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MXPA06012505A - Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

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Publication number
MXPA06012505A
MXPA06012505A MXPA06012505A MXPA06012505A MXPA06012505A MX PA06012505 A MXPA06012505 A MX PA06012505A MX PA06012505 A MXPA06012505 A MX PA06012505A MX PA06012505 A MXPA06012505 A MX PA06012505A MX PA06012505 A MXPA06012505 A MX PA06012505A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
morpholine
methyl
phenyl
phenoxy
pyridin
Prior art date
Application number
MXPA06012505A
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Inventor
Nancy Sue Barta
Gregory Adam Reichard
Shelly Ann Glase
David Lawrence Firman Gray
Lloyd Jerome Simons
Wenjian Xu
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34965714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA06012505(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formulas I (ver formulas) en las que R1-R8, A, X, y Z se definen como en la memoria descriptiva, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Description

ADHD es uno de los trastornos psiquiátricos infantiles más comunes y parece ser también una enfermedad psiquiátrica común, normalmente no reconocida, en adultos (T. Spencer, y col., J Clin Psychiatry, 1998, 59 (Suppl. 7), 759-768). Este trastorno, que comienza en la infancia, puede ir seguido de una expresión de síntomas toda la vida (por ejemplo, falta de atención y/o carácter impulsivo) (JB. Schweitzer, y col., Med Clin North Am, Mayo de 2001 , 85:3, 757-777). El ADHD puede cambiar sus manifestaciones ya que se desarrolla desde la vida preescolar hasta la vida adulta (DP. Cantwell, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Agosto de 1996, 35 (8), 978-987; J. Elia, y col. N Eng J Med, Marzo de 1999, 340 (10), 780-788; EE. Nolan, y col., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Febrero de 2001 , 40 (2), 241 -249). El diagnóstico de ADHD se basa en la evaluación clínica (M. Dulcan, y col. M, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Octubre de 1997, 36 (Suppl. 10), 85S-121 S; National Institutes of Health, 1998). "La principal-característica de ADHD es un patrón persistente de falta de atención y/o carácter hiperactivo-impulsivo que es más frequente y grave que el que normalmente se observa en individuos con un nivel de desarrollo comparativo" (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994). Para ser diagnosticados con ADHD, los pacientes deben mostrar síntomas de ADHD que provoquen deterioro antes de los siete años, y los síntomas deben desarrollarse durante más de seis meses en al menos dos escenarios (por ejemplo, colegio [o trabajo] y hogar). (Véase DSM-IV). Se conocen varios compuestos NRI. La atomoxetina, un NRI, está disponible actualmente en el mercado (Strattera®, Eli Lilly) y se está empezando a usar mucho para el tratamiento clínico de ADHD tanto en niños como en adultos. La atomoxetina representa un tratamiento no estimulante para ADHD. Se espera que el número de pacientes con ADHD tratados aumente como resultado de la introducción de la atomoxetina y de mejores iniciativas educativas. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de tratamientos de ADHD que proporcionen más eficacia que los tratamientos actualmente disponibles.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I y a sales o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: A es O o S; X es arilo, un heterociclo, biciclo benzocondensado, -alquilo C1-C10, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C9, cicloalquilo condensado, H, SCF3, hidroxi-alquilo Ci-C6, -alcoxi Ci-C6, -alcoxi CrC6-alcoxi CrC6, -(CH2)nS-alquilo C C6, -(CH2)nS02-alquilo C C6; donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C8, -alcoxi C C6, arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo Ci-C6)2, hidroxi-alquilo C C-6, -alcoxi C C4, -SCF3, SO2, -alquil C C4-S-alquilo C1-C4, -alquil C C4-S-, -alquil C C4-NR'R", NR'R", con la condición de que cuando X sea fenilo, fenilo sustituido, alquilo C C4 no sustituido, alquilo C1-C4 sustituido con halo, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o cicloalquilo C3-C8 sustituido con halo, entonces * y @ sean (R,S) o (S,R); R -R5 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo C C6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, -alquenilo C C6, cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)ncicloalquilo C3-C8, -alcoxi CrC6, -O-arilo, heterociclo, SO2, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo C^Ce, -alcoxi C C4-alquilo Ci-C6, -SCF3, -alquil C C6-SO2, -alquil C C -S-alquilo C1-C4, -alquil C C4-S-, alquil C C4-NR'R" y NR'R" y cuando dos de los grupos R1-R5 se unen al anillo pueden formar un anillo bicíclico benzocondensado que comprende un grupo fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo fenilo condensado conun grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S y donde cada uno de los grupos -alquilo CrC6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -alcoxi Ci-C6, heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo d-C6, -CON(alquilo Ci-C6)2, hidroxi-alquilo C C6, alcoxi Ci-C6, alquilo Ci-C6, -SCF3, -alquil C C6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo C C , -alquil C C4-S-, -alquil C C4-NR'R" y NR'R"; R' y R" son independientemente alquilo CrC6 o H; n es de 1 a 5; * indica un primer centro quiral; y @ indica un segundo centro quiral. Un aspecto más de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R es alquilo C C6, halógeno, OH, -CN, -S-alquilo Ci-C6, -CH2O-alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C C6, fenilo, fenilo sustituido o piridilo. Un aspecto más de la invención se refiere a compuestos en los que R1 es alcoxi C1 -C6, F, -alquilo C1-C6 o -CN. Otros aspectos se refieren a compuestos en los que R3, R4 y R5 no están todos sustituidos a la vez. Otro aspecto más de la invención se refiere a compuestos en los que al menos dos de R3, R4 y R5 son hidrógeno.
Otro aspecto más de la invención se refiere a compuestos en los que R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre H, F, Cl y -O-alquilo Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que X es un heterociclo. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que el heterociclo es piridilo, tiazolilo, pirazol, oxazol, benzofurano o dihidrobenzofurano. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que el piridilo es un grupo 2-piridilo. Otro aspecto más de la ' presente invención se refiere a compuestos en los que R2 es hidrógeno. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que la conformación de tanto @ como * es S,S. Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula a sales o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde: R1 y R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, Iquilo CrC6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, -alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C5-C8, (CH2)n-c¡cloalquilo C3-C9, alcoxi C C6, -O-arilo, heterociclo, -S02, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2l -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo Ci-C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi C C4-alquilo C C6, -SCF3, -alquil C C6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo d-C , -alquil C C4-S-, -alquil C C4-NR'R" y NR'R" y donde cada uno de los grupos alquilo -Ci-C6, arilo, -cícloalquilo C3-C8, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -alcoxi CrC6, arilo, heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo Ci-C6, arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo Ci-C6)2, hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi C C4-alquilo C C6, -alcoxi C -C6, -SCF3, -alquil C C6-SO2, -alquil C1-C4-S-alquilo C C4, -alquil C C4-S-, -alquil C C4-NR'R" y NR'R"; R' y R" son independientemente -alquilo CrC6 o H; n es de 1 a 5; R3 es H o F; R4 es H o F, sin embargo, cuando R3 es F, R4 no es F; R5 es H, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C C6, -S-alquilo CrC6, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -OCF3 o -SCF3; y * indica un primer centro quiral; y @ indica un segundo centro quiral con la condición de que cuando R1 sea metilo, -O-metilo, -O-etilo, Cl y R3-R8 sea H, entonces * y @ sean (S,R) o (R,S) y además, cuando R1 es -O-metilo y R6-R8 son H, -O-metilo, Cl o metilo entonces * y @ son (S,R) o (R,S).
Un aspecto más de esta invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 es alquilo C C6, halógeno, OH, -CN, -S-alquilo ^C6, -CH2O-alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C8, -alcoxi CrC6, piridilo, fenilo o fenilo sustituido. Un aspecto más de la invención se refiere a compuestos en los que R es -alcoxi CrC6, F, alquilo C C6 o -CN. Otros aspectos se refieren a compuestos en los que R3, R4 y R5 no están todos sustituidos a la vez. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que al menos dos de R3, R4 y R5 son hidrógeno. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que la conformación de tanto @ como * es S,S. Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula III y sales o derivados farmacéutica y/o veterinariamente aceptables de los mismos, donde: A es O; Z es heteroarilo no fenilo seleccionado entre piridina, furano, tiofeno, naftaleno, naftiridina, pirazol, pirazina, pirimidina, tiazol, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol; o un anillo de fenilo condensado con un heterociclo que contiene N, O o S; donde cada uno de los heteroarilos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, -cicloalquilo C3-C8, fenilo, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)ncicloalquilo C3-C9, -cicloalquilo C5-C9 condensado, arilo, H, -SCF3, hidroxi-alquilo CrC6, -alcoxi CrC6, -O-arilo, -(CH2)nS-alquilo C C6, -alquil Ci-C6-S02, -(CH2)nS02-alqu¡lo Ci-C6, -alquil d-C6-S-, -alquil C C4-NR'R" o NR'R", donde cualquiera de los grupos anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C8, -alcoxi Ci-C6, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo C C6, -SCF3, -alquil Ci-C6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo C C4, -alquil CrC4-S-, -alquil d-C^NR'R" y NR'R"; X es heterociclo, arilo, alquilo CrC8, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, biciclo benzocondensado, -cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C8, -cicloalquilo C5-C9 condensado, H, -SCF3, hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi C C6, -alquilo Ci-C6, -(CH2)nS-alquilo C C6, -(CH2)nSO2-alquilo C C6, donde cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, -alcoxi C C6, arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo Ci-C6, -SCF3, -alquil C1-C6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo Ci-C4, -alquil C C -S-, -alquil C C4-NR'R" y NR'R"; R' y R" son independientemente alquilo C C6 o H; n es de 1 a 5; * indica un primer centro quiral; y @ indica un segundo centro quiral. Un aspecto más de la invención se refiere a compuestos en los que Z es piridilo. Otro aspecto más de la presente invención se refiere a compuestos en los que la conformación de tanto @ como * es S,S. L os compuestos de la invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales, enantiomeros y diastereomeros farmacéuticamente aceptables: 2-[fenil-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-etilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-isobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-vinil-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina¡ 2-[fenil-(2-trifluorometil-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-bencil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-pirid¡n-4-il-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(naftalen-1-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-piridin-3-il-fenoxi)-metíl]-morfolina; 2-[(2-fenoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; éster etílico del ácido 2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-benzoico; 2-[(4'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfol¡na; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina; 2-(morfolin-2-il-piridin-2-il-metoxi)-benzonitrilo; 2-[(2-fluorofenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-(morfolin-2-il-piridin-3-il-metoxi)-benzonitrilo; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[piridin-3-il-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[(1-oxi-piridin-2-iloxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(2'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; [(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; 2-{[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(2,6-difluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[2-ciclohexil-1-(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina; -[1-(2-etoxi-fenoxi)-3-metil-butil]-morfolina; 2-[(2-alil-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[fenil-(pirid¡n-3-ilox¡)-metil]-morfol¡na; 2-[(2-bromo-piridin-3-¡loxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-p-tolil-piridin-3-iloxi)-metii]-morfolina; 2-[(2-cloro-fenox¡)-fenil-met¡l]-morfol¡na; 2-[(2-isopropil-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfol¡na; 2-[(benzofuran-6-ilox¡)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-isopropox¡-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; 2-[(2-bromo-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfol¡na; 2-[(benzofuran-5-iloxi)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-(fen¡l-o-toliloxi-metil)-morfol¡na; 2-(morfolin-2-il-fen¡l-metoxi)-fenol; 2-[ciclohexil-(2-etoxi-fenoxi)-metil]-morfolina¡ 2-[fen¡l-(2-piperazin-1 -il-fenoxi)-met¡l]-morfolina; 2-[(2-metilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; 2-[(2-metanosulfonil-fenox¡)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-ciclopentil-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-ciclohexil-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(2-difluorometox¡-fenox¡)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-{[2-(2-fluoro-etoxi)-fenoxi]-fenil-metil}-morfol¡na; 2-[(4-fluoro-2-¡sobut¡l-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-cloro-6-fluoro-fenox¡)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-ciclopropilmet¡l-fenoxi)-fen¡l-met¡l]-morfol¡na; 2-[(2,6-dicloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-etoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; dimetil-[2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-amina; 2-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-morfolina; 2-[(2,6-difluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(4-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-(3-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-(2-fenoxi-fenoximetil)-morfolina; 2-(2'-cloro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 2-(2'-metoxi-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 2-(5,4'-difIuoro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 2-(2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-morfolina; 2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirazin-2-iloximetil]-morfolina; 2-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; 2-(fenoxi-fenil-metil)-morfolina; 2-[(4'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(4'-metil-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-benciloxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; [2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol; 2-[(2,-fluoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina; 2-(2'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[morfolin-2-il(fenil)metoxi]benzonitrilo; 2-[(2-cloro-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[fenil(2-propilfenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-etilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[ciclopropil(2,4-difluorofenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(1-oxidopiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[1-(2,6-difluorofenoxi)-2-fQnilQtil]morfolina; 2-[[2-(benciloxi)fenoxi](piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-isopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[1-(2-etoxifenoxi)butil]morfolina; 2-[1-(2-etoxifenoxi)-3-metilbutil]morfolina; 2-[(2,3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(6-metilpiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2-{(6-metoxipiridin-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; 2-[(2,3-dihidro-1 /-/-inden-4-iloxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-fluorofenil)metil]morfolina; 2-[(2-bromofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-cloro-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; /V,N,/V-trimetil-2-[morfolin-2-il(fenil)metoxi]bencenaminio; 2-[{[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-bromo-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[ciclopropil(2-etoxifenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[[2-fluorofenoxi](piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-4,6-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-[[(2-etilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[morfolin-2-il(piridin-2-il)metoxi]benzonitrilo; 2-[(2-isopropoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-propilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; -[(2-bencilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; -{piridin-2-il[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; -[(2-isopropil-5-metilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; -[[(2-metilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopentilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-{piridin-2-il[2-(trifluorometil)fenoxi]metil}morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{fenil[(2-propilpiridin-3-il)oxi]metil}morfolina; 2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]propil}morfolina; 2-[[(2-etoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(3-metilpiridin-2-il)metil]morfolina; 2-{(3-metilpiridin-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; 2-[(2-¡sopropoxifenoxi)(6-metoxip¡ridin-2-¡l)metil]morfolina; 2-[(4-etilpiridin-2-il)(2-fluoro-6-metoxifenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(4-etilpiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[1-benzofuran-2-il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; 2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina; 2-[[2-(3-fluoropropil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[ciclopent-1 -en-1 -il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; 2-[(2,6-dimetoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-3-metilbutil}morfolina; 2-[[(2-ciclopropilpindin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-{1-[2-(4-fluorofenoxi)fenoxi]etil}morfolina; 2-[(2-cloro-5-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(bifenil-2-iloxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bromofenoxi)(pindin-2-il)metil]morfolina; 2-[[2-(fluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxi-6-fluorofenox¡)(fen¡l)metil]morfol¡na; 2-[(2-fluoro-6-metox¡fenoxi)(piridin-2-il)met¡l]morfolina; 2-[(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[[2-(3-fluoropropoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-{2-ciclohexil-1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-5-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-isopropoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[[(2-metoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(5-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(3-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxi-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxi-3-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-propoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]pentil}morfolina; 2-[(2-bromofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[[(2-isopropilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[[(2-isobutilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-isopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-bromo-6-fluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bromo-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bromofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(6-metoxipindin-2-il)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-metilpropil}morfolina; 2-[(2-ciclopropilfenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipindin-3-il)oxi]butil}morfolina; 2-[{[2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; 2-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[[2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-feniletil}morfolina; 2-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2,2'-[pirazina-2,3-diilbis(oximetileno)]dimorfolina; 2-[2-etoxi-piridin-3-iloximetil]-morfolina; y 2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-3-il)metil]morfolina. Los compuestos de la invención también incluyen los siguientes compuestos y sus sales, enantiómeros y diastereomeros farmacéuticamente aceptables: (S)-2-[(S)-fenil-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-etilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-isobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-vinil-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-trifluorometil-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-bencil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-piridin-4-il-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(naftalen-1 -iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-piridin-3-il-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-fenoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; éster etílico del ácido (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-benzoico; (S)-2-[((S)-4'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; ;S)-2-(2-etoxi-fenoximet¡l)-morfolina; ;R)-2-[(S)-(2-fluoro-fenox¡)-fenil-metil]-morfolina; ;S)-2-[(f?)-(2-cloro-4-fluoro-fenox¡)-p¡ridin-3-¡l-metil]-morfolina; ;S)-2-[(f?)-(2-etoxi-fenoxi)-p¡r¡din-2-¡l-metil]-morfol¡na; ;S)-2-[(S)-(2-etoxi-fenox¡)-pir¡din-2-¡l-met¡l]-morfolina; ;2S,3S)-2-(morfolin-2-il-piridin-2-il-metox¡)-benzonitr¡lo; ;2S,3f?)-2-(morfol¡n-2-¡l-piridin-2-¡l-metoxi)-benzonitrilo; ;S)-2-[(S)-(2-fluorofenoxi)-piridin-3-¡l-met¡l]-morfol¡na; ;2S,3/?)-2-(morfolin-2-¡l-piridin-3-il-metoxi)-benzonitr¡lo; '2f?,3 :?)-2-[(2-etoxi-fenoxi)-pir¡d¡n-3-il-metil]-morfol¡na; ;2S,3R)-2-[(2-etoxi-fenoxi)-p¡r¡din-3-¡l-metil]-morfolina; R)-2-[(S)-piridin-3-il-(2-tr¡fluorometoxi-fenoxi)-met¡l]-morfolina; ?)-2-[(S)-(2,4-d¡fluoro-fenoxi)-piridin-3-il-met¡l]-morfolina; R)-2-[(R)-(2,4-d¡fluoro-fenoxi)-pind¡n-3-il-metil]-morfolina; S)-2-[((S)-1-oxi-piridin-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; S)-2-[(S)-(2'-cloro-b¡fenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2f?,3f?)-(2-fluoro-6-metoxi-fenox¡)-piridin-3-¡l-metil]-morfol¡na; R)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxi-fenox¡)-p¡r¡d¡n-3-¡l-met¡l]-morfol¡na; S)-2-[2-(4-fluoro-fenox¡)-p¡ridin-3-ilox¡metil]-morfol¡na; S)-2-{(S)-[2-(4-fluoro-fen¡l)-piridin-3-ilox¡]-fenil-metil}-morfol¡na; R)-2-[(S)-(2-fluoro-fenox¡)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; f?)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; S)-2-[(S)-(2,6-difluoro-fenoxi)-fen¡l-met¡l]-morfolina; (S)-2-[(S)-2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina; (2S,3 )-2-[2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina; (S)-2-[(S)-1 -(2-etoxi-fenoxi)-3-metil-butil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-alil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(pindin-3-iloxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-p-tolil-pindin-3-iloxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-isopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (/?)-2-[(S)-(benzofuran-6-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-isopropoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina (S)-2-[(S)-(benzofuran-5-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-((S)-fenil-o-toliloxi-metil)-morfolina; (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenol; (S)-2-[(S)-ciclohexil-(2-etoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-piperazin-1-il-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-metilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-metanosulfonil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-ciclopentil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-ciclohexil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-difluorometoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-{(S)-[2-(2-fluoro-etoxi)-fenoxi]-fenil-metil}-morfolina; ;S)-2-[(S)-(4-fluoro-2-¡sobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; [S)-2-[(S)-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; ;S)-2-[(S)-(2-ciclopropilmetíl-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; ;S)-2-[(S)-(2,6-dicloro-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfol¡na; ;S)-2-[(S)-(2-etoximetil-fenoxi)-fen¡l-met¡l]-morfolina; ;2S,3S)-dimetil-[2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-amina; ;S)-2-{(S)-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-morfolina; ;f?)-2-[(S)-(2,6-d¡fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; [f?)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-fen¡l-met¡l]-morfolina; [S)-2-[(S)-(2,4-difluoro-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; ^S)-2-[(S)-(4-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; ^)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-(3-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 7?)-2-[(S)-(2-c¡clopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; ;S)-2-(2-fenoxi-fenoximetil)-morfolina; ?)-2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; S)-2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 7?)-2-(5,4'-difluoro-b¡fen¡l-2-ilox¡metil)-morfol¡na; S)-2-(5,4'-difluoro-bifen¡l-2-¡loximet¡l)-morfol¡na; f?)-2-(2-fenoxi-piridin-3-iloximet¡l)-morfolina; S)-2-[3-(4-fluoro-fenox¡)-p¡razin-2-iloximetil]-morfolina; S)-2-[2-(3,4-difluoro-fenox¡)-pirid¡n-3-¡loximetil]-morfolina; S)-2-((S)-fenox¡-fenil-met¡l)-morfol¡na; S)-2-[(S)-(4'-fluoro-bifenil-2-¡loxi)-fenil-met¡l]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(4'-metil-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-benc¡loxi-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (2S.3S)- [2-(morfol¡n-2-il-fen¡l-metox¡)-fenil]-metanol; (S)-2-[(S)-(2'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (2f?,3f?)-2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-pindin-2-il-metil]-morfolina; (2i?)-2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; (2/?)-2-[( )-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(f?)-(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(fenil)metoxi]benzonitrilo; (2S)-2-[(2-cloro-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-fenil(2-propilfenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[ciclopropil(2,4-difluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(1 -oxidopiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[1 -(2,6-difluorofenoxi)-2-feniletil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-(benciloxi)fenoxi](piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-isopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(1 S)-1 -(2-etoxifenoxi)butil]morfolina; (2S)-2-[(1 S)-1 -(2-etoxifenoxi)-3-metilbutil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(R)-(2,3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(6-metilpiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-(6-metoxipiridin-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2f?)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-fluorofenil)metil]morfolina; (2 ?)-2-[(2-bromofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-cloro-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2f?)-2-[(2-ciclopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; /V,/V,/V-trimetil-2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(fenil)metoxi]bencenaminio; (2S)-2-[(S)-{[2-(4-fluorofenoxi)pindin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromo-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[ciclopropil(2-etoxifenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-fluorofenoxi)](piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(f?)-[2-fluorofenoxi)](piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-4,6-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-etilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(piridin-2-il)metoxi]benzonitrilo; (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-propilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bencilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-piridin-2-il[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-isopropil-5-metilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-metilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopentilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-piridin-2-il[2-(trifluorometil)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-fenil[(2-propilpiridin-3-il)oxi]metil}morfolina; (2S)-2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]propil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(3-metilpiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-(3-metilpiridin-2-il)[2-(tnfluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(4-etilpiridin-2-il)(2-fluoro-6-metoxifenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(4-etilpiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[1 -benzofuran-2-il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluoropropil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-ciclopent-1 -en-1 -?'