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CN102584799A - 含氮的6-员芳香环化合物 - Google Patents

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CN102584799A CN2012100068594A CN201210006859A CN102584799A CN 102584799 A CN102584799 A CN 102584799A CN 2012100068594 A CN2012100068594 A CN 2012100068594A CN 201210006859 A CN201210006859 A CN 201210006859A CN 102584799 A CN102584799 A CN 102584799A
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山田幸一郎
松木健司
大森谦司
吉川公平
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

通式(I)的含氮的6-员芳香环化合物或其药学上可接受的盐具有优异的选择性地抑制PDE V的活性，可用于预防或治疗阴茎勃起不力等疾病的药物。在式(I)中：A是一种被选择性取代的含氮杂环基；R1是被选择性取代的低级烷基、-NH-Q-R3(其中R3是一种被选择性取代的含氮杂环基；而Q是低级亚烷基或一条单键)或-NH-R4(其中R4是被选择性取代的环烷基)；R2是被选择性取代的芳基；以及Y和Z中的一个是＝CH，而另一个是＝N-。

Description

含氮的6-员芳香环化合物
本分案申请是对应于PCT申请WO01/19802的国际申请日为2000年9月13日、最早优先权日为1999年9月16日的中国专利申请00812968.1的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种新的具有cGMP特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)并且可用作药物的含氮的6-员芳香环化合物及其制备方法。
背景技术
一般来说，已知作为细胞内第二信使的cGMP能被广泛分布于活体的多种细胞和组织中的磷酸二酯酶分解和灭活，而且当所说的PDE活性被纯化时，细胞中的cGMP水平就增高了，结果，各种药理学活动例如血管平滑肌的松弛、支气管平滑肌的松弛和血小板凝集受到抑制就表现出来了。
而且，据报道，这种cGMP特异性PDF抑制剂(即PDEV抑制剂)可用于治疗由cGMP-信号传导功能紊乱引起的疾病，包括高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、肺动脉高血压等(参见PCT专利公开号WO96/05176等)和前列腺增生(澳大利亚专利公开号9955977)。也已经报道，PDE V抑制剂可用于治疗女性性功能障碍(Vemulapalli等人，Life Science，67，23-29(2000))、糖尿病性胃轻瘫(Watkins等人，J  Clin.Invest.106：373-384(2000))、弛缓不能(Bortolotti等人，Gastroenterology，118：253-257(2000))、腹泻(Mule等人，Br.J.Pharmacol.，127，514-520(1999))、便秘(Bakre等人，J.Cell.Biochem.77：159-167(2000))和哮喘(Turner等人，Br.J.Pharmacol.，111，1198-1204(1994))。
还有，也已经报道，1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-4-甲基哌嗪[通用名称：Sildenafil]具有PDE V抑制活性，可用于治疗疾病例如阴茎勃起障碍(无性交能力)等(参见Boolell等人，The Journal of Urology，Supplement，vol.155，no.5，p.495A739(1996)；Terrett等人，Biorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.6，no.15，p.1819(1996)；和Ballard等人，British Journal of Pharmacology，Proceeding Supplement，vol.118，p.153(1996))。
然而，已经报道，sildenafil具有副作用，例如头痛、面部涨满、肠病、鼻炎、色觉疾病、阴茎持续勃起等(Irwin等人，The New England Journal ofMedicine，vol.338，no.20，p.1397-1404(1998)；Morales等人，InternationalJournal of Impotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)；和Goldenberg，Clinical Therapeutics，vol.20，no.6，p.1033-1048(1998))。
另外，还报道了在对狗进行的试验中，sildenafil对视网膜的光反应产生的影响与其PDE VI抑制活性相关(Morales等人，International Journal ofImpotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)，同时报道了PDE VI对视网膜的影响在光敏感中起着重要作用(Morales等人，International Journal ofImpotence Research，vol.10，no.2，p.69-73(1998)；Estrade等人，EuropeanJournal of Pharmacolgy，vol.352，p.157-163(1998))。
发明的公开
本发明的一个目的是提供一种新的具有优异的磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性的可用作预防或治疗阴茎勃起障碍的药物并且具有很少的副作用的含氮的6-员芳香环化合物。本发明的另一个目的是提供一种制备这种新的含氮的6-员芳香环化合物的方法。
本发明涉及一种式(I)的含氮的6-员芳香环化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法：
Figure BDA0000130038990000021
其中环A是一种取代的或未取代的含氮杂环基；R1是一种取代的或未取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团(其中R3是一种取代的或未取代的含氮杂环基；而Q是低级亚烷基或一条单键)或式-NH-R4的基团(其中R4是一种取代的或未取代的环烷基)；R2是一种取代的或未取代的芳基；Y和Z中的一个是式＝CH的基团，而另一个是式＝N-的基团。
在本发明的化合物(I)中，环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”的含氮杂环基是5-10员单环或双环含氮杂环基，更特别优选为5-或6-员含氮杂单环基和8-10-员含氮杂双环基，最特别优选为5-或6-员含氮的非芳香杂单环基，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基等；5-或6-员含氮的芳香杂单环基，例如咪唑基、吡咯基等；和含氮的杂双环基，例如6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]-吡嗪-7-基、5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基、1，2，3，4-四氢-2-并喹啉基、1H-2，3，4，5，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基、4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]-吡啶-6-基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基、4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基等。
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，例如为5-或6-员含氮的非芳香杂单环基，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、噻二唑基、二氢嘧啶基、二氢吡唑基；5-或6-员含氮的芳香杂单环基，例如嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000130038990000031
唑基、噻唑基、吡嗪基；和8-10员含氮的杂双环基，例如苯并噻唑基、喹啉基、二氢苯并
Figure BDA0000130038990000032
唑基等。
环A和R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”的取代基例如为：(1)低级烷基，(2)羟基取代的低级烷基，(3)甲酰基，(4)氧基，(5)氨基，(6)二(低级烷基)氨基，(7)羟基，(8)低级烷氧基，(9)低级烷氧基羰基，(10)低级烷氧基取代的低级烷酰基，(11)低级烷酰基，(12)氰基取代的低级烷基，和(13)被(i)含有卤素和低级烷氧基取代基的苄基氨基及(ii)含有羟基取代基的环烷基氨基甲酰基取代的嘧啶基等。
R2的“取代的或未取代的芳基”中的芳基例如是5-10员单环或双环芳香烃基，例如苯基、萘基等。
R2的“取代的或未取代的芳基”中的取代基例如是低级烷氧基、卤素原子、氰基、硝基、羟基、低级烷基等。
R1的“取代的或未取代的低级烷基”中的取代基和R4的“取代的或未取代的环烷基”中的取代基例如是低级烷氧基、羟基、吗啉基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)膦基、二(低级烷基)氨基、嘧啶基取代的低级烷基氨基、吡啶基、吡啶基氨基、低级烷基取代的哌嗪基、嘧啶基氧基等。
在本发明的整个说明书和权利要求书中，“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。“低级烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“环烷基”是指含有3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。“低级亚烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、乙氧基、三亚甲基等。
“卤素原子”是指F、Cl、Br或I原子。
在本发明的化合物(I)中，优选的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自：(1)低级烷基，(2)羟基取代的低级烷基，(3)甲酰基，(4)氧基，(5)氨基，(6)羟基，(7)低级烷氧基羰基，和被(i)含有卤素和低级烷氧基取代基的苄基氨基及(ii)含有羟基取代基的环烷基氨基甲酰基取代的嘧啶基；R1是可以选择性地被选自低级烷氧基、羟基、吗啉基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)膦基、二(低级烷基)氨基、嘧啶基取代的低级烷基氨基、吡啶基、吡啶基氨基和低级烷基取代的哌嗪基的基团取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、氧基、氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷酰基和氰基取代的低级烷基；R4是被选自羟基、低级烷氧基和嘧啶基氧基的基团取代的环烷基；R2是被一个选自低级烷氧基、卤素原子、氰基、硝基、羟基和低级烷基的基团取代的苯基。
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮杂单环基：
Figure BDA0000130038990000041
或下式的含氮杂双环基，其中上述5-或6-员含氮杂单环基和5-或6-员环状基团是稠合的：
Figure BDA0000130038990000051
