CN104650045B - 阿伐那非的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿伐那非的制备方法和制备过程中提供的新化合物。所述方法以5‑尿嘧啶羧酸或其酯为原料，能够以较低成本合成出满足临床需求的阿伐那非，并且操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产阿伐那非。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及阿伐那非(avanafil)(其为一种PDE5抑制剂，即5型磷酸二酯酶抑制剂)的制备方法，还涉及制备过程中提供的新化合物。
背景技术
阿伐那非(avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍(ED)的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。该药具有与其他PDE-5抑制剂相同的作用机制，但具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，许多ED患者在使用本品后0.5小时内即能成功进行性生活，等效或优于目前市场上的其他PDE-5抑制剂，如西地那非(商品名:伟哥)、伐地那非(商品名:艾力达)、他达拉非(商品名:西力士)等，伟哥和艾力达服用后的起效时间约为30分钟，西力士为2小时，因此，阿伐那非的速效优势会令它更受ED患者的青睐。而阿伐那非的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低。
国际专利申请WO2001019802A1中公开的阿伐那非合成路线是3-氯-4-甲氧基苄胺(II)与4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)发生亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)，然后将化合物IV用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)，将化合物V与L-脯氨醇即(S)-2-羟甲基吡咯烷(VI)发生取代反应得到化合物VII，化合物VII水解后与2-嘧啶乙胺(IX)进行酰胺化反应得到阿伐那非，合成路线如反应式1所示：
反应式1：
该路线中，原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)的价格比较昂贵，用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)时易产生难除的杂质，且4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)与L-脯氨醇(VI)的反应收率过低。
由于上述制备方法存在成本高，收率低，杂质多且不易分离等缺点，因此有必要寻找一条经济、实用、环保、稳定、合理可行的新路线，以提高工艺稳定性，降低成本、提高产品质量。
发明内容
针对上述不足之处，本发明的一个目的是提供一种新的制备阿伐那非的方法，该方法利用价廉易得的原料和试剂，能够以较低成本合成出满足临床需求的阿伐那非，并且操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好、适合工业化大规模生产阿伐那非。
本发明的另一目的是提供在上述制备方法中涉及的新的化合物。
为了实现上述目的，本发明提供了以5-尿嘧啶羧酸或其酯为原料合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：
方法一：
5-尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4-二卤代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；
化合物XI与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2-卤代-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；
化合物XII与L-脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，
化合物VII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，
化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，
合成路线如反应式2所示：
反应式2：
其中，
R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；
X选自卤素，优选为氯或溴；
方法二
5-尿嘧啶羧酸(XIII)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；
化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；
卤代物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；
化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，
合成路线如反应式3所示：
反应式3：
其中，
R选自C1～C6的直链或支链烷基，优选C1～C4的直链或支链烷基，最优选甲基、乙基或叔丁基；
X选自卤素，优选为氯或溴；
方法三：
5-尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；
化合物XVII与2-嘧啶乙胺(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；
化合物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；
化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，
合成路线如反应式4所示：
反应式4：
