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ES2200184T7 - Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor - Google Patents

Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor Download PDF

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ES2200184T7 ES97932617.0T ES97932617T ES2200184T7 ES 2200184 T7 ES2200184 T7 ES 2200184T7 ES 97932617 T ES97932617 T ES 97932617T ES 2200184 T7 ES2200184 T7 ES 2200184T7
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Warner Lambert Co LLC
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Description

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DESCRIPCIÓN
Isobutilgaba y sus derivados para el tratamiento del dolor
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere al uso de un análogo de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en la terapia del dolor, ya que el compuesto presenta acción analgésica/ antihiperalgésica. Las ventajas del uso del compuesto incluyen el descubrimiento de que el uso repetido no conduce a tolerancia ni tampoco hay una tolerancia cruzada entre morfina y los compuestos.
El compuesto de la invención es un agente conocido útil en terapias anticonvulsivas para trastornos del sistema nervioso central tales como epilepsia, corea de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, disquinesia tardía, y espasticidad. También se ha sugerido que el compuesto se puede utilizar como antidepresivo, ansiolítico y antipsicótico. Véase el documento WO 92/09560 (Unites States Con Nº de Serie 618.692 presentado el 27 de Noviembre de 1990) y el documento WP 93/23383 (United States Con Nº de Serie 886.080, presentado el 20 de Mayo de 1992).
Compendio de la invención
La presente invención es un método para usar un compuesto identificado a continuación, en el tratamiento del dolor, especialmente para el tratamiento de trastornos de dolor crónico. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados
a: dolor inflamatorio, dolor post-operatorio, dolor osteoartrítico asociado con cáncer metastático, neuralgia trigeminal, neuralgia aguda herpética y postherpética, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, distrofia simpática refleja, fibromialgia, gota, dolor del miembro fantasma, dolor de quemadura y otros síndromes de dolor neurálgico, neuropático e idiopático.
El compuesto es ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción breve de los dibujos
Figura 1. Efecto de la Gabapentina (ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético), el CI-1008 (ácido (S)-3-(aminometil)5-metilhexanoico), y el ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico en el Test de Formalina de Pata de la Rata.
Los compuestos en ensayo fueron administrados por vía subcutánea 1 hora antes de una inyección intraplantar de 50 μL de formalina. Se registró el tiempo empleado de lamido/mordido de la pata inyectada durante las fases temprana y tardía. Los resultados se muestran como la media ±EEM de 6 a 8 animales por grupo. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes de los controles tratados con el vehiculizante (ANOVA seguido por la prueba t de Dunnett).
Figura 2. Efecto de la Gabapentina y el CI-1008 sobre la Hiperalgesia Mecánica Inducida por Carragenina.
Se midieron los umbrales nociceptivos de presión en la rata usando el ensayo de presión de la pata. Las mediciones de la Línea Base (BL) se tomaron antes de que se administrara a los animales 100 μL de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar. Los resultados se muestran como la media (±EEM) de 8 animales por grupo. Se administró por vía subcutánea gabapentina (GP), CI-1008, o morfina (MOR; 3mg/kg), 3,5 horas después de la carragenina. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes del grupo control con vehiculizante al mismo punto de tiempo (ANOVA seguido de la prueba t de Dunnett).
Figura 3. Efecto de la Gabapentina y el CI-1008 sobre la Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenina.
Se midieron los umbrales nociceptivos térmicos en la rata usando el aparato de Hargreaves. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes de administrar a los animales 100 μL de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar. Los resultados se muestran como la media (±EEM) de 8 animales por grupo. Se administró por vía subcutánea Gabapentina (GP) o CI-1008, 2,5 horas después de la carragenina. *P<0,05 y **P<0,01 significativamente diferentes del grupo control con vehiculizante al mismo punto de tiempo (ANOVA seguido de la prueba t de Dunnett).
Figura 4. Efecto de la (a) Morfina, (b) Gabapentina, y (c) S-(+)-3-Isobutilgaba sobre la Hiperalgesia Térmica en el Modelo de Dolor Post-operatorio de Rata.
Se administró Gabapentina o S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora antes de la intervención quirúrgica. La morfina se administró 0,5 horas antes de la intervención quirúrgica. Se determinaron los estados latentes térmicos de retraimiento de pata (PWL) tanto para las patas ipsilaterales como para las contralaterales usando el ensayo plantar de rata. Para mayor claridad, no se muestran los datos de pata contralateral de animales tratados con el fármaco. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica y el PWL se valoró de nuevo a las 2, 24, 48, y 72 horas post-intervención quirúrgica. Los resultados se expresan como la media de los PWL(s) de 8 a
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10 animales por grupo (las barras verticales representan ±EEM). *P<0,05 **P<0,01 significativamente diferentes (ANOVA seguida de la prueba t de Dunnett),comparando la pata ipsilateral de los grupos tratados con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con el vehiculizante a cada punto de tiempo. En la figura, --es vehiculizante contralateral, -О-es vehiculizante ipsilateral, -∆-es 1 mg/kg de morfina, -□-es 3, y -◊-es 6 para morfina en 4a. En 4b, -∆-es 3, -□-es 10, y -◊-es 30 para gabapentina. En 4c, -∆-es 3 mg/kg, -□-es 10, y -◊-es 30 para S-(+)-isobutilgaba.
Figura 5. Efecto de la (a) Morfina, (b) Gabapentina, y (c) S-(+)-3-Isobutilgaba sobre la Alodinia táctil en el Modelo de Dolor Post-operatorio de Rata.
Se administró Gabapentina o S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora antes de la intervención quirúrgica. La morfina se administró 0,5 horas antes de la intervención quirúrgica. Se determinaron los umbrales de retraimiento de pata a los filamentos de von Frey tanto para pata ipsilateral como para pata contralateral. Para mayor claridad, no se muestran los datos de la pata contralateral para animales tratados con la droga. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica, y se valoraron de nuevo los umbrales de retraimiento a las 3, 25, 49, y 73 horas post-intervención quirúrgica. Los resultados se expresan como la fuerza media (g) requerida para provocar una retraimiento de pata en 8 a 10 animales por grupo (las barras verticales representan el primer y tercer cuartiles). *P<0,05 significativamente diferente (prueba t de Mann Whitney) comparando la pata ipsilateral de los grupos tratados con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante a cada punto de tiempo. En la figura 5,--es vehiculizante contralateral, -О-es vehiculizante ipsilateral. Para la morfina (5a), -∆-es 1 mg/kg, -□-es 3, y -◊-es 16.