并且R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的含氮的非芳香杂双环基；
Figure BDA0000130038990000052
或者是下式的含氮的芳香杂环基：
Figure BDA0000130038990000053
在本发明的化合物(I)中，其它优选的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，并且上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、甲酰基和氧基；R1是可以选择性地被选自低级烷氧基和吗啉基的基团取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是可以选择性地被一个低级烷基取代的5-或6-员含氮的杂单环基；R4是被选自羟基和低级烷氧基的基团取代的环烷基；R2是被一个选自低级烷氧基、卤素原子和氰基的基团取代的苯基。
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮的非芳香杂单环基：
或下式的含氮杂双环基，其中上述5-或6-员含氮的非芳香杂单环基和5-或6-员含氮的芳香杂单环基是稠合的：
Figure BDA0000130038990000062
和
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式含氮的非芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000063
或者是下式含氮的芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000064
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A是下式的基团：
R1是低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吗啉基取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000072
R4是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000073
而R2是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000074
在本发明的化合物(I)中，更优选的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，并且上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、甲酰基和氧基；R1是低级烷氧基取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是可以选择性地被一个低级烷基取代的5-或6-员含氮的杂单环基；R4是羟基取代的环烷基；R2是被一个选自低级烷氧基和卤素原子的基团取代的苯基。
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮的非芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000081
或下式的基团：
Figure BDA0000130038990000082
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式含氮的非芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000083
或者是下式含氮的芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000084
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000085
R1是低级烷氧基取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；
R3是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000091
R4是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000092
而R2是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000093
在本发明的化合物(I)中，进一步优选下列的式(I)化合物是其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，并且上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基是羟基取代的低级烷基；R1是式-NH-Q-R3的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是可以选择性地被一个低级烷基取代的5-或6-员含氮的杂单环基；R2是被一个选自低级烷氧基和卤素原子的基团取代的苯基。
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮的非芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000094
或下式的基团：
Figure BDA0000130038990000095
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的含氮非芳香杂单环基：
Figure BDA0000130038990000096
或者是下式的含氮芳香杂单环基：
更特别优选的本发明的化合物是下列的式(I)化合物，其中环A是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000102
R1是式-NH-Q-R3的基团；R3是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000103
而R2是下式的基团：
Figure BDA0000130038990000104
在本发明的化合物(I)中，最优选的化合物是下列的式(I)化合物，其中Y是式＝N-的基团，而Z是式＝CH-的基团。
在本发明的化合物(I)中，优选的药用化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[[(2R)-4-甲基-2-吗啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶、
2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[[(2S)-4-甲基-2-吗啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
3-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-[顺式-2，5-双(羟甲基)-1-吡咯烷基]-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙酰基嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(4哒嗪基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-吗啉基乙基)羰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-吗啉基)甲基]氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
在本发明的化合物(I)中，更优选的药用化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
在本发明的化合物(I)中，更优选的其它药用化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
(S)-2-[N-(2吗啉基乙基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
在本发明的化合物(I)中，特别优选的药用化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶和
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
当本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐在其环A、R1和/或R2上含有不对称碳原子时，本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐由于存在该不对称碳原子而可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有优良的选择性抑制PDEV的活性，而基本上没有诸如色觉疾病等副作用，因此，可用于预防或治疗阴茎勃起障碍。
在临床上，本发明的化合物(I)可以以游离形式或其药学上可接受的盐形式使用。化合物(I)的药学上可接受的盐包括与无机酸形成的盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或氢溴酸盐，或者与有机酸形成的盐例如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐或马来酸盐。
本发明的化合物(I)或其盐既包括其分子内盐或其加成盐也包括溶剂化物或水合物。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过口服或非肠胃给药方式给药，并且可以把它们配制成常规的药剂，例如片剂、颗粒、微颗粒、药丸、胶囊、粉末、注射液、吸入剂、面颊给药制剂、舌下给药制剂、糖浆、干燥的糖浆、凝胶、栓剂、油膏、酏剂、搽剂、洗剂、饮料、鼻腔滴剂、透皮制剂和可在口腔中快速崩解的片剂等。这些药剂可以通过常规方法，用药学上可接受的添加剂例如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等配制而成。
本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量可以随给药方式和病人的年龄、体重和病情而变化。例如，当以针剂形式给药时，剂量通常在大约0.001-100mg/kg/天的范围，优选在大约0.1-10mg/kg/天的范围。当以口服制剂形式给药时，剂量通常在大约0.1-200mg/kg/天的范围，优选在大约0.1-80mg/kg/天的范围。
同时，由于本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐具有优良的选择性地抑制PDE V的活性，它们除了可用于预防或治疗上述勃起障碍外，也可用于预防或治疗由cGMP-信号传导功能紊乱引起的疾病，例如肺动脉高血压、糖尿病性胃轻瘫、高血压、心绞痛、心肌梗塞、慢性或急性心力衰竭、女性性功能障碍、前列腺增生、哮喘、腹泻、便秘和弛缓不能。
实施本发明的最佳方式
本发明的化合物(I)可以通过下列方法A-F制备
方法A
在本发明的化合物(I)中，其中R1为式-NH-Q-R3或-NH-R4的基团的式(I)化合物即式(I-a)的化合物：
Figure BDA0000130038990000151
(其中R11是式-NH-Q-R3或-NH-R4的基团，而其它符号如前面所定义)可以通过下列方法制得：使一种式(II)的化合物：
Figure BDA0000130038990000152
其中X1是卤素原子、R5是羧基保护基，R9是取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的芳基，而其它符号如前面所定义，
与一种式(III)的化合物反应：
R2-CH2-NH2                (III)
其中的符号如前面所定义，
把所得的式(IV)化合物氧化：
Figure BDA0000130038990000153
其中的符号如前面所定义，
得到一种式(V)的磺酰基(或亚磺酰基)化合物：
Figure BDA0000130038990000154
其中n是1或2，而其它符号如前面所定义，
使化合物(V)与一种式(VI)的化合物或其盐反应：
