MXPA02000170A - Una combinacion sinergica: gabapentin y pregablin. - Google Patents

Abstract

La presente invencion es una composicion farmaceutica sinergica de gabapentin y pregabalin que proporciona un metodo mejorado para el tratamiento del dolor.

Description

UNA COMBINACIÓN SINERGICA: GABAPENTIN Y PREGABALIN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula en donde F^ es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 se describen en la Patente Norteamericana Número 4,024,175 y su Patente Divisional Norteamericana Número 4,087,544. Los usos descritos son: efecto protector en contra del adormecimiento inducido por la tiosemicarbazida, acción protectora en contra del adormecimiento provocado por el cardiazol; las enfermedades cerebrales, la epilepsia, las lagunas mentales, la hipoquinesia y los traumas craneales y el mejoramiento de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Las patentes se incorporan en este documento como referencia.

Los compuestos de la fórmula R3 R2 I I H2NCH-C-CH2CC? H I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde R-¡ es un grupo alquilo de cadena larga o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o metilo y R3 es hidrógeno o carboxilo conocido en la Patente Norteamericana Número 5,563,175 y sus varias divisionales. Estas patentes se incorporan en este documento como referencia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención es una composición farmacéutica de efecto sinérgico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de gabapentin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de pregabalin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos.

La composición farmacéutica comprende gabapentin en la forma de ácido libre y el pregabalin está en la forma de ácido libre.

La composición farmacéutica es gabapentin en una proporción de 1 :1000 y pregabalin es de 1 :1000.

La composición farmacéutica preferida con una proporción de 1 :1 para 250:1 en peso.

La invención también es un método para el tratamiento del dolor en un mamífero en necesidad del mismo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de gabapentin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de pregabalin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo en forma de dosis unitaria.

También es un método para tratar el dolor en un mamífero en necesidad el mismo que comprende la administración concomitante de gabapentin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo y pregabalin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

El método que comprende administrar gabapentin en la cantidad de 5 a 250 mg y pregabalin en la cantidad de 5 a 25 mg.

El rango de los tipos de dolor es amplio incluyendo los tipos agudos y crónicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las Figuras 1 y 2 muestran el efecto de una dosis fijada en una proporción de gabapentin y pregabalin en el mantenimiento de CITH, en donde: A = PWLS B = Dosis total (mg/kg, p.o.).

Las Figuras 3 y 4 muestran el efecto de una dosis fijada en una proporción de 0:1 de gabapentin y pregabalin en el mantenimiento de CITH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Gabapentin es el nombre genérico para el producto con la marca registrada Neurontin®. El nombre químico es ácido 1-(aminometil)-ciclohexano acético. La estructura química del compuesto El pregabalin es el nombre genérico para el ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico. La estructura química del compuesto es: También se conoce como CI-1008 y como S(+)-3-IBG.

Anteriormente, se pensó que el gabapentin y el pregabalin eran lo mismo en todos los modelos de dolor como un antagonista bloqueando ambos, por lo tanto, se esperaba un resultado similar.

Sin embargo, las diferencias sorprendentemente se han observado en un modelo inflamatorio de dolor.

La presente invención se refiere a comparaciones farmacéuticas y métodos para usarlas.

Estas comparaciones tienen un efecto sinérgico en el tratamiento del dolor. Las ventajas de estas composiciones incluyen efectos colaterales menores a medida que se necesitan dosis inferiores. Esto incrementa la condescendencia con el resultado benéfico del mejor control del dolor.

Las drogas pueden administrarse de manera conjunta con la misma dosis unitaria o pueden prepararse en unidades de dosis separadas administradas al mismo tiempo. Pueden usarse formas diferentes de unidades de dosis, es decir, una tableta de gabapentin y una inyección de pregabalin.

Una ventaja particular de la presente invención es el hecho de que no se ha observado una tolerancia cruzada entre los dos compuestos.

La composición sinérgica de esta invención usa cualquier análogo GABA. Un análogo GABA es un compuesto derivado de o con base a un ácido gama-amino-butírico.

Métodos para los Estudios de Combinación en el Modelo de Hiperalgesia Térmica Inducida con Carragenina Animales Ratas macho Sprague-Dawley (175-200 g), obtenidos en Bantin y Kingman (Hull, GB), se alojaron en grupos de 6 bajo un ciclo de 12 horas luz/oscuridad (luces encendidas en 7 h 00 min) con comida y agua ad libitum. Todos los experimentos se llevaron a cabo por un observador que no conoce de tratamientos de drogas.