En 5b para gabapentina y S-(+)-3-isobutilgaba, -∆-es 3 mg/kg, -□-es 10, y -◊-es 30.
Figura 6. Efecto de la S-(+)-3-isobutilgaba sobre la Permanencia de (a)la Hiperalgesia Térmica y (b) la Alodinia Táctil en el Modelo de Dolor Post-operatorio de Rata.
Se administró S-(+)-3-Isobutilgaba (S-(+)-IBG) 1 hora después de la intervención quirúrgica. Los estados latentes térmicos de retraimiento de pata, que se determinaron usando el ensayo plantar de rata, y los umbrales de retraimiento de pata a los filamentos de von Frey, se determinaron en grupos separados de animales tanto para las patas ipsilaterales como para las contralaterales. Para mayor claridad, solamente se muestran los datos de la pata ipsilateral. Se tomaron las mediciones de la Línea Base (BL) antes de la intervención quirúrgica y se valoraron de nuevo los umbrales de retraimiento hasta las 6 horas post-intervención quirúrgica. Para la hiperalgesia térmica, los resultados se expresan como la media de PWL(s) de 6 animales por grupo (las barras verticales representan ±EEM), *P<0,05 **P<0,01 significativamente diferentes (prueba t impar), comparando la pata ipsilateral del grupo tratado con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante (Veh –О-) a cada punto de tiempo. Para la alodinia táctil los resultados se expresan como la fuerza media (g) requerida para provocar un retraimiento de pata en 6 animales por grupo (las barras verticales representan el primer y tercer cuartiles). *P<0,05 significativamente diferente (prueba t de Mann Whitney), comparando la pata ipsilateral del grupo tratado con el fármaco con la pata ipsilateral del grupo tratado con vehiculizante a cada punto de tiempo. --es S-(+)-IBG a 30 mg/kg.
Descripción detallada
La presente invención es un método para usar ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un analgésico en el tratamiento del dolor tal y como se enumeró anteriormente. Se incluye especialmente: dolor, tal como dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, dolor post-operatorio, y dolor idiopático que es un dolor de origen desconocido, por ejemplo, el dolor del miembro fantasma. El dolor neuropático es causado por lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Ello incluye, pero no está limitado a los dolores de traumas de los nervios periféricos, herpes por infección vírica, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de un miembro y vasculitis. El dolor neuropático también es causado por daños en los nervios por alcoholismo crónico, infección del virus de inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o por deficiencias en vitaminas. El dolor neuropático incluye, pero no está limitado, al dolor causado por lesiones en los nervios tales como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.
Se sabe que las enfermedades enumeradas anteriormente son deficientemente tratadas por los analgésicos comercializados actualmente tales como los narcóticos o los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), debido a la insuficiente eficacia o a los efectos secundarios.
El compuesto de la presente invención puede formar sales farmacéuticamente aceptables tanto con ácidos orgánicos e inorgánicos como con bases. Por ejemplo, se preparan las sales de adición de ácidos, del compuesto básico, bien por disolución de la base libre en disolución acuosa o en disolución agua-alcohol o bien en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la disolución. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son los hidrocloruros, hidrobromuros, hidrosulfatos, etc. así como también las sales de sodio, potasio, magnesio, etc.
El compuesto de la presente invención contiene un átomo de carbono asimétrico. El enantiómero individual puede prepararse o aislarse por métodos ya bien conocidos en la técnica.
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El método para la formación de los ácidos 3-alquil-4-aminobutanoico a partir de los ésteres 2-alquenoico se prepara a partir de los aldehídos comercialmente disponibles y del malonato de monoetilo por la reacción de Knoevenagel (Kim Y.C., Cocolase G.H., J.Med.Chem., 1965:8509), con la excepción del 4,4-dimetil-2-pentanoato de etilo. Este compuesto se preparó a partir del 2,2-dimetilpropanal y del litioacetato de etilo, seguido por la deshidratación del βhidroxiéster con cloruro de fosforilo y piridina. La adición de Michael de nitrometano a compuestos α,β-insaturados mediado por 1,1,3,3-tetrametilguanidina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) proporcionó 4-nitroésteres con buenos rendimientos.
Aunque los nitrocompuestos alifáticos normalmente se reducen bien por hidrogenación catalítica a alta presión por hidrogenación de transferencia catalizada por metal, o bien por los métodos recientemente introducidos de hidrogenolisis con formiato de amonio o borohidruro de sodio y paladio como catalizadores, los solicitantes han encontrado que los ésteres 4-nitrocarboxílicos pueden reducirse casi cuantitativamente a los correspondientes ésteres 4-aminocarboxílicos por hidrogenación, usando paladio al 10% sobre carbono como catalizadores en ácido acético a temperatura ambiente y a presión atmosférica. Los aminoésteres producidos se sometieron a hidrólisis ácida para proporcionar los compuestos inventivos del asunto con buenos rendimientos. Este procedimiento proporciona acceso a una variedad de ácidos 3-alquil-4-aminobutanoicos, tal como los enumerados en las Tablas 1 y 2 como ejemplos, y por eso, es ventajoso en comparación con los métodos usados previamente.
Cuando el material de partida no estaba disponible comercialmente, la secuencia de síntesis se inició con el alcohol correspondiente, que se oxidó a aldehído por el método de Corey, et al., Tetrahedrom. Lett., 1975:2647-2650.
Los compuestos preparados por los métodos de síntesis pueden usarse en composiciones farmacéuticas como agentes en el tratamiento del dolor cuando se usa una cantidad eficaz de ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los fármacos pueden usarse en un método para el tratamiento de tales dolencias en mamíferos, incluyendo a los seres humanos que sufren las mismas, mediante la administración a tales mamíferos de una cantidad eficaz del compuesto como se describió anteriormente en forma de dosis únicas.
El compuesto farmacéutico, preparado de acuerdo con la presente invención, puede prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación, bien por vías de administración oral o parenteral. Por ejemplo, estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar en vehículos estériles farmacéuticamente aceptables que son sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, saquitos, y supositorios. Otras preparaciones en forma sólida y líquida podrían ser preparadas de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica y administrados por vía oral en una formulación apropiada, o por vía parenteral tal como por inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea, como una formulación líquida.