Figure BDA0000130038990000161
其中的符号如前面所定义，
得到式(VII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000162
其中的符号如前面所定义，
除去化合物(VII)的羧基保护基R5，得到一种式(VIII)的化合物：
其中的符号如前面所定义，以及
然后使化合物(VIII)与一种式(IX-a)的化合物反应：
R11-H    (IX-a)
其中的符号如前面所定义。
化合物(I-a)也可以这样制备：把化合物(VIII)卤化，得到一种式(X)的化合物：
Figure BDA0000130038990000164
其中X2是卤素原子，而其它符号如前面所定义，
然后使化合物(X)与化合物(IX-a)反应。
另外，上述化合物(VII)也可以这样制备：用二氧化碳处理一种式(XI)的二卤代化合物：
其中X3和X4是卤素原子，而其它符号如前面所定义，
把所得的式(XII)的化合物的羧基保护起来：
其中的符号如前面所定义，
得到一种式(XIII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000172
其中的符号如前面所定义，
使化合物(XIII)与化合物(III)反应，得到一种式(XIV)的化合物：
Figure BDA0000130038990000173
其中的符号如前面所定义，以及
然后使化合物(XIV)与化合物(VI)反应。
而且，上述化合物(XIV)还可以这样制备：使化合物(V)水解，然后把所得的式(XV)化合物卤化：
Figure BDA0000130038990000174
其中的符号如前面所定义。
方法B
在本发明的化合物(I)中，其中R1为取代的或未取代的低级烷基的式(I)化合物即式(I-b)的化合物：
Figure BDA0000130038990000175
(其中R12是取代的或未取代的低级烷基，而其它符号如前面所定义)可以通过下列方法制得：
把一种通过还原化合物(IV)而得到的式(XVI)的化合物氧化：
Figure BDA0000130038990000181
其中的符号如前面所定义，
得到一种式(XVII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000182
其中的符号如前面所定义，
再把化合物(XVII)氧化，得到一种式(XVIII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000183
其中的符号如前面所定义，
使化合物(XVIII)与一种化合物(VI)反应，得到一种式(XIX)的化合物：
其中的符号如前面所定义，
使化合物(XIX)与一种式(IX-b)化合物的一种金属盐反应：
R12-H    (IX-b)
其中R12如前面所定义，
得到一种式(XX)的化合物：
Figure BDA0000130038990000185
其中的符号如前面所定义，
然后把化合物(XX)氧化。
另外，在本发明的化合物(I)中，其中R1为低级烷氧基取代的乙基、吗啉基取代的乙基、4-低级烷基哌嗪基取代的乙基、3-吡啶基氨基取代的乙基、2-吡啶基低级烷基氨基取代的乙基、二(低级烷基)氨基乙基或羟乙基的式(I)化合物，即式(I-c)的化合物：
其中R6是低级烷氧基、吗啉基、4-低级烷基哌嗪基、3-吡啶基氨基、2-嘧啶基-低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基或羟基，而其它符号如前面所定义，
可以这样制备：使化合物(XIX)与一种下式的Grignard化合物反应：
CH2＝CHMgBr    (XXI)
得到一种式(XXII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000192
其中的符号如前面所定义，
把化合物(XXII)氧化，得到一种式(XXIII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000193
其中的符号如前面所定义，
然后使化合物(XXIII)与一种式(XXIV)的化合物反应：
R6-H    (XXIV)
其中R6如前面所定义。
方法C
化合物(Ia)可以这样制备：
使一种通过除去化合物(IV)的羧基保护基R5而得到的式(XXV)的化合物：
Figure BDA0000130038990000201
其中的符号如前面所定义，
与化合物(IX-a)反应，得到一种式(XXVI-a)的化合物：
Figure BDA0000130038990000202
其中的符号如前面所定义，
把化合物(XXVI-a)氧化，得到一种式(XXVII-a)的化合物：
Figure BDA0000130038990000203
其中的符号如前面所定义，
然后使化合物(XXVIIa)与化合物(VI)反应。
方法D
化合物(I-b)可以这样制备：
把一种通过使化合物(XVII)与一种化合物(IX-b)的金属盐反应而得到的式(XXVIII)的化合物氧化：
Figure BDA0000130038990000204
其中的符号如前面所定义，
得到一种式(XXVI-b)的化合物：
Figure BDA0000130038990000211
其中的符号如前面所定义，
进一步把化合物(XXVI-b)氧化，得到一种式(XXVII-b)的化合物：
Figure BDA0000130038990000212
其中的符号如前面所定义，
然后使化合物(XXVII-b)与化合物(VI)反应。
方法E
化合物(I-b)可以这样制备：
把一种通过使二卤代化合物(XI)与一种式(XXIX)的化合物：
R12-CHO    (XXIX)
其中R12如前面所定义，
反应而得到的式(XXX)的化合物氧化：
Figure BDA0000130038990000213
其中的符号如前面所定义，
得到一种式(XXXI)的化合物：
Figure BDA0000130038990000214
其中的符号如前面所定义，
使化合物(XXXI)与化合物(III)反应，得到一种式(XXXII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000221
其中的符号如前面所定义，
然后使化合物(XXXII)与化合物(VI)反应。
上述化合物(XXXII)也可以这样制备：使化合物(XXX)与化合物(III)反应，得到一种式(XXXIII)的化合物：
其中的符号如前面所定义，
然后把化合物(XXXIII)氧化。
方法F
化合物(I-a)可以这样制备：
使化合物(XIII)与一种式(XXXIV)的化合物反应：
RSH    (XXXIV)
其中R是取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的芳基，得到一种式(XXXV)的化合物：
Figure BDA0000130038990000223
其中的符号如前面所定义，
使化合物(XXXV)与化合物(VI)或其盐反应，得到一种式(XXXVI)的化合物：
其中的符号如前面所定义，
除去化合物(XXXVI)的羧基保护基R5，得到一种式(XXXVII)的化合物：
Figure BDA0000130038990000231
其中的符号如前面所定义，
使化合物(XXXVII)与化合物(IX-a)反应，得到一种式(XXXIX)的化合物：
其中的符号如前面所定义，
把化合物(XXXIX)氧化，得到一种磺酰基或亚磺酰基化合物，
然后使所得的化合物与化合物(III)反应。
上述方法A-F可以按照下列方法实施。
方法A
化合物(II)与化合物(III)的反应在存在或不存在一种酸清除剂的情况下在一种溶剂中进行。酸清除剂包括例如一种有机碱如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，和一种无机碱如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如二甲基亚砜、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等。反应在-10℃至室温的温度下，优选在0℃至室温的温度下进行。
把化合物(IV)氧化为磺酰基(或亚磺酰基)化合物的反应在一种氧化剂的存在下在一种溶剂中进行。氧化剂包括例如过酸如间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸等，和一种无机氧化剂如二氧化锰、高碘酸钠、过氧化氢、四氧化二氮、卤素、氢过氧化物、碘代苯乙酸盐、次氯酸叔丁基酯、硫酰氯、过氧一硫酸钾等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。反应在-78℃-50℃的温度下，优选在-10℃-10℃的温度下进行。
化合物(V)与化合物(VI)或其盐的反应可以在存在或不存在一种酸清除剂的情况下在一种溶剂中进行。酸清除剂包括例如一种有机碱如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，和一种无机碱如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。化合物(VI)的盐优选为一种碱金属盐例如钠盐、钾盐等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜等。反应在0℃-150℃的温度下，优选在室温至60℃的温度下进行。
除去化合物(VII)的羧基保护基R5生成化合物(VIII)的反应可以通过常规方法例如水解、催化还原等进行，根据要除去的羧基保护基的类型来选择使用哪种方法。当通过水解来除去羧基的保护基时，水解可以在例如一种碱的存在下，在一种溶剂中进行。碱优选为例如一种碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，或者是一种碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等。溶剂可以是水或一种水和甲醇、乙醇、四氢呋喃、二
Figure BDA0000130038990000241
烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的混合物。反应在0-80℃的温度丁，优选在5-60℃的温度下进行。R5所代表的羧基保护基可以是任何常用的羧基保护基，例如低级烷基、苄基等。
化合物(VIII)与化合物(IX-a)的反应可以在存在或不存在一种缩合剂、一种碱或一种活化剂的情况下，在一种合适的溶剂中进行。缩合剂包括例如二环己基碳酰二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、二苯基磷酰叠氮、二乙基氰基膦酸酯等，它们常用于多肽合成中。碱包括例如有机碱，如三乙胺、N-甲基吗啉等。活化剂包括例如1-羟基苯并三唑等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯等。反应在-30℃-50℃的温度下，优选在-10℃-10℃的温度下进行。
把化合物(VIII)转变为化合物(X)，后者进一步与化合物(IX-a)反应的方法可以这样进行：先使化合物(VIII)与一种卤化剂在存在或不存在一种活化剂的情况下按照常规方法反应，然后使所得的化合物(X)与化合物(IX-a)反应。化合物(VIII)与一种卤化剂的反应在一种溶剂中进行。卤化剂优选为亚硫酰二氯、草酰二氯、五氯化磷等。活化剂优选为一种酰胺化合物例如N，N-二甲基甲酰胺等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯、甲苯、二烷等。反应在-30℃-100℃的温度下，优选在-5℃-10℃的温度下进行。
与化合物(IX-a)后续的反应在一种酸清除剂的存在下在一种溶剂中进行。酸清除剂包括例如一种有机碱如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等，和一种无杌碱例如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、二
Figure BDA0000130038990000251
烷、乙酸乙酯等。反应在-30℃-100℃的温度下，优选在-5℃-10℃的温度下进行。
用二氧化碳处理二卤代化合物(XI)生成化合物(XII)的反应可以在一种碱的存在下在一种溶剂中进行。碱包括例如一种有机碱的碱金属盐，如二并丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等。反应在-100℃-30℃的温度下，优选在-100℃-70℃的温度下进行。