Evaluación de la Hiperalgesia Térmica La hiperalgesia térmica se calculó usando la prueba plantar de rata (Ugo Basile, Italia) siguiendo un método modificado de Hargreaves K., Dubner R., Brown F., Flores C. y Joris J. Un método nuevo y sensible para medir la nocicepción térmica en la hiperalgesia cutánea, Pain 1988;32:77-88. Ratas macho Sprague Dawley (70-90 g) se habituaron en un aparato que consiste de tres cajas individuales de acrílico transparente en una mesa de vidrio elevada. Una fuente de calor radiante móvil ubicada bajo la mesa se enfocó en la pata deseada y se registraron los estados latentes de retiro (PWL). Los PWLs se tomaron 3 veces en ambas patas posteriores de cada animal, la media de los cuales representa las líneas base para las patas posteriores izquierda y derecha. Se permitieron al menos 5 minutos entre cada PWL en un animal. El aparato se calibró para dar un PWL de aproximadamente 10 segundos. Hubo un punto de cese de 20 segundos para prevenir el daño al tejido. Después de que se determinaron los PWL en la línea base, los animales recibieron una inyección intraplantar de carragenina (100 µle 20 mg/ml) dentro de la pata trasera derecha. El PWL se volvió a evaluar siguiendo el mismo protocolo aproximadamente 2 horas post-carragenina (este intervalo de tiempo representó el inicio del pico de la hiperalgesia) para comprobar que hiperalgesia se había desarrollado. Los compuestos de prueba posteriormente se administraron como combinaciones en 2.5 horas post-carragenina y el PWL se tomo de nuevo en 1 , 2 y 4 horas post-drogas.

Estudios de Combinación Las respuestas de dosis para el gabapentin y el pregabalin, primero se realizaron solo en el modelo (CITH) de la hiperalgesia térmica inducida con carragenina. Los datos de la respuesta de la dosis para ambos compuestos se usaron para determinar las líneas aditivas teóricas usando el método descrito por Berenbaum M.C., GAT is energy? Pharmacological Reviews 1989;41 :93-141. Las combinaciones de gabapentin y pregabalin se determinaron siguiendo un diseño de proporción fija, en donde las dosis de ambos compuestos varían en proporciones de dosis fijas de 1 :1 y 10:1. Una respuesta de dosis para la combinación se realizó siguiendo este diseño y comparada a la línea aditiva teórica.

Drogas El gabapentin y el pregabalin se sintetizaron en Parke Davis(Ann Arbor, EUA). La ?- Carragenina se obtuvieron de Sigma (Poole, GB). Todos los compuestos se disolvieron en agua excepto por la carragenina que se disolvió en solución salina isotónica. Las combinaciones de gabapentin y pregabalin se administraron en la misma solución. Las administraciones de las drogas se realizaron en un volumen de 1 ml/kg.

Análisis de los Datos Los datos para las respuestas de las dosis se sometieron en un análisis de una vía de la varianza (ANOVA) después de una prueba t de Dunnett. Los datos de la respuesta a la dosis para ambos compuestos se usaron para determinar las líneas aditivas teóricas como se describe por Berenbaum 1989.

Las figuras muestran la sinergia entre el gabapentin y el pregabalin mediante la comparación de la adición teórica y las respuestas sinérgicas.

Las Figuras 1 y 2 muestran el efecto de una Proporción de Dosis Fija de 1 :1 de Gabapentin: El pregabalin en el Mantenimiento de la Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenina. Los datos de la respuesta de la dosis para solamente el gabapentin y el pregabalin (a). La proporción de la dosis fija 1 :1 de la combinación gabapentin.-pregabalin (b). La línea aditiva teórica se calculó de los datos de la respuesta a la dosis en (a). Todos los compuestos se administraron P.O. y PWL para la prueba plantar y se examinaron 1 hora post-administración de la droga. Los resultados se expresaron como la media de los PWL(s) (las barras verticales representan ± SEM).