其中，X选自卤素，优选为氯或溴。
在上述方法中，所述的取代反应可以在碱存在下进行，其中，所述碱可以选自无机碱、有机碱和其组合。例如，无机碱例如可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢等和其组合；有机碱例如可以选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺等和其组合。其中，醇钠例如可以选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等和其组合；醇钾例如可以选自甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾等和其组合。所述碱优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合。所述取代反应的反应溶剂可选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂。其中，所述芳烃类溶剂例如可以选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等和其组合；所述醚类溶剂例如可以选自四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等和其组合；所述卤代烃类溶剂例如可以选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等和其组合；所述其他溶剂例如可以选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等和其组合。但本发明不局限于上述溶剂。所述取代反应的反应温度没有特殊限制，优选-30℃～300℃的温度范围，更优选-10℃～150℃。所述取代反应的反应时间没有特殊限制，优选1～12小时。
在上述方法中，所述的水解反应可在酸存在下进行。所述酸可以选自有机酸、无机酸或其组合，例如为选自硫酸、盐酸、氯化氢气体、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸、高氯酸等中的一种或几种，但不局限于上述酸。所述水解反应也可在碱存在下进行。所述碱可以选自无机碱、有机碱和其组合。所述无机碱例如可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯和其组合。所述有机碱例如可以选自醋酸钾、醋酸钠、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺或二异丙基乙胺等和其组合。优选所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和其组合。所述水解反应可在适当的溶剂中进行。所述溶剂可以为选自水、C1～C5醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等或其组合)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二氧六环、吗啉、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚等中的一种或几种，优选水、甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、二氧六环中的一种或几种。所述水解反应的反应温度没有特殊限制，但是优选在-10℃～300℃，更优选0℃～100℃之间。所述水解反应的反应时间没有特殊限制，但是优选在10分钟～24小时，更优选0.5～10小时之间。
在上述方法中，所述的卤代反应在卤代试剂存在下进行。所述卤代试剂可以为选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯气、液溴、碘和三溴氧磷中的一种或几种。所述卤代反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或几种。所述卤代反应的反应温度没有特殊限制，但是优选在-30℃～300℃，更优选-5℃～150℃之间。
在上述方法中，所述卤代和羧酸活化反应在卤代试剂存在下进行。所述卤代试剂可以为选自氯化亚砜、溴化亚砜、特戊酰氯、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或三溴氧磷中的一种或几种。所述卤代和羧酸活化反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或多种。所述的卤代和羧酸活化反应的反应温度没有特殊限制，但是优选在-30℃～300℃，更优选-5℃～150℃之间。
在上述方法中，所述的氨解反应在碱存在下，在适当的溶剂中进行。所述的碱可以为选自吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种。所述氨解反应的反应溶剂可选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、其他溶剂和其组合。其中，所述芳烃类溶剂例如可以为选自苯、甲苯、二甲苯等中的一种或几种；所述醚类溶剂例如可以为选自四氢呋喃(THF)、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环等中的一种或几种；所述卤代烃类溶剂例如可以为选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等中的一种或几种；所述其他溶剂例如可以为选自甲醇、乙醇、乙二醇、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯等中的一种或几种，但本发明不局限于上述溶剂。所述氨解反应的反应温度没有特殊限制，但是优选在-30℃～150℃，更优选-10℃～120℃之间。所述氨解反应的反应时间没有特殊限制，但是优选在10分钟～24小时之间。