保护化合物(XII)的羧基生成化合物(XIII)的反应可以通过常规方法进行，例如当保护基是低级烷基时，通过与一种烷基化剂在一种碱的存在下在一种溶剂中反应。烷基化剂优选为一种低级烷基的卤化物，例如碘甲烷。碱优选为一种碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应在0℃-100℃的温度下，优选在室温至70℃的温度下进行。
化合物(XIII)与化合物(III)作用生成化合物(XIV)的反应可以按照化合物(II)与化合物(III)进行反应的那种方式进行。
化合物(XIV)与化合物(VI)作用生成化合物(VII)的反应可以按照化合物(V)与化合物(VI)反应相同的方式进行。
化合物(V)水解生成化合物(XV)的反应可以在一种碱的存在下，在一种溶剂中进行。碱包括例如一种碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，和一种碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等。溶剂优选是水或一种水和甲醇、乙醇、四氢呋喃、二
Figure BDA0000130038990000252
烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等的混合物。反应在-20-80℃的温度下，优选在-5-60℃的温度下进行。
把化合物(XV)卤化生成化合物(XIV)的反应可以按照用一种卤化剂卤化化合物(XIII)而制得化合物(X)那样的方式进行。
方法B
把化合物(IV)还原为化合物(XVI)的反应可以在一种还原剂的存在下在一种合适的溶剂中进行。还原剂优选为一种碱金属铝氢化物例如氢化铝锂，和一种碱金属硼氢化物例如硼氢化锂等。溶剂可以是然后不干扰反应的溶剂，例如四氢呋喃、二烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。反应在-78℃至所用溶剂的沸点的温度下，优选在-10℃至室温的温度下进行。
化合物(XVI)氧化为化合物(XVII)的反应可以在一种氧化剂存在下在一种溶剂中进行。氧化剂可以是能把醇转变为羰基化合物的任何氧化剂，例如二氧化锰、高锰酸钡、高锰酸钾、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并喹诺酮、氯铬酸吡啶
Figure BDA0000130038990000262
二氯铬酸吡啶
Figure BDA0000130038990000263
等，溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃等。反应在0℃-100℃的温度下，优选在室温至70℃的温度下进行。
化合物(XVII)氧化为化合物(XVIII)的反应按照通过氧化化合物(IV)而制备化合物(V)那样的反应方式进行。
化合物(XVIII)与化合物(VI)作用生成化合物(XIX)的反应可以按照化合物(V)与化合物(IV)反应的那种方式进行。
化合物(XIX)与化合物(IX-b)的一种金属盐作用生成化合物(XX)的反应可以在一种合适的溶剂中进行。化合物(IX-b)的金属盐优选为锂盐等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如四氢呋喃、二
Figure BDA0000130038990000264
烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。反应优选在-78℃至室温的温度下进行。
化合物(XX)氧化为化合物(I-b)的反应按照通过氧化化合物(XVI)而制备化合物(XVII)那样的反应方式进行。
化合物(XIX)与Grignard化合物的反应可以在一种合适的溶剂中进行。溶剂优选为四氢呋喃、二烷、乙醚等。反应优选在-78℃至60℃，优选在-78℃至室温的温度下进行。
化合物(XXII)氧化为化合物(XXIII)的反应按照通过氧化化合物(XVI)而制备化合物(XVII)那样的反应方式进行。
化合物(XXIII)与其中R6是吗啉基、4-低级烷基哌嗪基、3-吡啶基氨基、2-嘧啶基低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基的化合物(XXIV)作用生成其中R6是吗啉基、4-低级烷基哌嗪基、3-吡啶基氨基、2-嘧啶基低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基的化合物(I-c)的反应可以在存在或不存在一种碱的情况下在一种合适的溶剂中进行。碱包括例如一种有机碱如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，和一种无机碱例如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂优选为乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜等。反应优选在0℃-150℃的温度下，更优选在室温至60℃的温度下进行。
另一方面，化合物(XXIII)与其中R6是羟基或低级烷氧基的化合物(XXIV)作用生成其中R6是羟基或低级烷氧基的化合物(XXI)的反应可以在一种酸存在下在一种溶剂中或者在没有溶剂的情况下进行。酸包括例如一种无机酸如硫酸等，或一种有机酸如甲磺酸、樟脑磺酸、甲基苯磺酸、苯磺酸等。溶剂优选为乙醚、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜等。反应优选在0℃-150℃的温度下，优选在室温至60℃的温度下进行。
方法C
除去化合物(IV)的羧基保护基R5生成化合物(XXV)的反应可以按照除去化合物(VII)的羧基保护基R5生成化合物(VIII)那样的反应方式进行。
化合物(XXV)与化合物(IX-a)作用生成化合物(XXVI-a)的反应可以按照化合物(VIH)与化合物(IX-a)反应的那种方式进行。
化合物(XXVI-a)氧化为化合物(XXVII-I)的反应可以按照通过氧化上述化合物(IV)生成化合物(V)的那种反应方式进行。
化合物(XXVII-a)与化合物(VI)作用生成本发明的化合物(I-a)的反应可以按照化合物(V)与化合物(VI)反应的那种方式进行。
方法D
化合物(XVII)与化合物(IX-b)的一种金属盐作用生成化合物(XXVIII)的反应可以按照化合物(XIX)与化合物(IX-b)的一种金属盐反应的那种方式进行。
化合物(XXVIII)氧化为化合物(XXVI-b)的反应可以按照通过氧化化合物(XVI)生成化合物(XVII)的那种反应方式进行。
把化合物(XXVI-b)氧化为化合物(XXVII-b)，后者再转变为本发明的化合物(I-b)的方法可以按照把化合物(XXVI-a)氧化为化合物(XXVII-a)，再进一步转变为本发明的化合物(I-a)那样的方法进行。
方法E
化合物(XI)与化合物(XXIX)作用生成化合物(XXX)的反应可以在一种碱存在下在一种合适的溶剂中进行。碱包括例如一种有机碱的碱金属盐，例如二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚等。反应在-100℃至-30℃的温度下，优选在-100℃至-70℃的温度下进行。
化合物(XXX)氧化为化合物(XXXI)的反应按照化合物(XVI)氧化为化合物(XVII)的那种反应方式进行。
化合物(XXXI)与化合物(III)作用生成化合物(XXXII)的反应可以按照化合物(II)与化合物(III)反应的那种方式进行。
化合物(XXXII)与化合物(VI)或其盐作用生成本发明的化合物(I-b)的反应可以按照化合物(V)与化合物(VI)反应的那种方式进行。
化合物(XXX)与化合物(III)作用生成化合物(XXXIII)的反应可以按照化合物(II)与化合物(III)反应的那种方式进行。另外，化合物(XXXHI)氧化为化合物(XXXII)的反应可以按照化合物(XVI)氧化为化合物(XVII)的那种反应方式进行。
方法F
化合物(XIII)与化合物(XXXIV)的反应可以在存在或不存在一种酸清除剂的情况下在一种溶剂中进行。酸清除剂包括例如一种有机碱如N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶等，和一种无机碱如氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯等。反应在-10℃至室温的温度下，优选在0℃至室温的温度下进行。
化合物(XXXV)与化合物(VI)或其盐的反应可以按照化合物(V)与化合物(VI)反应的那种方式进行。
除去化合物(XXXVI)的羧基保护基R5生成化合物(XXXVII)的反应可以按照除去化合物(VII)的羧基保护基R5生成化合物(VIII)的那种反应方式进行。
化合物(XXXVII)与化合物(IX-a)的反应可以按照化合物(VIII)与化合物(IX-a)反应的那种方式进行。
化合物(XXXIX)的氧化反应可以按照化合物(IV)反应生成化合物(V)那样的方式进行。氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸等。溶剂可以是不干扰反应的任何溶剂，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。反应在-78℃至50℃的温度下，优选在-10℃至10℃的温度下进行。
与化合物(III)后续的反应可以按照化合物(II)与化合物(III)反应的那种方式进行。
可以把这样得到的化合物(I)转变为其药学上可接受的盐。
原料化合物(II)可以按照例如Journal of American Chemical Society，p.350，vol.65，1943中公开的方法制备。
下面详细描述可以按照上述例举的方法制备本发明的化合物(I)的实施例，但是不应解释为本发明限于这些实施例。
实施例1
(1)在冰冷却下，向4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(25.33g)的N，N-二甲基甲酰胺(85ml)溶液中加入3-氯-4-甲氧基苄基胺(19.62g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和三乙胺(16.7ml)中的溶液。在室温下搅拌该混合物20分钟，加入3-氯-4-甲氧基苄基胺(940mg)，再搅拌混合物15分钟。再向该混合物中加入所说的胺(940mg)，搅拌该混合物15分钟。把反应混合物倒入冰水和柠檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用10％的柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤萃取液，通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，用正己烷洗涤残留物，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(38.34g)，熔点86℃。
(2)在冰冷却下，向上述(1)中得到的化合物(5.00g)的氯仿(50ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(4.00g)的氯仿(50ml)溶液，搅拌混合物2小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤反应混合物，有机层通过无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到粗的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰基嘧啶，MS(m/z)：447(MH+)。
(3)把上述(2)中得到的粗产物溶于四氢呋喃(40ml)中，在室温下向其中加入L-脯氨醇(1.50g)和三乙胺(1.60g)的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌混合物过夜，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层通过无水硫酸钠干燥，在减压下蒸去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿)，在乙醚和正己烷的混合物中结晶，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(4.72g)，熔点：88-90℃，MS(m/z)：421(MH+)。