?(2, 6-difluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(/?)-ciclopent-1-en-1-il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(2,6-dimetoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-3-metilbutil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-ciclopropilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-{1 -[2-(4-fluorofenoxi)fenoxi]etil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-cloro-5-fluorofenoxi)(pindin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(bifenil-2-iloxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[[2-(fluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluoropropoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-2-ciclohexil-1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-l)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-5-fluorofenoxi)(piridin-2-l)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-isopropoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-metoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenoxi)(fen¡l)metil]morfolina; (2S)-2-[(3-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxi-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxi-3-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-propoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(4-met¡l-1 ,3-oxazol-2-¡l)metil]morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]pentil}morfolina; (2S)-2-[(2-bromofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-isopropilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina; (2f?)-2-[(R)-(2-etoxifenoxi)(pindin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-isobutilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-isopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromo-6-fluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromo-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-metilpropil}morfolina; (2S)-2-[(2-ciclopropilfenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]butil}morfolina; (2S)-2-[(S)-{[2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-fluoro-6-(tnfluorometoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (S)-2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfotina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-feniletil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[4-fluoro-2-(metiltio)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2 ?,2'f?)-2,2'-[pirazina-2,3-diilbis(oximetileno)]dimorfolina; (S)-2-[2-etoxi-piridin-3-iloximetil]-morfolina; y (2 ?)-2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-3-il)metil]morfolina. La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del trastorno por falta de atención con hiperactividad, trastornos urinarios, dolor, ansiedad, depresión, eyaculación precoz o fibromialgia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en cualquiera de las fórmulas I, II y III. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir selectivamente la recaptación de norepinefrina y los compuestos usados para ello, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición a un individuo, comprendiendo el compuesto o composición un compuesto que tiene una selectividad farmacológica de serotonina (Ki)/norepinefrina (Ki) de al menos aproximadamente 25, preferiblemente al menos aproximadamente 50 y más preferiblemente al menos aproximadamente 200. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar a un ser humano que padece una afección, o prevenir la afección, donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina proporciona un beneficio, comprendiendo el procedimiento la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un compuesto que tiene una selectividad farmacológica de serotonina (Ki)/norepinefrina (Ki) de al menos aproximadamente 25, preferiblemente de al menos aproximadamente 50 y más preferiblemente de al menos aproximadamente 200. Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo compuesto por disfunción de norepinefrina, trastornos de depresión mayor recurrente o de un único episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, síndrome de despertar temprano o retraso psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de comportamiento perjudicial; trastornos de comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autista y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social (incluyendo trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de espectro relacionado, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos equizoafectivos, trastornos ilusorios, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicóticos del estado emocional tales como trastorno de depresión mayor grave; trastornos del estado emocional asociados con trastornos psicóticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado emocional asociados con esquizofrenia; delirios, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de la enfermedad de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido aquinético; trastornos del movimiento extra-piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, sustancias psicoactivas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica; trastornos adictivos (incluyendo aquellos debidos al alcohol, la nicotina y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de abstinencia, trastornos de regulación (incluyendo estado emocional deprimido, ansiedad, mezcla de ansiedad y estado emocional deprimido, trastorno de conducta y trastorno mixto de conducta y estado emocional); trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la edad (incluyendo enfermedad de Alzheimer); anorexia nerviosa; apatía; trastornos por falta de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales incluyendo trastorno por falta de atención (ADD) y trastorno por falta de atención con hiperactividad (ADHD) y sus sub-tipos reconocidos; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión (incluyendo depresión adolescente y depresión menor); fibromialgia y otros trastornos somatoformes (incluyendo trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme no diferenciado; y NOS somatoforme); incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuino; e incontinencia mixta); trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos por inhalación; trastornos por intoxicación (adiccíón al alcohol); manía; migrañas; obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso); trastorno desafiante oposicional; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia post-herpética; trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase luteal tardía); trastornos del sueño (tales como narcolepsia, insomnio y enuresis); trastornos de desarrollo específico; síndrome "pood out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, cuando un paciente que no puede mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria); y trastornos TIC (por ejemplo, Enfermedad de Tourette) en un mamífero en necesidad del mismo, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmulas I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una preparación de un medicamento a partir de una composición que comprende un compuesto que tiene una selectividad farmacológica de serotonina (Ki)/norepinefrina (Ki) de al menos aproximadamente 25, preferiblemente al menos aproximadamente 50 y más preferiblemente al menos aproximadamente 200 para tratar o prevenir al menos uno de los trastornos del sistema nervioso central mencionados anteriormente. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre disfunción de norepinefrina, trastornos de depresión mayor recurrentes o de un solo episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, síndrome de despertar temprano o retraso psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de conducta; trastorno de comportamiento perjudicial; trastornos de comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autista y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social (incluyendo trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de espectro relacionados, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos equizoafectivos, trastornos ilusorios, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicoticos del estado emocional tales como trastorno por depresión mayor grave; trastornos del estado emocional asociados con trastornos psicoticos tales como manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado emocional asociados con esquizofrenia; delirios, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo de la enfermedad de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento tales como aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido aquinético; trastornos del movimiento extra-piramidal tales como trastornos del movimiento inducidos por la medicación, por ejemplo, Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, sustancias psicoactivas, nicotina o fenobarbitol) y adicciones del comportamiento tales como adicción al juego; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica; trastornos adictivos (incluyendo los debidos al alcohol, la nicotina y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de abstinencia, trastornos de regulación (incluyendo estado emocional deprimido, ansiedad, mezcla de ansiedad y estado emocional deprimido, trastorno de la conducta y trastorno mixto de la conducta y el estado emocional); trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la edad (incluyendo enfermedad de Alzheimer); anorexia nerviosa; apatía; trastornos por déficit de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales incluyendo trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por falta de atención con hiperactividad (ADHD) y sus sub-tipos reconocidos; bulímia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión (incluyendo depresión adolescente y depresión menor); fibromialgia y otros trastornos somatoformes (incluyendo trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme no diferenciado; y NOS somatoforme); incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuino; e incontinencia mixta); trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos por inhalación; trastornos por intoxicación (adicción al alcohol); manía; migrañas; obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso); trastorno desafiante oposicional; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia post-herpética; trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase lúteal tardía); trastornos del sueño (tales como narcolepsia, insomnio y enuresis); trastornos de desarrollo específico; síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, un paciente que no puede mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria); y trastornos TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette) en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de las fórmulas I, II o III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto específico de esta invención se refiere al procedimiento anterior en el que el compuesto de las fórmulas I, II o III se administra a un ser humano para el tratamiento de dos o más trastornos o afecciones comorbidos cualquiera seleccionados entre los trastornos y afecciones indicados en cualquiera de los procedimientos anteriores. Para el tratamiento de ADHD, depresión, ansiedad, esquizofrenia o cualquiera de otros trastornos y afecciones indicados anteriormente en las descripciones de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, los nuevos compuestos de esta invención pueden usarse junto con uno o más agentes activos adicionales incluyendo agentes antidepresivos, anti-psicóticos o anti-ansiedad. Los ejemplos de clases de antidepresivos que pueden usarse junto con los compuestos activos de esta invención incluyen inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SRI), antagonistas del receptor NK-1 , inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores duales de la recaptación de serotonina y norepinefrina, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas del a-adrenoceptor, ligandos alfa-2-delta (A2D) y antidepresivos atípicos. Otro tipo de agente que puede usarse en combinación con los nuevos compuestos de esta invención son los agonistas o antagonistas del receptor nicotínico. Los SRI útiles para los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, sertralina (Zoloft®), el metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina (Prozac®), norfluoxetina (metabolito desmetil fluoxetina), fluvoxamina (Luvox®), paroxetina (Seroxat®, Paxil®) y su formulación alternativa, Paxil-CR®, citalopram (Celexa®), el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram (Lexapro®), d,/-fenfluramina (Pondimin®), femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, cericlamina, dapoxetina, nefazaodona (Serxone®) y trazodona (Desyrel®) o cualquier profármaco del mismo o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del SRI o del profármaco del mismo. Los NRI útiles para los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, reboxetina (Edronax®) y todos los isómeros de reboxetina, es decir, (R/R,S/S,R/S,S/R), desipramina (Norpramin®), maprotilina (Ludiomil®), lofepramina (Gamanil®), mirtazepina (Remeron®), oxaprotilina, fezolamina, atomoxetina (Strattera®) y buproprión (Wellbutrin®), el metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina (Merital®), viloxazina (Vivalan®) o mianserina (Bolvidon®) o cualquier profármaco del mismo o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del NRI o del profármaco del mismo. Los agentes farmacéuticos que inhiben la recaptación de tanto serotonina como norepinefrina incluyen venlafaxina (Effexor®), el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina (Anafranil®), el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina (Cymbalta®), milnacipran e imipramina (Tofranil® o Janimine®). Los ejemplos de ligandos A2D preferidos para uso con la presente invención son aquellos compuestos descritos de forma general o específicamente en el documento U.S. 4,024, 175, particularmente gabapentina, documento EP641330, particularmente pregabalina, documentos U.S. 5,563, 1 75, WO9733858, W09733859, WO9931057, WO9931074, WO9729101 , WO02085839, particularmente ácido [(1 K,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acét¡co, documento WO9931075, particularmente 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4 -/-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, documento W0992 824, particularmente ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, documentos WO0190052, WO0 28978, particularmente ácido (1 a,3a,5a)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, documentos EP0641330, WO981 7627, WO0076958, particularmente ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, documento USSN 10/401 ,060, particularmente ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, documento USSN 10/401 ,060, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico y ácido (SS.S/^-S-amino-S-metil-octanoico, documentos EP1 178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, WO0230871 , WO0230881 WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736 y WO0228881 y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los antagonistas de CRF adecuados incluyen los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 94/13643, WO g4/13644, WO 94/13661 , WO 94/13676 y WO 94/13677. Los anti-depresivos atípicos adecuados incluyen bupropión, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina. Los antagonistas del receptor NK-1 adecuados incluyen los indicados en la Publicación de Patente Mundial WO 01/77100. Las clases adecuadas de agentes anti-ansiedad que pueden usarse en combinación con los compuestos activos de esta invención incluyen benzodiazepinas y agonistas o antagonistas de serotonina IA (5-HT|A), especialmente agonistas parciales de 5-HT|A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Las benzodiazepinas adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam. Los agonistas o antagonistas del receptor de 5-HTIA adecuados incluyen buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona. Los agentes antipsicóticos adecuados incluyen antipsicóticos tanto convencionales como atípicos. Los antipsicóticos convencionales son antagonistas de receptores de dopamina (D2). Los antipsicóticos atípicos también tienen propiedades antagonistas de D2 pero poseen diferente cinética de unión a estos receptores y actividad sobre otros receptores, particularmente 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT2D (Schmidt B y col., Soc. Neurosci. Abstr. 24: 2177, 1998). En los documentos U.S. 6,548,502, U.S. 5,852,031 , U.S. 5,883,094, U.S. 5,889,010 y WO 98/08835 se describen ejemplos de ligandos del receptor de dopamina (D4). Los ejemplos de agonistas o antagonistas del receptor nicotínico incluyen: vareniclina, derivados de azaindol-etilamina como se describen en el documento U.S. 5,977,131 y análogos, derivados, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los agonistas o antagonistas del receptor nicotínico y los profármacos. Un agonista del receptor nicotínico particularmente preferido es vareniclina, (2R,3f?)-2,3-dihidroxibutanodioato de 7,8,9, 10-tetrahidro-6, 10-metano-6/-/-pirazino[2,3-h][3]benzapina, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo cualquier polimorfo o cualquier profármaco del mismo, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de tal profármaco. Una sal preferida de vareniclina es tartrato de vareniclina. La vareniclina es un agonista parcial de nicotina con afinidad para algunos subtipos de receptores de nicotina pero no para otros. La síntesis de tartrato de vareniclina se describe en los documentos WO 99/35131 , Patente de Estados Unidos N° 6,410,550 y Solicitudes de Patente N° 1997070245, 2002072524, 2002072525, 20021 1 1350 y 2002132824.
La clase de antipsicóticos atípicos incluye clozapina (Clozaril®), 8-cloro-1 1 -(4-metil-1 -piperazinil)-5/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepina (Patente de Estados Unidos N° 3,539,573); risperidona (Risperdal®), 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzosoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4/- -pirido-[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (Patente de Estados Unidos N° 4,804,663); olanzapina (Zyprexa®), 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1 ,5]benzodiazepina (Patente de Estados Unidos N° 5.229.382); quetiapina (Seroquel®), 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazepin-1 1 -il-1 -piperazinil)etoxi]etanol (Patente de Estados Unidos N° 4,879,288); aripiprazol (Abilify®), 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidrocarboestirilo y 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona (Patentes de Estados Unidos N° 4,734,416 y 5,006,528); sertindol, 1 -[2-[4-[5-cloro-1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona (Patente de Estados Unidos N° 4,710,500); amisulprida (Patente de Estados Unidos N° 4,410,822); ziprasidona (Geodon®) clorhidrato de 5-[2-[4-(1 ,2-benzosotiazol-3-il)piperazin-3-il]etil]-6-cloroindolin-2-ona hidrato (Patente de Estados Unidos N° 4,831 ,031 ); y asenapina írans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 /-/-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol (Patentes de Estados Unidos N° 4,145,434 y 5,763,476). Esta invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastornos adictivos (incluyendo aquellos debidos al alcohol, la nicotina y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de abstinencia, trastornos de ajuste (incluyendo estado emocional deprimido, ansiedad, mezcla de ansiedad y estado emocional deprimido, trastorno de conducta y trastorno mixto de conducta y estado emocional); trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la edad (incluyendo enfermedad de Alzheimer); anorexia nerviosa; apatía; trastornos por falta de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales incluyendo trastorno por falta de atención (ADD) y trastorno por falta de atención con hiperactividad (ADHD) y sus sub-tipos reconocidos; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión (incluyendo depresión adolescente y depresión menor); fibromialgia y otros trastornos somatoformes (incluyendo trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme no diferenciado; y NOS somatoforme); incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuino; e incontinencia mixta); trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos por inhalación; trastornos por intoxicación (adicción al alcohol); manía; migrañas; obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso); trastorno desafiante oposicional; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia post-herpética; trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la fase luteal tardía); trastornos del sueño (tales como narcolepsia, insomnio y enuresis); trastornos de desarrollo específico; síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, un paciente que no puede mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria); y trastornos TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette) en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un compuesto de las fórmulas I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que es un agente anti-depresivo, anti-psicótico o anti-ansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la combinación sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Otro aspecto más específico de esta invención se refiere al procedimiento anterior donde los compuestos de fórmulas I, II o III y el agente farmacéutico adicional incluyen un agente antidepresivo, antiansiedad o anti-psicótico que se administra a un ser humano para el tratamiento de dos o más trastornos o afecciones comorbidas cualquiera seleccionados entre los trastornos y afecciones indicados en cualquiera de los procedimientos anteriores. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado entre trastornos adicitivos (incluyendo aquellos debidos al alcohol, la nicotina y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de abstinencia, trastornos de ajuste (incluyendo estado emocional deprimido, ansiedad, mezcla de ansiedad y estado emocional deprimido, trastorno de conducta y trastorno mixto de conducta y estado emocional); trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la edad (incluyendo enfermedad de Alzheimer); anorexia nerviosa; apatía; trastornos por falta de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales incluyendo trastorno por falta de atención (ADD) y trastorno por falta de atención con hiperactividad (ADHD) y sus subtipos reconocidos; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión (incluyendo depresión adolescente y depresión menor); fibromialgia y otros trastornos somatoformes (incluyendo trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme no diferenciado; y NOS somatoforme); incontinencia (es decir, incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuino; e incontinencia mixta); trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos por inhalación; trastornos por intoxicación (adicción al alcohol); manía; migrañas; obesidad (es decir, reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso); trastorno desafiante oposicional; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia post-herpética; trastorno disfórico premenstrual (es decir, síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la fase luteal tardía); trastornos del sueño (tales como narcolepsia, insomnio y enuresis); trastornos de desarrollo específico; síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) (es decir, un paciente que no puede mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un período inicial de respuesta satisfactoria); y trastornos TIC (por ejemplo, enfermedad de Tourette) en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, incluyendo un ser humano, que comprende: (a) un compuesto de las fórmulas I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) otro compuesto farmacéuticamente activo que incluye un antidepresivo o agente anti-ansiedad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; donde los compuestos activos "a" y "b" están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende un compuesto de fórmula I, II o III que tiene una selectividad farmacológica de serotonina (Ki)/norepínefrina (Ki) de al menos aproximadamente 25, preferiblemente al menos aproximadamente 50 y más preferiblemente al menos aproximadamente 200, en una fabricación de un medicamento para tratar o prevenir al menos uno de los trastornos del sistema nervioso central mencionados anteriormente. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas I, II o III pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmulas I, II o III, tanto como mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de tales compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean, respectivamente. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos, tales como resolución clásica, reacción estéreo-selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermedio. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmulas I, II o III pueden tener ventajas, en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de diversos trastornos o afecciones. Cuando existen dos centros quirales en una molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). De éstos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de enantiómeros (imágenes especulares entre sí), que comparten típicamente propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier otro par enantiomérico. Sin embargo, las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no se superponen sobre (R,S) y (S,R). Esta relación se denomina diastereoisomérica y la molécula (S,S) es un diastereómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es un diastereoisómero de la molécula (S,R). En la medida en que los compuestos de fórmulas I, II y III de esta invención son compuestos básicos, todos son capaces de formar una gran diversidad de diferentes sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, normalmente en la práctica se desea aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirlo en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del disolvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. Los ácidos que se usan para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos mencionados anteriormente de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metileno-b/s-(2-hidroxi-3-naftoato)). La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los indicados en las fórmulas I, II o III, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 18F, 11C y 14C, son útiles en ensayos de distribución del fármaco y/o sustrato en tejido y otros tales como 11C y 18F son útiles para estudios de formación de imágenes, es decir, PET, MRI, etc. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmulas I, II o III de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos mostrados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y similares. El término "arilo" incluye grupos sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupos aromáticos de anillo único de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina y similares. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina o indolizina.
Los grupos arilo pueden estar sustituidos con, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoiio y ureído), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamida, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden llamarse "heterociclos arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con sustituyentes tales como los descritos anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoiio y ureído), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden condensarse o unirse mediante puentes con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina). En un aspecto, el grupo heteroaromático es 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furanilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo ó 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo. El término "fenilo" incluye anillos aromáticos de seis carbonos. Fenilo puede estar no sustituido (o sustituido con hidrógeno) o sustituido en una o más posiciones con un sustituyente tal como, pero sin limitación, alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. El término "arilo" pretende incluir grupos fenilo tanto sustituidos como no sustituidos.