在上述方法中，所述的酰胺化反应可采用两种方法进行。第一种酰胺化方法是在有或无催化剂存在下，与卤代试剂反应生成酰卤，再与胺进行氨解反应。所述的卤代试剂可以为选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、五氯化磷、特戊酰氯等中的一种或几种。所述的催化剂可以为选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基苯胺、二甲基苯胺等中的一种或几种。所述生成酰卤的反应可以在有或无反应溶剂存在下进行，所述的反应溶剂没有特殊限制，只要其不干扰反应即可，例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或几种。所述生成酰卤的反应的反应温度没有特殊限制，但是优选在-30℃～300℃，更优选-5℃～100℃之间。所述氨解反应的条件如上所述。
第二种酰胺化方法是使用缩合剂，在有或无催化剂条件下，在碱存在下进行。所述的缩合剂可以为选自N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺(EDCl)，碳酰二咪唑(CDI)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)中的一种或几种。所述的催化剂可以为选自1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)等中的一种或几种。所述碱可以为选自三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、吡咯烷、喹啉、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)等中的一种或几种。所述第二种酰胺化方法的反应溶剂可以为选自：烃类，如苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃、乙醚、丙醚或1,4-二氧六环；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；腈类，如乙腈；其它，如二甲亚砜等；以及上述溶剂的混合物，其中，优选的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。所述第二种酰胺化方法的反应温度没有特殊限制，只要不影响反应进行即可，但是优选在-20℃～200℃，更优选-0℃～100℃之间。
本发明的另一个方面是提供如下中间体：
其中，X各自独立地选自卤素，优选各自独立地为氯或溴。
本发明的三条路线均经过了2步取代反应，利用了嘧啶环上4位卤素要比2位卤素活泼，所以反应顺序都是双卤代物的4位先与3-氯-4-甲氧苄胺或其盐反应，再是嘧啶的2位与L-脯氨醇反应。
本发明的优点在于采用价廉易得的原料和试剂，简便的反应操作，温和的反应条件生产出高质量的阿伐那非，且该工艺路线可用于规模化大生产。
具体实施方式
以下将结合实施例来举例说明本发明以便于本领域技术人员更容易地理解本发明，但是本发明并不限于下列实施例。
实施例
实施例1 2,4-二氯-5-嘧啶羧酸乙酯的制备
向100ml三口烧瓶中，加入尿嘧啶-5-羧酸乙酯(2.2g,11.95mmol)，N,N-二甲基苯胺(2g,16.50mmol)。冰浴下逐渐加入三氯氧磷(9.2g,60mmol)，并不断搅拌。滴加完毕后搅拌10min，逐渐升温110℃，并保温3h反应。将反应液缓慢倒入到冰水混合物(100ml)中淬灭，并不断搅拌，保持温度在5℃以下。用乙酸乙酯(200ml)萃取两次。有机相合并，用饱和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品。粗品经柱层析得固体1.8g，收率68％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.13(s,1H),4.37(q,2H),1.32(t,3H)。
实施例2 2,4-二氯-5-嘧啶羧酸叔丁酯的制备
向100ml三口烧瓶中，加入尿嘧啶-5-羧酸叔丁酯(2.5g,11.95mmol)，N,N-二甲基苯胺(2g,16.50mmol)。冰浴下逐渐加入三氯氧磷(9.2g,60mmol)，并不断搅拌。滴加完毕后搅拌10min，逐渐升温110℃，并保温3h反应。浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，保持温度在5℃以下。用乙酸乙酯(200ml)萃取两次。有机相合并，用饱和盐水洗涤，干燥浓缩得到粗品。粗品经柱层析得固体1.9g，收率65％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.13(s,1H),1.43(s,9H)。MS(m/z)：250(MH+)。
实施例3 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-[(S)-2-羟甲基吡咯烷基-1-]-5-嘧啶羧酸乙酯的制备
向25ml三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-5-嘧啶羧酸乙酯(150mg,0.679mmol)，三乙胺(270mg,2.668mmol)，二氯甲烷(2ml)，逐渐搅拌至溶解，冰浴冷却至0℃以下，向反应液中分批加入的3-氯-4-甲氧苄胺盐酸盐(145mg,0.697mmol)，加料完毕后保温反应两小时。再向反应液中逐滴加入L-脯氨醇(105mg,1.038mmol)，加毕，继续搅拌反应2小时。将反应液加入到水(30ml)，用二氯甲烷萃取。合并有机相，水洗两次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩有机相得粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得产品200mg，收率70％。1H NMR(DMSO-d6,400Hz):δ8.58(s,1H),8.42(d,1H),7.36(s,1H),7.19(d,1H),6.86(d,1H),4.59(s,2H),4.28(m,3H),3.88(s,3H),3.45(m,5H),1.85(m,4H),1.33(t,3H)。MS(m/z)：421(MH+)。
实施例4 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-[(S)-2-羟甲基吡咯烷基-1-]-5-嘧啶羧酸叔丁酯的制备
