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CN104003981A - 阿伐那非的合成方法 - Google Patents

阿伐那非的合成方法 Download PDF

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CN104003981A
CN104003981A CN201410230853.4A CN201410230853A CN104003981A CN 104003981 A CN104003981 A CN 104003981A CN 201410230853 A CN201410230853 A CN 201410230853A CN 104003981 A CN104003981 A CN 104003981A
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CN
China
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chloro
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pyrimidine
methoxy
methylthiopyrimidine
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Pending
Application number
CN201410230853.4A
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English (en)
Inventor
童瑶
李金岭
姜申德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEBEI KANGTAI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HEBEI KANGTAI PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及阿伐那非的合成方法，所述方法包括以下步骤：以4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐为原料进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶后，再依次先后经氧化反应、与L-脯氨醇进行亲核反应、酯水解、脱水缩合，最终得到阿伐那非。本发明方法所用原料廉价易得，成本低，操作简便，制得的最终产物，所含杂质少，为固体状态，可直接通过重结晶得到纯品，产物纯度高，适于工业化生产。

Description

阿伐那非的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。
背景技术
Avanafil(商品名Stendra，阿伐那非)，化学名(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其结构式如下:
Avanafil是一个磷酸二酯酶Ⅴ型(PDE-5)抑制剂，是美国Vivus公司从日本Mitsubish Tanabe Pharma Corporation(三菱田边制药)授权的产品。Vivus公司在2012年4月27号被FDA批准在美国上市avanafil，用于男性ED(ErectileDysfunction)治疗。目前市场，一线ED治疗药物，是西地那非，伐地那非和他达拉非，其中西地那非和伐地那非对PDE-5有抑制作用的同时，对PDE-6也有一定的抑制作用，而PDE-6影响视网膜功能，因此这两个药物对人的视觉会造成影响。Avanafil对PDE-5的选择性比其对PDE-6和PDE-1的选择性都高，临床试验证明，男性服用avanafil后，并无一例出现由药物导致的色盲现象，并且生命体征(血压，心率)也无变化，起效时间比西地那非，伐地那非，他达拉非也都快。
美国专利US6797709B2最早公开了avanafil的合成方法：4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；随后经过m-CPBA的氧化作用得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；该产物在与L-脯氨醇进行亲核取代反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；继而发生酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；最后在EDC·HCl的脱水作用下，与2-氨甲基嘧啶进行脱水缩合得到阿伐那非。
上述方法具有很多优点，然而，氧化反应这一步的后处理，操作繁琐，费时费力，浪费溶剂，不利工业生产。最后一步，在脱水剂EDC·HCl的作用下，所得产物是含杂质较多的油状物，需通过柱层析来分离提纯，这存在操作繁琐，成本高，不利于工业生产的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料廉价易得，操作简单的，最终产品杂质少的阿伐那非合成方法。
本发明的技术方案为提供一种阿伐那非的合成方法(具体如反应方程式1所示)，包括以下步骤：
(1)在缚酸剂存在的条件下，结构1所示的3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐与结构2所示的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行亲核取代反应，得到结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
(2)通过一锅煮的方法，结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶。
(3)在缚酸剂的存在下的条件下，4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶直接与L-脯氨醇进行亲核反应得到结构4所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
(4)在碱性条件下，结构4所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解，得到结构5所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
(5)在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，结构5所示的(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶与2-氨甲基嘧啶经脱水缩合反应得到阿伐那非。
上述反应流程如下反应方程式1所示：
本发明另一技术方案为提供另一种阿伐那非的合成方法(具体如反应方程式2所示)，包括以下步骤：