El término "ariloxi" o "-O-arilo" incluye grupos arilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y benzoxi. El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y no sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamíno, carbamoílo y ureido), amidino, ¡mino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o restos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero sin limitación, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, etc. El término "heteroarilo" como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye heterociclos aromáticos monocíclicos que contienen de cinco a siete miembros en el anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, S y O y heterociclos aromáticos bicíclicos que contienen de seis a 10 átomos en el anillo, de los cuales de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, S y O. El término "heterociclo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un anillo de 4, 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo N, O o S que incluye sistemas de anillos tanto aromáticos como no aromáticos e incluye la condensación a un carbociclo aromático, heteroaromático, no aromático de 5 ó 6 miembros o heterociclo no aromático. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, pirano, piridina, piperidina, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina y los heterociclos bicíclicos condensados: indolizina, indol, isoindol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, azetidina, oxetano y etilendioxibenceno. El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etilenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo incluye además grupos alquenilo, que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan a uno o más carbonos del esqueleto del hidrocarburo. En ciertos aspectos, un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su esqueleto (por ejemplo, C2-C6 para la cadena lineal, C3-C6 para la cadena ramificada). Asimismo, los grupos cicloalquenilo pueden tener 3-8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5 ó 6 carbonos en la estructura de anillo. El término C2-C6 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Además, el término alquenilo incluye "alquenilos no sustituidos" y "alquenilos sustituidos", estos últimos se refieren a grupos alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del esqueleto de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonílamino, carbamoílo y ureído), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxílato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamida, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.
El término "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a una cantidad de uno al número máximo de sustituyentes posibles basándose en el número de sitios de unión disponibles. Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, se entenderá que los isómeros que surgen de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique otra cosa. Tales isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura por técnicas de separación clásicas y por síntesis estereoquímicamente controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos analizados en esta solicitud también incluyen todos los tautómeros de los mismos. El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o prevenir uno o más síntomas de tal afección o trastorno. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como se ha acaba de definir anteriormente "tratar". El término "tratamiento" también incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o provocado por el trastorno a tratar. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de varios síntomas de un trastorno o la completa erradicación de un trastorno. Los compuestos de fórmulas I, II o III y sus sales farmacéuticamente aceptables también se designan en este documento, colectivamente, como "nuevos compuestos de esta invención" y "compuestos activos de esta invención". Otros beneficios y características de la presente invención serán obvios para los especialistas en la técnica a partir de un análisis de la siguiente descripción detallada, tomada junto con los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Sin embargo, debe observarse que aunque la invención admite aspectos en diversas formas, en lo sucesivo se describen aspectos preferidos específicos de la invención, entendiéndose que la presente descripción pretende ser ilustrativa, y no pretende limitar la invención a los aspectos específicos descritos en este documento.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de fórmulas I, II o III de la presente invención pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de reacción. A menos que se indique otra cosa, R1-R8 en los esquemas de reacción y en el análisis que se presenta más adelante son como se han definido anteriormente.
A menos que se proporcione otra cosa en este documento TMS = Clorotrimetilsilano; Red-Al = ¿)/'s(2-metoxi)aluminio sodio; IBX = 1 ,2-Benziodoxol-3(1 /-/)-ona, 1 -hidroxi, 1 -óxido; DIAD = Diisopropilazodicarboxilato; BOC = butiloxicarbonilo; TFA = ácido trifluoroacético; y DPPP = 1 ,3-b/s-difenilfosfinopropano.
ESQUEMA A Procedimiento general para la síntesis de derivados de morfolina partiendo de bencilglicidol (Procedimiento General A) 10 11 Procedimiento general para la preparación de derivados de morfolina (Esquema A) Preparación del Diol 3 A una solución 1 M de hidróxido sódico se le añadió el fenol apropiado (1.05 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió en una porción (2 ,3R)-3-fenilglicidol 2 (1 .0 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se extrajo con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con una solución 1 M de hidróxido sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice, produciendo el diol puro.
Preparación del mesilato 6 A una solución del diol 3 en acetato de etilo se le añadió trietilamina (exceso). La mezcla se enfrió a 0°C y después se le añadió gota a gota clorotrimetilsilano (1 .0 equiv.) en acetato de etilo durante 30 min. Después de 1 h, si el análisis por CCF indicó que se quedaba una pequeña cantidad del diol de partida, se añadió una cantidad más de clorotrimetilsilano (0.26 mi, 1 .83 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 min. Cuando el análisis por CCF indicó que el diol 3 se había convertido en el derivado de TMS 4, a la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (1 .0 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1 .1 equiv. que se añadieron gota a gota). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Cuando el análisis por CCF indicó que el derivado de TMS 4 se había convertido en 5, se añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, dando el mesilato 6 en forma de un líquido incoloro.
Preparación del epóxido 7 A una solución del mesilato 6 en tolueno, se le añadieron una solución 1 M de hidróxido sódico (3 equiv. de base) y cloruro de metiltributilamonio (al 75% en peso en agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y a 50°C durante 18 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice, dando el epóxido 7.
Preparación del aminoalcohol 8 A una solución concentrada de hidróxido amónico se le añadió un volumen igual de metanol. Se añadió gota a gota una solución del epóxido 7 en metanol durante 3 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El producto se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida. La purificación sobre una columna de gel de sílice dio el compuesto 8.
Preparación de la cloroacetamida 9 A una mezcla del aminoalcohol 8 y trietilamina (1.5 equiv.) en THF se le añadió gota a gota una solución de cloruro de cloroacetilo (1 equiv.) en THF. Después de agitar durante 1 .5 h, el disolvente y los volátiles se retiraron a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida, dando la cloroacetamida 9.
Preparación de la morfolinona 10 Se disolvió la cloroacetamida 9 en una mezcla de alcohol de isopropilo y tolueno. Se añadió gota a gota una solución de terc-butóxido potásico (4 equiv.) en alcohol de isopropilo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El pH de la mezcla se ajustó a 6.5 mediante la adición de una solución 2 M de HCI y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre tolueno y agua. La fase acuosa se extrajo con tolueno. El extracto orgánico combinado se lavó con una solución de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se trituró con una mezcla de acetato de etilo y hexano, dando la morfolinona 10 típicamente en forma de un sólido blanco.
Preparación de 1 A una solución de la morfolinona 10 en tolueno se le añadió gota a gota Red-Al (solución al 75% en tolueno) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de hielo durante 3 h. El exceso de Red-Al se destruyó mediante la adición gota a gota de una solución 2 M de NaOH. Las fases se separaron y la fase acuosa se diluyó con agua y se extrajo con tolueno. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol), dando el compuesto morfolina 1 1 típicamente en forma de un líquido incoloro.
ESQUEMA B Acoplamiento con paladio del derivado de bromo (Procedimiento General B) Preparación de la morfolinona 13: A una solución del bromuro de arilo 12 en benceno se le añadió te/ra<7u/s(trifen¡lfosfina)paladio (0) y carbonato potásico. Después, se añadió una solución del ácido bórico apropiado en THF. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (80°C) durante 18 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano), dando el compuesto morfolinona 13.
Preparación del compuesto morfolina 1 1 La reducción de la morfolinona en la morfolina se realizó como se ha descrito en el Procedimiento General A.
ESQUEMA C Procedimiento general para la preparación del compuesto morfolina 7 partiendo de los alcoholes de morfolina 1 6 2 (Procedimiento General C) Síntesis de compuestos morfolina "S" (Fórmula I, II). icación atográfica 5 Síntesis de compuestos morfolina "R" (Fórmula I, II).
Vía general alternativa para la preparación de compuestos morfolina (Fórmula I, II, III) Síntesis de compuestos morfolina "2-S,3-f?" (Fórmula I, II).
Síntesis de compuestos morfolina "2- 3-S" (Fórmula I, II).
Procedimiento general para la síntesis de compuestos morfolina (2-S.3-S)-, (2-R,3-R) (Fórmula I, II o III) y compuestos morfolina (2-S,3-R), (2- R.3-S) (Fórmula I, li o III).
Oxidación de alcohol de /V-BOC-morfolina El alcohol de morfolina quiral S o R apropiado (1 ó 2) se disolvió en una cantidad adecuada de EtOAc (0.2 M) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y una barra agitadora magnética y esta solución se calentó suavemente a reflujo con IBX (2.0 equiv.) durante 3 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con hexanos (al 40% en volumen) y se filtró a través de un filtro vitrificado de porosidad media. El sólido recogido se lavó dos veces con una mezcla 1 : 1 de EtOAc y hexanos y los filtrados combinados se concentraron, produciendo un aceite incoloro que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Véase Org Lett, 2002, 3002. La RMN del producto bruto muestra un pico de CHO y un resto (<3%) de ácido yodobenzoico. El aldehido obtenido de esta manera da un buen resultado en la siguiente reacción de alquilación. El producto aldehido 3 es algo inestable y debería usarse poco después de su preparación.
Alquilación del aldehido de /V-BOC-morfolina El aldehido bruto (3) de la etapa anterior se disolvió en THF anhidro (0.6 M) en un matraz seco en una atmósfera inerte y la solución resultante se enfrió a -40°C. Se añadió gota a gota una solución del reactivo de alquillitio o de Grignard apropiado (1 .5-3.0 equiv.) en THF o éter dietílico durante 15 minutos mediante una jeringa mientras la mezcla de reacción se agitaba vigorosamente. Cuando se completó la adición, la refrigeración se retiró y la reacción se dejó volver a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas a esta temperatura, se juzgó que la reacción se había completado (por análisis por CCF, EtOAc en hexanos como eluyente) y se vertió en un vaso de precipitación que contenía NH4CI sat. ac. y hielo. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI sat. ac. y se concentraron a sequedad. El aceite bruto resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (sílice, Biotage prepack, EtOAc en hexanos), produciendo los productos 4 y 5 en forma de un aceite incoloro (rendimiento total del 60-75% para dos etapas a partir del alcohol de /V-BOC-morfolina de partida 1 ó 2). Los análisis HRMN y EM fueron consistentes con el producto.
Inversión del alcohol secundario Este procedimiento se aplicó para invertir la estereoquímica de un alcohol indeseado (por ejemplo 4) en el alcohol deseado (por ejemplo 5) durante la síntesis de derivados de (2-S.3-S)- y (2-ft,3-f?)-morfolina tales como 7, 8 ó 10. Este procedimiento también se aplicó para convertir el alcohol indeseado (por ejemplo 5) en el alcohol deseado (por ejemplo 4) durante la síntesis de derivados de (2-S,3-f?)- y (2-R,3-S)-morfolina tales como 12, 12a, 13 ó 14. Por lo tanto, los alcoholes 4 y 5 podrían ser interconvertibles, haciendo de esta manera la vía sintética aplicable a cualquiera de los cuatro estereoisómeros posibles.
Formación del benzoato El alcohol de partida (5), trifenilfosfina (3.0 equiv.) y el fenol de partida (5.0 equiv.) se disolvieron en tolueno (0.4 M) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética y un septum, y la mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. Se añadió gota a gota DIAD (2.9 equiv.) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24-48 horas. El progreso de la reacción se controló por CCF (EtOAc al 40% en hexanos como eluyente) y EM. Después de que se completara la reacción, el disolvente se retiró al vacío, produciendo un aceite que se disolvió en diclorometano (0.1 M). Esta solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó dos veces con una solución ac. 1 M de KOH. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró a sequedad, se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía en columna (Sílice, Bíotage prepack, EtOAc en hexanos), produciendo el producto benzoato, típicamente en forma de un semi-sólido espumoso con un rendimiento del 95-99%. Los análisis H RMN y EM fueron consistentes con el producto.
Escisión del benzoato El benzoato de partida se disolvió en MeOH (0.1 M) y se le añadió NaOH (10 equiv, solución ac. al 5%). La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se agitó a esa temperatura durante 0.5 h. El MeOH se retiró al vacío y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (4 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, produciendo un aceite que se purificó por cromatografía en columna (sílice, Bíotage prepack, EtOAc/Hex), produciendo el alcohol deseado 5 con un rendimiento de bueno a excelente. Los análisis H RMN y EM fueron consistentes con el producto.
Formación de éter mediante la reacción de Mitsunobu El alcohol de partida (5), trífenilfosfína (2.0 equiv.) y el fenol de partida (5.0 equiv.) se disolvieron en tolueno (0.4 M) en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética y un septum y la mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos a esta temperatura. En algunos casos, quedó algo de fenol o alcohol sin disolver y se añadió una pequeña cantidad (5-10% del volumen total del disolvente) de THF para ayudar a la solubilidad. Se añadió gota a gota DIAD (1.9 equiv.) durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24-48 horas. El progreso de la reacción se controló por CCF (EtOAc en hexanos como eluyente) y EM. Después de que se completara la reacción, el disolvente se retiró al vacío, produciendo un aceite que se disolvió en diclorometano (0.1 M). Esta solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó dos veces con una solución ac. 1 M de KOH. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad, se adsorbió sobre gel de sílice y se sometió a cromatografía en columna (Sílice, Biotage prepack, EtOAc del 10 al 25% en hexanos), produciendo el producto 6 en forma de un sólido o de una espuma con rendimiento moderado.
Retirada del grupo BOC El material de partida 6 se disolvió en una cantidad mínima de dioxano en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora magnética y esto se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de HCI (4.0 equiv, 4.0 M en dioxano) mediante una jeringa y la reacción se agitó durante 0.5, tiempo durante el cual la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 0.5 horas más si fue necesario. Cuando se consumió todo el material de partida (como se juzgó por CCF usando EtOAc en hexanos), la reacción se concentró a sequedad al vacío y se recogió en una cantidad mínima de una solución al 5% (v/v) de HOAc en MeOH. Esta solución se cargó sobre una columna de intercambio de iones (Varían SCX) y se purificó usando MeOH y eluyendo con NH3 1 M en MeOH), dando el producto amina 7 o 8 (en forma de la amina libre) en forma de un sólido o aceite incoloro que era puro según RMN y HPLC.
Formación de la sal del ácido fumárico La amina libre se disolvió en una cantidad mínima de isopropanol en un matraz de fondo redondo de tamaño adecuado equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió una solución de ácido fumárico (0.96 equiv, 0.205 M en isopropanol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Una porción del disolvente (30-40%) se dejó evaporar en una corriente de nitrógeno, produciendo un sólido o un sólido gomoso. El resto del disolvente se retiró al vacío y se añadió MeCN (0.1 M). La mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente durante varias horas, tiempo durante el cual se formó un sólido blanco. La mezcla de reacción se calentó hasta que se disolvió todo el sólido y se dejó enfriar (lentamente) durante 1 h a temperatura ambiente en un baño de aceite. La mezcla de reacción se filtró a través de papel de filtro y los cristales producto (o sólido amorfo) se recogieron y se secaron al vacío. Formación de éter por desplazamiento del mesilato (procedimiento alternativo a la reacción de Mitsunobu). El alcohol de partida 5 se disolvió en CH2CI2 (0.4 M) y se le añadió Et^N (1 .3 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1 .2 equiv.). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h.
La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4CI sat. ac, se diluyó con un volumen más de CH2CI2 y se vertió en un embudo de decantación. Se usó HCI ac. 1.5 M para lavar la fase orgánica 2 veces. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, produciendo el producto mesilato que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Este material se disolvió en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o tolueno y se le añadió K2C03 (3.0 equiv.) junto con el fenol apropiado (1 .3 equiv.). La mezcla de reacción se calentó cerca del punto de reflujo del disolvente en un reactor de microondas o en un baño de aceite. Después de calentar durante 2-60 horas, la mezcla de reacción se filtró y se concentró, produciendo un residuo gomoso que se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna, produciendo el producto éter deseado 6 ó 9 con un rendimiento moderado.
ESQUEMA D Procedimiento alternativo para la síntesis de derivados de morfolina sustituidos con biarilo y piridilo (Fórmula III). Procedimiento General D N 6 Eterificación mediante la reacción de Mitsunobu A una mezcla en agitación a temperatura ambiente de éster terc-butílico (1 ) del ácido (R) o (S)-2-hidroximetil-morfolina-4-carboxílico, el fenol apropiado (por ejemplo 2-bromofenol, 2-bromo-3-piridinol o un análogo sustituido) y trifenilfosfina en DME se le añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato. La solución se agitó y se calentó a 40°C durante 24 h, se concentró (para retirar la mayor parte del DME) y después se suspendió en éter dietílico. El sólido que se formó se filtró. El filtrado se concentró y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc en diclorometano), dando el producto (2), típicamente en forma de un aceite amarillo o incoloro.
Formación del éter de biarilo A una solución en agitación del bromuro de arilo 2 y el fenol apropiado en DME se le añadieron íerc-butóxido potásico y complejo de triflato de cobre (I) y benceno. La mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante 24 horas. Después, la reacción se concentró (para retirar la mayor parte del DME) y se suspendió en éter dietílico y agua. Esta mezcla se filtró a través de una capa de Celite y la capa se lavó con más éter dietílico. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con soluciones 2 N de NaOH (2 x), KH2P04 sat. y salmuera. El extracto orgánico se secó con Na2S04, se filtró, se concentró y se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc en hexanos), dando el producto (3), típicamente en forma de un aceite fino.
Formación de la sal fumarato Una solución del derivado de morfolina protegido con BOC 3 en CH2CI2 se trató con 2 mi de ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 3 h, se concentró y después se repartió entre CH2CI2 y una solución ac. al 10% de NH4OH. Las fases se separaron y el extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico en 2-propanol, a partir de lo que cristalizó, dando el producto 4 en forma de su sal fumarato (sólido blanco). Desbencilación adicional y eterificación alternativa para la formación del difeniléter sin anillo de piridina: (W=C) reacción de desbencilación adicional: Una solución del éster terc-butílico del ácido (S)-2-(2-benciloxi-fenoximetil)-morfolina-4-carboxílico (obtenido como antes, Procedimiento General D) en etanol se trató con Pd al 10%/C. La muestra a temperatura ambiente se hidrogenó a presión de globo durante 2 h, se filtró y después se concentró. La muestra se disolvió en EtOAc, se lavó con soluciones de KH2P04 sat. y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró, dando el éster terc-butílico del ácido (S)-2-(2-hidroxi-fenoximetil)-morfolina-4-carboxílíco, en forma de un aceite amarillo claro. Formación alternativa de difeniléter: Se siguió el procedimiento de David Evans, y col., Tetrahedron Letters 1998, 39, 2937-2940. Una mezcla de 2, ácido arilbórico, acetato de cobre (II), piridina y tamices moleculares activados en polvo 4 Á en CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente a atmósfera ambiente durante 5 días. La muestra se diluyó con EtOAc, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se filtró a través de una capa de Celíte. El filtrado se lavó con soluciones de NaOH 1 N (2 x), KH2P04 sat. y salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. La muestra bruta se cromatografió (MPLC, gel de sílice, EtOAc en hexanos), dando el producto difeniléter 3.
Versión bifenilo del Procedimiento General D A una mezcla del bromuro de arilo 2, en etanol desgasificado, se le añadieron tefraqfiv/s(trifenilfosf¡na)paladio (0), carbonato potásico y el ácido bórico apropiado. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente, los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo en hexano, dando los compuestos 5 que se desprotegieron de manera convencional.
PROCEDIMIENTO GENERAL E: ESQUEMA E Procedimiento General para la síntesis de Derivados de Morfolina Quirales Oxidación de alcohol de /V-BOC-morfolina El alcohol de morfolina quiral S apropiado 1 (15 g) se disolvió en una cantidad adecuada de diclorometano y se disolvieron TEMPO (160 mg), KBr (650 mg) y TBACI (1 g) en una mezcla de DCM (950 mi) y 40 mi de NaHCO3 1 M . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota una solución de NaOCI (al 13%, 300 mi), 300 mi de NaCI sat. y 180 mi de NaHCO3 durante un periodo de 45 minutos. Después de agitar, la mezcla resultante se agitó durante 1 .5 horas más y se lavó con CH2CI2 (4 x 500 mi). La fase ac. se acidificó cuidadosamente a pH 2 con HCI 1 M y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron, dando un sólido blanco. El ácido obtenido de esta manera da un buen resultado en la posterior reacción de acoplamiento.
Preparación de la Amida de Weinreb: El ácido 15, (32 g) se disolvió en 400 mi de diclorometano junto con el clorhidrato de amina (15,1 g) y trietilamina (35 g) y esta solución se enfrió a 0-5°C. A esta mezcla de reacción se le añadió anhídrido cíclico de ácido fosfórico (97 g) durante 90 minutos a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante un total de 1 ,5 h y se inactivo con 250 mi de una solución al 20% de K2CO3 a <15°C. La fase orgánica se separó y se lavó con 2 x 400 mi de K2CO3 al 10%, produciendo, después de la retirada del disolvente, 35.7 g de la amida deseada 16 en forma de un aceite incoloro (94%).