向25ml三口烧瓶中，依次加入2,4-二氯-5-嘧啶羧酸叔丁酯(169mg,0.679mmol)，三乙胺(270mg,2.668mmol)，二氯甲烷(2ml)，逐渐搅拌至溶解，冰浴冷却至0℃以下，向反应液中分批加入的3-氯-4-甲氧苄胺盐酸盐(145mg,0.697mmol)，加料完毕后保温反应两小时。再向反应液中逐滴加入L-脯氨醇(105mg,1.038mmol)，加毕，继续搅拌反应2小时。将反应液加入到水(30ml)，用二氯甲烷萃取。合并有机相，水洗两次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩有机相得粗品。粗品经硅胶柱层析得产品228mg，收率75％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ8.60(s,1H),8.40(d,1H),7.40(s,1H),7.20(d,1H),6.90(d,1H),4.53(s,2H),4.05(d,1H),3.80(s,3H),3.45(m,5H),1.64(m,4H),1.43(d,9H)。MS(m/z)：449(MH+)。
实施例5 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-[(S)-2-羟甲基吡咯烷基-1-]-5-嘧啶羧酸的制备
向250ml三口烧瓶中，依次加入实施例3的产物(3.4g,8.095mmol)，二甲亚砜(34ml)，冰浴冷却下搅拌至溶解，再向反应液中逐渐滴加10％NaOH水溶液(23ml)。滴加完后，升至室温，搅拌过夜。冰浴下向反应液中滴加10％乙酸溶液，调pH至6～7左右，搅拌0.5h析出白色固体。过滤，四氢呋喃打浆，抽滤得白色固体，烘干得目标物2.23g，收率70％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ8.67(s,1H),8.44(d,1H),7.42(d,1H),7.30(d,1H),7.09(d,1H),4.55(s,2H),4.09(d,1H),3.82(s,3H),3.48(m,5H),1.91(ddd,4H)。MS(m/z)：393(MH+)。
实施例6 4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-[(S)-2-羟甲基吡咯烷基-1-]-5-嘧啶羧酸的制备
在100mL茄形瓶内加入实施例4的产物(5.0g,11.14mmol)，二氯甲烷/三氟乙酸(30ml,V/V＝1:1)，室温搅拌过夜。浓缩反应液，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH至6～7左右，搅拌0.5h析出白色固体。过滤，四氢呋喃打浆，抽滤得白色固体，烘干得目标物(3.8g,87％)。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ8.67(s,1H),8.44(d,1H),7.42(d,1H),7.30(d,1H),7.09(d,1H),4.55(s,2H),4.09(d,1H),3.82(s,3H),3.48(m,5H),1.91(ddd,4H)。MS(m/z)：393(MH+)。
实施例7 阿伐那非的制备
向50ml三口瓶中投入2-氨基甲基嘧啶醋酸盐(0.65g,3.846mmol)、三乙胺(0.36g,3.558mmol)和N,N二甲基甲酰胺(10ml)，搅拌0.5h。再向反应液中依次加入实施例5的产物(1.00g,2.550mmol)、EDCI(0.54g,2.817mmol)和1-羟基苯并三唑(0.38g,2.812mmol)，室温搅拌反应8小时。将反应液倒入到碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，浓缩有机相得粗品。粗品重结晶得阿伐那非0.74g，收率60％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.15(s,1H),8.75(d,2H),8.54(s,1H),7.32(m,1H),7.07(d,1H),4.57(s,2H),4.50(s,2H),4.11(s,1H),3.82(s,3H),3.51(m,5H),1.90(ddd,4H)。MS(m/z)：483(MH+)。
实施例8 阿伐那非的制备
室温条件下，向50ml三口烧瓶中依次加入实施例5的产物(1.2g,3.1mmol)，氯化亚砜(10ml)，加热至80℃反应4小时。减压浓缩至干得4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-[(S)-2-羟甲基吡咯烷基-1-]-5-嘧啶甲酰氯，固体1.2g，收率95％。
在50ml三口瓶内，加入2-氨基甲基嘧啶(318mg,2.92mmol)，三乙胺(1.2ml,8.43mmol)，二氯甲烷(8ml)，冰浴条件下缓慢滴加上步反应所得粗品(1.2g,2.92mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完室温搅拌过夜。加入二氯甲烷、水萃取2次，合并有机相后用水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品经柱层析得白色固体0.9g，即阿伐那非，收率64％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.15(s,1H),8.75(d,2H),8.54(s,1H),7.32(m,1H),7.07(d,1H),4.57(s,2H),4.50(s,2H),4.11(s,1H),3.82(s,3H),3.51(m,5H),1.90(ddd,4H)。MS(m/z)：483(MH+)。
实施例9 阿伐那非的制备