(1)在缚酸剂存在的条件下，结构1所示的3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐与结构2所示的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行亲核取代反应，得到结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
(2)碱性条件下，结构3所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经酯水解得到结构7所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。
(3)在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，结构7所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨甲基嘧啶进行脱水缩合反应，得到结构8所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺。
(4)通过一锅煮的方法，结构8所示的4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺经氧化反应后得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺；
(5)在缚酸剂存在的条件下，4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺直接与L-脯氨醇进行亲核取代反应得到阿伐那非。
反应流程如下反应方程式2所示：
优选的，上述的两个阿伐那非的合成方法中：
所述的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种或几种。
所述缩合剂为N，N'-二环己基碳酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或叠氮磷酸二苯酯；所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑。
所述步骤(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-2小时。
所述氧化反应的反应温度为10-40℃，反应时间为1-3小时，所述氧化反应所用氧化剂为m-CPBA、过氧乙酸或过氧化氢。所述的亲核取代反应温度均为0-40℃，进一步优选为20-30℃。所述的酯水解温度为10-50℃，进一步优选为20-40℃。所述的缩合反应的反应温度为10-40℃，进一步优选为20-30℃。
所述的亲核取代、氧化反应、酯水解、脱水缩合反应的反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，用薄层色谱(TLC)进行监测，当其中一种或多种原料反应完全，视为反应的终点即可。经过试验，为了反应进行完全，所述的生成4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的亲核反应的反应时间一般为1-2小时，与L-脯氨醇进行的亲核反应的反应时间一般为4-10小时，氧化反应的反应时间一般为1-3小时，酯水解反应的反应时间一般为10-30小时，脱水缩合反应的反应时间一般为10-30小时。
本发明各步反应中对各原料之间的投料量并没有严格控制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1:1或者部分原料过量即可。
本发明有益效果：本发明阿伐那非的合成方法所用原料廉价易得，成本低，操作简便，制得的最终产物，所含杂质少，为固体状态，可直接通过重结晶得到纯品，产物纯度高，适于工业化生产。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
实施例一
一种阿伐那非的合成方法包括如下步骤：
1、4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(结构3)的合成
室温下，在50mL圆底烧瓶中，加入3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐(0.68g，3.3mol)，N，N–二甲基甲酰胺(4mL)，三乙胺(1mL)，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(0.66g，2.8mmol)。室温反应，电磁搅拌1小时。
粗产品纯化：加入蒸馏水(15mL)于粗产品中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)萃取，收集有机层浓缩至20mL，然后加入蒸馏水洗(20mL)，收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，最后得到粉末状白色晶体1.00g，产率86％，熔点：85℃。
步骤1产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1.36(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，2.50(s，3H，SCH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，4.66(d，J＝5.70Hz，2H，NHCH2)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H，Ph–H)，7.19(dd，J＝1.6Hz；8.3Hz，1H，Ph–H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H，Ph–H)，8.56(s，1H，NH)，8.65(s，1H，Pyrim–H)，表明制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。
2、(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(结构4)的合成
室温下，在100mL圆底烧瓶中，加入4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(5.00g，13.6mmol)，三氯甲烷(50mL)，溶解后加入70％纯度的m-CPBA(间氯过氧苯甲酸4.36g，14.7mmol)，电磁搅拌，室温反应，搅拌1小时反应完全。随后向反应体系中加入L–脯氨醇(2.75g，27.2mmol)，三乙胺(2.34g，23.1mmol)，室温反应，电磁搅拌4小时。
粗产品纯化：依次用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL×1)，蒸馏水(40mL×2)洗粗产品，收集有机相后无水Na2SO4干燥，减压旋蒸得到黄色油状物。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝2:3)，减压旋蒸以后得到的类白色粉末，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色粉末状晶体4.29g，产率75％，熔点：84～85℃。