Las Figuras 3 y 4 muestran el Efecto de una Proporción de la Dosis Fija 10:1 de Gabapentin: El pregabalin en el Mantenimiento de la Hiperalgesia Térmica Inducida por Carragenina. Los datos de la respuesta a la dosis solamente para el gabapentin y el pregabalin (a). La proporción de la dosis fija de la combinación gabapentin:pregabalin 10:1 (b). La línea aditiva teórica se calculó de los datos de la respuesta a la dosis en (a). Todos los compuestos se administraron P.O. y PWL para la prueba plantar y se administraron 1 hora post la administración de la droga. Los resultados se expresaron como la media de los PWL(s) (las barras verticales representan ± SEM).

La presente invención es útil en un rango de tipos de dolor. Se refiere a dolor agudo así como dolor crónico.

El dolor agudo usualmente dura poco tiempo (es decir, dolor post-operatorio). El dolor crónico usualmente se define como el dolor que persiste de 3 a 6 meses e incluye dolores psicogénicos. Otros tipos de dolor se causan mediante la lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita al dolor del trauma del nervio periférico, la infección del virus del herpes, la diabetes mellitus, la causalgia, la avulsión del plexo, el neuroma, la amputación del limbo y la vasculitis. El dolor neuropático también es causado por el daño al nervio debido al alcoholismo crónico, la infección del virus de la inmunodeficiencia humana, el hipotiroidismo, la uremia o las deficiencias de vitaminas.

El dolor psicogénico es aquel que ocurre sin un origen orgánico tal como el dolor bajo de la espalda, el dolor facial atípico y el dolor de cabeza crónico.

Otros tipos de dolor son: el dolor inflamatorio, el dolor osteoartrítico, la neuralgia trigeminal, el dolor por el cáncer, la neuropatía diabética, el síndrome de la pierna agitada, la neuralgia post-herpética y herpética aguda, la causalgia, la avulsión del plexo branquial, la neuralgia occipital, la gota, la extremidad fantasma, quemaduras y otras formas de neuralgia, el síndrome de dolor idiopático y neuropático.

Un experto en la técnica será capaz de determinar la situación apropiada en la cual los sujetos encontrarán la combinación si?érgica útil.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis parenteral y oral. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, esto es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonealmente. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse transdérmicamente. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprender como el componente activo ya sea un compuesto de la Formula 1 o a una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I correspondiente.

Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, caches, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, enlazantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas, o un material encapsulante.

En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y las tabletas de preferencia contienen desde cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son el carbonato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, la mantequilla de cocoa y los similares. El término "preparación" incluye la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el compuesto activo con o sin otros portadores, es circundado por un portador, que está de este modo en asociación con él. Similarmente, se incluyen los cachets y las pastillas. Se incluyen las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los cachets y las pastillas pueden usarse como formas de dosis sólidas apropiadas para la administración oral.

Para la preparación de supositorios se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tales como una mezcla de ácidos grasos y glicéridos o mantequilla de cocoa y el compuesto activo se dispersa homogéneamente en el mismo, mediante agitación. Posteriormente se agrega la mezcla homogénea disuelta dentro de moldes de tamaño conveniente, para enfriarse y de ese modo solidificarse.

Las preparaciones de forma líquida incluyen a las soluciones, las suspensiones y las emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de propilenglicol en agua. Las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse en soluciones acuosas de polietilenglicol.

Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados como se desee.

Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretenden se conviertan antes de su uso a preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener además del compuesto activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Se prefiere que la preparación farmacéutica esté en forma de dosis unitaria. En dicha forma la preparación está subdividida en dosis unitarias conteniendo cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, tales como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en frascos pequeños o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una tableta, cachet o una pastilla por si misma, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de éstas en forma empaquetada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse dentro de límites amplios. Para propósitos prácticos, está presente en una concentración de aproximadamente 10% en una composición sólida y aproximadamente 2% en una composición líquida primaria. En uso médico la droga puede administrarse 1 a 3 veces diariamente como, por ejemplo, cápsulas. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

En uso terapéutico, los compuestos usados en el método farmacéutico de esta invención se administraron en una dosis inicial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg/kg diariamente. Se prefirió un rango diario de la dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg/kg. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición a ser tratada y el componente que se emplea. La determinación de la dosis apropiada para una situación en particular está al alcance del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores a la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.

Las cantidades relativas de los ingredientes activos en la combinación pueden variar dentro de un amplio rango.