将实施例3的产物(2.0g,4.75mmol)，2-氨基甲基嘧啶(537mg,4.75mmol)，溶于二氯甲烷(20ml)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷、水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化得白色固体1.0g，即阿伐那非，收率44％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.15(s,1H),8.75(d,2H),8.54(s,1H),7.32(m,1H),7.07(d,1H),4.57(s,2H),4.50(s,2H),4.11(s,1H),3.82(s,3H),3.51(m,5H),1.90(ddd,4H)。MS(m/z)：483(MH+)。
实施例10 1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的制备
在100ml单口瓶中依次投入尿嘧啶-5-羧酸(6g,38mmol)和氯化亚砜(25ml)，加热至75℃反应2小时。将反应液浓缩干，得到黄色固体，固体用石油醚打浆，过滤烘干后得5.5g固体，即尿嘧啶-5-甲酰氯。
在25ml单口瓶中投入2-氨基甲基嘧啶醋酸盐(300mg,1.8mmol)、三乙胺(522mg,5mmol)和N,N二甲基甲酰胺(5ml)，搅拌反应0.5小时后，加入尿嘧啶-5-甲酰氯(300mg,1.7mmol)。加热至80℃反应1小时，反应液冷却后直接柱层析，得目标物320mg。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ8.77(d,2H),8.17(s,1H),7.41(t,1H),4.57(d,2H)。
实施例11 1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的制备
将尿嘧啶-5-羧酸乙酯(3.0g,16.29mmol)，2-氨基甲基嘧啶(1.78g,16.29mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，室温搅拌过夜。加入二氯甲烷、水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化得目标化合物2.5g，白色固体，收率62％。
1HNMR(DMSO-d6，400Hz):δ8.77(d,2H),8.17(s,1H),7.41(t,1H),4.57(d,2H)。
实施例12 阿伐那非的制备
1)2,4-二氯-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺的制备
在25ml单口瓶中投入实施例10的产物(692mg,2.8mmol)、N,N-二甲基苯胺(292mg)，冰浴冷却下加入三氯氧磷(2.0mL)，加热至110℃反应3小时，待反应液冷却后慢慢倒入到冰水中淬灭。水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至小体积，得到备用液。
2)阿伐那非的制备
将3-氯-4-甲氧苄胺盐酸盐(0.59g，2.8mmol)和三乙胺(0.29g，2.8mmol)的混合液逐滴滴加到上述备用液中，加毕后反应2小时，再向反应液中加入L-脯胺醇(0.43g,4.3mmol)，室温反应4小时。将反应液倒入到冰水中淬灭，二氯甲烷萃取2次，合并有机相后用水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品柱层析得白色固体0.8g，即阿伐那非，收率32％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.15(s,1H),8.75(d,2H),8.54(s,1H),7.32(m,1H),7.07(d,1H),4.57(s,2H),4.50(s,2H),4.11(s,1H),3.82(s,3H),3.51(m,5H),1.90(ddd,4H)。MS(m/z)：483(MH+)。
实施例13 2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯的制备
向25ml三口烧瓶依次加入尿嘧啶-5-羧酸(1g,6.4mmol)、N,N-二甲基苯胺(1.09g9.0mmol)，在冰浴下逐滴加入三氯氧磷(9.83g,64.1mmol)。滴加完后撤去冰浴加热至110℃反应4小时,待反应液冷却后缓慢加入到冰水中淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗2次，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品960mg，为油状物，即2,4-二氯-5嘧啶甲酸，不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.18(s,1H),6.78(s,1H)。
向50ml三口烧瓶中依次加入上步反应的粗品(0.6g,3.1mmol)，氯化亚砜(10ml)，加热至80℃反应4小时。减压浓缩至干得油状物0.6g，即2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯，收率90％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.24(s,1H)。
实施例14 阿伐那非的制备
向50ml三口瓶中投入2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯(0.6g,2.8mmol)，二氯甲烷(8ml)，冰浴降温。先将2-氨基甲基嘧啶醋酸盐(0.48g,2.8mmol)和三乙胺(2.8mmol)溶于二氯甲烷中，再逐滴滴加到反应液中。加毕，反应1小时，将3-氯-4-甲氧苄胺盐酸盐(0.59g,2.8mmol)和三乙胺(0.29g,2.8mmol)的混合液逐滴滴加到上述反应液中，滴加完后反应2小时，再向反应液中加入L-脯胺醇(0.43g,4.3mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入到冰水中淬灭，二氯甲烷萃取2次，合并有机相后用水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品经柱层析得白色固体0.9g，即阿伐那非，收率64％。