步骤2产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H，OCH2CH3)，1.64～1.67(m，2H，Pyrr–H)，1.83～1.95(m，2H，Pyrr–H)，2.12～2.15(m，1H，Pyrr–H)，3.51～3.55(m，1H，Pyrr–H)，3.62～3.67(m，1H，Pyrr–H)，3.71(d，J＝9.5Hz，1H，CH2OH)，3.76～3.80(m，1H，CH2OH)，3.90(s，3H，OCH3)，4.26(q，2H，OCH2CH3)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H，NHCH2)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H，Ph–H)，7.19(dd，J＝1.65Hz；8.2Hz，1H，Ph–H)，7.37(d，J＝1.65Hz，1H，Ph–H)，8.53(s，1H，Pyrim–H)，表明制得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
3、(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(结构5)的合成
室温下，在250mL圆底烧瓶中加入(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(3.55g，8.4mmol)，然后加入二甲基亚砜(30mL)，溶解后加入10％NaOH溶液(20mL)，室温反应，电磁搅拌20小时。
粗产品纯化：向粗品中加入10％柠檬酸水溶液(30mL)，搅拌10分钟后静置，抽滤得到类白色固体粉末，用冰醋酸和水重结晶得到类白色粉末状晶体，产率75％，熔点206℃。
步骤3产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ1.84～2.00(m，4H，Pyrr–H)，3.30～3.63(m，2H，Pyrr–H)，3.45～3.52(m，2H，CH2OH)，3.61(t，J＝10.2Hz，1H，Pyrr–H)，3.82(s，3H，OCH3)，4.10(d，J＝24.7，1H，OH)，4.56(d，J＝16Hz，2H，NHCH2)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H，Ph–H)，7.29(s，1H，Ph–H)，7.42(d，J＝12.1Hz，1H，Ph–H)，8.45(d，J＝9.8Hz，1H，Pyrim–H)，8.7(d，J＝16.0Hz，1H，NH)，表明制得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶。
4、阿伐那非的合成
室温下，在100mL圆底烧瓶中，加入(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶(2.22g，5.6mmol)，N，N–二甲基甲酰胺(40mL)，溶解后加入DCC(二环己基碳二亚胺，1.17g，5.6mmol)，1–羟基苯并三唑(0.76g，5.6mmol)，2–氨甲基嘧啶(0.91g，8.3mmol)。室温反应，电磁搅拌24小时。
粗产品纯化：抽滤除去粗品中的白色固体，然后向体系中加入乙酸乙酯(60mL)稀释反应液，然后用蒸馏水(30mL×2)洗有机层，收集有机层后，浓缩至30mL，用水洗(30mL×3)，有机层用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到白色固体，然后用甲醇重结晶最后得到白色粉末状晶体，产率75％，熔点162℃。
步骤4产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，DMSO–d6)δ1.65:～1.66(m，1H，Pyrr–H)，1.85～1.92(m，3H，Pyrr–H)，2.12～2.14(m，1H，Pyrr–H)，3.53～3.54(m，1H，Pyrr–H)，3.63～3.66(m，1H，Pyrr–H)，3.72(d，J＝10.8Hz，1H，CH2OH)，3.75～3.79(m，1H，CH2OH)，3.88(s，3H，OCH3)，4.24(d，J＝4.8Hz，1H，OH)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H，Ph–CH2)，4.75～4.82(m，2H，Pyrim–CH2)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ph–H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H，Ph–H)，7.24(t，J＝4.8Hz，1H，Ph–H)，7.38(s，1H，Pyrim–H)，7.39(s，1H，CH2NH)，8.31(s，1H，Pyrim–H)，8.74(d，J＝4.4Hz，2H，Pyrim–H)，9.14(s，1H，C(O)NH)，表明制得阿伐那非。
实施例二
一种阿伐那非的合成方法包括如下步骤：
1、4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(结构3)的合成
室温下，在100mL圆底烧瓶中，加入3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐(2.00g，9.70mol)，N，N–二甲基甲酰胺(6mL)，三乙胺(6mL)，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(1.94g，8.24mmol)。室温反应，电磁搅拌1小时。
粗产品纯化：加入蒸馏水(20mL)于粗产品中，用乙酸乙酯萃(20mL×3)萃取，收集有机层浓缩至20mL，然后加入蒸馏水洗(20mL)，收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到白色固体，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，最后得到粉末状白色晶体2.91g，产率85％，熔点：85℃。
2、4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(结构7)的合成
室温下，在100mL圆底烧瓶中加入4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶(2.00g，5.44mmol)，然后加入甲醇(10mL)，溶解后加入10％NaOH溶液(10mL)，室温反应，电磁搅拌20小时。
