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ES2283315T3 - Compuestos ciclicos de 6 miembros que contienen nitrogeno aromatico. - Google Patents

Compuestos ciclicos de 6 miembros que contienen nitrogeno aromatico. Download PDF

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ES2283315T3
ES2283315T3 ES00960979T ES00960979T ES2283315T3 ES 2283315 T3 ES2283315 T3 ES 2283315T3 ES 00960979 T ES00960979 T ES 00960979T ES 00960979 T ES00960979 T ES 00960979T ES 2283315 T3 ES2283315 T3 ES 2283315T3
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ES
Spain
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methoxybenzylamino
chloro
compound
carbamoyl
pyrimidine
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES00960979T
Other languages
English (en)
Inventor
Koichiro Yamada
Kenji Matsuki
Kenji Omori
Kohei Kikkawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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Abstract

1.  Un compuesto de fórmula (I): donde el Anillo A es un heterociclo que contiene nitrógeno mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, formilo, oxo, amino, dialquil(C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alcanoilo C1-C6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C1-C6 y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi, R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C6, hidroxi, morfolinilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, dialquil(C1-C6)fosfino, dialquil(C1-C6)amino, pirimidinil-alquil(C1-C6)amino, piridilo, piridilamino, alquil(C1-C6)piperazinilo o pirimidiniloxi; -NH-Q-R3, donde Q es alquileno C1-C6 o un enlace sencillo, y R3 es un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, formilo, oxo, amino, dialquil(C1-C6)amino, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alcanoilo C1-C6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C1-C6 y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi; y -NH-R4, donde R4 es cicloalquilo C3-C8 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C6, hidroxi, morfolinilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, dialquil(C1-C6)fosfino, dialquil(C1-C6)amino, pirimidinil-alquil(C1-C6)amino, piridilo, piridilamino, alquil(C1-C6)piperazinilo o pirimidiniloxi; R2 es arilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi o alquilo C1-C6; y uno de Y y Z es =CH- y el otro es =N-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos cíclicos de 6 miembros que contienen nitrógeno aromático.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto cíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno aromático novedoso que muestra una actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE) específica de GMPc (actividad inhibidora de PDE V) y es útil como medicamento, y un procedimiento para preparar la misma.
Técnica antecedente
En general, se sabe que el GMPc, que es un segundo mensajero intracelular, es descompuesto e inactivado por la fosfodiesterasa que se distribuye ampliamente en muchos tipos celulares y tejidos de los organismos vivos, y cuando dicha actividad PDE es inactivada, el nivel de GMPc en las células aumenta, y como resultado, se muestran diferentes actividades farmacológicas, por ejemplo, relajación de la musculatura lisa vascular, relajación de la musculatura lisa bronquial, e inhibición de la agregación plaquetaria.
Por otra parte, se ha informado de que tales inhibidores de PDE específicos de GMPc (es decir, inhibidores de PDE V) son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas por un trastorno funcional de la señalización de GMPc, incluyendo hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca crónica o aguda e hipertensión pulmonar (véase, Publicación de Patente PCT WO 96/05176), e hiperplasia prostática (Publicación de Patente Australiana Núm. 9955977). También se ha informado de que los inhibidores de PDE V pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Vemulapalli et al., Life Sciences, 67, 23-29 (2000)), la gastroparesis diabética (Watkins et al., J. Clin. Invest. 106: 373-384 (2000)), la acalasia (Bortolotti et al., Gastroenterology; 118: 253-257 (2000)), la diarrea (Mule et al., Br. J. Pharmacol., 127, 514-520 (1999)), el estreñimiento (Bakre et al., J. Cell. Biochem. 77: 159-167 (2000)) y el asma (Turner et al., Br. J. Pharmacol., 111, 1198-1204 (1994)).
Además, también se ha referido que la 1-[4-etoxi-3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-fenilsulfonil]-4-metilpiperazina [nombre general: Sildenafil] que tiene actividad inhibidora de PDE V es útil en el tratamiento de enfermedades tales como la disfunción eréctil peneal (impotencia copulativa), (véase, Boolell et al., The Journal of Urology, Supplement, vol. 155, núm. 5, pág. 495A739 (1996); Terrett et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, núm. 15, pág. 1819 (1996); y Ballard et al., British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement, vol. 118, pág. 153 (1996)).
No obstante, se ha informado que el sildenafil tiene efectos secundarios tales como dolores de cabeza, sufusión facial, trastornos intestinales, rinitis, alteración de la percepción del color, y persistencia de la erección peneal (Irwin et al., The New England Journal of Medicine, vol. 338, núm. 20, pág. 1397-1404 (1998); Morales et al., International Journal of Impotence Research, vol. 10, núm. 2, pág. 69-73 (1998); y Goldenberg, Clinical Therapeutics, vol. 20, núm. 6, pág. 1033-1048 (1998)).