1HNMR(DMSO-d6,400Hz):δ9.15(s,1H),8.75(d,2H),8.54(s,1H),7.32(m,1H),7.07(d,1H),4.57(s,2H),4.50(s,2H),4.11(s,1H),3.82(s,3H),3.51(m,5H),1.90(ddd,4H)。MS(m/z)：483(MH+)。
Claims (22)
1.一种合成阿伐那非的方法，所述制备方法为下列方法之一：
方法一：
5-尿嘧啶羧酸酯(X)经卤代反应生成2,4-二卤代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；
化合物XI与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应，生成2-卤代-4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以进行分离纯化，也可不分离直接用于下一步；
化合物XII与L-脯氨醇(VI)进行进一步取代生成化合物VII，
化合物VII与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐发生氨解反应得到阿伐那非(I)；或者，
化合物VII先水解得到酸(VIII)，再与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行酰胺化反应得到阿伐那非(I)，
合成路线如反应式2所示：
反应式2：
其中，
R选自C1～C6的直链或支链烷基；
X选自卤素；
方法二：
5-尿嘧啶羧酸(XIII)与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行酰胺化反应或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行氨解反应得到化合物XIV；
化合物XIV经卤代反应得到卤代物XV；
卤代物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐发生取代反应生成化合物XVI；
化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，
合成路线如反应式3所示：
反应式3：
其中，
R选自C1～C6的直链或支链烷基；
X选自卤素；
方法三：
5-尿嘧啶羧酸(XIII)经卤代和羧酸活化反应生成化合物XVII；
化合物XVII与2-氨基甲基嘧啶(IX)或其盐进行氨解反应生成化合物XV；
化合物XV与3-氯-4-甲氧基苄胺(II)或其盐进一步取代生成化合物XVI；
化合物XVI与L-脯氨醇(VI)进行取代反应得到阿伐那非(I)，
合成路线如反应式4所示：
反应式4：
其中，X选自卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在反应式2中，R选自C1～C4的直链或支链烷基；和/或X为氯或溴；和/或
在反应式3中，R选自C1～C4的直链或支链烷基；X为氯或溴；和/或
在反应式4中，X为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，
在反应式2中，R为甲基、乙基或叔丁基；和/或
在反应式3中，R为甲基、乙基或叔丁基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，
所述取代反应在碱存在下进行，其中，所述碱选自无机碱、有机碱和其组合；和/或所述取代反应的反应溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂；所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和其组合；和/或
所述取代反应的反应温度为-30℃～300℃；所述取代反应的反应时间为1～12小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢和其组合；和/或
所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；和/或
所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其组合；和/或
所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环和其组合；和/或
所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其组合；和/或
所述取代反应的反应温度为-10℃～150℃。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，
所述的水解反应在酸存在下进行，所述酸选自有机酸、无机酸或其组合；或者所述水解反应在碱存在下进行，所述碱选自无机碱、有机碱和其组合；和/或
所述水解反应的溶剂为选自水、C1～C5醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、吗啉、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚中的一种或几种；和/或
所述水解反应的反应温度在-10℃～300℃；和/或
所述水解反应的反应时间在10分钟～24小时之间。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，
所述酸为选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种或几种；或者
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯和其组合；
所述有机碱选自醋酸钾、醋酸钠、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；和/或
所述水解反应的溶剂为选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；和/或
所述水解反应的反应温度在0℃～100℃之间；和/或
所述水解反应的反应时间在0.5～10小时之间。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠和其组合。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，
