CN102875574A - 头孢曲松钠晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了头孢曲松钠的新晶型，含量在94%以上，稳定性良好，符合药用标准。另外本发明还公开了所述头孢曲松钠晶型的制备方法，该方法不用加入晶种，操作简单，收率在84%以上，适于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物的晶型及其制备方法，具体是指头孢曲松钠晶型及其制备方法。
背景技术
头孢曲松钠属于第三代注射用头孢菌素类药物，由瑞士罗氏公司研究开发，化学名称为（6R，7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3- [[(1，2，5，6-四氢-2甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]- 5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下：
头孢曲松钠为半合成的头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌活性。主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染，因其抗菌作用强，半衰期长, 疗效肯定, 临床广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。
在药物的研究中，晶型研究是一个非常重要的部分。同一种药物，不同的晶型，其性质可能会有很大的差异，甚至会有截然不同的药效。因此，药物的晶型研究也是目前药物研发的热点。
中国专利CN101289458公开了头孢曲松钠粗品精制工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶于注射用水中，加入头孢曲松钠晶种，然后加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂异丙醇，得到头孢曲松钠成品。
李惠芬等人发表的《头孢曲松钠结晶工艺研究》中描述了一种头孢曲松钠结晶的工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶解于纯化水和丙酮的混合溶剂中，活性炭脱色后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加丙酮，最终得到白色的头孢曲松钠粉末。
汪东海等人发表的《头孢曲松钠精制方法的改进》中公开了一种头孢曲松钠精制的方法，该方法是将头孢曲松钠溶解于加有亚硫酸氢钠的纯化水和无水乙醇的混合溶剂中，然后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加无水乙醇，得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型粗大。文章中还给出了头孢曲松钠丙酮结晶对照实验，即将上述精制方法中的无水乙醇均改为丙酮，最后得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型纤细。
上述文献中均未对头孢曲松钠的晶型进行研究。
张春桃等人发表的《Non-isothermal Dehydration Kinetics of Ceftriaxone Disodium Hemiheptahydrate》中给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的图谱，其2θ角度的峰值分别为：11.9364、8.0076、7.0981、5.7638、5.1099、4.8355、4.7014、4.4579、4.1992、3.9140、3.7417、3.5366、3.3336、3.1597、3.0254、2.9062、2.6452、2.5116、2.3469、2.2662、2.0906、2.0404、1.9681。
张春桃等人发表的《头孢曲松钠晶体结构与晶习预测的研究》一文中，给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的数据，具体如下：
以上两篇文献中未给出头孢曲松钠晶型所对应的制备方法。
由此可以看出，头孢曲松钠虽然是头孢菌素药物中应用较为广泛的品种，但其晶型研究并不完善，有待进一步探索。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供头孢曲松钠晶型及其制备方法，该方法无需加入晶种，操作简便，制备得到的晶型为针状或片状。
本发明人经过长期不懈的试验研究，通过调节丙酮的用量，控制结晶温度和结晶时间，以达到改变结晶液过饱和度、影响结晶成核和晶体生产速度的目的，从而获得了适于药用的头孢曲松钠新晶型。
本发明所述目的是通过以下技术方案实现的。
一种头孢曲松钠晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射在以下位置有峰：
（1）19.0±0.2、24.6±0.2；或者
（2）4.8±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、24.6±0.2；或者
（3）4.8±0.2、11.5±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、20.0±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、28.2±0.2、28.9±0.2、35.9±0.2、44.3±0.2、49.5±0.2。