(4)在室温下搅拌上述(3)中得到的化合物(3.4g)、10％的氢氧化钠水溶液(23ml)和二甲基亚砜(34ml)的混合物15小时。把反应混合物倒入10％的柠檬酸水溶液中，沉淀在四氢呋喃和乙醚的混合物中结晶，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(2.52g)，熔点：205-208℃，MS(m/z)：391(M-H)-。
(5)在室温下搅拌上述(4)中得到的化合物(600mg)、2-氨基甲基嘧啶(217mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(323mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(227mg)和N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的混合物8小时，把反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(610mg)，熔点：160-163℃。
实施例2
(1)在冰冷却下，在5℃-10℃下，用1小时的时间向氢化铝锂(4.15g)的四氢呋喃(150ml)悬浮液中加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(38.32g)的四氢呋喃(100ml)溶液。加完后，除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入水(4.15ml)，再加入3N氢氧化钠水溶液(4.15ml)。向混合物中加水(4.15ml)三次，在室温下搅拌混合物1小时。用硫酸镁处理反应混合物，过滤得到的固体沉淀。用四氢呋喃洗涤沉淀。合并滤液和洗涤液，在减压下浓缩，用乙酸乙酯和并丙基醚的混合物研制。过滤收集所得的结晶，用异丙基醚充分洗涤。得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟甲基嘧啶的淡黄色结晶粉末。
第一次的产率：25.10g，熔点：l62-163℃
第二次的产率：2.32g，熔点：159-160℃
另外，再次用异丙基醚洗涤上述固体沉淀，在减压下浓缩滤液，得到无色结晶。把所得的固体悬浮于异丙基醚中，过滤，沉淀用异丙基醚和己烷充分洗涤，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟甲基嘧啶的无色结晶(4.26g)，熔点：161-162℃。
(2)向上述(1)中得到的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羟甲基嘧啶(25.10g)在氯仿(150ml)中的悬浮液中加入二氧化锰粉末(37.6g)，在室温下剧烈搅拌混合物一天。再向混合物中加入二氧化锰粉末(12.6g，原料化合物数量的0.5倍)，搅拌混合物3天。通过在硅藻土上过滤迅速除去不溶物，在减压下浓缩滤液。把残留物悬浮于乙酸乙酯和异丙基醚的混合物中。过滤沉淀，依次用异丙基醚和己烷洗涤，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(22.43g)的无色结晶，熔点：124-125℃。
(3)在0℃用间氯过氧苯甲酸(80％，1.468g)处理2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(2.057g)的氯仿(20ml)溶液30分钟。向反应混合物中加入L-脯氨醇(0.901g)，然后加入三乙胺(1.33ml)，混合物在0℃反应1小时。把反应混合物温热到室温，用乙酸乙酯稀释。混合物依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥。通过硅石板过滤除去沉淀。在减压下浓缩滤液，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(1.9990g)的无色无定形物，MS(m/z)：377(MH+)。
(4)在-78℃下，向(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(91.0mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入1.10M甲基锂的乙醚(1.1ml)溶液，混合物反应10分钟，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物，得到粗的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(1-羟基乙基)嘧啶，MS(m/z)：393(MH+)。
(5)在室温下用二氧化锰(0.5g)处理上述(4)中得到的粗产物，搅拌混合物过夜。加热回流反应混合物5小时，过滤除去不溶物。在减压下浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化(溶剂，氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到(S)-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙酰基嘧啶(56.7mg)的无色油状物，MS(m/z)：391(MH+)。
实施例3
(1)在干冰-丙酮浴中，向(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(84mg)的四氢呋喃(大约1ml)溶液中滴加1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液。在-78℃搅拌反应混合物10分钟，在室温下搅拌10分钟。把反应混合物倒入冰和饱和的碳酸氢钠水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。
得到的粗产物通过制备用的薄层色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(1-羟基-2-丙烯-1-基)嘧啶(30mg)的无色油状物，MS(m/z)：405(MH+)。
(2)向(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(1-羟基-2-丙烯-1-基)嘧啶(144mg)的氯仿(2.5ml)溶液中加入二氧化锰粉末(432mg)，在室温下剧烈搅拌混合物三天。通过在硅藻土上过滤除去不溶物，在减压下浓缩滤液，得到淡黄色的油状物(124mg)。所得的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶20g，溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(丙烯酰基)嘧啶(90mg)的无色结晶，熔点：113-115℃，MS(m/z)：403(MH+)。
(3)在室温下，向(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(丙烯酰基)嘧啶(72mg)的乙醇(2ml)溶液中加入吗啉(78μl)，在室温下搅拌混合物40分钟。在减压下浓缩反应混合物，把残留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-吗啉基乙基)羰基]嘧啶(91mg)。
把所得的粗产物溶于乙酸乙酯(10ml)中，用饱和的HCl的甲醇溶液(5ml)处理，在减压下浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，过滤混合物。用己烷充分洗涤所得的固体，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-吗啉基乙基)羰基]嘧啶二盐酸盐(65mg)，MS(m/z)：490(MH+)。
实施例4
(1)在冰冷却下，用30分钟的时间向上述实施例1-(1)中制得的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(972mg)的氯仿(8ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(80％，598mg)的氯仿(10ml)溶液。在冰冷却下搅拌反应混合物1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，收集氯仿层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，定量地得到2-甲基亚磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶的无色焦糖，MS(m/z)：384(MH+)。
(2)在冰冷却下，用2分钟的时间向上述(1)中得到的2-甲基亚磺酰基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(所有的)的四氢呋喃(6ml)溶液中滴加2N氢氧化钠水溶液(1.32ml)。在冰冷却下搅拌反应混合物30分钟，加入四氢呋喃(8ml)和N，N-二甲基乙酰胺(6ml)。在冰冷却下搅拌反应混合物30分钟，加入水(5ml)和N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，在冰冷却下搅拌反应混合物1小时。用10％的柠檬酸水溶液酸化反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱分离残留物(硅胶：20g，溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1→氯仿∶异丙醇＝30∶1)，得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(618mg)的淡黄色结晶粉末，熔点：195-197℃。
(3)在80℃下搅拌上述(2)中得到的2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(500mg)、二乙基氨基苯(2ml)和氯化氧磷(4ml)的混合物30分钟，在100℃搅拌5小时。冷却后，把反应混合物倒入冰水中，在室温下搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶：7g，溶剂：氯仿)，得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(375mg)的淡黄色结晶粉末，熔点：114-115℃，MS(m/z)：356(MH+)。
(4)在室温下搅拌上述(3)中得到的2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(285mg)、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]比嗪(197mg)、三乙胺(0.22ml)和氯仿(3ml)的混合物2.5小时，在60℃搅拌2.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶：10g，溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)，在减压下浓缩。用异丙基醚研制所得的产物，得到2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(290mg)的无色结晶粉末，熔点：179-182℃，MS(m/z)：443(MH+)。
(5)在室温下搅拌上述(4)中得到的2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(290mg)和2N氢氧化钠溶液(1.64ml)在二甲基亚砜(5ml)和水(1ml)中的悬浮液1小时。向混合物中加入四氢呋喃(5ml)，在室温下搅拌混合物13小时。在减压下蒸去四氢呋喃，用水稀释所得的溶液，用10％的柠檬酸水溶液中和。过滤收集沉淀，用水、甲醇和并丙基醚洗涤，得到2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶(187mg)的无色结晶粉末，熔点：223-226℃(分解)，MS(m/z)：413(MH+)。