Preparación de la cetona: Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-(piridina-2-carbonil)-morfolina-4-carboxílico como ejemplo representativo. Se disolvió yoduro de 2-piridilo (5.5 g) en THF y se enfrió a -20°C. Se añadió gota a gota EtMgBr (3.3 g) durante 10 minutos en forma de una solución en THF y la agitación se continuó durante 30 minutos a -20°C. La solución se volvió amarilla oscura. La amida 16 (4 g) se añadió a esta solución en forma de una solución en THF (8 mi) y la mezcla de reacción se mantuvo a -30°C y se agitó durante 30 minutos. Se vertió agua en la mezcla de reacción mientras estaba todavía fría (100 mi) y se inactivo con NH4CI (ac.) (50 mi). La extracción en EtOAc (3 x 75 mi) y la concentración dieron un sólido que se purificó sobre una columna precompactada Biotage de 40 g (EtOAc al 15% en hexanos), dando el producto deseado en forma de un sólido ceroso ligeramente amarillo.
Reducción: Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-morfolina-4-carboxílico como ejemplo representativo. En una caja de manipulación con guantes en un tubo de ensayo cerrado herméticamente se disolvieron los reactivos (1.15 g de cetona, 0.1 g de K2CO3) en THF e isopropanol junto con 0.001 g de Ru (S) cat (0.02 mol% equiv.) (Strem N° de cat. 44-021 1 lote N° B7081 103). Esto se agitó a 344.737 kPa (50 psi) de H2 a TA durante una noche. La reacción se retiró de la caja de manipulación con guantes, se filtró (el K2CO3 sólido) a través de un filtro de jeringa que contenía 3 g de sílice y se concentró a sequedad a presión reducida, produciendo un aceite amarillo que era puro según RMN. Después del reposo, el aceite solidificó en un sólido mullido que se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional. El análisis RMN puede usarse para estimar la relación de diastereoisómeros presentes en la mezcla de reacción bruta.
Formación de y desplazamiento del mesilato o reacción de Mitsunobu: Se preparó éster terc-butílico del ácido 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin- 2-il-metil]-morfolina-4-carboxílico siguiendo los protocolos indicados para el Procedimiento General C.
Retirada del grupo Boc y formación de la sal: Se preparó fumarato de 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina siguiendo los protocolos indicados para el Procedimiento General C.
Formación de la sal succinato: La morfolina libre 7 se disolvió en una cantidad mínima de Et20. Ocasionalmente, se añadió una pequeña cantidad de isopropanol con el fin de disolver completamente la morfolina. Se añadió lentamente gota a gota una solución 0.25 M de ácido succínico en isopropanol (1 .0 equiv. de ácido) con agitación. Después de varios minutos, el sólido cristalino comenzó a precipitar de la mezcla de reacción. Después de reposar durante 2 horas, el precipitado se filtró y se secó, produciendo un aducto 1 :1 de ácido succínico y el derivado de morfolina.
ESQUEMA F (Procedimiento General F) 6-[(2-Bromo-fenox¡)fen¡l-metil]-morfol¡n-3-ona éster etílico del ácido 2-[(5-Oxo-morfolin-2-il)- fenil-metoxi]-benzoico [2-(Morfolin-2-il-fenil-metoxi)-feni]-metanol éster íerc-butilico del ácido 2-[(2-Hidroximetil- fenoxi)fenil-metil]-morfolina-4-carboxilico 4-[(2-Etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-piperidina Éster terc-butílico del ácido 2-[{2-Metoximetil-fenoxi) fenil-metil]-morfolina-4-carboxilico Procedimiento General F: Preparación del éster etílico del ácido 2-[(5-oxo-morfolin-2-il)-fenil-metoxi]-benzoico. Se recogió 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-3-ona (0.82 g) en etanol (40 mi). Se añadió acetato de paladio (0.051 g), seguido de DPPP (0.1 12 g) y TEA (0.63 mi) y la reacción se puso en una atmósfera de CO y se calentó a 100°C. Se añadió una segunda carga de catalizador a las 60 h y de nuevo a las 74 h. Después de 88 h, la mezcla se enfrió, se filtró y se concentró, dando un aceite rojo oscuro. El aceite se recogió en DCM, se concentró sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre sílice (de 95:5 a 40:60 de Hexano/EtOAc). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron, dando 0,66 g de éster etílico del ácido 2-[(5-oxo-morfolin-2-il)-fenil-metoxi]-benzoico en forma de un aceite naranja (rendimiento del 83%, M+1 = 356.1 ). Preparación de [2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol. Se recogió éster etílico del ácido 2-[(5-oxo-morfolin-2-il)-fenil-metoxi]-benzoico (0.66 g) en 10 mi de tolueno y se enfrió a 0°C durante la adición de Red-Al (2.8 mi, 5 equiv.). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12 h, se añadieron 2 mi de NaOH 2 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con tolueno (2 x 5 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El aceite residual se recogió en DCM, se bombeó sobre sílice y se purificó por MPLC en DCM/MeOH+0.1 NH OH. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron. 0.287 g de [2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento del 51 %, M+1 = 300.1 ). Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-[(2-hidroximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina-4-carboxílico. Se recogió el alcohol [2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol (0.287 g) en THF y se le añadió NaOH (1.2 mi, 1 M, 1 .1 equiv.) seguido de dicarbonato de di-í-butilo (0.23 g, 1 .1 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después, el THF se retiró con rotavapor y el aceite residual se repartió entre agua y éter. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter (2 x 15 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron, dando 0,44 g de éster íerc-butílico del ácido 2-[(2-Hidroximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina-4-carboxílico (rendimiento bruto del 1 14%). Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-[(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina-4 -carboxílico. Se recogió éster terc-butílico del ácido 2-[(2-hidroximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina-4-carboxílico (0.44 g) en THF (10 mi) y se puso en un baño a temperatura ambiente durante la adición de NaH (0.05 g). La mezcla se agitó durante 10 min y después se le añadió Mel (0.17 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se trató de nuevo con NaH y Mel y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Aún había material de partida, así que la mezcla se trató con NaH. Se pasó Mel a través de un lecho de alúmina básica y después se añadió. Después de 3 h, la reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición de agua. La mezcla se extrajo con éter (3 x 30 mi) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (1 x 20 mi), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El aceite incoloro se recogió en DCM y se bombeó sobre sílice y después se purificó por MPLC (de 95:5 a 40:60 de Hexano:EtOAc). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron, dando 0.317 g de éster terc-butílico del ácido 2-[(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina-4-carboxílico (rendimiento del 70%). Preparación de 4-[(2-Etoxi-fenoxi)-fenil-metíl]-piperidina. Se recogió éster terc-butílico del ácido 2-[(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina-4-carboxílico (0.761 g) se recogió en HCI 1 M en dioxano (7.4 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El dioxano se retiró y el sólido pegajoso residual se recogió en DCM, se lavó con NaOH 1 M, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró sobre sílice. El material se purificó por MPLC (de 95:5 a 75:25 de DCM/MeOH+NH4OH al 1 %). El producto recogido no era limpio, así que se purificó por HPLC preparativa, dando 0.077 g de 4-[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-piperidina (rendimiento del 21 %, M+1 = 312.2). Los compuestos de fórmulas I, II o III y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse a mamíferos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, bucal o intranasal. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosis que varían de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg al dia, en dosis unitarias o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque se producirán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso y afección del paciente a tratar y de la respuesta individual del paciente a dicho medicamento, asi como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo al que se realiza tal administración. Sin embargo, se emplea más deseablemente un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg al día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario nocivo, con la condición de que tales niveles de dosificación mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas anteriormente, y tal administración puede realizarse en dosis unitarias o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, supositorios, gelatinas, geles, pastas, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, la relación en peso entre los nuevos compuestos de esta invención y el vehículo farmacéuticamente aceptable estará en el intervalo de aproximadamente 1 :6 a aproximadamente 2:1 , y preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 1 :1 . Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicáclico y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco suelen ser muy útiles para propósitos de compresión. Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes, y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión así como, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH mayor de 8) si fuera necesario y el diluyente líquido debe volverse primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intra-articular, intra-muscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. Esta invención se refiere a procedimientos para tratar un trastorno o afección del sistema nervioso central tal como ADHD, ansiedad, depresión, esquizofrenia y otros trastornos indicados en la descripción de los procedimientos de la presente invención, donde un nuevo compuesto de esta invención y uno o más de los otros agentes activos indicados anteriormente (por ejemplo, un antagonista del receptor NK1 , un ansiolítico, un agente antipsicótico, antidepresivo tricíclico, antagonista del receptor 5HT1 B o inhibidor de la recaptación de serotonina) se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, así como a procedimientos en los que tales agentes activos se administran porparada como parte de un régimen de dosificación diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis de un agente activo administrado y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerán del sujeto a tratar, del agente activo específico a administrar y de la naturaleza y gravedad del trastorno o afección específico a tratar. En general, los nuevos compuestos de esta invención, cuando se usan en forma de un agente activo unitario o en combinación con otro agente activo, se administrarán a un ser humano adulto en una cantidad de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 300 mg al día, en dosis unitarias o divididas, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg al día. Tales compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día y más especialmente una vez al día. Sin embargo, pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de animal a tratar y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo al que se realiza tal administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario nocivo, con la condición de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día. Una dosis diaria propuesta de un antipsicótico atípico, preferiblemente piprasidona, en los procedimientos y composiciones de combinación de esta invención, para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de un antipsicótico atípico por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor 5HT1 B en los procedimientos y composiciones de combinación de esta invención, para administración oral, parenteral, rectal o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1 B por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los nuevos compuestos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente con pulverizador de bomba que el paciente aprieta o bombea o en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, thclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de los compuestos activos de esta invención para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en el ser humano adulto medio varían preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de 20 a 1000 µg del compuesto activo. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 100 a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces al día, dando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. La capacidad de los compuestos de esta invención para unirse al receptor hNET y SERT de serotonina puede determinarse usando ensayos de radioligando y unión a receptor convencionales. Los receptores pueden expresarse de forma heterologa en líneas celulares y experimentos realizados en preparaciones de membrana de las líneas celulares usando los procedimientos indicados más adelante. Las concentraciones CI5o pueden determinarse mediante regresión no lineal de la reducción dependiente de la concentración en la unión específica. La ecuación de Cheng-Prussoff puede usarse para convertir los valores de Cl50 en concentraciones Ki.
Unión al Receptor hNET: El grupo Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production suministró pastas celulares de células HEK-293 transfectadas con el transportador humano de norepinefrina. Los gránulos se resuspendieron en 400 a 700 mi de tampón de ensayo Krebs-HEPES (HEPES 25 mM, NaCI 122 mM, KCI 3 mM, MgSO4 1 .2 mM, CaCI2 1 .3 mM y glucosa 1 1 mM, pH 7.4) con un homogeneizador Polytron a potencia 7 durante 30 seg. Se almacenaron alícuotas de las membranas (5 mg/ml de proteína) en nitrógeno líquido hasta su uso. El ensayo de unión se realizó en placas de polipropileno de pocilio profundo Beckman con un volumen total de 250 µ? que contenían: fármaco (de 10"5 M a 10"12 M), membranas celulares y [125l]-RTI-55 50 pM (Perkin Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmol). La reacción se incubó mediante agitación suave durante 90 min a temperatura ambiente y se terminó por filtración a través de placas de filtro Whatman GF/C usando un recolector de placas de 96 pocilios Brandel. Se añadió fluido de escintilación (100 µ?) a cada pocilio, y se determinó el [125l]-RTI-55 unido usando un contador de placas beta Wallac Trilux. Los compuestos de ensayo se procesaron por duplicado, y la unión específica se definió como la diferencia entre la unión en presencia y ausencia de 10 µ? M de desipramina. Se usaron el software Excel y GraphPad Prism para el cálculo y análisis de los datos. Los valores de Ci50 se convirtieron en valores de K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Unión al Receptor hSERT: El grupo Pfizer Ann Arbor Protein Expression and Production suministró pastas celulares de células HEK-293 transfectadas con transportador de serotonina humano. Las gránulos se resuspendieron en 400 a 700 mi de tampón de ensayo Krebs-HEPES (HEPES 25 mM, NaCI 122 mM, KCI 3 mM, MgS0 1 .2 mM, CaCI2 1 .3 mM y glucosa 1 1 mM, pH 7.4) con un homogeneizador Polytron a potencia 7 durante 30 seg. Se almacenaron alícuotas de las membranas (5 mg/ml de proteína) en nitrógeno líquido hasta su uso. El ensayo de unión se realizó en placas de polipropileno de pocilio profundo Beckman con un volumen total de 250 µ? que contenían: fármaco (de 10"5 M a 10"12 M), membranas celulares y [12 l]-RTI-55 50 pM (Perkin Elmer, NEX-272; actividad específica 2200 Ci/mmol). La reacción se incubó mediante agitación suave durante 90 min a temperatura ambiente y se terminó por filtración a través de placas de filtro Whatman GF/C usando un recolector de placas de 96 pocilios Brandel. Se añadió fluido de escintilación (100 µ?) a cada pocilio y se determinó el [125l]-RTI-55 unido usando un contador de placas beta Wallac Trilux. Los compuestos de ensayo se procesaron por duplicado y la unión específica se definió como la diferencia entre la unión en presencia y ausencia de 10 µ? M de citalopram. Se usó el software Excel y GraphPad Prism para el cálculo y análisis de los datos. Los valores de Cl50 se convirtieron en valores de K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff.
Las actividades de hNET y SERT de los compuestos de la presente invención se indican en el cuadro 1.
CUADRO 1 Ejemplo N° hNET (Ki) SERT (Ki) 1 9.9 3942 2 6.3 564 3 33 1581 4 1.6 708 5 13 1176 6 11 3227 7 17 6610 8 4.2 4713 9 15 967 10 689 10000 11 1.8 452 12 6.7 6.4 13 18 4097 14 61 10000 15 15 3772 16 99 4505 18 133 72 19 1015 74 20 593 10000 21 6.8 2500 22 (2S.3R) 4816 6671 22 (2S.3S) 12 10000 23 51 2629 24 210 7722 25 124 10000 26 359 2437 27 7903 412 28 8414 1409 29 154 10000 30 41 10000 31 85 348 32 36 10000 33 22 2410 5 34 141 184 35 1 1 605 36 3.7 471 37 12 163 38 517 4099 39 3.7 475 40 317 828 41 17 17 42 68 4941 10 43 172 19 44 5.3 1359 45 10 45 46 6.5 5632 47 8.4 52 48 31 10 49 8.9 729 50 5.2 6260 51 16 10000 52 1617 1351 53 5.9 259 54 1306 10000 55 12 2244 56 41 2463 57 24 94 58 7.4 965 59 61 206 60 14 78 61 68 6603 62 12 65 20 63 28 2538 64 1 19 10000 65 85 1 195 66 81 176 67 21 93 68 19 660 69 26 1894 70 11 818 71 50 65 73 595 10000 74 55 10000 75 22 849 76 64 349 5 77 3163 10000 78 7974 10000 79 10 9646 80 7.5 3669 81 9.6 4320 82 11 2609 83 3.9 3116 84 7.3 4865 85 37 869 10 86 14 8085 87 2893 953 88 633 10000 89 4110 10000 90 211 5045 91 19 2289 92 35 1452 93 11 5603 94 8 811 95 3 3410 96 12 4447 97 9 471 98 22 1140 99 880 1271 100 52 10000 101 66 912 102 82 5740 103 13 6073 104 2386 9786 105 1500 5587 20 106 54 10000 107 27 3675 108 28 676 109 16 364 110 8.57 356 111 105 237 112 17 105 113 15 71 114 35 75 116 63 1333 118 1137 10000 119 23 66 120 10 10000 5 121 470 10000 122 11 44 123 935 4116 124 30 346 125 11 10000 126 32 10000 127 7 6280 128 11 3325 129 8 4473 10 130 457 7057 131 388 99 132 18 6117 133 1457 9059 134 18 10000 135 32 4483 136 102 6135 137 9 1813 138 1609 3822 139 1189 1139 140 71 763 141 40 2745 142 49 4538 143 896 3319 144 304 7221 145 45 4138 146 20 3704 147 2568 2533 148 69 10000 149 9 23 1 20 150 20 2025 151 4 3290 152 9 1938 153 14 6319 154 12 2524 155 5 768 156 14 801 157 4 2573 158 6 10000 159 7 7368 160 6 6503 161 5 3877 162 5 263 163 13 446 164 13 3067 5 165 4 351 166 8 349 167 8 2554 168 5 791 169 6 2982 170 1 1 4934 171 20 1039 172 24 9341 173 12 10000 174 18 7517 175 15 7640 176 5 3417 77 7 1961 178 3 61 179 18 2553 180 9 8234 181 225 4904 182 31 7084 183 7 5344 184 6 460 15 185 8 201 186 8 1255 187 15 224 188 14 2212 189 147 5218 190 6 4338 191 6 5832 192 38 1880 193 3 707 20 194 9 2560 195 10 7057 196 9 10000 197 18 81 1 198 30 62 199 8 2942 200 9546 10000 201 1 71 10000 202 45 722 EJEMPLOS Ejemplo 1 Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina a partir de bencilglicidol y 2-trifluorometoxifenol de acuerdo con el Procedimiento General A (Esquema A) y se aisló en forma de un aceite gomoso. H RMN (CDCI3) d: 7.22 (m, 5H), 7.07 (d, 1 H), 6.91 (dt, 1 H), 6.72 (m, 2H), 5.04 (d, 1 H), 3.82 (m, 2H), 3.51 (m, 1 H), 2.65 (m, 2H), 2.53 (m, 1 H), 2.46 (t, 1 H), 1.61 (s, 1 H). EM (IE): calculado: [C^H^OsFaN] 353, Encontrado: [M+H]: 354. Análisis elemental: calculado: C 61.19%, H 5.10%, N 3.97%. Encontrado: C 60.33%, H 5.04%, N 3.82%.
EJEMPLO 2 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-etilsulfanil-fenoxi)-feníl-metil]-morfolina a partir de 2-etilsulfanil-fenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 330 [M+H]+.
EJEMPLO 3 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-isobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-¡sobutil-fenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 326 [M+H]+.
EJEMPLO 4 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-bromofenol de acuerdo con el procedimiento general A con la siguiente modificación de la reacción de reducción final.
ESQUEMA: Preparación del compuesto morfolina 2: A una solución de la bromomorfolinona 1 (1.0 g, 2.76 mmol) en 20 mi de THF se le añadieron 10 mi de borano 1 .0 M en THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se interrumpió añadiendo 3 mi de una solución 3.0 M de ácido clohídrico y se calentó a 80°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basifricó con una solución 2.0 M de hidróxido sódico. El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice (EtOAc:MeOH = 9:1 ), dando 2-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina (2) en forma de un aceite denso (0.650 g, 67.6%). 1H RMN (CDCI3) d: 7.50 (d, 1 H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.06 (m, 1 H), 6.76 (m, 2H), 5.20 (d, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 2.90-2.50 (m, 4H). EM (EN) m/z 347.96 [Ci7H18BrN02+H]+. Análisis: Cale, para d7Hi8BrN02: C, 58.63; H, 5.21 ; N, 4.02. Encontrado: C, 58.20; H, 5.12; N, 4.37.
EJEMPLO 5 Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-vinil-fenoxi)-metil]-morfolina a partir de 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-3-ona de acuerdo con el Procedimiento General A y el Procedimiento General B como se detalla a continuación.
Síntesis del compuesto 2 A una mezcla de 1 (1.0 g, 2.76 mmol) en etanol desgasificado (25 mi) se le añadieron tefra<7u s(trifenilfosfin)palad¡o (0) (0.319 g, 0.276 mmol), carbonato potásico (1.14 g, 8.28 mmol) y éster dibutílico del ácido vinilbórico (1 .22 mi, 5.52 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua y salmuera. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 70% en hexano, dando el compuesto 2 en forma de un aceite incoloro (0.351 g, 47%). 1H RMN (CDCI3) 5: 7.46 (dd, 1 H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.16 (dd, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.45 (s a, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 5.31 (dd, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 4.30 (cAB, 2H), 4.18 (m, 1 H), 3.34 (t, 1 H), 3.05 (td, 1 H); EM (EN) 310.2 [C19H19N03+H]+.