本发明所述头孢曲松钠晶型，差示扫描量热吸热最大值为270-273℃。
在本发明优选的一个实施方案中，所述头孢曲松钠晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射进一步的还在以下位置有峰：
（1）10.5±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、27.1±0.2、32.8±0.2；或者
（2）9.4±0.2、10.5±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、27.1±0.2、29.2±0.2、32.8±0.2；或者
（3）9.4±0.2、10.5±0.2、12.2±0.2、13.0±0.2、14.0±0.2、21.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.1±0.2、29.2±0.2、32.8±0.2、37.6±0.2、39.9±0.2、47.4±0.2。
在本发明优选的另一个实施方案中，所述头孢曲松钠晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射进一步的还在以下位置有峰：
（1）11.2±0.2、22.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2、29.5±0.2、33.8±0.2；或者
（2）11.2±0.2、12.5±0.2、22.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2、29.5±0.2、33.8±0.2；或者
（3）7.5±0.2、11.2±0.2、12.5±0.2、15.1±0.2、22.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2、29.5±0.2、30.9±0.2、33.8±0.2、38.4±0.2、39.3±0.2、40.6±0.2、41.6±0.2、43.2±0.2、49.1±0.2。
本发明所述头孢曲松钠晶型的制备方法，按如下步骤进行操作：
a. 取头孢曲松钠粗品，加入纯化水中，控温搅拌至固体全部溶解，过滤，滤液备用；
b. 搅拌，控温，向步骤a制备得到的滤液中滴加丙酮，得混合液；
c. 将步骤b制备得到的混合液降温，静置，得结晶液；
d. 将步骤c制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。
本发明所述制备方法，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1:10-16，优选1:10，制备得到针状晶型。
本发明所述制备方法，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1:2-5，优选1:3，制备得到片状晶型。
上述制备方法，步骤a中溶解时控温至20-25℃。
上述制备方法，步骤b中丙酮的用量与步骤a中纯化水的用量体积比为0.5-4:1。
上述制备方法，步骤b中滴加丙酮所用时间为0.5-2h。
上述制备方法，步骤c中降温至20-25℃或5-10℃。
上述制备方法，步骤c中静置时间为8-12h，优选10h。
本发明所述头孢曲松钠晶型，含量在94%以上，经长期和加速试验证明其稳定性良好，符合药典的要求，可以作为原料药使用。另外本发明所述头孢曲松钠晶型的制备方法不用加入晶种，操作简单，收率在84%以上，适于工业化生产应用。
附图说明
图1为背景技术中张春桃等人发表的《Non-isothermal Dehydration Kinetics of Ceftriaxone Disodium Hemiheptahydrate》中给出的头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的图谱。
图2为实施例1所得头孢曲松钠晶型的DSC-DTG-DG图谱。
图3为实施例1所得头孢曲松钠晶型的X-衍射图谱。
图4为实施例6所得头孢曲松钠晶型的DSC-DTG-DG图谱。
图5为实施例6所得头孢曲松钠晶型的X-衍射图谱。
具体实施方式
实施例1
取头孢曲松钠粗品10g，溶入到100mL纯化水中，控温20-25℃，搅拌下滴加丙酮250mL，用时1.5h，滴加完毕后停止搅拌，20-25℃静置10h，抽滤，用丙酮100mL洗涤，抽干，真空干燥，得头孢曲松钠固体9.0g，收率90%，经检测含量为94.3%，晶型为针状。
所得产品熔点为271℃，DSC-DTG-DG图谱见图2，X-衍射图谱数据如表1所示，X-衍射图谱见图3。
表1
| 序号 | 2θ（°） | 峰强度（%） |
| 1 | 4.749 | 13.9 |
| 2 | 9.351 | 12.8 |
| 3 | 10.529 | 30.4 |
| 4 | 11.438 | 6.5 |
| 5 | 12.204 | 7.6 |
| 6 | 13.004 | 5.9 |
| 7 | 13.997 | 9.5 |
| 8 | 15.615 | 6.9 |
| 9 | 17.392 | 15.8 |
| 10 | 18.64 | 16.7 |
| 11 | 19.019 | 100 |
| 12 | 20.012 | 7.4 |
| 13 | 21.412 | 6.5 |