(6)在室温下搅拌2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶(60mg)、4-甲基-2-氨基甲基吗啉(22.7mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(30.6mg)、1-羟基苯并三唑(21.6mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物22小时。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到无色结晶(70.0mg)，进一步在氯仿和己烷的混合物中重结晶，得到2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]比嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-吗啉基)甲基]氨基甲酰基]嘧啶(51.7mg)的无色针状结晶，熔点：132-134℃，MS(m/z)：527(MH+)。
实施例5-6
按照与实施例4-(6)相似的方式处理相应的原料，制得下列表1中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000341
表1
Figure BDA0000130038990000342
实施例7-21
按照相似的方式处理相应的原料，制得下列表2中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000343
表2(1)
Figure BDA0000130038990000351
表2(2)
Figure BDA0000130038990000352
实施例22
(1)在干冰-丙酮浴中，用3分钟的时间向二异丙基胺(0.78g)的四氢呋喃(40ml)溶液中滴加1.6M正丁基锂的己烷(4.82ml)溶液。在同样的冷却浴中搅拌混合物30分钟。在同样的温度下，用15分钟的时间向混合物中滴加2，6-二氯吡嗪(0.50g)的四氢呋喃(5ml)溶液，搅拌混合物1小时。把反应混合物倒入干冰中，在室温下搅拌混合物1小时。用10％的盐酸水溶液稀释反应混合物以便把混合物的pH值调节到大约2，然后用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。用乙酸乙酯洗涤水性的萃取液，用10％的盐酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用氯仿和己烷的混合物(1∶1)研制残留物，得到2-羧基-3，5-二氯吡嗪(234mg)的淡棕色结晶粉末，熔点：139-141℃，MS(m/z)：191(M-H)-。
(2)在室温下搅拌上述(1)中得到的2-羧基-3，5-二氯吡嗪(226mg)、碳酸氢钠(118mg)、碘甲烷(0.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml)的混合物14小时。用10％的柠檬酸水溶液稀释混合物，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪(245mg)的浅棕色结晶粉末，熔点：60-63℃，MS(m/z)：206(M+)。
(3)在室温下搅拌上述(2)中得到的2-甲氧基羰基-3，5-二氯吡嗪(234mg)、3-氯-4-甲氧基苄基胺(204mg)、三乙胺(0.17ml)和干燥的甲苯(3ml)的混合物7小时。用10％的柠檬酸水溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。分离残留物，通过硅胶柱色谱纯化(硅胶：5g，溶剂：己烷∶氯仿＝1∶1)，在减压下浓缩所要的组份，得到2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯吡嗪(102mg)的浅黄色结晶粉末，熔点：149-151℃，MS(m/z)：342(MH+)。
(4)在室温下搅拌2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-氯吡嗪(150mg)、2-羟甲基吡咯烷(88.6mg)和三乙胺(0.12ml)在四氢呋喃(5ml)中的混合物4小时，在50℃下加热混合物2小时。向混合物中加入2-羟甲基吡咯烷(44.3mg)，在50℃下加热混合物1小时。冷却后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。所得的黄色油状物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶己烷＝1∶1)，得到(S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(123mg)的浅黄色粉末，MS(m/z)：407(MH+)。
(5)向上述(4)中得到的(S)-2-甲氧基羰基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(775mg)的乙醇(8ml)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(1.43ml)，在室温下搅拌混合物24小时。用10％的盐酸水溶液酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，用二异丙基醇洗涤，得到(S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(537mg)的黄色结晶，熔点：169-171℃，MS(m/z)：391(M-H)-。
(6)在室温下搅拌上述(5)中得到的(S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(80mg)、2-氨基甲基嘧啶(26.7mg)、1，2-二氯乙烷(43mg)、1-羟基苯并三唑(30.3mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物18小时。向反应混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯)，得到(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-吡嗪(87.6mg)，MS(m/z)：484(MH+)。
实施例23-24
按照与实施例22中所述相似的方式处理相应的原料，制得下列表3中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000371
表3
Figure BDA0000130038990000372
实施例25
把(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(丙烯酰基)嘧啶(31mg)、甲醇(1ml)和浓硫酸(1滴)的混合物加热回流2天。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，通过硅胶薄层色谱分离残留物(溶剂：氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶(27mg)的无色油状物，MS(m/z)：435(MH+)。
实施例26
浓缩(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(82.48g)和苯磺酸一水合物(60.06g)的甲醇(1000ml)溶液，在甲醇和丙酮的混合物中重结晶，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶二苯磺酸盐(121.8g)的无色结晶，熔点：158.5-161.5℃。
实施例27
在室温下搅拌实施例1-(4)中得到的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(100mg)、4-氨基-1，3，5-三甲基吡唑(47.9mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(58.7mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(41.3mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物8小时，把混合物倒入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水和饱和的盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸去溶剂，残留物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶(115mg)，MS(m/z)：500(MH+)。
实施例28
(1)在50℃加热4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(5.0g)的硫酰氯(20ml)溶液1小时。浓缩反应混合物，向其中倒入饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残留物(溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，定量得到2，4-二氯-5-乙氧基羰基嘧啶(4.87g)的黄色油状物，MS(m/z)：220(M+)。
(2)在0℃下，向上述(1)中得到的2，4-二氯-5-乙氧基羰基嘧啶(4.2g)和巯基苯(2.30g)的甲苯(40ml)溶液中加入碳酸钾(3.94g)，在室温下搅拌混合物1小时，在50℃搅拌1小时，再在100℃搅拌10分钟。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶20→乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，得到2-氯-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.16g)的无色结晶，MS(m/z)：295(MH+)。
(3)向上述(2)中得到的2-氯-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.05g)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入L-脯氨醇(1.66g)和三乙胺(2.77g)，在室温下搅拌混合物20小时。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，通过磷酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.16g)的无色粘稠的油状物，MS(m/z)：360(MH+)。
(4)向上述(3)中得到的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-乙氧基羰基嘧啶(4.10g)的乙醇(50ml)溶液中加入4N氢氧化钠水溶液(8.6ml)，在室温下搅拌混合物15小时。向反应溶液中加入10％的柠檬酸水溶液(30ml)直到溶液变为弱酸性，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-羧基嘧啶(3.65g)的无色结晶，MS(m/z)：330(M-H)-。
(5)在室温下搅拌上述(4)中得到的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-羧基嘧啶(2.55g)、2-氨基甲基嘧啶(1.09g)、1，2-二氯乙烷(1.77g)和1-羟基苯并三唑(1.25g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物16小时。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色结晶(4.05g)。进一步通过快速硅胶柱色谱纯化该结晶(溶剂：乙酸乙酯)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(2.39g)的无色结晶，熔点：154-156℃，IR(医用液体石蜡)：1633cm-1，MS(m/z)：423(MH+)。