La cantidad de compuesto activo en una unidad de dosis de preparación puede variarse o ajustarse desde 1 mg hasta aproximadamente 300 mg/kg diarios, basado en un paciente medio de 70 kg. Es preferido un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg/kg. Sin embargo, la dosificación puede variar dependiendo del requerimiento del paciente, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosificación correcta para situaciones particulares está dentro del conocimiento de la técnica.
Efectos de la Gabapentina, el CI-1008, y el Ácido 3-Aminometil-5-metil-hexanoico en el Test de Formalina de la Pata de Rata
Las ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) se habituaron a las cámaras de observación de plexiglás (24 cm x 24 cm x 24 cm) durante al menos 15 minutos anteriores a la prueba. El lamido y mordido de la pata trasera inducido por la Formalina se inició mediante una inyección subcutánea de 50 μL de una disolución de formalina al 5% (5% de formaldehído en disolución salina isotónica) en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Inmediatamente seguido de la inyección de formalina, se registró el lamido/mordido de la pata trasera inyectada, cada 5 minutos durante 60 minutos. Los resultados se expresan como la media combinada del tiempo de lamido/mordido para la fase temprana (0-10 minutos) y para la fase tardía (10-45 minutos).
La administración subcutánea de gabapentina (10-300 mg/kg) o CI-1008 (1-100 mg/kg) 1 hora antes de la de formalina bloqueó, dependientemente de la dosis, el comportamiento de lamido/mordido durante la fase tardía de la respuesta a la formalina, con las dosis eficaces mínimas (MED) de 30 y 10 mg/kg respectivamente (Figura 1). Sin embargo, ninguno de los compuestos afectó a la fase temprana a ninguna de las dosis probadas. Una administración similar del ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico solamente causó un modesto bloqueo de la fase tardía a 100 mg/kg.
Efectos de la Gabapentina y el CI-1008 sobre la Hiperalgesia Inducida por Carragenina.
En el día del ensayo, se tomaron de 2 a 3 mediciones de la línea base antes de que se administrara a las ratas (Sprague-Dawley macho 70-90 g) 100 μL de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. Se administró a los animales dosis de la droga del test después de desarrollar el máximo de hiperalgesia. Se usaron grupos separados de animales para los estudios de hiperalgesia mecánica y térmica.
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A. Hiperalgesia mecánica.
Se midieron los umbrales nociceptivos de presión en el ensayo de presión de la pata de rata usando un analgesímetro (Ugo Basile). Se fijó un punto de corte de 250 g para impedir cualquier daño a la pata. La inyección intraplantar de carragenina causó una reducción en el umbral nociceptivo de presión entre 3 y 5 horas después de la inyección, lo cual indica la inducción de hiperalgesia. La morfina (3 mg/kg, subcutánea) causó un bloqueo completo de la hiperalgesia (Figura 2). La Gabapentina (3-300 mg/kg, por vía subcutánea) y el CI-1008 (1-100 mg/kg, por vía subcutánea) antagonizaron dependientemente de la dosis la hiperalgesia con un MED de 10 y 3 mg/kg respectivamente (Figura 2).
B. Hiperalgesia Térmica
Se obtuvo la Línea Base (PWL) de los estados latentes de retraimiento de pata para cada rata usando el modelo de Hargreaves. Se inyectó carragenina como se describió anteriormente. Se ensayó la hiperalgesia térmica en los animales a las 2 horas posteriores a la administración de carragenina. Se administró por vía subcutánea Gabapentina (10-100 mg/kg) o CI-1008 (1-30 mg/kg) 2,5 horas después de la carragenina, y se valoraron de nuevo el PWL a las 3 y 4 horas posteriores a la administración de carragenina. La carragenina provocó una reducción significativa en los estados latentes de retraimiento de pata a las 2, 3 y 4 horas siguientes a la inyección, lo cual indica la inducción de hiperalgesia térmica (Figura 3). La Gabapentina y el CI-1008 antagonizaron dosis dependientemente la hiperalgesia con un MED de 30 y 3 mg/kg (Figura 3).
Estos datos muestran que la gabapentina y el CI-1008 son eficaces en el tratamiento del dolor inflamatorio.
El ensayo de Bennett G.J. proporciona un modelo animal de una mononeuropatía periférica en rata que provoca trastornos de sensación de dolor como aquellos vistos en el hombre (Pain, 1988;33:87-107).
El ensayo de Kim S.H., et al., proporciona un modelo experimental para la neuropatía periférica producida por ligación del nervio espinal segmentado en rata (Pain, 1990;50:355-363).
Se ha descrito un modelo de dolor post-operatorio de rata (Brennan et al., 1996). Este supone una incisión en la piel, la fascia, y el músculo de la zona plantar de la pata trasera. Esto conduce a una inducción de hiperalgesia mecánica cuantificable y reproducible que dura varios días. Se ha sugerido que este modelo manifiesta algunas similitudes con el estado de dolor post-operatorio humano. En el presente estudio hemos examinado y comparado las actividades de la gabapentina y de la S-(+)-3-isobutilgaba con la morfina en este modelo de dolor post-operatorio.
Métodos
En todos los experimentos se usaron ratas Sprague-Dawley macho (250-300 g),obtenidas por Bantin y Kingmen (Hull, U.K.). Antes de la intervención quirúrgica, los animales se guardaron en grupos de 6 bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (encendido a las 07 horas 00 minutos) con comida y agua ad libitum. Posteriormente a la operación se guardaron, bajo las mismas condiciones, los animales en parejas sobre lechos “Aqua-sorb” que constan de láminas de celulosa (Beta Medical and Scientific, Sale, U.K.). Todos los experimentos se llevaron a cabo mediante un observador ciego a los tratamientos con el fármaco.
Intervención quirúrgica
Se anestesió a los animales con isofluorano al 2% y una mezcla O2/NO2 en relación 1,4 que se mantuvo durante la intervención quirúrgica vía cono nasal. Se preparó la superficie plantar de la pata trasera derecha con etanol al 50%, y se hizo una incisión longitudinal de 1 cm a través de la piel y la fascia, que comenzaba a 0,5 cm del borde del talón y se extendía hacia los dedos del pie. Se elevó el músculo plantar usando forceps y se le hizo una incisión longitudinalmente. La herida se cerró usando dos suturas simples de seda trenzada con una aguja FST-02. La zona de la herida se cubrió con Terramicina en spray y Auromicina en polvo. Posteriormente a la operación, ninguno de los animales manifestó ninguna señal de infección en las heridas que curaron bien después de 24 horas. Se quitaron las suturas después de 48 horas.