所述的卤代反应在卤代试剂存在下进行；和/或
所述卤代反应在有或无反应溶剂存在下进行；和/或
所述卤代反应的反应温度在-30℃～300℃之间。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，
所述卤代试剂为选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、氯气、液溴、碘和三溴氧磷中的一种或几种；和/或
所述卤代反应的反应溶剂为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；和/或
所述卤代反应的反应温度在-5℃～150℃之间。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述卤代和羧酸活化反应在卤代试剂存在下进行；和/或
所述卤代和羧酸活化反应在有或无反应溶剂存在下进行；和/或
所述的卤代和羧酸活化反应的反应温度在-30℃～300℃之间。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，
所述卤代试剂为选自氯化亚砜、溴化亚砜、特戊酰氯、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷和三溴氧磷中的一种或几种；和/或
所述反应溶剂优选为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种；和/或
所述的卤代和羧酸活化反应的反应温度在-5℃～150℃之间。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述氨解反应在有或无碱存在下，在溶剂中进行；和/或
所述氨解反应的反应温度在-30℃～150℃之间；和/或
所述氨解反应的反应时间在10分钟～24小时之间。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，
所述碱为选自吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；和/或
所述氨解反应的溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、其他溶剂和其组合；所述其他溶剂为选自甲醇、乙醇、乙二醇、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或几种；和/或
所述氨解反应的反应温度在-10℃～120℃之间。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，
所述芳烃类溶剂为选自苯、甲苯、二甲苯等中的一种或几种；
所述醚类溶剂为选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环中的一种或几种；
所述卤代烃类溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷中的一种或几种。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述的酰胺化反应如下进行：在有或无催化剂存在下，与卤代试剂反应生成酰卤，再与胺进行氨解反应；
所述生成酰卤的反应在有或无反应溶剂存在下进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，
所述卤代试剂为选自氯化亚砜、草酰氯、溴化亚砜、三氯氧磷、三溴氧磷、三氯化磷、五氯化磷、特戊酰氯中的一种或几种；
所述的催化剂为选自N,N-二甲基甲酰胺、二乙基苯胺、二甲基苯胺中的一种或几种；
所述生成酰卤的反应的反应溶剂为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；
所述生成酰卤的反应的反应温度在-30℃～300℃之间。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述生成酰卤的反应的反应温度在-5℃～100℃之间
20.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述酰胺化反应如下进行：使用缩合剂，在有或无催化剂条件下，有或无碱存在下进行。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，
所述缩合剂为选自N,N'-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺，碳酰二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的一种或几种；
所述催化剂为选自1-羟基-苯并三氮唑、4-二甲胺基吡啶中的一种或几种；
所述碱为选自三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三甲胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、哌啶、吡咯烷、喹啉、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7和1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯中的一种或几种；
反应溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、丙醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜和上述溶剂的混合物；
反应温度在-20℃～200℃之间。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，
反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；
反应温度在-10℃～100℃之间。
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