Preparación del compuesto 3 (2-fFenil-(2-vinil-fenoxi)-metin-morfolina) A una solución de la morfolinona 2 (0.255 g, 0.825 mmol) en tolueno (10 mi) se le añadió gota a gota Red-Al (solución al 65% en tolueno) (0.8 mi, 2.55 mmol) a 0°C durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 2.5 h. El exceso de Red-Al se destruyó mediante la adición gota a gota de una solución 2 M de NaOH (2.7 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con tolueno (2 x 15 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice usando alcohol metílico al 10% en acetato de etilo, dando el compuesto morfolina 3 (2-[fenil-(2-vinil-fenoxi)-metil]-morfolina) en forma de un aceite viscoso incoloro (0.154 g, 63%). 1H RMN (CDCI3) d: 7.46-7.18 (m, 7H), 7.01 (m, 1 H), 6.84 (t, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 5.29 (dd, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.64 (dt, 1 H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H); EM (EN) 296.1 [C19H2iNO2+H]+; pureza por HPLC (94.3%); Análisis: Cale. d9H2iNO2- 0.5 H2O: C, 74.91 , H, 7.23; N, 4.60. Encontrado: C, 75.41 , H, 7.09; N, 4.95.
EJEMPLO 6 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-cloro-fenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un líquido incoloro (Rendimiento: 0.325 mg, 51 %). 1H RMN (CDCI3) d: 7.40-7.35 (m, 6H), 7.00 (m, 1 H), 6.80 (m, 2H), 5.20 (d, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.65 (m, 1 H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1 .65 (s, 1 H). EM (EN) m/z 304.06 [Ci7H18CINO2+H]+. Análisis: Cale, para Ci7H18CIN02: C, 67.21 ; H, 5.91 ; N, 4.61 . Encontrado: C, 66.51 ; H, 6.19; N, 5.51 .
EJEMPLO 7 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-bromofenol por medio de 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-3-ona de acuerdo con los Procedimientos Generales A y F y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 314 [M+H]+.
EJEMPLO 8 Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-trifluorometil-fenoxi)-metil]-morfolina a partir de 2-trifluorometilfenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un líquido incoloro (Rendimiento: 0.36 mg, 65%). 1H RMN (CDCI3) d: 7.55 (m, 1 H), 7.40-7.25 (m, 6H), 6.90 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.25 (d, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.62 (m, 1 H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 1 H), 1 .60 (s a, 1 H). EM (EN) m/z 338.07 [C17H18CIN02+H]+. Análisis: Cale, para C18H18F3N02: C, 64.09; H, 5.38; N, 4.54. Encontrado: C, 63.52; H, 5.44; N, 4.66.
EJEMPLO 9 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-bencil-fenoxi)-fenil-metil]-moríolina a partir de 2-bencilfenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite denso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.16 (m, 11H), 7.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.76 (s a, 1H). (EN) m/z 360.18 [C2 H25N02+H+].
EJEMPLO 10 Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-piridin-4-il-fenoxi)-metil]-morfolina a partir de 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡n-3-ona y ácido 4-p¡ridinbórico de acuerdo con los procedimientos generales A y B y se aisló en forma de una goma viscosa densa.1H RMN (CDCI3) d: 8.65 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.80 (s a, 1H). EM (EN) m/z 347.08 [C22H22N202+H]+. Análisis: Cale, para C22H22N2O2O.5H2O: C, 74.34; H, 6.52; N, 7.88. Encontrado: C, 74.15; H, 6.84; N, 7.37.
EJEMPLO 11 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-3-ona y ácido ciclopropilbórico de acuerdo con los procedimientos generales A y B y se aisló en forma de un aceite viscoso incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 7.40-7.24 (m, 5H), 6.91 (m, 1 H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 1 H), 5.15 (d, 1 H), 3.94 (m, 2H), 3.65 (dt, 1 H), 2.85-2.59 (m, 4H), 2.32 (m, 1 H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H); EM (EN) 310.1 [C2oH23NO2+H]+; pureza por HPLC (98.6%); Análisis: Cale, para C20H23NO2: C 77.64, H 7.49, N 4.53. Encontrado: C 76.61 , H 7.58, N 4.37.
EJEMPLO 12 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-(naftalen-1 -iloxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de naftol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 320 [M+H]+.
EJEMPLO 13 Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-piridin-3-il-fenoxi)-metil]-morfolina a partir de 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-3-ona y ácido 4-piridinbórico de acuerdo con los procedimientos generales A y B y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 347 [M+H]+.
EJEMPLO 14 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-fenoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-fenoxifenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 362 [M+H]+.
EJEMPLO 15 Se sintetizó éster etílico del ácido (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-benzoico a partir de 6-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolin-3-ona de acuerdo con los Procedimientos Generales A y F y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 342 [M+H]+.
EJEMPLO 16 Quiral Se sintetizó (S)-2-[((S)-4'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]- morfolina a partir de 2-bromofenol de acuerdo con los procedimientos generales A y B y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 381 [M+H]+.
EJEMPLO 17 Se sintetizó (S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolina a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-2-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico y 2-etoxifenol de acuerdo con el siguiente procedimiento: Etapa 1 A una mezcla en agitación a temperatura ambiente del éster terc-butílico del ácido (S)-2-hidroximetil-morfolin-4-carboxílico, 2-etoxifenol y trifenilfosfina en DME se le añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se concentró (para retirar la mayor parte del DME) y después se suspendió en hexanos. El sólido que se formó se filtró. El filtrado se concentró, se redisolvió en éter dietílico y después se lavó con soluciones de NaOH 1 N (2 x), KH2PO4 sat. y salmuera. El extracto orgánico se secó (MgS0 ), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía (MPLC, gel de sílice, EtOAc al 20% en hexanos), dando éster terc-butílico del ácido (S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolin-4-carboxílico, en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2 Fumarato de (S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolina. Una solución del éster terc-butílico de ácido (S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolin-4-carboxílico, en CH2CI2 se trató con ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 2 h, se concentró y después se repartió entre CHCI3 y una solución ac. al 10% de NH4OH. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La muestra se convirtió en la sal del ácido fumárico en 2-propanol y se precipitó en acetonitrilo, dando fumarato de (S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolina en forma de un sólido blanco, p.f. 126-127°C. Análisis, cale, para C13H19N03 x C4H4O4 (353.375): C, 57.78; H, 6.56; N, 3.96. Encontrado: C, 57.61 ; H, 6.50; N, 3.93.
EJEMPLO 18 Se sintetizó (f?)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-fluorofenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 288 [M+H]+.
EJEMPLO 19 Se sintetizó (S)-2-[( ?)-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina a partir de morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de una espuma gomosa. EM (IQPA): 324 [M+H]+.
EJEMPLO 20 Se sintetizó (S)-2-[(f?)-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina a partir de 2-bromopiridina y 2-etoxifenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
EJEMPLO 21 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina a partir de 2-bromopiridina y 2-etoxifenol de acuerdo con el procedimiento general E y se aisló en forma de la sal succinato. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
Se sintetizaron independientemente (2S,3f?) y (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-piridin-2-il-metoxi)-benzonitrilo a partir de 2-bromopiridina y 2-cianofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aislaron en forma de aceites gomosos que se demostró, mediante H RMN, que eran una mezcla de diastereoisómeros. La separación de estos isómeros proporcionó una espuma gomosa. EM (IQPA): 296 [M+H]+.
EJEMPLO 23 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-fluorofenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 3-bromopiridina y 2-fluorofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso (mezcla de diastereoisómeros). EM (IQPA): 289 [M+H]+.
EJEMPLO 24 Se sintetizó (2S,3f?)-2-(morfolin-2-il-piridin-3-il-metoxi)-benzonitrilo mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 3-bromopiridina y 2-cianofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 296 [M+H]+.
EJEMPLO 25 Se sintetizaron independientemente (2R,3R) y (2S,3ft)-2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 3-bromopiridina y 2-etoxifenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aislaron en forma de aceites. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
EJEMPLO 26 Se sintetizó (f?)-2-[(S)-piridin-3-il-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 3-bromopiridina y 2-trifluorometoxifenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 355 [M+H]+.
EJEMPLO 27 Se sintetizó (R)-2-[(S)-(2,4-difluoro-fenox¡)-piridin-3-il-metil]-morfolina mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 2-bromopiridina y 2,4-difluorofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 307 [M+H]+.
EJEMPLO 28 Se sintetizó (f?)-2-[(S)-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 2-bromopiridina y 2,4-difluorofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 307 [M+H]+.
EJEMPLO 29 Se sintetizó (S)-2-[((S)-1 -oxi-piridin-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite denso amarillo claro (0.095 g, 35%). 1H RMN (CD3OD) d: 7.55 (dd, 1 H), 7.45- 7.31 (m, 6H), 6.54 (dd, 1 H), 6.07 (dt, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.90 (td, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.56 (dd, 1 H), 2.41 (dd, 1 H); EM (EN) 287.0 (C16H18N203+H)+; pureza por HPLC (98%); análisis CHN calculado para C16Hi8N203: C 66.65, H 6.99, N 9.72, encontrado: C 66.67, H 6.70, N 9.32.
Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2'-Cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]- morfolina a partir de 2-bromofenol empleando ácido 2-clorobórico en los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de una goma viscosa densa. 1H RMN (CDCI3) d: 7.48 (m, 1 H), 7.40-7.10 (m, 10H), 6.96 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.68 (m, 2H), 2.42 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H). EM (EN) m/z 380.03 [C23H22CIN02+H]+. Análisis: Cale. C23H22CINO2: C, 72.72, H, 5.84; N, 3.69. Encontrado: C, 72.41 , H, 5.90; N, 3.80.
EJEMPLO 31 Se sintetizaron independientemente (2R,3R) y ( ?)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina mediante morfolin-2-il-piridin-3-il-metanol a partir de 3-bromopiridina y 2-fluoro-6-metoxifenol de acuerdo con el procedimiento general B con modificación C y se aislaron en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 319 [M+H]+.
EJEMPLO 32 uiral Se sintetizó (S)-2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina mediante el Procedimiento General D y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 305 [M+H]+.
EJEMPLO 33 Se sintetizó (S)-2-{(S)-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-morfolina de acuerdo con el siguiente esquema y procedimiento (que es una variación de los Procedimientos Generales A y B): ESQUEMA G Síntesis de compuestos piridilmorfolina 10 Preparación del Compuesto 3 Una solución de 2-bromopiridinol 1 (7.6 g, 44 mmol) en hidróxido sódico acuoso 1 N (44 mi, 44 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió en una porción fenilglicidol 2 (5.0 g, 33 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 5 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto de reacción se purificó sobre gel de sílice (eluyente 1 :1 de hexanos/acetato de etilo), dando el diol 3 (7.5 g, 69%) en forma de un aceite amarillo. ?? RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (m, 1 H), 7.36 (m, 5H), 7.00 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 5.32 (d, 1 H), 4.00 (m,2H), 3.84 (m, 1 H), 2.94 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H).
Preparación del Compuesto 4 A una solución del diol 3 (5.0 g, 15.4 mmol) en acetato de etilo (120 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió trietilamina (3.2 mi, 23.0 mmol). Se añadió clorotrimetilsilano (2.5 mi, 19.7 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis por CCF no mostró diol restante. Se añadió una cantidad más de trietilamina (3.2 mi, 23.0 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (1 .6 mi, 20.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se trató con HCI 1 N y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando 3.5 g del mesilato 4 (56%) que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (m, 1 H), 7.40 (m, 5H), 7.04 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 5.58 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.76 (s, 3H).
Preparación del Compuesto 5 A una solución del compuesto 4 (5.5 g, 13.7 mmol) en tolueno (25 mi) se le añadió hidróxido sódico 1 N (41 mi, 41 mmol) seguido de cloruro de tributilmetilamonio (al 75% en peso en agua, 0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se calentó a 75°C durante 4 horas. El análisis por CCF no mostró mesilato restante. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con tolueno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía del producto sobre una columna de gel de sílice (7:3 hexanos/acetato de etilo como eluyente) dio 4.0 g del epóxido 5 (96%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (m, 1 H), 7.40 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 4.92 (d, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H).
Preparación del Compuesto 6 A una solución de amoniaco concentrado (60 mi) en metanol (60 mi) se le añadió una solución del compuesto 5 (4.0 g, 13.1 mmol) en metanol (50 mi) durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El análisis por CCF no mostró material de partida restante. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, dando 4.0 g (95%) del aminoalcohol 6 en forma de un aceite amarillo que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.92 (m, 1 H), 7.36 (m, 5H), 6.96 (m, 2H), 5.16 (d, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.20 (s a, 3H).
Preparación del Compuesto 7 A una solución agitada del compuesto 6 (4.0 g, 12.4 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió trietilamina (2.3 mi, 16.5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (1 .2 mi, 15.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis por CCF no mostró material de partida restante. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre bicarbonato sódico saturado acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La retirada del disolvente a presión reducida dio la cloroacetamida 7 (4.4 g, 89%) en forma de un sólido blanquecino que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (m, 1 H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, H), 6.90 (m, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.04 (s, 2H), 3.44 (m, 2H).
Preparación del Compuesto 8 A una solución agitada del compuesto 7 (4.4 g, 1 1 .0 mmol) en alcohol isopropílico/tolueno (90 ml/30 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de terc-butóxido potásico (3.9 g, 33.0 mmol) en alcohol isopropílico (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el que el análisis por CCF indicó que la reacción se había completado. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 6.5 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó, se basificó mediante la adición de NaOH 2 N, se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto se purificó sobre una columna de gel de sílice (3:1 de acetato de etilo/hexanos), dando la morfolinona 8 (2.4 g, 60%) en forma de un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (m, 1 H), 7.37 (m, 5H), 7.03 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.00 (s a, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.32 (m, 2H), 4.26 (m, 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H).
Preparación del Compuesto 9 A una solución del compuesto 8 (0.526 g, 1 .45 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadieron carbonato sódico acuoso (2 M, 7 mi, 14 mmol), ácido 4-fluorofenilbórico (0.683 g, 4.88 mmol) y fefragu strifenilfosfina paladio (0) (0.093 g, 0.080 mmol). La mezcla de reacción oscura se calentó a 75-80°C durante 3 h. La comprobación por RMN no mostró material de partida restante. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía inicial del producto de reacción dio 0,4 g del producto deseado en forma de un sólido amarillo espumoso. El producto se purificó por cromatografía de nuevo sobre gel de sílice (eluyente 1 :1 de diclorometano/acetonitrilo), dando 0.37 g del compuesto 9. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.26 (m, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (m, 3H), 7.04 (m, 1 H), 5.96 (s a, 1 H), 5.20 (d, 1 H), 4.28 (m, 2H), 4.12 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -1 13.770 (s, 1 F) Preparación de 10 Una solución del compuesto 9 (0.95 g, 2.90 mmol) en tolueno anhidro (25 mi) se puso en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución comercial de Red-Al en tolueno (al 65% en peso, 3.0 mi, 10.0 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 .5 h, momento en el que el análisis por CCF indicó la presencia de material de partida. Se añadió una cantidad más de Red-Al (0.3 mi, 1 .0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 .5 h más hasta que la reacción se completó según CCF. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de hidróxido sódico 2 N. La mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa se separó y se extrajo con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, dando 0.21 g de un aceite turbio. Este aceite se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente 4:1 de acetato de etílo/metanol), dando 2-{[2-(4-Fluoro-fenil)-piridin-3-íloxi]-fenil-metil}-morfolina (10) (0.16 g, 66%) en forma de un aceite denso. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.24 (m, 1 H), 8.06 (m, 2H), 7.28 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 7.02 (m, 1 H), 5.10 (d, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) d -1 14.394 (m, 1 F); (EM) m/z 364.97 [C22H21 FN2O2+HI; CHN - C22H21 FN2O2 Cale: C 72.51 %, H 5.81 %, N 7.69% Encontrado: C 72.39%, H 6.07%, N 8.04%.
EJEMPLO 34 Se sintetizó (ft)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-feníl)-met¡l]-morfolina a partir de bromuro de (3-fluorofenil)magnesio y 2-fluorofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 306 [M+H]+.
EJEMPLO 35 Se sintetizó ( )-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]- morfolina a partir de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio y 2-etoxifenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 332 [M+H]+.
EJEMPLO 36 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2,6-difluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2,6-difluorofenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 306 [M+H]+.
EJEMPLO 37 Se sintetizaron (S)-2-[(S)-2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina y (2S,3f?)-2-[2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina a partir de bromuro de metilenciclohexilmagnesio de acuerdo con el procedimiento general C y se aislaron en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 334 [M+H]+.
EJEMPLO 38 Se sintetizó (S)-2-[(S)-1 -(2-etoxi-fenoxi)-3-metil-butil]-morfolina a partir de bromuro de isobutilmagnesio de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 294 [M+H]+.
EJEMPLO 39 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-alil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-alilfenol de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un aceite viscoso incoloro (0.415 g, 79%). H RMN (CDC ): d 7.38-7.24 (m, 5H), 7.10 (dd, 1 H), 6.98 (dt, 1 H), 6.81 (dt, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.04 (m, 1 H), 5.18-5.04 (m, 3H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.65 (dt, 1 H), 3.50 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.70-2.54 (m, 2H); EM (EN) 310.0 [C2oH23N02+H]+; pureza por HPLC (98.2%); Análisis: Cale. C20H23NO2: C 77.64, H 7.49, N 4.53. Encontrado: C 76.94, H 7.48, N 5.43.
EJEMPLO 40 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(piridin-3-iloxi)-metil]-morfolina a partir de la amida correspondiente (6-[fenil-(piridin-3-iloxi)-metil]-morfolin-3-ona) (véase el Esquema G, compuesto 8) usando el siguiente procedimiento: Una solución del compuesto 1 (0.30 g, 0.85 mmol) en tolueno anhidro (3.0 mi) se puso en una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota una solución comercial de Red-Al (al 65% en peso en tolueno, 1 .0 mi, 3.3 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por CCF no mostró material de partida restante. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivo mediante la adición gota a gota de hidróxido sódico 2 N. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, la fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con tolueno. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, dando 0.30 g de un aceite pardo claro. Dos cromatografías del producto de reacción sobre gel de sílice (eluyente - 3:1 de acetato de etilo/metanol la segunda) dieron 0,080 g (35%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.32 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.24 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 5.10 (d, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 2.84 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.84 (s a, H). (EM) m/z 271.05 [C16H18N2O2+H+]; CHN - Ci6H18N202 Cale: C 71.09%, H 6.71 % N 10.36%. Encontrado: C 70.49%, H 6.70%, N 9.83%.
EJEMPLO 41 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil] partir de la amida correspondiente (6-[fenil-(piridin-3-iloxi)-metil] morfolin-3-ona) usando el siguiente procedimiento: A una solución del compuesto 1 (0.4 g, 1 .1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución comercial de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 .0 M en tetrahidrofurano, 3.4 mi, 3.4 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El análisis por CCF mostró que no se había producido la reacción. Se añadió una cantidad más de complejo de borano-tetrahidrofurano (3.0 mi, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 h. El análisis por CCF no mostró material de partida. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se trató con HCI 1 N, se agitó durante 30 minutos, se basificó mediante la adición de hidróxido sódico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. Dos cromatografías del producto de reacción sobre gel de sílice (eluyente - 3:1 de acetato de etilo/metanol para la primera cromatografía, 10:1 de diclorometano/metanol para la segunda) dieron 0.063 g (16%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.90 (m, 1 H), 7.36 (m, 5H), 7.00 (m, 2H), 5.16 (d, 1 H), 3.96 (m, 2H), 3.68 (m, 1 H), 2.82 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.80 (s a, 1 H). (EM) m/z 350.92 [C16H17BrN2O2+H+] HPLC - 91 .49% CHN -C22H21 FN2O2 Cale: C 55.03%, H 4.91 %, N 8.02% Encontrado: C 55.01 %, H 4.97%, N 8.60%.
EJEMPLO 42 Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-p-tolil-piridin-3-iloxi)-metil]-morfolina a partir de la amida correspondiente (6-[fenil-(piridin-3-iloxi)-metil]-morfolin-3-ona) usando el Procedimiento General B (empleando ácido 4-metilfenilbórico en la etapa de acoplamiento) y dio 0.20 g de un aceite pardo claro. Dos cromatografías del producto de reacción sobre gel de sílice (eluyente - 3:1 de acetato de etilo/metanol) dieron 0.080 g (35%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.24 (m, 1 H), 7.96 (d, 2H), 7.27 (m, 7H), 7.07 (m, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). (EM) m/z 361.07 EJEMPLO 43 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-clorofenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 305 [M+H]+.