Evaluación de la Hiperalgesia Térmica
Se valoró la hiperalgesia térmica usando el ensayo plantar de rata (Ugo Basile, Italia) que sigue un método modificado de Hargreaves, et al., 1988. Las ratas se habituaron a los aparatos, los cuales consistían en 3 cajas individuales de plexiglás en una mesa de cristal elevada. Se situó una fuente móvil de calor radiante debajo de la mesa y se enfocó hacia la pata trasera y se registraron los estados latentes de retraimiento de pata (PWL). Había un punto de corte automático de 22,5 segundos para prevenir el daño tisular. Se tomaron los PWLs de 2 a 3 veces para ambas patas traseras de cada animal, cuya media representó la línea base para las patas traseras derechas e izquierdas. Los aparatos se calibraron para dar un PWL de aproximadamente 10 segundos. Los PWL(s) se valoraron de nuevo siguiendo el mismo protocolo anteriormente indicado a las 2, 24, 48 y 72 horas siguientes a la operación.
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Evaluación de la Alodinia Táctil
Se midió la alodinia táctil usando los filamentos de Semmes-Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois, U.S.A.). Se colocaron los animales dentro de jaulas de fondo de malla de alambre que permiten el acceso a la cara inferior de sus patas. Los animales se habituaron a este ambiente previamente al comienzo del experimento. La alodinia táctil se ensayó tocando la superficie plantar de la pata trasera de los animales con filamentos de von Frey en orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1, y 29 g) hasta que se provocó una respuesta en forma de retraimiento de pata. Se aplicó cada filamento de von Frey a la pata durante 6 segundos, o hasta que se obtuvo una respuesta. Una vez que se estableció una respuesta en forma de retraimiento, se volvió a ensayar la pata, comenzando con el próximo filamento de von Frey en orden descendente hasta que no se obtuvo respuesta. La fuerza más alta de 29 g elevó la pata provocando también una respuesta, esto representó el punto de corte. En cada animal se ensayaron las dos patas de esta manera. La cantidad más pequeña de fuerza requerida para provocar una respuesta se registró como el umbral de retraimiento en gramos. Cuando se administraron los compuestos antes de la intervención quirúrgica, se usaron los mismos animales para estudiar los efectos del fármaco sobre la alodinia táctil y sobre la hiperalgesia térmica, siendo ensayado cada animal para alodinia táctil 1 hora después que para hiperalgesia térmica. Se usaron grupos separados de animales para el estudio de la alodinia táctil y la hiperalgesia térmica cuando se administró la S-(+)-3-isobutilgaba después de la intervención quirúrgica.
Estadísticas
Los datos obtenidos para la hiperalgesia térmica se sometieron a una ANOVA unidireccional (análisis de varianza) seguido de una prueba t de Dunnett. Los resultados obtenidos para la alodinia táctil con los filamentos de von Frey se sometieron a una prueba t individual de Mann Whitney.
Resultados
Una incisión del músculo plantar de la rata condujo a una inducción de hiperalgesia térmica y de alodinia táctil. Ambas respuestas nociceptivas llegaron al máximo dentro de la hora siguiente a la intervención quirúrgica y se mantuvieron durante 3 días. Durante el periodo experimental, todos los animales permanecieron con buena salud.
Efecto de la Gabapentina, la S-(+)-3-Isobutilgaba y la Morfina, administrados antes de la intervención quirúrgica sobre la Hiperalgesia Térmica.
La administración de la dosis individual de gabapentina 1 hora antes de la intervención quirúrgica (3-30 mg/kg, por vía subcutánea) bloqueó dependientemente de la dosis el desarrollo de la hiperalgesia térmica con una MED de 30 mg/kg (Figura 1b). La dosis más alta de 30 mg/kg de gabapentina impidió la respuesta hiperalgésica durante 24 horas (Figura 1b). Una administración similar de S-(+)-3-isobutilgaba impidió también dependientemente de la dosis (3-30 mg/kg, por vía subcutánea) el desarrollo de la hiperalgesia térmica con una MED de 3 mg/kg (Figura 1c). La dosis de 30 mg/kg de S-(+)-3-isobutilgaba fue eficaz hasta 3 días (Figura 1c). La administración de morfina 0,5 horas antes de la intervención quirúrgica antagonizó dependientemente de la dosis (1-6 mg/kg, subcutánea) el desarrollo de la hiperalgesia térmica con una MED de 1 mg/kg (Figura 1a). Este efecto se mantuvo durante 24 horas (Figura 1a).
Efectos de la Gabapentina, la S-(+)-3-Isobutilgaba y la Morfina, administradas antes de la intervención quirúrgica sobre la alodinia táctil
El efecto de los fármacos en el desarrollo de la alodinia táctil se determinó en los mismos animales usados anteriormente para la hiperalgesia térmica. Se dejó transcurrir una hora entre los ensayos de hiperalgesia térmica y de alodinia táctil. La Gabapentina impidió dependientemente de la dosis el desarrollo de la alodinia táctil con un MED de 10 mg/kg. Las dosis de gabapentina de 10 y 30 mg/kg fueron eficaces durante 25 y 49 horas respectivamente (Figura 2b). La S-(+)-3-isobutilgaba bloqueó también, dependientemente de la dosis, (3-30 mg/kg) el desarrollo de la respuesta de alodinia con una MED de 10 mg/kg (Figura 2c). Este bloqueo de la respuesta nociceptiva se mantuvo durante 3 días con la dosis de 30 mg/kg de S-(+)-3-isobutilgaba (Figura 2c.). Por el contrario, la morfina (1-6 mg/kg) solamente previno el desarrollo de la alodinia táctil durante 3 horas post-intervención quirúrgica con la dosis más alta de 6 mg/kg (Figura 2a).
Efecto de la S-(+)-3-isobutilgaba administrada 1 hora después de la intervención quirúrgica sobre la Alodinia táctil y la Hiperalgesia térmica.