(6)在0℃下，向上述(5)中得到的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(100mg)的氯仿(3ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(70.1mg)，在0℃搅拌混合物30分钟。向混合物中加入3-氯苄基胺(50.3mg)和三乙胺(48.0mg)，在室温下搅拌混合物17小时。向反应混合物中倒入水，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到黄色油状物(169mg)。通过快速硅胶柱色谱纯化该油状物(溶剂：乙酸乙酯)，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(95.3mg)的无色粉末，熔点：153-156℃，IR(医用液体石蜡)：3241，1637cm-1，MS(m/z)：454(MH+)。
(7)在0℃下，向上述(5)中得到的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-苯硫基-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(100mg)的氯仿(3ml)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(70％，70.1mg)，在0℃搅拌混合物30分钟。向混合物中加入4-甲氧基苄基胺(48.8mg)和三乙胺(48.0mg)，在室温下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中倒入水，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩，得到一种黄色油状物(143mg)。通过快速硅胶柱色谱纯化该油状物(溶剂：乙酸乙酯)，得到(S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(88.2mg)的无色粉末，熔点：153-156℃，IR(纯物质)：3296，163cm-1，MS(m/z)：450(MH+)。
实施例29
(1)在-78℃下，用1.6M正丁基锂的己烷(83μl)溶液处理实施例2(3)中制得的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-甲酰基嘧啶(10.0mg)的四氢呋喃(1.0ml)3分钟，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(1-羟基戊基)嘧啶(13.7mg)的油状物。
(2)在室温下用二氧化锰(25mg)处理上述(1)中得到的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(1-羟基戊基)嘧啶，再逐步加入二氧化锰(100mg)，搅拌混合物过夜。加热回流反应混合物5小时，过滤除去不溶物。在减压下浓缩滤液，通过制备性薄层色谱分离，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-戊酰基嘧啶(5.8mg)的无色油状物，MS(m/z)：433(MH+)。
实施例30-83
以相似的方式处理相应的化合物，制得下列表4中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000411
表4(1)
Figure BDA0000130038990000412
表4(2)
Figure BDA0000130038990000421
表4(3)
表4(4)
Figure BDA0000130038990000441
表4(5)
Figure BDA0000130038990000451
实施例84-86
以相似的方式处理相应的化合物，制得下列表5中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000461
表5
Figure BDA0000130038990000462
实施例87
在室温下搅拌实施倒22(5)中得到的(S)-2-羧基-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)吡嗪(80mg)、2-氨基甲基-4-甲基吗啉(31.9mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(43mg)、1-羟基苯并三唑(30.3mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物18小时。向反应混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残留物通过快速硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯)，得到(S)-2-[N-(4-甲基-2-吗啉基)甲基氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)吡嗪(80.5mg)，MS(m/z)：505(MH+)，IR(液体石蜡)：3295，1635cm-1。
实施例88-91
以相似的方式处理相应的原料化合物，制得下列表6中所列的化合物。
表6
Figure BDA0000130038990000472
实施例92-145
以相似的方式处理相应的原料化合物，制得下列表7中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000481
表7(1)
Figure BDA0000130038990000482
表7(2)
Figure BDA0000130038990000491
P76
表7(3)
Figure BDA0000130038990000501
表7(4)
Figure BDA0000130038990000511
表7(5)
Figure BDA0000130038990000521
表7(6)
Figure BDA0000130038990000531
实施例146
以相似的方式处理相应的原料化合物，制得泡沫状的下式化合物，MS(m/z)：464(MH+)：
Figure BDA0000130038990000532
实施例147
以相似的方式处理相应的原料化合物，制得下式化合物，熔点：140-144℃：
Figure BDA0000130038990000533
实施例148
在冰冷却下，向实施例1-(5)中得到的(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(307mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中滴加溴化硼(300μl)，在0℃下搅拌反应混合物4小时，加入甲醇，然后在冰冷却下加入饱和的碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取混合物。依次用水和盐水洗涤有机层，混合物通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到一种淡黄色的无定形物质(227mg)。把所得物悬浮于氯仿中，过滤除去不溶物。滤液通过硅胶柱色谱纯化，进一步通过NH-硅胶柱色谱纯化，得到(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶(129mg)的无色泡沫，MS(m/z)：470(MH+)，IR(医用液体石蜡)：3279，1632，1593，1569，1518，1463cm-1。
实施例149
(1)在室温下，用10％的氢氧化钠水溶液(10ml)处理实施例1(1)中制得的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(2.00g)在二甲基亚砜(10ml)中的悬浮液。向反应混合物中加入二甲基亚砜(5ml)，在室温下搅拌反应混合物过夜。向所得的无色溶液中加入柠檬酸直到溶液变为酸性。向溶液中加入过量的水(大约50ml)，过滤收集所得的沉淀。依次用异丙醇和异丙基醚洗涤沉淀，在减压下干燥，得到2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基嘧啶(1.864g)浅黄色的无法触摸的粉末.熔点：238-240℃(分解)。
(2)向4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(200mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入草酰氯(150mg)和N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌混合物30分钟，浓缩。在室温下，向所得的酰氯化合物和5-氨基嘧啶(84.0mg)的二氯甲烷(5ml)悬浮液中加入二甲基氨基嘧啶(144mg)，在室温下搅拌混合物。向混合物中倒入水，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩。用乙酸乙酯和正己烷的混合物研制残留物，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(5-嘧啶基氨基羰基)-2-甲硫基嘧啶(216mg)的浅黄色针状物，熔点：238-240℃，IR(医用液体石蜡)：3251，1666cm-1，MS(m/z)：416(M+)。
(3)在0℃下，向上述(2)中得到的化合物(150mg)的氯仿(10ml)悬浮液中加入间氯过氧苯甲酸(107mg)，在0℃搅拌混合物1小时，在室温下搅拌1小时。在0℃下向混合物中加入间氯过氧苯甲酸(53mg)，在0℃搅拌混合物30分钟。在0℃下向混合物中加入L-脯氨醇(43.7mg)和三乙胺(72.9mg)，在室温下搅拌混合物20小时。向反应混合物中倒入水，用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到一种黄色粘稠的油状物(201mg)。通过快速NH-硅胶柱色谱纯化该油状物(溶剂：乙酸乙酯)，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(5-嘧啶基氨基羰基)-2-(羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(81mg)的无色针状物，熔点：192-195℃，IR(医用液体石蜡)：3279，1669cm-1，MS(m/z)：470(MH+)。
实施例150-157
按照实施例149中所述的方式处理相应的原料化合物，制得下列表8中所列的化合物。
Figure BDA0000130038990000561
表8
实施例158
(1)在室温下，用草酰氯(119μl)处理实施例149(1)中制得的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(154.0mg)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液，加入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌混合物1小时，在减压下除去溶剂。用乙醚处理残留物，在冰箱中保存过夜。在减压下除去挥发性物质，在0℃下用过量的重氮甲烷处理残留物，在冰箱中保存过夜。用甲醇淬灭反应，混合物通过硅胶色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(重氮甲基羰基)-2-甲硫基嘧啶(21.5mg)的浅黄色固体，IR(医用液体石蜡)：3277，2115，1607，1567，1461，1377，1357，1141cm-1，MS(m/z)：364(MH+)，熔点：162-165℃(分解)。
(2)在室温下，用甲基苯磺酸一水合物(16.5g)处理上述(1)中得到的化合物在甲醇(3ml)中的悬浮液。在减压下蒸去溶剂，残留物通过制备性TLC纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(甲氧基甲基羰基)-2-甲硫基嘧啶(11.0mg)的无色油状物。
(3)在0℃下，将上述(2)中得到的化合物(11.0mg)的氯仿(1ml)溶液用间氯过氧苯甲酸(7.4mg)处理，在室温下用三乙胺(8.3μl)和L-脯氨醇(36mg)处理，搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥。残留物通过制备性TLC纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(甲氧基甲基羰基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(8.5mg)的无色油状物，MS(m/z)：421(MH+)。