粗产品的纯化：向粗产品中加入10％柠檬酸水溶液(30mL)，搅拌10分钟后静置，抽滤得到类白色固体粉末，用冰醋酸和水重结晶得到类白色粉末状晶体1.51g，产率82％，熔点224℃。
步骤2产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，DMSO–d6)δ2.49(s，3H，SCH3)，3.88(s，3H，OCH3)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H，NHCH2)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H，Ph–H)，7.33(dd，J1＝1.82Hz，J2＝8.43Hz，1H，Ph–H)，7.47(d，J＝1.85Hz，1H，Ph–H)8.57(s，1H，Pyrim–H)，8.98(t，1H，J＝5.7Hz，NHCH2)，表明制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。
3、4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶(结构8)的合成
室温下，在50mL圆底烧瓶中，加入4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶(0.50g，1.48mmol)，四氢呋喃(20mL)，溶解后加入DCC(0.33g，1.62mmol)，1–羟基苯并三唑(0.25g，1.62mmol)，2–氨甲基嘧啶(0.26g，1.77mmol)，室温反应，电磁搅拌24小时。
粗产品的纯化：抽滤除去体系中白色固体，减压旋蒸除去溶剂四氢呋喃。然后向体系中加入乙酸乙酯(20mL)，然后依次用饱和NaHCO3(20mL)水溶液和蒸馏水(20mL×2)洗有机层，然后用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸后得到棕色粘稠油状物。柱层析(EA:MeOH＝20:1)最终得到黄色油状物0.41g，产率65％。
步骤3产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，DMSO–d6)δ2.44(s，3H，SCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.04(q，J＝11.2Hz，2H，NHCH2)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H，NHCH2)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H，Ph–H)，7.29(dd，J1＝7.2Hz，J2＝8.3Hz，1H，Ph–H)，7.42(m，2H，Pyrim–H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H，Ph–H)，7.72(d，J＝8.34Hz，1H，Pyrim–H)，7.98(d，J＝8.43Hz，1H，NHCH2)，8.53(s，1H，Pyrim–H)，8.87(t，J＝5.8Hz，1H，NHCH2)，表明制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。
4、阿伐那非的合成
室温下，在50mL圆底烧瓶中，加入4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基甲基)氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶(0.5g，1.17mmol)，三氯甲烷(10ml)，待溶解后，加入70％纯度的间氯过氧苯甲酸(0.33g，1.40mmol)。室温反应，电磁搅拌2小时，随后加入L–脯胺醇0.17g(0.84mmol)，三乙胺0.15g(1.48mmol)。室温反应，电磁搅拌14小时。
粗产品的纯化：用蒸馏水(15mL×3)洗粗产品，分离得到的有机层用无水Na2SO4干燥，减压旋蒸得到白色固体，然后用甲醇重结晶最后得到白色粉末状晶体0.25g，产率45％，熔点162℃。
步骤4产物白色粉末状晶体的核磁共振数据为：1HNMR(600MHz，DMSO–d6)δ1.65:～1.66(m，1H，Pyrr–H)，1.85～1.92(m，3H，Pyrr–H)，2.12～2.14(m，1H，Pyrr–H)，3.53～3.54(m，1H，Pyrr–H)，3.63～3.66(m，1H，Pyrr–H)，3.72(d，J＝10.8Hz，1H，CH2OH)，3.75～3.79(m，1H，CH2OH)，3.88(s，3H，OCH3)，4.24(d，J＝4.8Hz，1H，OH)，4.58(d，J＝5.2Hz，2H，Ph–CH2)，4.75～4.82(m，2H，Pyrim–CH2)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H，Ph–H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H，Ph–H)，7.24(t，J＝4.8Hz，1H，Ph–H)，7.38(s，1H，Pyrim–H)，7.39(s，1H，CH2NH)，8.31(s，1H，Pyrim–H)，8.74(d，J＝4.4Hz，2H，Pyrim–CH2)，9.14(s，1H，C(O)NH)，表明制得阿伐那非。
实施例三
一种阿伐那非的合成方法，包括以下步骤：
(1)容器中加入3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐，N，N–二甲基甲酰胺，三乙胺，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶，所述亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-2小时。
(2)加入m-CPBA、4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；所述氧化反应的反应温度为10-40℃，反应时间为1-3小时。
(3)加入三乙胺、4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲核反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，所述亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为4-10小时；
(4)步骤(3)所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，加入氢氧化钠使溶液呈碱性，反应温度为10-50℃，反应时间为10-30小时；