La alodinia y la hiperalgesia alcanzaron el máximo en 1 hora en todos los animales y se mantuvieron durante las siguientes 5 a 6 horas. La administración subcutánea de 30 mg/kg de S-(+)-3-isobutilgaba 1 hora después de la intervención quirúrgica bloqueó la permanencia de alodinia táctil y de hiperalgesia térmica durante 3 a 4 horas. Después de este tiempo, ambas respuestas nociceptivas volvieron a los niveles control indicando una desaparición de las acciones antihiperalgésica y antialodínica (Figura 3).
La gabapentina y la S-(+)-3-isobutilgaba no afectaban al PWL en el ensayo de la hiperalgesia térmica ni a los resultados de alodinia táctil en la pata contralateral hasta la dosis más alta ensayada en cada uno de los
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experimentos. Por el contrario, la morfina (6 mg, por vía subcutánea) incrementó el PWL de la pata contralateral en el ensayo de hiperalgesia térmica (no se muestran los datos).
Los resultados presentados aquí muestran que la incisión del músculo plantar de la rata induce hiperalgesia térmica y alodinia táctil durante al menos 3 días. Los principales descubrimientos del presente estudio son que la gabapentina y la S-(+)-3-isobutilgaba son igualmente eficaces para bloquear ambas respuesta nociceptivas. Por el contrario, se encontró que la morfina era más eficaz contra la hiperalgesia térmica que contra la alodinia táctil. Además, la S-(+)-3-isobutilgaba bloqueó completamente la inducción y la permanencia de la alodinia y la hiperalgesia.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Uso de ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico o una sal, diastereómero o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor.
    5 2. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor inflamatorio.
  2. 3.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor neuropático.
  3. 4.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de cáncer.
  4. 5.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor post-operatorio.
  5. 6.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de miembro fantasma.
    10 7. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de quemadura.
  6. 8.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de gota.
  7. 9.
    Uso, según la reindivicación 1, en el que el dolor es dolor osteoartrítico.
  8. 10.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de neuralgia trigeminal.
  9. 11. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor agudo herpético y postherpético. 15 12. Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de causalgia.
  10. 13.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor idiopático.
  11. 14.
    Uso, según la reivindicación 1, en el que el dolor es dolor de fibromialgia.
    8
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Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
HRP980342A2 (en) * 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
JP3782935B2 (ja) * 1997-09-08 2006-06-07 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗癲癇化合物を含有する鎮痛剤組成物およびその使用方法
EP0974351A3 (en) * 1998-04-24 2000-12-13 Jouveinal Medicament for preventing and treating gastrointestinal damage
WO1999059573A1 (en) * 1998-05-15 1999-11-25 Warner-Lambert Company Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
JP2002520276A (ja) * 1998-07-09 2002-07-09 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｇａｂａ類縁体及び鬱血除去剤を含んでなる洞頭痛の痛みを軽減するための組成物
US20030045500A1 (en) * 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
AU766708B2 (en) * 1998-07-09 2003-10-23 Warner-Lambert Company The treatment of renal colic with GABA analogs
US6680343B1 (en) 1998-07-09 2004-01-20 Warner-Lambert Comapny Treatment of renal colic with GABA analogs
AU765246B2 (en) * 1998-07-09 2003-09-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition containing gaba analogs and an antiviral agent to treat shingles
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
WO2000067742A2 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Warner-Lambert Company Use of gaba analogues for the modulation of substance p
US20080207755A1 (en) * 2000-05-31 2008-08-28 Pfizer Inc Alpha 2 Delta Ligands For Fibromyalgia and Other Disorders
EE200100672A (et) * 1999-06-10 2003-02-17 Warner-Lambert Company Mono- ja diasendatud 3-propüül-gamma-aminovõihapped
US7164034B2 (en) * 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
EP1840117A1 (en) * 1999-06-10 2007-10-03 Warner-Lambert Company LLC Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
IL152925A (en) * 1999-10-21 2010-04-15 Pfizer Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin
ES2219493T3 (es) * 2000-01-27 2004-12-01 Warner-Lambert Company Sintesis asimetrica de la pregabalina.
US6687187B2 (en) * 2000-08-11 2004-02-03 Phonak Ag Method for directional location and locating system
CA2356829A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US6620829B2 (en) * 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
GB2368579A (en) * 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
ATE327744T1 (de) * 2001-03-20 2006-06-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen bei der behandlung von nicht-neuropathischem entzündungsschmerz
PT1243263E (pt) * 2001-03-21 2003-03-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe peptidica de composto para o tratamento de alodinia ou de outros tipos diferentes de dor cronica ou fantasma
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1412324A4 (en) * 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
EP1902714B1 (en) * 2001-06-11 2012-01-11 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
WO2003020273A2 (en) 2001-09-03 2003-03-13 Newron Pharmaceuticals Spa Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an $g(a)-aminoamide and its analgesic use
EP1485082A4 (en) * 2002-02-19 2009-12-30 Xenoport Inc PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PROMEDICAMENTS FROM 1-ACYL-ALKYL DERIVATIVES AND CORRESPONDING COMPOSITIONS
US7183259B2 (en) * 2002-05-17 2007-02-27 Xenoport Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of GABA analogues
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
US7273889B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
AU2003297909A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of fused gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7060727B2 (en) * 2002-12-11 2006-06-13 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused GABA analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
AU2003303040B2 (en) * 2002-12-13 2009-04-23 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
KR100709159B1 (ko) * 2002-12-13 2007-04-19 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 관련 장애를 위한 가바펜틴 유사체
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
AU2003286300A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
US20080318908A1 (en) * 2002-12-17 2008-12-25 Trustees Of Tufts College Use of gaba and gabab agonists
DE602004024317D1 (de) 2003-09-12 2010-01-07 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
SG146643A1 (en) * 2003-09-17 2008-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
PL1677767T3 (pl) * 2003-10-14 2011-12-30 Xenoport Inc Krystaliczna postać analogu kwasu gamma-aminomasłowego
PL1689378T3 (pl) * 2003-12-02 2009-09-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nowe zastosowanie związków peptydowych do leczenia ośrodkowego bólu neuropatycznego
AU2005221401A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-22 Warner-Lambert Company Llc C1-symmetric bisphosphine ligands and their use in the asymmetric synthesis of pregabalin
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
JP2007530657A (ja) * 2004-04-01 2007-11-01 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐキラル性ホスホランの調製および不斉合成でのその使用
CN1950101B (zh) 2004-04-16 2011-03-30 舒沃茨药物股份公司 肽化合物用于预防和治疗慢性头痛的用途
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
PT1831154E (pt) 2004-06-21 2010-02-19 Warner Lambert Co Preparação de pregabalina e compostos relacionados
WO2006021412A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
CA2584338C (en) 2004-11-04 2013-08-06 Xenoport, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
US7763749B2 (en) * 2005-05-10 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for the preparation of Pregabalin and salts thereof
ES2372700T3 (es) 2005-05-10 2012-01-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Resolución óptica del ácido 3-carbamoilmetil-5-metil hexanoico.