EJEMPLO 44 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-isopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-isopropilfenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. 1H RMN (CDCI3) d: 7.40-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.13 (d, 1 H), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 1.70 (s a, 1 H), 1 .32 (d, 3H), 1 .30 (d, 3H). EM (EN) m/z 312.06 [C2oH25N02+H]+. Análisis: Cale, para C20H25NO2: C, 77.14; H, 8.09; N, 4.50. Encontrado: C, 75.62; H, 8.47; N, 5.09.
Se sintetizó (R)-2-[(S)-(Benzofuran-6-¡loxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de éster terc-butílico del ácido 2-(hidroxi-fenil-metil)-morfolina-4- carboxilico y 6-hidroxibenzofurano de acuerdo con el Procedimiento General C empleando la secuencia de eterificacion alternativa (mediante el mesilato) y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 310 [M+H]+.
EJEMPLO 46 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-lsopropoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-isopropoxifenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 328 [M+H]+.
EJEMPLO 47 Se sintetizó (R)-2-[(S)-(2-Bromo-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina a partir de bromuro de 4-fluorofenolmagnesio y bromofenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 367 [M+H]+.
EJEMPLO 48 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(benzofuran-5-iloxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C empleando la secuencia de eterificación alternativa (mediante el mesilato) y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 310 [M+H]+.
EJEMPLO 49 Se sintetizó (S)-2-((S)-fenil-o-toliloxi-metil)-morfolina a partir de 2-metilfenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 284 [M+H]+.
EJEMPLO 50 Se sintetizó (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenol a partir de 2-benciloxifenol de acuerdo con el procedimiento general A con la siguiente modificación: Etapa 1. Preparación del compuesto 2 Una mezcla de 1 (0.61 g, 1.568 mmol) y Pd al 10%-C (0.22 g) en metanol:tetrahidrofurano (50 ml:20 mi) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (275.790 kPa (40 psi)) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una columna de celita y se concentró a presión reducida, dando el fenol 2 en forma de una goma viscosa densa (Rendimiento: 0.224 g, 47.8%). H RMN (CDCI3) d 7.58 (s a, 1 H), 7.41 -7.35 (m, 5H), 7.08 (s a, 1 H), 6.90 (m, 2H), 6.59 (m, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.30 (d, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 2.75 (d, 1 H). EM (EN) m/z 300.09 [??7?17?04+?]+.
Etapa 2. Preparación del compuesto 3 A una solución de la morfolinona 2 (0.214 g, 0.750 mmol) en tolueno (10 mi), se le añadió gota a gota Red-Al (solución al 65% en tolueno, 1 .5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura de hielo durante 4 h. El exceso de Red-Al se destruyó mediante la adición gota a gota de una solución 2 M de NaOH (5 mi) y se acidificó a pH 2 con HCI 6 N. La solución se neutralizó con NaHC03 saturado y se extrajo con tolueno (2 x 10 mi). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 80:20), dando el compuesto morfolina 3 en forma de un sólido incoloro (Rendimiento: 0.062 g, 31 %), p.f. 156-158°C. 1H RMN (CDCI3) d: 7.45-7.38 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.58 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 4.53 (d, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 2.90 (m, 2H), 2.50 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H). EM (EN) m/z 285.98 [??7?19??3+?G. Análisis: Cale, para C17H19NO3 (0.5 H2O) C, 69.37; H, 6.85; N, 4.76. Encontrado: C, 69.68; H, 5.45; N, 4.44.
EJEMPLO 51 Se sintetizó (S)-2-[(S)-ciclohexil-(2-etoxi-fenoxi)-metil]-morfolina a partir de bromuro de ciciohexilmagnesio y 2-etoxifenol de acuerdo con el procedimiento general C y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 320 [M+H]+.
EJEMPLO 52 iral Se sintetizó (S)-2-[(S)-fenil-(2-piperazin-1 -¡l-fenoxi)-metil]-morfolina de acuerdo con los procedimientos generales A y B y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 354 [M+H]+.
EJEMPLO 53 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-metilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-metanosulfanilfenol de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 314 [M+H]+.
EJEMPLO 54 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-metanosulfonil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de 2-[(2-metanosulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el siguiente procedimiento: Etapa 1 La amina de partida (250 mg, 0.85 mmol) se disolvió en THF (5 rnl) con NaOH (ac. 1 M, 1 .0 mi). A esta solución agitada se le añadió BOC2O (220 mg, 0.98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua (30 mi) y se extrajo en 1 :1 de hexano.EtOAc (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (40 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad. El material está limpio excepto por algo de BOC2O que aún está presente.
Etapa 2 El alcohol de partida (270 mg, 0.65 mmol) se disolvió en cloroformo (3.2 mi) y se le añadió mcpba (290 mg, 1 .6 mmol) en forma de una solución en cloroformo (4.0 mi) a 0°C. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se filtró a través de algodón en una pipeta y se extrajo con NaHCO3 acuoso al 5% (2 x 10 mi). Después de la concentración, el análisis por RMN del producto bruto mostró una conversión limpia en un sólo producto. Éste se purificó sobre sílice (EtOAc al 25-70%/hexanos), dando el producto en forma de una espuma incolora.
Etapa 3 El material de partida se disolvió en HCI 4 M (solución en dioxano) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Cuando se consumió el material de partida (según CCF, 1 h), la reacción se concentró a sequedad y se recogió en MeOH (con HOAc al 5%). La purificación sobre una columna de intercambio iónico (SCX, 1 g, cargando en HOAc al 5%/MeOH, lavando con MeOH, eluyendo con NH3 1 M en MeOH) dio un aceite pegajoso incoloro que se determinó que contenía un único isómero según RMN. La rotación óptica de esta muestra (41 mg/ml en MeOH, longitud del recorrido 100 mm, -3.713 grados Are) fue de -90 grados y el análisis HPLC de la muestra indicó una pureza de >98%. EM (IQPA): 330 [M+H]+.
EJEMPLO 55 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-ciclopentil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 338 [M+H]+.
Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-Ciclohexil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 352 [M+H]+.
EJEMPLO 57 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-difluorometoxi-fenoxi)-fenil-metil]- morfolina de acuerdo con el procedimiento general A y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 336 [M+H]+.
Se sintetizó (S)-2-{(S)-[2-(2-fluoro-etoxi)-fenoxi]-fenil-metil}- morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 332 [M+H]+.
EJEMPLO 59 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-(4-fluoro-2-isobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 344 [M+H]+.
EJEMPLO 60 l Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 322 [M+H]+.
EJEMPLO 61 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-ciclopropilmetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 324 [M+H]+.
EJEMPLO 62 Quiral Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2.6-dicloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 339 [M+H]+.
EJEMPLO 63 l Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-Etoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina a partir de [2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol de acuerdo con los Procedimientos Generales A y F y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 328 [M+H]+.
EJEMPLO 64 Se sintetizó (2S,3S)-dimetil-[2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-amina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 313 [M+H]+.
EJEMPLO 65 Se sintetizó (S)-2-{(S)-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloxi]-fenil-metilj-morfolina a partir de (S)-2-[(S)-(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y la reacción de acoplamiento de biarilo del Procedimiento General D y se aisló en forma de un sólido gomoso. EM (IQPA): 381 [M+H]+.
EJEMPLO 66 Se sintetizó (R)-2-[(S)-(2.6-difluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de su sal fumarato (sólido blanco). EM (IQPA): 324 [M+H]+.
EJEMPLO 67 Se sintetizó (f?)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato (sólido blanco). EM (IQPA): 348 [M+H]+.
EJEMPLO 68 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2.4-difluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato (sólido blanco). EM (IQPA): 306 [M+H]+.
EJEMPLO 69 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(4-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato (sólido blanco). EM (IQPA): 288 [M+H]+.
EJEMPLO 70 Se sintetizó (R)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-(3-fluoro-fenil)-metil]- morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato (sólido blanco). EM (IQPA): 332 [M+Hf.
Se sintetizó (f?)-2-[(S)-(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato (sólido blanco). EM (IQPA): 310 [M+H]+.
EJEMPLO 72 Se preparó (S)-2-(2-Fenoxi-fenoximet¡l)-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General D y se aisló en forma de la sal clorhidrato EM (IQPA): 310 [M+H]+.
EJEMPLO 73 Se preparó 2-(2'-cloro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina mediante la versión bifenilo del Procedimiento General D y se aisló en forma de la sal clorhidrato EM (IQPA): 304 [M+H]+.
EJEMPLO 74 Se preparó 2-(2'-metoxi-bifenil-2-iloximetil)-morfolina mediante la versión bifenilo del Procedimiento General D y se aisló en forma de la sal fumarato EM (IQPA): 300 [M+H]+.
EJEMPLO 75 Se prepararon independientemente (R)- y (S)-2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina a partir de los alcoholes de (R) y (S) morfolina mediante la versión bifenilo del Procedimiento General D y se aislaron en forma de la sal fumarato EM (IQPA): 302 [M+H]+.
EJEMPLO 76 Se prepararon independientemente (R)- y (S)-2-(5,4'-difluoro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina a partir de los alcoholes de (R) y (S) morfolina mediante la versión bifenilo del Procedimiento General D y se aislaron en forma de la sal fumarato EM (IQPA): 306 [M+H]+.
EJEMPLO 77 Se preparó (f?)-2-(2-fenoxi-pir¡din-3-iloximetil)-morfolina mediante la versión biaril éter del Procedimiento General D y se aisló en forma de la sal fumarato EM (IQPA): 287 [M+Hf.
EJEMPLO 78 Se preparó (S)-2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirazin-2-iloximetil]-morfolina usando el Procedimiento General D partiendo de 2.3-dicloropirazina y se aisló en forma de la sal clorhidrato EM (IQPA): 287 [M+H]+.
EJEMPLO 79 Se preparó (S)-2-[2-(3.4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina mediante la versión biaril éter del Procedimiento General D y se aisló en forma de la sal fumarato EM (IQPA): 323 [M+H]+.
EJEMPLO 80 Se sintetizó (S)-2-((S)-fenoxi-fenil-metil)-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 270 [M+H]+.
EJEMPLO 81 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(4'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 364 [M+H]+.
EJEMPLO 82 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(4'-metil-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 360 [M+H]+.
EJEMPLO 83 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-benciloxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 376 [M+H]+.
EJEMPLO 84 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 288 [M+H]+.
EJEMPLO 85 Se sintetizó (2S,3S)-[2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol de acuerdo con los Procedimientos Generales A y F y se aisló en forma de un aceite amarillo pálido. EM (IQPA): 300 [M+H]+.
EJEMPLO 86 Se sintetizó (S)-2-[(S)-(2'-fluoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un aceite. EM (IQPA): 364 [M+H]+.
EJEMPLO 87 Se sintetizó (2R,3R)-2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-pirídin-2-il-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 307 [M+H]+.
EJEMPLO 88 Se sintetizó 2-(2'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina (racémica) de acuerdo con el Procedimiento General D (versión bifenilo) y se aisló en forma de la sal clorhidrato. EM (IQPA): 284 [M+H]+.
EJEMPLO 89 Se sintetizó (2/?)-2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General D y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 305 [M+H]+.
EJEMPLO 90 Se sintetizó (2R)-2-[(ft)-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de una espuma blanca. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
EJEMPLO 91 Se preparó ( )-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de una espuma. EM (IQPA): 314 [M+H]+.
EJEMPLO 92 Se preparó (S)-2-[(f?)-(2-etox¡-fenox¡)-fenil-metil]-morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de una espuma. EM (IQPA): 314 [M+H]+.
EJEMPLO 93 Se sintetizó 2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(fenil)metoxi]benzonitrilo de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 294 [M+H]+.
EJEMPLO 94 Se preparó (2S)-2-[(2-cloro-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 321 [M+H]+.
EJEMPLO 95 Se preparó (2S)-2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(fen¡l)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 317 [M+H]+.
EJEMPLO 96 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2.5-difluorofenox¡)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 305 [M+H]+.
EJEMPLO 97 Se preparó (2S)-2-[(S)-fenil(2-propilfenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 31 1 [M+H]+.
EJEMPLO 98 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2-etilfenoxi)(fenil)met¡l]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 297 [M+H]+.
EJEMPLO 99 Se preparó (2S)-2-[ciclopropil(2.4-difluorofenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de una goma (mezcla de diastereoisómeros). EM (IQPA): 269 [M+H]+.
EJEMPLO 100 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(1 -oxidopiridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C con la siguiente etapa adicional: La amina de partida se disolvió en DCM junto con MTO y se le añadió H2O2 ac. Esto se agitó a t.a. durante 79 horas y se inactivo mediante la adición cuidadosa (desprendimiento vigoroso de gas, exotérico, usar una muy pequeña cantidad de Mn02) de Mn02 y esta mezcla burbujeante se agitó vigorosamente durante 3 horas hasta que cesó el desprendimento de gas. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo con CH2CI2 (2 x). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, proporcionando el producto limpio. EM (IQPA): 331 [M+H]+.
EJEMPLO 101 Se preparó (2S)-2-[1 -(2.6-difluorofenoxi)-2-feniletil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de una goma (mezcla de diastereoisómeros). EM (IQPA): 319[M+H]+.
EJEMPLO 102 Quiral Se preparó (2S)-2-[(S)-[2-(benc¡loxi)fenox¡](piridin il)metil]morfol¡na de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 376 [M+H]+.
Se preparó (2S)-2-[(S)-(2-isopropilfenoxi)(piridin il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 312 [M+H]+.
EJEMPLO 104 Se preparó (2S)-2-[(1 S)-1 -(2-etoxifenoxi)butil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de la sal fumarato (mezcla de diastereoisómeros). EM (IQPA): 279 [M+H]+.
EJEMPLO 105 Se preparó (2S)-2-[(1 S)-1 -(2-etoxifenoxi)-3-metilbutil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de la sal fumarato (mezcla de diastereoisómeros). EM (IQPA): 293 [M+H]+.
EJEMPLO 106 Se prepararon (2S)-2-[(S)-(2.3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina y (2S)-2-[(f?)-(2.3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aislaron en forma de una mezcla de diastereoisómeros. EM (IQPA): 266 [M+H]+.
EJEMPLO 107 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2-etox¡fenoxi)(6-metilpiridin ¡l)met¡l]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 328 [M+H]+.
EJEMPLO 108 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(6-metoxipiridin il)met¡l]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 344 [M+H]+.
EJEMPLO 109 Se preparó (2S)-2-{(S)-(6-metoxipiridin-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 384 [M+H]+.
EJEMPLO 110 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2.3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)(p¡rid¡n il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló forma de la sal succinato. EM (IQPA): 31 1 [M+H]+.
EJEMPLO 111 Se sintetizó (2f?)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-f!uorofenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 323 [M+H]+.
EJEMPLO 112 Se sintetizó (2/?)-2-[(2-bromofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 349 [M+H]+.
EJEMPLO 113 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-cloro-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 322 [M+H]+.
EJEMPLO 114 Se sintetizó (2R)-2-[(2-ciclopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 310 [M+H]+.
EJEMPLO 115 Se sintetizó A/,A/,A/-trimetil-2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(fenil)metoxi]bencenaminio de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 328 [M+H]+.
EJEMPLO 116 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-{[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 381 [M+H]+.
EJEMPLO 117 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-bromo-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 367 [M+H]+.
EJEMPLO 118 Se sintetizó (2S)-2-[ciclopropil(2-etoxifenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 278 [M+H]+.
EJEMPLO 119 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 328 [M+H]+.
EJEMPLO 120 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[2-fluorofenoxi)](piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 289 [M+H]+.
EJEMPLO 121 Se sintetizó (2S)-2-[(f?)-[2-fluorofenoxi)](piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 289 [M+H]+.
EJEMPLO 122 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-4.6-difluorofenoxi)(fenil)met¡l]morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 346 [M+H]+.
EJEMPLO 123 Se sintetizó (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 3 9 [M+H]+.
EJEMPLO 124 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-etilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 299 [M+H]+.
EJEMPLO 125 Se sintetizó 2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(piridin-2-il)metoxi]benzonitrilo de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 296 [M+H]+.
EJEMPLO 126 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 329 [M+H]+.
EJEMPLO 127 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-propilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 313 [M+H]+.
EJEMPLO 128 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-bencilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 361 [M+H]+.
EJEMPLO 129 Se sintetizó (2S)-2-{(S)-pirid¡n-2-il[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 355 [M+H]+.
EJEMPLO 130 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-isopropil-5-metilfenoxi)(piridin-2-il)met¡l]morfol¡na de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 327 [M+H]+.
EJEMPLO 131 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-metilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 285 [M+H]+.
EJEMPLO 132 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-ciclopentilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 339 [M+H]+.
EJEMPLO 133 Se sintetizó (2S)-2-{(S)-piridin-2-il[2- (trifluorometil)fenoxi]metil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 339 [M+H]+.
EJEMPL0 134 Se sintetizó (2S)-2-[(2,6-dif!uorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de la sal fumarato (mezcla de diastereoisómeros). EM (IQPA): 31 1 [ +H]+.
Se sintetizó (2S)-2-{(S)-fenil[(2-propilpiridin-3- il)oxi]metil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 313 [M+H]+.
EJEMPLO 136 Se sintetizó (2S)-2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]propil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un aceite gomoso que contenía una mezcla de diastereoisomeros. EM (IQPA): 267 [M+H]+.
Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-etoxipiridin-3- il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
EJEMPLO 138 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(3-metilpiridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 329 [M+H]+.
EJEMPLO 139 Se sintetizó (2S)-2-{(S)-(3-metilpiridin-2-¡l)[2- (trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 369 [M+H]+.
EJEMPLO 140 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxifenoxi)(6-metoxipirid¡n-2- il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 359 [M+H]+.
Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(4-etilpiridin-2-il)(2-fluoro-6- metoxifenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 347 [M+H]+.
EJEMPLO 142 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(4-etilpiridin-2- il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 343 [M+H]+.
EJEMPLO 143 Se sintetizó (2S)-2-[1 -benzofuran-2-il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco que contenía una mezcla de diastereoisómeros. EM (IQPA): 346 [M+H]+.
EJEMPLO 144 Se sintetizó (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)ox¡]etil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 253 [M+H]+.
EJEMPLO 145 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluoropropil)fenoxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 330 [M+H]+.
EJEMPLO 146 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-ciclopent-1 -en-1 -il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco que contenía una mezcla de diastereoisómeros. EM (IQPA): 296 [M+H]+.
EJEMPLO 147 Se sintetizó (2S)-2-[(ft)-ciclopent-1 -en-1 -il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 296 [M+H]+.
EJEMPLO 148 Se sintetizó (2S)-2-[(2,6-dimetoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 330 [M+H]+.
EJEMPLO 149 Se sintetizó (2S)-2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-3- metilbutil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 295 [M+H]+.
EJEMPLO 150 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-ciclopropilpiridin-3- il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales A y B y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 31 1 [M+H]+.
EJEMPLO 151 Se sintetizó (2S)-2-{1 -[2-(4-fluorofenoxi)fenoxi]etil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 318 [M+H]+.
EJEMPLO 152 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-cloro-5-fluorofenoxi)(piridin il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 324 [M+H]+.
EJEMPLO 153 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(bifenil-2-iloxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 347 [M+H]+.
EJEMPLO 154 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 31 1 [M+H]+.
EJEMPLO 155 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-bromofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 350 [M+H]+.
EJEMPLO 156 Se sintetizó (2S)-2-[[2-(fluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 302 [M+H]+.
EJEMPLO 157 Se sintetizó (2S)-2-[(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(fenil)met¡l]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 332 [M+H]+.
EJEMPLO 158 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 319 [M+H]+.
EJEMPLO 159 Quiral CH 3 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 333 [M+H]+.
EJEMPLO 160 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2.6-difluorofenoxi)(pi din il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 307 [M+H]+.
EJEMPLO 161 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluoropropoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 346 [M+H]+.
EJEMPLO 162 Se sintetizó (2S)-2-{(1 S)-2-ciclohexil-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 335 [M+H]+.
EJEMPLO 163 Se sintetizó (2S)-2-[(2,6-difluorofenox¡)(2,3-dih¡dro-1 -benzofuran- 7-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 348 [M+H]+.
EJEMPLO 164 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-5-fluorofenoxi)(piridin-2- il)metil]morfolina de acuerdo con los Procedimientos Generales E y B y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 329 [M+H]+.
EJEMPLO 165 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6- ¡sopropoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 346 [M+H]+.
EJEMPLO 166 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-metoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 301 [M+H]+.
EJEMPLO 167 Se sintetizó (2S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 318 [M+H]+.
EJEMPLO 168 Se sintetizó (2S)-2-[(3-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 318 [M+H]+.
EJEMPLO 169 Se sintetizó (2S)-2-[(2-etoxi-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 332 [M+H]+.
EJEMPLO 170 Se sintetizó (2S)-2-[(2-etoxi-3-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 332 [M+H]+.
EJEMPLO 171 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-propoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 346 [M+H]+.