(5)加入N，N-二异丙基胺，(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶，二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三氮唑，2-氨甲基嘧啶经脱水缩合反应得到阿伐那非，所述脱水缩合反应的反应温度为10-40℃，反应时间为10-30小时。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在缚酸剂存在的条件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；
（2）所述4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶；
（3）在缚酸剂存在的条件下，步骤（2）所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲核反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；
（4）在碱性条件下，步骤（3）所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶；
（5）在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，步骤（4）所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶与2-氨甲基嘧啶经脱水缩合反应得到阿伐那非。
2.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，
所述步骤（3）中4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为4-10小时；
所述步骤（4）的“在碱性条件下”具体为：加入碱性试剂使溶液呈碱性，所述碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠或碳酸钾；
 所述步骤（4）的“(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶”步骤的反应温度为10-50℃，反应时间为10-30小时。
3.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，
所述步骤（5）的“在碱性条件下”具体为：加入有机碱使溶液呈碱性，所述有机碱为三乙胺，N，N-二异丙基胺或吡啶；
所述步骤（5）脱水缩合反应的反应温度为10-40℃，反应时间为10-30小时。
4.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种或几种
，所述缩合剂为N，N'-二环己基碳酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或叠氮磷酸二苯酯；所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑。
5.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-2小时;
所述步骤（2）氧化反应的反应温度为10-40℃，反应时间为1-3小时，所述氧化反应所用氧化剂为m-CPBA、过氧乙酸或过氧化氢。
6.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在缚酸剂存在的条件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；
（2）碱性条件下，步骤（1）所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶；
（3）在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，步骤（2）所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨甲基嘧啶进行脱水缩合反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺；
（4）所述4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺；
（5）在缚酸剂存在的条件下，步骤（4）所得4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲基磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺与L-脯氨醇进行亲核取代反应得到阿伐那非。
7.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，
所述步骤（2）的“在碱性条件下”具体为：加入碱性试剂使溶液呈碱性，所述碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠或碳酸钾；
所述步骤（2）的“4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶”步骤的反应温度为10-50℃，反应时间为10-30小时。
8.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，
所述步骤（3）的“在碱性条件下”具体为：加入有机碱使溶液呈碱性，所述有机碱为三乙胺，N，N-二异丙基胺或吡啶；
所述步骤（3）中的脱水缩合反应的反应温度为10-40℃，反应时间为10-30小时；
所述步骤（5）中4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲基磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺与L-脯氨醇进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为4-10小时。
9.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N-二异丙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种或几种
，所述缩合剂为N，N'-二环己基碳酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或叠氮磷酸二苯酯；所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑。
10.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应的反应温度为0-40℃，反应时间为1-2小时；
所述步骤（2）氧化反应的反应温度为10-40℃，反应时间为1-3小时，所述氧化反应所用氧化剂为m-CPBA、过氧乙酸或过氧化氢。
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PB01 Publication
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