US20080293698A1 (en) * 2005-05-16 2008-11-27 Joseph Johnson Methods and Compositions for Treating Arg
WO2006123247A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Pfizer Limited Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alpha-delta-ligands
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
EP1841726B1 (en) * 2005-09-19 2012-10-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd An asymmetric synthesis of (s)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
CA2649115A1 (en) * 2006-05-24 2007-12-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of r-(+)-3-(carbamoyl methyl)-5-methylhexanoic acid and salts thereof
SI2462990T1 (sl) 2006-06-15 2014-04-30 Ucb Pharma Gmbh Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom
MX2008014759A (es) * 2007-03-22 2009-03-09 Teva Pharma Sintesis del acido (s)-(+)-3-(aminometil)-5-metil hexanoico.
WO2009046309A2 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pregabalin -4-eliminate, pregabalin 5-eliminate, their use as reference marker and standard, and method to produce pregabalin containing low levels thereof
WO2009158343A1 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stereoselective enzymatic synthesis of (s) or (r)-iso-butyl-glutaric ester
WO2010070593A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Malonate esters
EP2400989B1 (en) 2009-02-24 2016-08-10 Nektar Therapeutics Gabapentin-peg conjugates
MX2011012134A (es) 2009-05-15 2012-02-08 Redx Pharma Ltd Derivados de farmaco de oxido-reduccion.
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110124705A1 (en) * 2009-11-24 2011-05-26 Xenoport, Inc. Prodrugs of alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP5815552B2 (ja) 2009-12-08 2015-11-17 ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 眼疾患を治療する化合物および方法
HU230031B1 (hu) 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
WO2011141923A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited Improved synthesis of optically pure (s) - 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid alkyl ester, an intermediate of (s)- pregabalin
WO2011151708A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive dosage forms of gaba analogs
WO2012025861A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Pfizer Manufacturing Ireland Process for the preparation of ( s ) - 3 - cyano - 5 - methylhexanoic acid derivatives adn of pregabalin
US8466297B2 (en) 2010-11-01 2013-06-18 Milan Soukup Manufacturing process for (S)-Pregabalin
WO2012059797A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Lupin Limited Process for synthesis of (s) - pregabalin
US9393205B2 (en) 2012-01-30 2016-07-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Gastroretentive tablets
US20140378545A1 (en) 2012-01-30 2014-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Pregabalin gr tablets
CN102966602B (zh) * 2012-12-14 2015-08-05 江苏海鸥冷却塔股份有限公司 一种冷却塔节能导流风筒
JP5926406B2 (ja) 2013-01-18 2016-05-25 有限会社ケムフィズ 神経因性疾病の治療のための医薬
AU2014240833B2 (en) 2013-03-27 2016-07-07 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process and intermediates for the preparation of pregabalin
US10561602B2 (en) 2015-05-26 2020-02-18 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
GB201617380D0 (en) * 2016-10-13 2016-11-30 St George's Hospital Medical School Treatment for Osteoarthritis
KR102039345B1 (ko) 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 고팽윤성 서방성 삼중정제
KR102039344B1 (ko) 2017-02-01 2019-11-01 지엘팜텍주식회사 프레가발린 함유 경구용 서방성 삼중정제
GB201703123D0 (en) * 2017-02-27 2017-04-12 St George's Hospital Medical School Biomarkers
CN112424158A (zh) 2018-05-14 2021-02-26 昌郁医药公司 萘普生和普瑞巴林的1-(酰氧基)-烷基氨基甲酸酯药物缀合物的结晶形式
CN108926573A (zh) * 2018-07-03 2018-12-04 泓博元生命科技（深圳）有限公司 一种可降低尿酸指数的nadh组合物及其制备方法及应用
KR20200056719A (ko) 2018-11-15 2020-05-25 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 가바펜티노이드를 포함하는, 척수손상 개체의 신경재생 또는 신경회복을 위한 조성물
EP4093388A1 (en) 2020-01-22 2022-11-30 Seelos Therapeutics, Inc. Reducing side effects of nmda antagonists
WO2021191108A1 (en) 2020-03-23 2021-09-30 Plus Vitech, S.L. Treatment or prevention of acute organ damage induced by viral infection with a nk1 inhibitor and/or a gabapentinoid
WO2022038131A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Plus Vitech, S.L. Method for the prediction of progression or prognosis of the response of a subject suffering from acute organ damage
HU231397B1 (hu) 2021-01-22 2023-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt. Pregabalint tartalmazó topikális gyógyszerkészítmény
EP4281061A4 (en) 2021-01-22 2025-01-22 Egis Gyógyszergyár Zrt. TOPICAL FORMULATION CONTAINING DISPERSED PREGABALIN
WO2022234110A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Plus Vitech, S.L. Gamma-aminobutyric acid derivatives for use in cancer therapy
WO2022243430A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Plus Vitech, S.L. Treatment of acne
WO2022253748A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Plus Vitech, S.L. Combinations for the treatment of hpv

Family Cites Families (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH449645A (de) 1963-07-09 1968-01-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
JPS4940460Y2 (es) 1971-05-19 1974-11-06
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4123438A (en) 1975-03-05 1978-10-31 Stamicarbon, B.V. Process for preparing 2-pyrrolidones
NZ194348A (en) 1979-07-26 1982-09-14 Merrell Toraude & Co Fluorinated methyl-beta-alanine derivatives and pharmaceutical compositions
US4322440A (en) 1980-06-25 1982-03-30 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
US4479005A (en) 1982-12-16 1984-10-23 The Dow Chemical Company Selective preparation of isomers and enantiomers of cyclopropane carboxylic acids
EP0133795B1 (en) 1983-08-01 1989-01-18 THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION Gaba esters and gaba analogue esters
US5051448A (en) 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
GB8425872D0 (en) 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
NO166131C (no) 1985-06-20 1991-06-05 Daiichi Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser.