EJEMPLO 172 Se sintetizó (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 319 [M+H]+.
EJEMPLO 173 Se sintetizó (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 31 1 [M+H]+.
EJEMPLO 174 Se sintetizó (2S)-2-{(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)[2- (trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 359 [M+H]+.
EJEMPLO 175 Se sintetizó (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 313 [M+H]+.
EJEMPLO 176 Se sintetizó (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]pentil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 295 [M+H]+.
EJEMPLO 177 Se sintetizó (2S)-2-[(2-bromofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 354 [M+H]+.
EJEMPLO 178 (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6- met¡lfenoxi)(fen¡l)met¡l]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 302 [M+H]+.
EJEMPLO 179 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-isopropilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 313 [M+H]+.
EJEMPLO 180 Se sintetizó (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 321 [M+H]+.
EJEMPLO 181 Se sintetizó (2f?)-2-[(R)-(2-etoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina a partir del alcohol de morfolina R de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
EJEMPLO 182 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[(2-isobutilpihdin-3- il)oxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 327 [M+H]+.
EJEMPLO 183 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6- isopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 330 [M+H]+.
EJEMPLO 184 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 328 [M+H]+.
EJEMPLO 185 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-bromo-6-fluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 398 [M+H]+.
EJEMPLO 186 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-bromo-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 368 [M+H]+.
EJEMPLO 187 ral Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-bromofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 380 [M+Hf.
EJEMPLO 188 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfol¡na de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 349 [M+H]+.
EJEMPLO 189 Se sintetizó (2S)-2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-metilpropil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 281 [M+H]+.
EJEMPLO 190 Se sintetizó (2S)-2-[(2-ciclopropilfenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 315 [M+H]+.
EJEMPLO 191 Se sintetizó (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]butil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General C y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 281 [M+H]+.
EJEMPLO 192 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-{[2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 341 [M+H]+.
EJEMPLO 193 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[2-fluoro-6- (trifluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 356 [M+H]+.
EJEMPLO 194 Se sintetizó (2S)-2-[(S)-[2-fluoro-6- (tnfluorometoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General A y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 372 [M+H]+.
EJEMPLO 195 Se sintetizó (S)-2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco que contenía una mezcla de diastereoisomeros. EM (IQPA): 305 [M+H]+.
EJEMPLO 196 Se sintetizó (S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco que contenía una mezcla de diastereoisomeros. EM (IQPA): 297 [M+H]+.
EJEMPLO 197 Se sintetizó (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)ox¡]-2-feniletil}morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de un sólido blanco. EM (IQPA): 329 [M+H]+.
EJEMPLO 198 Se preparó (2S)-2-[(S)-[4-fluoro-2- (met¡lt¡o)fenoxi](fenil)met¡l]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 335 [M+H]+.
EJEMPLO 199 Se preparó (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina de acuerdo con el Procedimiento General E y se aisló en forma de la sal fumarato. EM (IQPA): 337 [M+H]+.
EJEMPLO 200 Se preparó (2R,2' ?)-2,2'-[pirazina-2,3-diil- 6/'s(oximetileno)]dimorfolina usando el Procedimiento General D partiendo de 2,3-dicloropirazina y se aisló en forma de la sal clorhidrato EM (IQPA): 31 1 [M+H]+.
EJEMPLO 201 Quiral Se sintetizó (S)-2-[2-etoxi-piridin-3-iloximetil]-morfolina mediante el Procedimiento General D y se aisló en forma de un aceite gomoso. EM (IQPA): 238 [M+H]+.
EJEMPLO 202 Se preparó (2R)-2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-3-il)metil]morfolina usando el Procedimiento General C partiendo de 3-bromopiridina y 2-fluoro-6-metoxifenol y se aisló en forma de un sólido gomoso que contenía una mezcla de diastereoisómeros. EM (IQPA): 319[M+H]+.
Ejemplos de Composiciones Farmacéuticas En los siguientes Ejemplos, la expresión "compuesto activo" o '"ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la presente invención anterior o en una combinación adecuada con otro agente activo, por ejemplo un ligando A2D, un SRI, un antipsicótico atípico, etc, y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la presente invención. (i) Composiciones en comprimidos Las siguientes composiciones A y B pueden prepararse mediante la granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido de la adición del estearato de magnesio y compresión.
Composición A mq/comprimido mq/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa B. P. 210 26 (c) Almidón Glicolato Sódico 20 12 (d) Povidona B. P. 15 9 (e) Estearato de Magnesio 5 3 500 300 Composición B mq/comprimido mq/comprimido (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Almidón Glicolato Sódico 20 12 (e) Povidona B. P. 15 9 (0 Estearato de Magnesio 5 3 500 300 Composición C mq/comprimido Ingrediente activo Lactosa Almidón Povidona Estearato de Magnesio Las siguientes composiciones D y E pueden prepararse por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada en la formulación E es de tipo compresión directa.
Composición D mq/comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de Magnesio 4 Almidón Pregelatinizado NF15 146 400 Composición E mq/comprimido Ingrediente activo 250 Estearato de Magnesio 5 Lactosa 145 Avicel 100 500 Composición F (Composición de liberación controlada) mq/comprimido (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulosa 1 12 (Methocel K4M Premium) (c) Lactosa B. P. 53 (d) Povidona B. P. C. 28 (e) Estearato de Magnesio 7 700 La composición puede prepararse mediante la granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguido de la adición del estearato de magnesio y compresión.
Composición G (Comprimido recubierto entérico) Los comprimidos recubiertos entéricos de la Composición C pueden prepararse recubriendo los comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros también deben incluir un 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el resquebrajamiento de la membrana durante la aplicación o el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
Composición H (Comprimido de liberación controlada con recubrimiento entérico) Los comprimidos con recubrimiento entérico de la Composición F pueden prepararse recubriendo los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como celulosa acetato ftalato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato o polímeros aníónicos del ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros también deben incluir un 10% (en peso de la cantidad total de polímero usado) de un plastificante para prevenir el resquebrajamiento de la membrana durante la aplicación o el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. ii) Composiciones en cápsulas Composición A Las cápsulas pueden prepararse mezclando los ingredientes de la Composición D anterior y cargando las cápsulas de gelatina duras de dos partes con la mezcla resultante. La Composición B (infra) puede prepararse de manera similar.
Composición B mg/cápsula Ingrediente activo 250 Lactosa B. P. 143 Almidón Glicolato Sódico 25 Estearato de Magnesio 2 420 Composición C mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 Las cápsulas pueden prepararse fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el fundido y cargándolo en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
Composición D mg/cápsula Ingrediente activo 250 Lecitina 100 Aceite de cacahuete 100 450 Las cápsulas pueden prepararse dispersando el ingrediente activo en la lecitina y el aceite de cacahuete y rellenando cápsulas de gelatina elásticas blandas con la dispersión.
Composición E (Cápsula de liberación controlada) mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa Microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Etilcelulosa 13 513 La formulación de la cápsula de liberación controlada puede prepararse extruyendo los ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor y después esferonizando y secando el extruído. Los gránulos secos se recubren con una membrana de control de liberación (d) y se cargan en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
Composición F (cápsula entérica) mg/cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa Microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Celulosa Acetato Ftalato 50 (e) Ftalato de Dietilo 5 555 La composición en cápsula entérica puede prepararse extruyendo los ingredientes mezclados (a) a (c) usando un extrusor y después esferonizando y secando el extruído. Los gránulos secos se recubren con una membrana entérica (d) que contiene un plastificante (e) y se cargan en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
Composición G (Cápsula de liberación controlada recubierta entérica) Las cápsulas entéricas de la Composición E pueden prepararse recubriendo los gránulos de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como celulosa ftalato acetato, polivinilacetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster metílico del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para Eudragit L, estos polímeros también deben incluir un 10% (en peso de la cantidad total de polímero usado) de un plastificante para prevenir el resquebrajamiento de la membrana durante la aplicación o el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina. (íii) Composición para invección intravenosa Ingrediente Activo 0.200 g Tampón fosfato sin pirógenos, estéril, (pH 9.0) a 10 mi El ingrediente activo se disuelve en la mayor parte del tampón fosfato a 35-40°C después se lleva al volumen requerido y se filtra a través de un filtro con microporos estéril en viales de vidrio de 10 mi estériles (Tipo 1 ) que se cierran herméticamente con cierres estériles y sobrecierres herméticos.
Composición para invección intramuscular Ingrediente activo 0.20 g Alcohol Bencílico 0.10 g Glicofurol 75 1 .45 g Agua para Inyección, c. s. hasta 3.00 mi El ingrediente activo se disuelve en glicofurol. Después, el alcohol de bencilo se añade y se disuelve y se añade agua hasta 3 mi.
Después, la mezcla se filtra a través de un filtro con microporos estéril y se cierra herméticamente en viales de vidrio de 3 mi estériles (Tipo 1 ). (v) Composición de jarabe Ingrediente activo 0.25 g Solución de Sorbitol 1 .50 g Glicerol 1 .00 g Benzoato Sódico 0.005 g Aroma 0.0125 mi Agua purificada c. s. hasta 5.0 mi El benzoato sódico se disuelve en una porción del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. El ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y después se lleva al volumen requerido con el agua purificada. (vi) Composición de supositorios mg/supositorio Ingrediente activo 250 Grasa Dura, BP (Witepsol H 5 - Dynamit NoBel) 1770 2020 Un quinto del Witepsol H15 se funde en un recipiente con camisa de vapor a 45°C máximo. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz de 200 Im y se añade a la base fundida con mezclado, usando un Silverson equipado con un cabezal cortador, hasta que se consigue una dispersión lisa.
Manteniendo la mezcla a 45°C, se añade el resto del Witepsol H15 a la suspensión que se agita para garantizar una mezcla homogénea. Después, la suspensión entera se pasa a través de un filtro de acero inoxidable de 250 Im y, con agitación continua, se deja enfriar a 40°C. A una temperatura de 38- 40°C, se cargan alícuotas de 2.02 g de la mezcla en moldes de plástico adecuados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente. (vii) Composición de pesario mq/pesario Ingrediente activo 250 Dextrosa Anhidra 380 Almidón de Patata 363 Estearato de Magnesio 7 1000 Los ingredientes anteriores se mezclan directamente y los pesarios se preparan por compresión de la mezcla resultante. (viii) Composición transdérmica Ingrediente activo 200 mg Alcohol USP 0.1 mi Hidroxietilcelulosa El ingrediente activo y el alcohol USP se hacen gel con la hidroxietilcelulosa y se cargan en un dispositivo transdérmico con un área superficial de 10 cm2.
Todas las referencias citadas en este documento se incorporan como referencia en su totalidad y para todos los propósitos.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula I: y sales o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: A es O o S; X es arilo, un heterociclo, biciclo benzocondensado, -alquilo C1 -C-10, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C9, cicloalquilo condensado, H , SCF3, hidroxi-alquilo CrC6, -alcoxi Ci-C6, -alcoxi Ci-C6-alcoxi C C6, -(CH2)nS-alquilo Ci -C6, -(CH2)nS02-alquilo CrC6; donde cada grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C8, -alcoxi C C-6, arilo, heterociclo, OH , halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCH F2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo d-C6, -CON(alquilo Ci -C6)2> hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi C1-C4, -SCF3, SO2, -alquil C C -S-alquilo Ci -C4, -alquil Ci -C -S-, -alquil C C4-NR'R", NR'R", con la condición de que cuando X sea fenilo, fenilo sustituido, alquilo Ci -C4 no sustituido, alquilo C C4 sustituido con halo, cicloalquilo C3-C8 no sustituido o cicloalquilo C3-C8 sustituido con halo, entonces * y @ sean (R,S ) o (S , R); R1 -R5 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo Ci -C6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, - alquenilo Ci-C6, cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)ncicloalquilo C3-C8, -alcoxi Ci-C6, -O-arilo, heterociclo, SO2, OH, halo, -CF3, -CHF2l -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquik C C6, -CON(alquilo Cr C6)2, hidroxi-alquilo CrC6, -alcoxi C C -alquilo Ci-C6, -SCF3, -alquil C C6-S02, -alquil C C4-S-alquilo C C4, -alquil C C4-S-, alquil CrC4-NR'R" y NR'R" y cuando dos de los grupos R1-R5 se unen al anillo pueden formar un anillo bicíclico benzocondensado que comprende un grupo fenilo condensado con un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un grupo fenilo condensado conun grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo N, O o S y donde cada uno de los grupos -alquilo CrC6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -alcoxi C-i-Ce, heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo CrC6, -CON(alquil C^C6)2, hidroxi-alquilo C-i-C6, alcoxi C C6, alquilo CrC6, -SCF3, -alquil CrC6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo C C4, -alquil C C4-S-, -alquil CrC4-NR'R" y NR'R"; R' y R" son independientemente alquilo C C6 o H; n es de 1 a 5; * indica un primer centro quiral; y @ indica un segundo centro quiral.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo CrC6, halógeno, OH, CN, -S-alquilo Ci-C6, CH2O-alquilo C C6, cicloalquilo C3-C8, o alcoxi Ci-C6.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es CN o -S-alquilo C C6.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque R3, R4 y R5 no están todos sustituidos al mismo tiempo.
5.- Un compuesto de Fórmula II: y sales o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, donde: R1 y R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre H, -alquilo CrC6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, -alquenilo C2-C6, -cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C9, -alcoxi Ci-C6, -O-arilo, heterociclo, -S02, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo d-C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo CrC6, -alcoxi C C4-alquilo Ci-C6, -SCF3, -alquil C C6-SO2, -alquil d-d-S-alquilo d-d, -alquil d-d-S-, -alquil d-d-NR'R" y NR'R" y donde cada uno de los grupos -alquilo d-C6, arilo, -cicloalquilo C3-C8, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -alcoxi d-C6, arilo, heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: -alquilo C C6, arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo CrC6)2, hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi C C4-alquilo CrC6, -alcoxi d-C6, -SCF3, -alquil d-C6-SO2l -alquil d-C4-S-alquilo C C4, -alquil CrC4-S-, -alquil C C4-NR'R" y NR'R"; R' y R" son independientemente - alquilo CrC6 o H; n es de 1 a 5; R3 es H o F; R4 es H o F, sin embargo, cuando R3 es F, R4 no es F; R5 es H, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrCe, -S- alquilo Ci-C6, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -OCF3 o -SCF3; y * indica un primer centro quiral; y @ indica un segundo centro quiral con la condición de que cuando R1 sea metilo, -O-metilo, -O-etilo, Cl y R3-R8 sea H, entonces * y @ sean (S,R) o (R,S) y además, cuando R1 es -O-metilo y R6-R8 son H, -O-metilo, Cl o metilo entonces * y @ son (S,R) o (R,S).
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es -alquilo CrC6, halógeno, -OH, -CN, -S- alquilo CrC6, -CH2O-alquilo CrC6, -cicloalquilo C3-C8, -alcoxi C1-C6, piridilo, fenilo o fenilo sustituido.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es F, -aqluilo C1-C6 o -CN.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3, R4 y R5 no están todos sutituidos al mismo tiempo.