La combinación sinérgica puede contener una proporción de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1000:1 , de preferencia 1 :1 a 500:1 y particularmente de 1 :1 a 250:1 partes en peso de gabapentin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo para el pregabalin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

Las composiciones sinérgicas de la presente invención se preparan mediante los métodos conocidos en la industria farmacéutica. Por ejemplo, las composiciones pueden prepararse mediante mezclar el ingrediente activo con portadores o diluyentes no tóxicos inertes (por ejemplo, celulosa, ácido silícico, estearina, poliomiespirsolidona, talco, almidón, etc). Las composiciones también pueden contener aditivos bien conocidos (por ejemplo, agentes emulsificantes o de suspensión, tintes, sales para controlar la presión osmótica, estabilizadores, etc.).

Los ejemplos siguientes son para propósitos ilustrativos y no se intenta que limiten el alcance de la invención.

EJEMPLOS Cápsulas 50 mg, 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ó 400 mg Gabapentin, 125 mg Pregabalin, 50 mg Lactosa USP, Anhídrido q.s. o 250 g Polvo de Esterotex HM, 5g Combinar el compuesto y la lactosa en un mezclador por agitación por 2 minutos, mezclar por 1 minuto con la barra intensificadora y posteriormente mezclar de nuevo por 1 minuto. Una porción de la mezcla posteriormente se mezcla con el polvo Esterotex, pasando a través de un tamiz #30 y agregando de nuevo el resto de la mezcla. Los ingredientes mezclados posteriormente se mezclan por 1 minuto, mezclado con la barra intensificadora por 30 segundos y mezclados por agitación por un minuto adicional. Las cápsulas dimensionadas apropiadamente se llenan con 141 mg, 352.5 mg o 705 mg de la mezcla, respectivamente por las cápsulas que contienen 50 mg, 125 mg y250 mg.

Tabletas 5 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg o 600 mg Gabapentin, 200 mg Pregabalin, 5 mg Almidón de Maíz NF, 200 g Celulosa, Microcristalina, 46 g Polvo de Esterotes HM, 4 g Agua Purificada q.s. ó 300 ml Combinar el almidón de maíz, la celulosa y el compuesto de manera conjunta en un mezclador planetario y mezclar por 2 minutos. Agregar el agua a esta combinación y mezclar por un minuto. La mezcla resultante se agita y se seca en un horno de aire caliente a 50°C hasta que se obtiene un nivel de humedad de 1 a 2 por ciento. La mezcla seca posteriormente se tritura.

Inyectables Gabapentin, 125 mg Pregabalin, 5 mg Agua para Inyección USP, q.s.

El compuesto o la sal apropiada del mismo se disolvió en agua y se pasó a través de un filtro de 0.2 micrones. Las alícuotas de la solución filtrada se agregaron a ampolletas o frascos para inyección, sellados y esterilizados.

Cápsulas Gabapentin o Pregabalin 100 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg Gabapentin: 100 mg e ingredientes inactivos de gelatina y dióxido de titanio 300 mg e ingredientes inactivos de gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo 400 mg e ingredientes inactivos de gelatina, óxido de hierro rojo, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo Las cantidades anteriores pueden ajustarse como se necesiten.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de efecto si?érgico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de gabapentin o una sal farmacéuticamente efectiva o hidrato del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de pregabalin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

2. Una composición farmacéutica de conformidad con al reivindicación 1 , que comprende gabapentin en la forma de ácido libre y pregabalin está en la forma de ácido libre.

3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el gabapentin está en una proporción de 1 :1000 y el pregabalin está en 1 :1000.

4. Una composición farmacéutica con una proporción de gabapentin a pregabalin de 1 :1 para 1000:1 en peso.

5. Una composición farmacéutica con una proporción de 1 :1 a 250:1 en peso.

6. Un método para el tratamiento del dolor en un mamífero en necesidad del mismo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de gabapentin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo y una cantidad terapéuticamente efectiva de pregabalin o una sal farmacéuticamente efectiva o hidrato del mismo en una forma de dosis unitaria.

7. Un método para el tratamiento del dolor en un mamífero en necesidad del mismo que comprende la administración concomitante de gabapentin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo y pregabalin o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo.

8. Un método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el gabapentin se administra en la cantidad de 5 a 250 mg y el pregabalin en la cantidad de 5 a 25 mg.

9. Un método para el tratamiento del dolor de conformidad con la reivindicación 7, en donde el dolor se selecciona de: hiperalgesia, alodinia e inflamaciones.