US4956388A (en) 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
JP2535001B2 (ja) 1987-01-13 1996-09-18 ダイセル化学工業株式会社 Ｎ−アルキル化アミノ酸エステルの製法
JPH07116064B2 (ja) 1987-07-21 1995-12-13 三菱化学株式会社 分離剤
US4908210A (en) 1988-10-28 1990-03-13 Eastman Kodak Company Lactylic salt tablet formulations and tablets
GB8911017D0 (en) 1989-05-13 1989-06-28 Ciba Geigy Ag Substituted aminoalkylphosphinic acids
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
GB8921304D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
US5104869A (en) 1989-10-11 1992-04-14 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
US6197819B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
WO1992014443A1 (en) 1991-02-20 1992-09-03 Warner-Lambert Company Microsphere-in-oil emulsion
DK204791D0 (da) 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat
PT641330E (pt) * 1992-05-20 2002-03-28 Univ Northwestern Analogos de gaba e de acido l-glutamico para o tratamento de doencas do sistema nervoso central
GB9308430D0 (en) 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5492927A (en) 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US5792796A (en) 1994-07-27 1998-08-11 Warner-Lambert Company Methods for treating anxiety and panic
MX9606674A (es) 1994-07-27 1997-03-29 Warner Lambert Co Tratamiento de enfermedades humanas que involucran la desregulacion o disfuncion del sistema nervioso.
GB9420784D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5767117A (en) 1994-11-18 1998-06-16 The General Hospital Corporation Method for treating vascular headaches
ATE279406T1 (de) 1995-01-12 2004-10-15 Glaxo Group Ltd Piperidinderivate mit tachykinin-antagonistischer wirkung
RO119545B1 (ro) 1995-02-28 2004-12-30 H. Lundbeck A/S Derivaţi de 4-aminotetrahidrobenzizoxazol ca inhibitori ai absorbţiei gaba
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
US5616793A (en) 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
CA2244708A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Justin S. Bryans Novel cyclic amino acids as pharmaceutical agents
US6103932A (en) 1996-03-14 2000-08-15 Warner-Lambert Company Substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
ATE210629T1 (de) 1996-03-14 2001-12-15 Warner Lambert Co Verbrückte zyklische aminosäuren als pharmazeutische mittel
US20020077461A1 (en) 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
US6372792B1 (en) 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
WO1997049393A1 (en) 1996-06-26 1997-12-31 Warner-Lambert Company Use of a tachykinin antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment of emesis
SE9603408D0 (sv) 1996-09-18 1996-09-18 Astra Ab Medical use
US6329429B1 (en) 1997-06-25 2001-12-11 Warner-Lambert Company Use of GABA analogs such as Gabapentin in the manufacture of a medicament for treating inflammatory diseases
HRP980342A2 (en) 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
AU9019198A (en) 1997-08-19 1999-03-08 Warner-Lambert Company Methods for treating physiological conditions associated with the use, or sequelae of use, of cocaine or other psychomotor stimulants
US6127418A (en) 1997-08-20 2000-10-03 Warner-Lambert Company GABA analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
WO1999008670A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
JP3782935B2 (ja) 1997-09-08 2006-06-07 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗癲癇化合物を含有する鎮痛剤組成物およびその使用方法
KR20010033154A (ko) 1997-12-16 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 제약물로서의 신규한 아민
EP1077691B1 (en) 1998-05-15 2008-09-10 Warner-Lambert Company LLC Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
WO1999059573A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Warner-Lambert Company Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
KR20010071778A (ko) 1998-07-09 2001-07-31 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 불면증의 치료를 위한 ｇａｂａ 유사체의 용도
US6680343B1 (en) 1998-07-09 2004-01-20 Warner-Lambert Comapny Treatment of renal colic with GABA analogs
US20030045500A1 (en) 1998-07-09 2003-03-06 Leslie Magnus Pharmaceutical composition containing GABA analogs and an antiviral agent to treat shingles
BR9911917A (pt) 1998-07-09 2001-03-27 Warner Lambert Co Composições compreendendo análogos de gaba e cafeìna
EP1121114B1 (en) 1998-10-16 2007-01-10 Warner-Lambert Company Llc Use of gaba analogs for the manufacture of a medicament for the treatment of mania and bipolar disorders
BR0008847A (pt) 1999-03-10 2001-12-26 Warner Lambert Co Composições analgésicas que compreendemcompostos antiepilépticos, e métodos de uso dasmesmas
US6992109B1 (en) 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
AU3492900A (en) 1999-04-09 2000-11-14 Warner-Lambert Company Combinations of gaba analogs and tricyclic compounds to treat depression
JP2003525207A (ja) 1999-06-02 2003-08-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 薬剤として有用なアミノ複素環
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
MXPA02000170A (es) 1999-07-02 2002-07-02 Warner Lambert Co Una combinacion sinergica: gabapentin y pregablin.
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
CA2384911C (en) 1999-09-16 2008-07-22 Warner-Lambert Company Method for the screening of .alpha.2. delta.-1 subunit binding ligands
AP2002002501A0 (en) 1999-10-07 2002-06-30 Warner Lambert Co Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a gaba structural analog.
ES2219493T3 (es) 2000-01-27 2004-12-01 Warner-Lambert Company Sintesis asimetrica de la pregabalina.
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
AU2001259627A1 (en) 2000-05-16 2001-11-26 Warner Lambert Company Cell line for the expression of an alpha2delta2 calcium channel subunit
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
CA2356829A1 (en) 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
CZ20031399A3 (cs) 2000-11-30 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy
CA2430309A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
EP1341799B1 (en) 2000-12-13 2005-03-16 Warner-Lambert Company LLC P-chirale bisphospholane ligands, their transition metal complexes
US20040002543A1 (en) 2001-02-16 2004-01-01 Leslie Magnus Compositions comprising GABA analogs and a decongestant to relieve sinus headache pain
DE60204611T2 (de) 2001-02-28 2006-05-11 Pfizer Products Inc., Groton Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur Verwendung als Aldose-reduktase-inhibitoren
MXPA02001147A (es) 2001-03-19 2004-04-21 Warner Lambert Co Sintesis de ligandos bisfosina no-c2-simetricos como catalizadores para la hidrogenacion asimetrica.