9. - Un compuesto de Fórmula III: y sales o derivados farmacéutica y/o veterinariamente aceptables del mismo, donde: A es O; Z es heteroarilo no fenilo seleccionado entre piridina, furano, tiofeno, naftaleno, naftiridina, pirazol, pirazina, pirimidina, tiazol, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol; o un anillo de fenilo condensado con un heterociclo que contiene N, O o S; donde cada uno de los heteroarilos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente entre heterociclo, -cicloalquilo C3-C8, fenilo, -alquenilo C2-Ce, -cicloalquenilo C5-C8, -(CH2)ncicloalquilo C3-C9, -cicloalquilo C5-C9 condensado, arilo, H, -SCF3, hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi C C6, -O-arilo, -(CH2)nS-alquilo C C6, -alquil CrC6-SO2, -(CH2)nSO2-alquilo C C6, -alquil C C6-S-, -alquil Ci-C4-NR'R" o NR'R", donde cualquiera de los grupos anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo C C6, -cicloalquilo C3-C8, -alcoxi CrC6, arilo sustituido o no sustituido, heterociclo, OH, halo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo C C6, -SCF3, -alquil C C6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo C C4, -alquil C C4-S-, -alquil d-C^NR'R" y NR'R"; X es heterociclo, arilo, alquilo d-Cs, -alquenilo C2-C8, -cicloalquenilo C5-C8, biciclo benzocondensado, -cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C6, -cicloalquilo C5-C9 condensado, H, -SCF3, hidroxi-alquilo C C6, -alcoxi Ci-C6, -alquilo C C6, -(CH2)nS-alquilo C^Ce, -(CH2)nSO2-alquilo C C6, donde cada uno de los grupos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, -alcoxi C C6, arilo, heterociclo, OH, halo, -CF3> -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O(CH2)nCF3, -CN, -CONH2, -CON(H)alquilo C C6, -CON(alquilo C C6)2, hidroxi-alquilo CrC6, -SCF3, -alquil CrC6-SO2, -alquil C C4-S-alquilo C C4, -alquil C C4-S-, -alquil CrC4-NR'R" y NR'R"; R' y R" son independientemente alquilo C C6 o H; n es de 1 a 5; * indica un primer centro quiral; y @ indica un segundo centro quiral.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es piridilo. 1 1 . - Una composición farmacéutica que comprende un compeusto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 5 y 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. - El uso de un compuesto de fórmulas I, II o III, o un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 5 ó 9 en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno o afección seleccionado entre el grupo compuesto por disfunción de norepinefrina, trastornos de depresión mayor recurrente o de un único episodio, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica incluyendo anorexia, pérdida de peso, insomnio, síndrome de despertar temprano o retraso psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maníaca, incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de comportamiento perjudicial; trastornos de comportamiento asociados con retraso mental, trastorno autista y trastorno de conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social (incluyendo trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos de espectro relacionado, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de la personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos equizoafectivos, trastornos ilusorios, trastornos psicoticos breves, trastornos psicoticos compartidos, trastornos psicoticos con delirios o alucinaciones, episodios psicoticos de ansiedad, ansiedad asociada con psicosis, trastornos psicoticos del estado emocional incluyendo trastorno de depresión mayor grave; trastornos del estado emocional asociados con trastornos psicoticos incluyendo manía aguda y depresión asociada con trastorno bipolar; trastornos del estado emocional asociados con esquizofrenia; delirios, demencia y trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos o neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia del tipo de la enfermedad de Alzheimer, trastornos de memoria, pérdida de la función ejecutiva, demencia vascular y otras demencias, incluyendo debidas a la enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o debidas a múltiples etiologías; trastornos del movimiento incluyendo aquinesias, disquinesias, incluyendo disquinesias paroxismales familiares, espasticidades, síndrome de Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido aquinético; trastornos del movimiento extra-piramidal incluyendo trastornos del movimiento inducidos por medicación, incluyendo Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por la medicación; trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, dependencias y adicciones químicas incluyendo dependencias de, o adicciones a, alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, sustancias psicoactivas, nicotina o fenobarbitol y adicciones del comportamiento incluyendo adicción al juego; trastornos oculares incluyendo glaucoma y retinopatía isquémica; trastornos adictivos de retinopatía isquémica incluyendo aquellos debidos al alcohol, la nicotina y otras sustancias psicoactivas y síndrome de abstinencia, trastornos de regulación incluyendo estado emocional deprimido, ansiedad, mezcla de ansiedad y estado emocional deprimido, trastorno de conducta y trastorno mixto de conducta y estado emocional; trastornos mentales y de aprendizaje asociados con la edad; anorexia nerviosa; apatía; trastornos por falta de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales incluyendo trastorno por falta de atención (ADD) y trastorno por falta de atención con hiperactividad (ADHD) y sus sub-tipos reconocidos; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión incluyendo depresión adolescente y depresión menor; fibromialgia y otros trastornos somatoformes incluyendo trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno dismorfico corporal; trastorno somatoforme no diferenciado; y NOS somatoforme; incontinencia incluyendo incontinencia por estrés, incontinencia por estrés genuino; e incontinencia mixta; trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos por inhalación; trastornos por intoxicación incluyendo adicción al alcohol; manía; migrañas; obesidad incluyendo reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso; trastorno desafiante oposicional; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia post-herpética; trastorno disfórico premenstrual incluyendo síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase luteal tardía; trastornos del sueño incluyendo narcolepsia, insomnio y enuresis; trastornos de desarrollo específico; síndrome "poop ouf'de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI); y trastornos TIC incluyendo Enfermedad de Tourette en un mamífero, incluyendo un ser humano. 3.- El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 5 ó 9 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastorno por falta de atención con hiperactividad, trastornos urinarios, dolor, eyaculación precoz, o fibromialgia, en un mamífero. 14.- Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales, enantiómeros y diastereómeros farmacéuticamente aceptables: 2-[fenil-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-etilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-isobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-vinil-fenoxi)-metil]-morfolina; 2- [(2-cloro-fenox¡)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fen¡l-(2-trifluoromet¡l-fenox¡)-metil]-morfolina; 2-[(2-bencil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-piridin-4-¡l-fenox¡)-metil]-morfol¡na; 2-[(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(naftalen-1-¡loxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fen¡l-(2-pir¡din-3-il-fenox¡)-metil]-morfol¡na; 2-[(2-fenoxi-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; éster etílico del ácido 2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-benzoico; 2-[(4'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il-met¡l]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina; 2-(morfolin-2-il-piridin-2-il-metoxi)-benzonitrilo; 2-[(2-fluorofenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-(morfolin-2-il-piridin-3-il-metoxi)-benzonitr¡lo; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[piridin-3-il-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[( 1 -oxi-piridin-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; [(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; 2-{[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-iloxi]-fen¡l-metil}-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(2,6-difluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina; 2-[1 -(2-etoxi-fenoxi)-3-metil-butil]-morfolina; 2-[(2-alil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(piridin-3-iloxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-bromo-piridin-3-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-p-tolil-piridin-3-iloxi)-metil]-morfolina; 2-[(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2- isoprop¡l-fenox¡)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(benzofuran-6-iloxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(2-isopropoxi-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-bromo-fenox¡)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; 2-[(benzofuran-5-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-(fenil-o-toliloxi-metil)-morfolina; 2-(morfolin-2-il-fen¡l-metoxi)-fenol; 2-[ciclohexil-(2-etoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; 2-[fenil-(2-piperazin-1 -il-fenox¡)-metil]-morfolina; 2-[(2-metilsulfan¡l-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-metanosulfonil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina¡ 2-[(2-ciclopentil-fenox¡)-fen¡l-metil]-morfol¡na; 2-[(2-c¡clohex¡l-fenox¡)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(2-d¡fluorometoxi-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfol¡na; 2-{[2-(2-fluoro-etox¡)-fenoxi]-fenil-metil}-morfol¡na; 2-[(4-fluoro-2-¡sobutil-fenox¡)-fen¡l-met¡l]-morfol¡na; 2-[(2-cloro-6-fluoro-fenox¡)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-ciclopropilmetil-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(2,6-dicloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; 2-[(2-etoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; dimetil-[2-(morfol¡n-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-amina; 2-{[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡loxi]-fen¡l-metil}-morfol¡na; 2-[(2,6-difluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fen¡l)-metil]-morfolina; 2-[(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-[(4-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-etox¡-fenoxi)-(3-fluoro-fenil)-met¡l]-morfolina; 2-[(2-ciclopropil-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; 2-(2-fenoxi-fenoximet¡l)-morfolina; 2-(2'-cloro-bifenil-2-¡loximetil)-morfolina; 2-(2'-metoxi-bifenil-2-ilox¡metil)-morfolina; 2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-¡lox¡metil)-morfolina; 2-(5,4'-difluoro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; 2-(2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-morfolina; 2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-piraz¡n-2-iloximet¡l]-morfolina; 2-[2-(3,4-d¡fluoro-fenox¡)-piridin-3-¡loximet¡l]-morfol¡na; 2-(fenox¡-fen¡l-metil)-morfolina; 2-[(4'-fluoro-bifenil-2-ilox¡)-fen¡l-metil]-morfol¡na; 2-[(4'- metil-b¡fen¡l-2-iloxi)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-benciloxi-fenox¡)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; [2-(morfolin-2-¡l-fenil-metoxi)-fenil]-metanol; 2-[(2'-fluoro-b¡fenil-2-ilox¡)-fenil-met¡l]-morfol¡na; 2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina; 2-(2'-metil-bifen¡l-2-¡lox¡met¡l)-morfolina; 2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-p¡ridin-3-ilox¡metil]-morfolina; 2-[(2-etox¡-fenoxi)-p¡ridin-3-il-metil]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(2-etoxi-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfolina; 2-[morfolin-2-il(fenil)metoxi]benzonitrilo; 2-[(2-cloro-5-fluoroferioxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metox¡fenoxi)(fenil)met¡l]morfolina; 2-[(2,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[fen¡l(2-propilfenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-etilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[ciclopropil(2,4-difluorofenoxi)met¡l]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(1-oxidopind¡n-2-il)metil]morfol¡na; 2-[1 -(2,6-difluorofenox¡)-2-fen¡letil]morfol¡na; 2-[[2-(benciloxi)fenoxi](p¡r¡din-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-¡sopropilfenoxi)(p¡rid¡n-2-il)met¡l]morfolina; 2-[1 -(2-etox¡fenoxi)butil]morfol¡na; 2-[1 -(2-etoxifenox¡)-3-metilbutil]morfol¡na; 2-[(2,3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(6-metilpiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(6-metoxip¡ridin-2-il)metil]morfolina; 2-{(6-metoxipir¡din-2-il)[2-(trifluorometox¡)fenoxi]met¡l}morfolina; 2-[(2,3-dih¡dro-1 /-/-inden-4-iloxi)(p¡r¡d¡n-2-il)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-fluorofenil)metil]morfolina; 2-[(2-bromofenox¡)(fenil)metil]morfol¡na; 2-[(2-cloro-6-fluorofenoxi)(fen¡l)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropilfenoxi)(fenil)metil]morfol¡na; /V, V,/V-trimet¡l-2-[morfol¡n-2-il(fen¡l)metoxi]bencenaminio; 2-[{[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]oxi}(fen¡l)metil]morfol¡na; 2-[(2-bromo-4- fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[ciclopropil(2-etoxifenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[[2-fluorofenoxi](piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-4,6-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-[[(2-etilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[morfolin-2-il(piridin-2-il)metoxi]benzonitrilo; 2-[(2-isopropoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-propilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bencilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-{piridin-2-il[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; 2-[(2-isopropil-5-metilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[[(2-metilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopentilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-{piridin-2-il[2-(trifluorometil)fenoxi]metil}morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{fenil[(2-propilpiridin-3-il)oxi]metil}morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]propil}morfolina; 2-[[(2-etoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(3-metilpindin-2-il)metil]morfolina; 2-{(3-metilpiridin-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]rnetil}morfolina; 2-[(2-isopropoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(4-etilpiridin-2-il)(2-fluoro-6-metoxifenoxi)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(4-etilpiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[1 -benzofuran-2-il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; 2-{1-[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina; 2-[[2-(3-fluoropropil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[ciclopent-1-en-1-il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; 2-[(2,6-dimetoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-3-metilbutil}morfolina; 2-[[(2-ciclopropilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-{1 -[2-(4-fluorofenoxi)fenoxi]etil}morfolina; 2-[(2- cloro-5-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(b¡fenil-2-ilox¡)(pir¡din-2-¡l)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bromofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina¡ 2-[[2-(fluoromet¡l)fenoxi](fenil)met¡l]morfolina; 2-[(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfol¡na; 2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(pindin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-etoxi-6-fluorofenox¡)(piridin-2-il)met¡l]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(piridin-2-il)met¡l]morfolina; 2-[[2-(3-fluoropropoxi)fenox¡](fenil)metil]morfolina; 2-{2-ciclohexil-1 -[(2-etoxipiridin-3-¡l)oxi]etil}morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(2,3-dih¡dro-1 -benzofuran-7-il)metil]morfol¡na; 2-[(2-ciclopropil-5-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-isopropoxifenoxi)(fenil)met¡l]morfolina; 2-[[(2-metoxipiridin-3-il)oxi](fenil)met¡l]morfolina; 2-[(5-fluoro-2-metoxifenoxi)(fen¡l)met¡l]morfolina; 2-[(3-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfol¡na; 2-[(2-etox¡-5-fluorofenox¡)(fen¡l)metil]morfol¡na; 2-[(2-etoxi-3-fluorofenoxi)(fenil)met¡l]morfol¡na; 2-[(2-fluoro-6-propoxifenoxi)(fenil)met¡l]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfol¡na; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfol¡na; 2-{(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)[2-(tr¡fluorometoxi)fenox¡]met¡l}morfolina; 2-[(2,6-difluorofenox¡)(1 ,3-tiazol-2-¡l)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-¡l)oxi]pentil}morfol¡na; 2-[(2-bromofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfol¡na; 2-[(2-fluoro-6-met¡lfenox¡)(fenil)metil]morfolina; 2-[[(2-isopropilpirid¡n-3-¡l)oxi](fenil)met¡l]morfol¡na; 2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(pirid¡n-2-il)metil]morfolina; 2-[[(2- isobutilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-isopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-ciclopropil-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; 2-[(2-bromo-6-fluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bromo-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-bromofenoxi)(6-metoxipindin-2-il)metil]morfolina; 2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-metilpropil}morfolina; 2-[(2-ciclopropilfenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]butil}morfolina; 2-[{[2-(ciclopropilmetoxi)pindin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; 2-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[[2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; 2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]-2-feniletil}morfolina; 2-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenoxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(2,6-difluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; 2,2'-[pirazina-2,3-diilbis(oximetileno)]dimorfolina; 2-[2-etoxi-piridin-3-iloximetil]-morfolina; y 2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-3-il)metil]morfolina. 15.- Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales, enantiomeros y diastereomeros farmacéuticamente aceptables: (S)-2-[(S)-fenil-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-etilsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-isobutil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-vinil-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]- morfolina; (S)-2-[(S)-(2-metoximetil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-trifluorometil-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-bencil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-piridin-4-il-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(naftalen-1 -iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(2-piridin-3-il-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-fenoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; éster etílico del ácido (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-benzoico; (S)-2-[((S)-4'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-(2-etoxi-fenoximetil)-morfolina; ( )-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(R)-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (S)-2-[(f?)-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-2-il-metil]-morfolina; (2S,3S)-2-(morfolin-2-il-piridin-2-il-metoxi)-benzonitrilo¡ (2S,3 ?)-2-(morfolin-2-il-piridin-2-il-metoxi)-benzonitrilo; (S)-2-[(S)-(2-fluorofenoxi)-pirid¡n-3-il-metil]-morfolina; (2S,3R)-2-(morfolin-2-¡l-piridin-3-il-metoxi)-benzonitrilo; (2f?,3R)-2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (2S,3R)-2-[(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-piridin-3-il-(2-trifluorometoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; (R)-2-[(S)-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (f?)-2-[(f?)-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (S)-2-[((S)-1 -oxi-piridin-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2'-cloro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (2R,3R)-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxi-fenoxi)-pir¡din-3-¡l-metil]-morfolina; (S)-2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetilj-morfolina; (S)-2-{(S)-[2-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-iloxi]-fenil-metil}-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; {R)-2- [(S)-(2-fluoro-fenoxi)-(4-fluoro-fen¡l)-met¡l]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(2,6-difluoro-fenox¡)-fen¡l-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenox¡)-etil]-morfolina; (2S,3 ?)-2-[2-ciclohexil-1 -(2-etoxi-fenoxi)-etil]-morfolina; (S)-2-[(S)-1 -(2-etoxi-fenoxi)-3-met¡l-butil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-al¡l-fenox¡)-fenil-met¡l]-morfolina; (S)-2-[(S)-fenil-(pir¡din-3-¡lox¡)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-bromo-pir¡d¡n-3-iloxi)-fen¡l-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-fen¡l-(2-p-tolil-piridin-3-iloxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-cloro-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(2-isopropil-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(benzofuran-6-iloxi)-fenil-met¡l]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-isopropox¡-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; (R)-2-[(S)-(2-bromo-fenox¡)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(benzofuran-5-iloxi)-fenil-metil]-morfol¡na; (S)-2-((S)-fenil-o-toliloxi-metil)-morfolina; (2S,3S)-2-(morfolin-2-¡l-fenil-metoxi)-fenol; (S)-2-[(S)-ciclohexil-(2-etoxi-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-fen¡l-(2-piperazin-1 -il-fenoxi)-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-met¡lsulfanil-fenoxi)-fenil-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(2-metanosulfonil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-c¡clopentil-fenox¡)-fen¡l-met¡l]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-ciclohexil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-difluorometox¡-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-{(S)-[2-(2-fluoro-etoxi)-fenoxi]-fenil-metil}-morfolina; (S)-2-[(S)-(4-fluoro-2-isobutil-fenoxi)-fen¡l-met¡l]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-ciclopropilmet¡l-fenoxi)-fen¡l-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2,6-dicloro-fenox¡)-fenil-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(2-etoximetil-fenoxi)-fenil-met¡l]-morfol¡na; (2S,3S)-dimetil-[2-(morfolin-2-il-fen¡l-metox¡)-fenil]-am¡na; (S)-2-{(S)-[2-(4-fluoro-fenoxi)-pind¡n-3-ilox¡]-fenil-metil}-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2,6-difluoro- fenoxi)-(4-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-bromo-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2,4-difluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(4-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (R)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-(3-fluoro-fenil)-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-ciclopropil-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-(2-fenoxi-fenoximetil)-morfolina; (f?)-2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; (S)-2-(5-fluoro-4'-metil-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; (R)-2-(5,4'-difluoro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; (S)-2-(5,4'-difluoro-bifenil-2-iloximetil)-morfolina; (R)-2-(2-fenoxi-piridin-3-iloximetil)-morfolina; (S)-2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirazin-2-iloximetil]-morfolina; (S)-2-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; (S)-2-((S)-fenoxi-fenil-metil)-morfolina; (S)-2-[(S)-(4*-fluoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(4'-metil-bifenil-2-iloxi)-fen¡l-metil]-morfol¡na; (S)-2-[(S)-(2-benciloxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(S)-(2-fluoro-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (2S,3S)- [2-(morfolin-2-il-fenil-metoxi)-fenil]-metanol; (S)-2-[(S)-(2,-f!uoro-bifenil-2-iloxi)-fenil-metil]-morfolina; (2R,3f?)-2-[(2,4-difluoro-fenoxi)-pindin-2-il-metil]-morfolina; (2R)-2-[2-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-iloximetil]-morfolina; (2R)-2-[(f?)-(2-etoxi-fenoxi)-piridin-3-il-metil]-morfolina; (f?)-2-[(S)-(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; (S)-2-[(f?)-(2-etoxi-fenoxi)-fenil-metil]-morfolina; 2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(fenil)metoxi]benzonitrilo; (2S)-2-[(2-cloro-5-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,5-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-fenil(2-propilfenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[ciclopropil(2,4-difluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(1 - oxidopir¡din-2-il)met¡l]morfolina; (2S)-2-[1 -(2,6-d¡fluorofenox¡)-2-feniletil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-(benciloxi)fenoxi](piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-isopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(1 S)-1 -(2-etoxifenoxi)butil]morfolina; (2S)-2-[(1 S)-1 -(2-etoxifenoxi)-3-metilbutil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(f?)-(2,3-difluorofenoxi)(3-fluorofenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(6-metilpiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-(6-metoxipiridin-2-il)[2-(tnfluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,3-dihidro-1 /-/-inden-4-iloxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2R)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-fluorofenil)metil]morfolina; (2f?)-2-[(2-bromofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-cloro-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2f?)-2-[(2-ciclopropilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; A/,A/,A/-trimetil-2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(fenil)metoxi]bencenaminio; (2S)-2-[(S)-{[2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromo-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[ciclopropil(2-etoxifenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-4-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-fluorofenoxi)](piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(R)-[2-fluorofenoxi)](piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-4,6-difluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-etilpiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; 2-[(S)-(2S)-morfolin-2-il(piridin-2-il)metoxi]benzonitrilo; (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxifenoxi)(piridin-2- il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-propilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bencilfenoxi)(piridin-2-¡l)met¡l]morfolina; (2S)-2-{(S)-pirid¡n-2-il[2-(tr¡fluorometox¡)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-isopropil-5-met¡lfenox¡)(pir¡din-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-metilpiridin-3-¡l)ox¡](fen¡l)met¡l]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopentilfenoxi)(p¡rid¡n-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-p¡r¡din-2-¡l[2-(tr¡fluorometil)fenox¡]metil}morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)met¡l]morfolina; (2S)-2-{(S)-fenil[(2-propilpiridin-3-il)ox¡]metil}morfolina; (2S)-2-{1 -[(2-etoxipiridin-3-¡l)ox¡]propil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-etox¡p¡ridin-3-¡l)ox¡](fen¡l)met¡l]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenoxi)(3-metilp¡ridin-2-¡l)metil]morfolina; (2S)-2-{(S)-(3-met¡lpiridin-2-il)[2-(tr¡fluorometox¡)fenox¡]met¡l}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-isopropoxifenoxi)(6-metoxipiridin-2-¡l)met¡l]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(4-etilp¡ridin-2-il)(2-fluoro-6-metox¡fenoxi)metil]morfolina¡ (2S)-2-[(S)-(2-etoxifenox¡)(4-et¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡l]morfolina; (2S)-2-[1 -benzofuran-2-il(2,6-difluorofenox¡)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etox¡piridin-3-il)oxi]etil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluoroprop¡l)fenox¡](fen¡l)met¡l]morfolina; (2S)-2-[(S)-ciclopent-1 -en-1 -il(2,6-difluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(R)-ciclopent-1 -en-1 -il(2,6-d¡fluorofenoxi)metil]morfolina; (2S)-2-[(2,6-dimetox¡fenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-{1 -[(2-etox¡piridin-3-il)oxi]-3-metilbutil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-ciclopropilp¡ridin-3-il)oxi](fenil)met¡l]morfolina; (2S)-2-{1 -[2-(4-fluorofenoxi)fenox¡]etil}morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-cloro-5-fluorofenoxi)(p¡rid¡n-2-il)metil]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(bifenil-2-ilox¡)(pirid¡n-2-¡l)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2- ciclopropilfenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[[2-(fluorometil)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-etoxi-6-fluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorofenoxi)(piridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-(3-fluoropropoxi)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-2-ciclohexil-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]etil}morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-ciclopropil-5-fluorofenoxi)(pindin-2-N)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-isopropoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-metoxipiridin-3-il)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(3-fluoro-2-metoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxi-5-fluorofenoxi)(fenN)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxi-3-fluorofenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-propoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)[2-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}morfolina; (2S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipiridin-3-il)oxi]pentil}morfolina; (2S)-2-[(2-bromofenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metilfenoxi)(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[(2-isopropilpiridin-3- il)ox¡](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(2-etoxifenoxi)(1 ,3-tiazol-2-il)metil]morfol¡na; (2f?)-2-[(R)-(2-etox¡fenoxi)(p¡r¡din-2-¡l)metil]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-[(2-¡sobut¡lp¡ndin-3-¡l)oxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-¡soprop¡lfenox¡)(fenil)met¡l]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-cicloprop¡l-6-fluorofenox¡)(fen¡l)met¡l]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2-bromo-6-fluorofenoxi)(6-metoxip¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2-bromo-6-fluorofenoxi)(p¡ridin-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-(2-bromofenoxi)(6-metoxipirid¡n-2-il)metil]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2-fluoro-6-metoxifenox¡)(6-metoxipiridin-2-il)metil]morfol¡na; (2S)-2-{1 -[(2-etox¡pir¡d¡n-3-¡l)ox¡]-2-metilpropil}morfol¡na; (2S)-2-[(2-cicloprop¡lfenoxi)(4-metil-1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (2S)-2-{( 1 S)-1 -[(2-etoxip¡rid¡n-3-¡l)ox¡]but¡l}morfolina; (2S)-2-[(S)-{[2-(ciclopropilmetoxi)pir¡d¡n-3-il]oxi}(fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-fluoro-6-(trifluoromet¡l)fenoxi](fenil)metil]morfolina; (2S)-2-[(S)-[2-fluoro-6-(trifluorometoxi)fenox¡](fenil)metil]morfolina; (S)-2-[(2-etoxifenox¡)(1 ,3-oxazol-2-il)metil]morfolina; (S)-2-[(2,6-difluorofenoxi)(1 ,3-oxazol-2-il)met¡l]morfolina; (2S)-2-{(1 S)-1 -[(2-etoxipirid¡n-3-il)oxi]-2-feniletil}morfolina; (2S)-2-[(S)-[4-fluoro-2-(metiltio)fenoxi](fenil)metil]morfol¡na; (2S)-2-[(S)-(2,6-difluorofenoxi)(6-metoxipiridin-2-il)met¡l]morfolina; (2R,2'/?)-2,2'-[p¡razina-2,3-diilb¡s(ox¡metileno)]dimorfolina; (S)-2-[2-etoxi-piridin-3-iloximet¡l]-morfolina; y (2f?)-2-[(2-fluoro-6-metoxifenoxi)(pir¡d¡n-3-il)met¡l]morfol¡na.
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