| 14 | 22.912 | 23 |
| 15 | 23.337 | 45.1 |
| 16 | 24.576 | 44.7 |
| 17 | 25.06 | 6.3 |
| 18 | 25.741 | 6.5 |
| 19 | 27.071 | 22.1 |
| 20 | 28.067 | 15 |
| 21 | 28.88 | 6.9 |
| 22 | 29.2 | 18 |
| 23 | 32.848 | 24.7 |
| 24 | 35.94 | 7.4 |
| 25 | 37.607 | 9.3 |
| 26 | 39.886 | 6.1 |
| 27 | 44.331 | 8 |
| 28 | 47.404 | 5.9 |
| 29 | 49.573 | 7.4 |
实施例2-5
按照实施例1所述方法进行操作，具体参数如表2所示。
表2
| 编号 | 头孢曲松钠粗品（g） | 纯化水（mL） | 滴加丙酮（mL） | 滴加用时（h） | 静置时间（h） | 静置温度（℃） | 收率（%） | 含量（%） | 晶型 |
| 实施例2 | 10 | 100 | 260 | 2 | 8 | 20-25 | 85.6 | 94.2 | 同实施例1 |
| 实施例3 | 9 | 100 | 270 | 0.5 | 12 | 20-25 | 87.4 | 94.3 | 同实施例1 |
| 实施例4 | 8 | 80 | 280 | 1.5 | 10 | 5-10 | 84.6 | 94.2 | 同实施例1 |
| 实施例5 | 5 | 80 | 310 | 2 | 12 | 5-10 | 86.3 | 94.0 | 同实施例1 |
实施例6
取头孢曲松钠粗品32g，溶入到100mL纯化水中，控温20-25℃，搅拌下滴加丙酮100mL，用时1h，滴加完毕后停止搅拌，5-10℃静置12h，抽滤，用丙酮200mL洗涤，抽干，真空干燥，得头孢曲松钠固体28.7g，收率89.6%，经检测含量为94.2%，晶型为片状。
所得产品熔点为272℃，DSC-DTG-DG图谱见图4，X-衍射图谱数据如表3所示，X-衍射图谱见图5。
表3
| 序号 | 2θ（°） | 峰强度（%） |
| 1 | 4.829 | 20.9 |
| 2 | 7.538 | 7.2 |
| 3 | 11.153 | 56.1 |
| 4 | 11.599 | 7.4 |
| 5 | 12.547 | 11.3 |
| 6 | 15.053 | 6.1 |
| 7 | 15.462 | 22.3 |
| 8 | 17.424 | 6.4 |
| 9 | 18.408 | 33.4 |
| 10 | 19.169 | 33.6 |
| 11 | 19.989 | 100 |
| 12 | 22.512 | 26.6 |
| 13 | 24.007 | 48.6 |
| 14 | 24.75 | 56.4 |
| 15 | 25.255 | 7.6 |
| 16 | 26.779 | 39.6 |
| 17 | 28.23 | 6.1 |
| 18 | 28.896 | 25 |
| 19 | 29.531 | 31.1 |
| 20 | 30.863 | 8.6 |
| 21 | 33.815 | 23.8 |
| 22 | 35.76 | 9.8 |
| 23 | 38.361 | 9.6 |
| 24 | 39.27 | 7 |
| 25 | 40.568 | 5.9 |
| 26 | 41.613 | 6.4 |
| 27 | 43.186 | 7.8 |
| 28 | 44.285 | 14.1 |
| 29 | 49.064 | 8 |
| 30 | 49.475 | 10.5 |
实施例7-13
按照实施例6所述方法进行操作，具体参数如表4所示。
表4
| 编号 | 头孢曲松钠粗品（g） | 纯化水（mL） | 滴加丙酮（mL） | 滴加用时（h） | 静置时间（h） | 静置温度（℃） | 收率（%） | 含量（%） | 晶型 |
| 实施例7 | 34 | 100 | 80 | 0.5 | 10 | 5-10 | 86.4 | 94.2 | 同实施例6 |
| 实施例8 | 32 | 100 | 100 | 0.5 | 10 | 5-10 | 86.4 | 94.0 | 同实施例6 |
| 实施例9 | 31 | 100 | 110 | 1.5 | 8 | 5-10 | 87.9 | 94.1 | 同实施例6 |
| 实施例10 | 30 | 100 | 120 | 1 | 8 | 5-10 | 89.4 | 94.1 | 同实施例6 |
| 实施例11 | 29 | 100 | 130 | 1.5 | 12 | 5-10 | 85.3 | 94.2 | 同实施例6 |
| 实施例12 | 28 | 100 | 140 | 0.5 | 10 | 20-25 | 85.6 | 94.1 | 同实施例6 |
| 实施例13 | 27 | 100 | 160 | 2 | 12 | 20-25 | 86.3 | 94.3 | 同实施例6 |
实施例14 稳定性试验
为了考察本发明所述头孢曲松钠晶型的稳定性，本发明人对实施例1-13制备得到的产品进行了稳定性试验研究，并与原研单位罗氏公司生产的头孢曲松钠注射剂进行了对比，包括加速试验和长期试验两部分，具体如下。
（一）加速试验
取各实施例样品，按市售包装，同时取市售罗氏公司产品，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别在第1、2、3、6个月末取样检测，结果如表5-1、表5-2、表5-3、表5-4、表5-5所示。