工业实用性
本发明的化合物(I)及其药学上可接受的盐具有优异的抑制PDE V的活性，可用作预防或治疗阴茎勃起障碍等疾病。

Claims (23)

1.一种式(I)的含氮的6-员芳香环化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000130038980000011
其中环A是一种取代的或未取代的含氮杂环基；R1是一种取代的或未取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团(其中R3是一种取代的或未取代的含氮杂环基；而Q是低级亚烷基或一条单键)或式-NH-R4的基团(其中R4是一种取代的或未取代的环烷基)；R2是一种取代的或未取代的芳基；Y和Z中的一个是式＝CH的基团，而另一个是式＝N-的基团。
2.权利要求1的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”的含氮杂环基是5-或6-员含氮杂单环基或8-10-员含氮杂双环基，上述“取代的或未取代的含氮杂环基”的取代基选自：(1)低级烷基，(2)羟基取代的低级烷基，(3)甲酰基，(4)氧基，(5)氨基，(6)羟基，(7)低级烷氧基羰基，和(8)被(i)含有卤素和低级烷氧基取代基的苄基氨基及(ii)含有羟基取代基的环烷基氨基甲酰基取代的嘧啶基；
R1是可以选择性地被选自低级烷氧基、羟基、吗啉基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)膦基、二(低级烷基)氨基、嘧啶基取代的低级烷基氨基、吡啶基、吡啶基氨基和低级烷基取代的哌嗪基的基团取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、氧基、氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷酰基和氰基取代的低级烷基；
R4是被选自羟基、低级烷氧基和嘧啶基氧基的基团取代的环烷基；
R2是被一个选自低级烷氧基、卤素原子、氰基、硝基、羟基和低级烷基的基团取代的苯基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮杂单环基：
Figure FDA0000130038980000021
或下式的含氮杂双环基，其中上述5-或6-员含氮杂单环基和4-或6-员环状基团是稠合的：
并且R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的含氮的非芳香杂双环基：
Figure FDA0000130038980000023
或者是下式的含氮的芳香杂环基：
Figure FDA0000130038980000024
4.权利要求1的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，并且上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、甲酰基和氧基；R1是可以选择性地被选自低级烷氧基和吗啉基的基团取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是可以选择性地被一个低级烷基取代的5-或6-员含氮的杂单环基；R4是被选自羟基和低级烷氧基的基团取代的环烷基；R2是被一个选自低级烷氧基、卤素原子和氰基的基团取代的苯基。
5.权利要求4的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮的非芳香杂单环基：
Figure FDA0000130038980000031
或下式的含氮杂双环基，其中上述5-或6-员含氮的非芳香杂单环基和5-或6-员含氮的芳香杂单环基是稠合的：
Figure FDA0000130038980000032
和
R3的“取代的或未取代的含氯杂环基”中的含氮杂环基是下式含氮的非芳香杂单环基：
Figure FDA0000130038980000033
或者是下式含氮的芳香杂单环基：
Figure FDA0000130038980000034
6.权利要求1的化合物，其中环A是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000041
R1是低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、吗啉基取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000042
R4是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000043
；和
R2是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000044
7.权利要求1的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，并且上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、甲酰基和氧基；R1是低级烷氧基取代的低级烷基、式-NH-Q-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是可以选择性地被一个低级烷基取代的5-或6-员含氮的杂单环基；R4是羟基取代的环烷基；和R2是被一个选自低级烷氧基和卤素原子的基团取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮的非芳香杂单环基：
Figure FDA0000130038980000051
或下式的基团：
Figure FDA0000130038980000052
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式含氮的非芳香杂单环基：
Figure FDA0000130038980000053
是下式含氮的芳香杂单环基：
9.权利要求1的化合物，其中环A是下式的基团：
R1是低级烷氧基取代的低级烷基、式-NH-O-R3的基团或式-NH-R4的基团；R3是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000056
R4是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000061
和
R2是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000062
10.权利要求的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是5-或6-员含氮的杂单环基或8-10员含氮的杂双环基，并且上述“取代的或未取代的含氮杂环基”中的取代基是羟基取代的低级烷基；R1是式-NH-Q-R3的基团；R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”是可以选择性地被一个低级烷基取代的5-或6-员含氮的杂单环基；和R2是被一个选自低级烷氧基和卤素原子的基团取代的苯基。
11.权利要求10的化合物，其中环A的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的5-或6-员含氮的非芳香杂单环基：
或下式的基团：
Figure FDA0000130038980000064
R3的“取代的或未取代的含氮杂环基”中的含氮杂环基是下式的含氮非芳香杂单环基：
Figure FDA0000130038980000065
下式的含氮芳香杂单环基：
12.权利要求1的化合物，其中环A是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000071
R1是式-NH-Q-R3的基团；R3是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000072
和
R2是下式的基团：
Figure FDA0000130038980000073
13.权利要求1-12的任意一项的化合物，其中Y是式＝N-的基团，而Z是式＝CH-的基团。
14.下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-(3-氰基-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[[(2R)-4-甲基-2-吗啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶、
2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[[(2S)-4-甲基-2-吗啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-[顺式-2，5-双(羟甲基)-1-吡咯烷基]-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙酰基嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(4哒嗪基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-吗啉基乙基)羰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-吗啉基)甲基]氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
15.下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(4-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[(2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
16.下列化合物或其药学上可接受的盐：
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(5-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶、
(S)-2-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[2-羟甲基-1-吡咯烷基]吡嗪、
(S)-2-[N-(2吗啉基乙基)氨基甲酰基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)吡嗪、
(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶。
17.(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶或其药学上可接受的盐。
18.2-(5，6，7，8-四氢-1，7-二氮杂萘-7-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]嘧啶或其药学上可接受的盐。
19.(S)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)氨基甲酰基]嘧啶或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，包含权利要求1-19的任意一项中所说的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组份。
21.权利要求1-19的任意一项中所说的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阴茎勃起障碍的药物中的用途。
22.权利要求1-19的任意一项中所说的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺动脉高血压的药物中的用途。
23.权利要求1-19的任意一项中所说的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病性胃轻瘫的药物中的用途。
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