US7022678B2 (en) 2001-03-30 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pregabalin lactose conjugates
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
DE60202452C5 (de) 2001-03-30 2006-11-23 Pfizer Products Inc., Groton Pyridazinonaldose reductase inhibitoren
YU78803A (sh) 2001-04-19 2006-08-17 Warner-Lambert Company Fuzija bicikličnih ili tricikličnih amino kiselina
ATE334656T1 (de) 2001-05-25 2006-08-15 Warner Lambert Co Flüssige pharmazeutische zusammensetzung
US20030045449A1 (en) 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
DE10203122A1 (de) 2002-01-25 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von substituierten Acrylsäureestern bzw. deren Einsatz zur Herstellung von substituierten gamma-Aminosäuren
WO2003063845A1 (en) 2002-01-31 2003-08-07 Warner-Lambert Company Llc Alpha 2 delta ligands to treat tinnitus
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US6713490B2 (en) 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
US20030225149A1 (en) 2002-04-30 2003-12-04 Blazecka Peter G. Process for preparing highly functionalized gamma-butyrolactams and gamma-amino acids
CN1678298A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 沃纳-兰伯特公司 α2δ配体如加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗注意力缺陷的过度反应症的用途
WO2004005229A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
US7053122B2 (en) 2002-08-09 2006-05-30 Pfizer Inc Therapeutic use of aryl amino acid derivatives
US20040092522A1 (en) 2002-08-15 2004-05-13 Field Mark John Synergistic combinations
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
US7071339B2 (en) 2002-08-29 2006-07-04 Warner Lambert Company Llc Process for preparing functionalized γ-butyrolactones from mucohalic acid
US7659305B2 (en) 2002-10-31 2010-02-09 Pfizer Inc. Therapeutic proline derivatives
AU2003280188A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
AU2003286300A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin and derivates thereof for the treatment of fibromyalgia and other related disorders
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
US7572910B2 (en) 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
AU2004237951A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
WO2004108708A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc 3-substituted indoles and derivatives thereof as therapeutic agents
CA2572324A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EA009457B1 (ru) 2003-09-03 2007-12-28 Пфайзер Инк. Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов
BRPI0414347A (pt) 2003-09-12 2006-11-07 Warner Lambert Co associação compreendendo um ligando de alfa-2-delta e um ssri e/ou snri para tratamento de depressão e distúrbios da ansiedade
DE602004024317D1 (de) 2003-09-12 2010-01-07 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
CA2540247C (en) 2003-09-25 2011-01-25 Warner-Lambert Company Llc Prodrugs of amino acids with affinity for the .alpha.2.delta.-protein
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
EP1543831A1 (en) 2003-12-18 2005-06-22 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Pregabalin composition
JP2007537151A (ja) 2004-01-29 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ
GB0405200D0 (en) 2004-03-08 2004-04-21 Pfizer Ltd Combinations comprising alpha-2-delta ligands
AU2005221401A1 (en) 2004-03-12 2005-09-22 Warner-Lambert Company Llc C1-symmetric bisphosphine ligands and their use in the asymmetric synthesis of pregabalin
BRPI0509307A (pt) 2004-03-29 2007-09-04 Pfizer compostos de alfa aril ou heteroaril metil beta piperidino propanamida como antagonistas do receptor orl1
JP2007530657A (ja) 2004-04-01 2007-11-01 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐキラル性ホスホランの調製および不斉合成でのその使用
WO2005097799A1 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Pfizer Limited Pyrazolo`4,3-d! pyrimidines
UA82292C2 (uk) 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
AU2005235248A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and EP4 receptor antagonists
WO2005102338A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Pfizer Limited Method of treating neuropathic pain using a crth2 receptor antagonist
WO2005102390A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Japan, Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and nmda receptor antagonists
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
EP1758891A2 (en) 2004-06-15 2007-03-07 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
PT1831154E (pt) 2004-06-21 2010-02-19 Warner Lambert Co Preparação de pregabalina e compostos relacionados
CA2571124A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
US20060003344A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Pfizer Inc. Methods related to a single nucleotide polymorphism of the G protein coupled receptor, GPR40
WO2006008640A1 (en) 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
CA2574600C (en) 2004-07-23 2010-08-31 Pfizer Inc. Pyridine derivatives
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
DE602005011844D1 (de) 2004-11-02 2009-01-29 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
CN101087771A (zh) 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
US7122683B2 (en) 2004-11-23 2006-10-17 Pfizer Inc. Amides useful as monoamine re-uptake inhibitors
DK1828182T3 (da) 2004-11-29 2010-05-10 Warner Lambert Co Terapeutiske pyrazol[3,4-B]pyridiner og indazoler
MX2007010139A (es) 2005-02-22 2007-09-27 Pfizer Derivados de oxiindol como agonista del receptor 5ht4.
WO2006092692A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
JP4906839B2 (ja) 2005-03-10 2012-03-28 ファイザー株式会社 置換ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物
EA200701745A1 (ru) 2005-03-17 2008-06-30 Пфайзер, Инк. Циклопропанкарбоксамидные производные
EP1874732A1 (en) 2005-04-20 2008-01-09 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
EP1879567A1 (en) 2005-04-28 2008-01-23 Pfizer Limited Amino acid derivatives
WO2006123247A2 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Pfizer Limited Synergistic combinations of non-steroidal antiinflammatory drugs with alpha-delta-ligands
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
PT1948615E (pt) 2005-11-08 2012-02-03 Pfizer Ltd Derivados de pirazol úteis para o tratamento de doenças ginecológicas
WO2007063391A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Pfizer Limited Spirocyclic quinazoline derivatives as pde7 inhibitors
CA2530904C (en) 2005-12-20 2013-10-08 John Marino Pharmaceutical agents for the treatment of pain associated with spinal cord injury
RU2008135907A (ru) 2006-03-06 2010-04-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Альфа-2-дельта лиганды для невосстановительного сна
GB0700786D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists for the treatment of pain
WO2008093227A1 (en) 2007-02-02 2008-08-07 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
WO2008132589A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Pfizer Limited Combinations comprising pregabalin

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BR9710536A (pt) 1999-08-17
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