表5-1
表5-2
表5-3
表5-4
表5-5
从加速试验结果可以看出，本发明所述头孢曲松钠晶型产品各检测指标无显著变化，稳定性良好，并且明显优于市售罗氏公司的产品。
（二）长期试验
取各实施例样品，按市售包装，同时取市售产品，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，分别在第3、6、9、12个月末取样检测，结果如表6-1、表6-2、表6-3、表6-4、表6-5所示。
表6-1
表6-2
表6-3
表6-4
表6-5
从长期试验结果看出，本发明所述头孢曲松钠晶型产品各检测指标无显著变化，稳定性良好，并且明显优于市售罗氏公司的产品。
Claims (15)
1.一种头孢曲松钠晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射在以下位置有峰：
（1）19.0±0.2、24.6±0.2；或者
（2）4.8±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、24.6±0.2；或者
（3）4.8±0.2、11.5±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、20.0±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、28.2±0.2、28.9±0.2、35.9±0.2、44.3±0.2、49.5±0.2。
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠晶型，其特征在于，差示扫描量热吸热最大值为270-273℃。
3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射进一步在以下位置有峰：
（1）10.5±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、27.1±0.2、32.8±0.2；或者
（2）9.4±0.2、10.5±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、27.1±0.2、29.2±0.2、32.8±0.2；或者
（3）9.4±0.2、10.5±0.2、12.2±0.2、13.0±0.2、14.0±0.2、21.4±0.2、22.9±0.2、23.3±0.2、25.7±0.2、27.1±0.2、29.2±0.2、32.8±0.2、37.6±0.2、39.9±0.2、47.4±0.2。
4.根据权利要求1所述的头孢曲松钠晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射进一步在以下位置有峰：
（1）11.2±0.2、22.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2、29.5±0.2、33.8±0.2；或者
（2）11.2±0.2、12.5±0.2、22.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2、29.5±0.2、33.8±0.2；或者
（3）7.5±0.2、11.2±0.2、12.5±0.2、15.1±0.2、22.5±0.2、24.0±0.2、26.8±0.2、29.5±0.2、30.9±0.2、33.8±0.2、38.4±0.2、39.3±0.2、40.6±0.2、41.6±0.2、43.2±0.2、49.1±0.2。
5.一种权利要求1所述的头孢曲松钠晶型的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行操作：
a. 取头孢曲松钠粗品，加入纯化水中，控温搅拌至固体全部溶解，过滤，滤液备用；
b. 搅拌，控温，向步骤a制备得到的滤液中滴加丙酮，得混合液；
c. 将步骤b制备得到的混合液降温，静置，得结晶液；
d. 将步骤c制备得到的结晶液抽滤，洗涤，干燥，得头孢曲松钠晶体。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：10-16。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：10。
8.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：2-5。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤a中头孢曲松钠粗品和溶解用纯化水的重量比为1：3。
10.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中溶解时控温至20-25℃。
11.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤b中丙酮的用量与步骤a中纯化水的用量体积比为0.5-4:1。
12.根据权利要求5所述制备方法，步骤b中滴加丙酮所用时间为0.5-2h。
13.根据权利要求5所述制备方法，步骤c中降温至20-25℃或5-10℃。
14.根据权利要求5所述制备方法，步骤c中静置时间为8-12h。
15.根据权利要求14所述制备方法，步骤c中静置时间为10h。
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