Además, también se ha referido que los efectos del sildenafil sobre la respuesta a la luz de los tejidos de la retina y su actividad inhibidora de PDE VI están correlacionados entre sí en los experimentos en perros (Morales et al., International Journal of Impotence Research, vol. 10, núm. 2, pág. 69-73 (1998)), mientras que se ha referido que la PDE VI en la retina juega un papel importante en la sensación a la luz (Morrales et al., International Journal de Impotence Research, vol. 10, núm. 2, pág. 69-73 (1998); Estrade et al., European Journal of Pharmacology, vol. 352, pág. 157-163 (1998)).
La presente invención se refiere a un compuesto cíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno aromático de fórmula (I):
1
donde
\quad
\textoinvisible
el Anillo A es un heterociclo que contiene nitrógeno mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, formilo, oxo, amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6} y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi,
R^{1}
se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})fosfino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, piridilo, piridilamino, alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo o pirimidiniloxi;
\quad
-NH-Q-R^{3}, donde Q es alquileno C_{1}-C_{6} o un enlace sencillo, y R^{3} es un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, formilo, oxo, amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6} y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi; y
\quad
-NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})fosfino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, piridilo, piridilamino, alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo o pirimidiniloxi;
R^{2}
es arilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}; y
uno de Y y Z es =CH- y el otro es =N-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En los compuestos (I) de la presente invención, el Anillo A es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, más concretamente un grupo heteromonocíclico que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros y un grupo heterobicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 10 miembros, y muy concretamente, un grupo heteromonocíclico que contiene nitrógeno no aromático de 5 o 6 miembros tal como pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo o morfolino, un grupo heteromonocíclico que contiene nitrógeno aromático de 5 o 6 miembros tal como imidazolilo o pirrolilo, y un grupo heterobicíclico que contiene nitrógeno tal como 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-pirazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1H-2,3,4,5,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[5,4-c]-piridin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-6-ilo, o 4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo.
R^{3} es un grupo heteromonocíclico que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros o un grupo heterobicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 10 miembros por ejemplo, un grupo heteromonocíclico que contiene nitrógeno no aromático de 5 o 6 miembros tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, tiadiazolilo, dihidropirimidinilo o dihidropirazolilo, un grupo heteromonocíclico que contiene nitrógeno aromático de 5 o 6 miembros tal como pirimidinilo, piridazinilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo o pirazinilo, y un grupo heterobicíclico que contiene nitrógeno de 8 a 10 miembros tal como benzotiazolilo, quinolilo o dihidrobenzoxazolilo.
El sustituyente opcional del Anillo A y R^{3} se definen como antes.
R^{2} es un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros tal como fenilo o naftilo.
El sustituyente opcional de R^{2} se define como antes.
El sustituyente opcional de R^{1} y el sustituyente opcional de R^{4} se definen como antes.
A lo largo de la presente descripción y las reivindicaciones, el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo. El "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi o terc-butiloxi.
El "grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}" significa un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El "grupo alquileno C_{1}-C_{6}" significa un grupo alquileno de cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metileno, etileno o trimetileno.
El "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo.
Entre los compuestos (I) de la presente invención, son preferibles, más preferibles y especialmente preferidos los siguientes compuestos de fórmula (I):
(1)
Los compuestos de fórmula (I), donde el anillo A es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros o heterobiciclo de 8 a 10 miembros que contienen nitrógeno, cada uno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi, formilo, oxo, amino, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6} y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi,
R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})fosfino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, piridilo, piridilamino, o alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo; -NH-Q-R^{3}, donde Q se define como en la reivindicación 1, y R^{3} es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros o un heterobiciclo de 8 a 10 miembros que contienen nitrógeno, cada uno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, oxo, amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, o alcanoilo C_{1}-C_{6}; y
-NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, o pirimidiniloxi; y
R^{2} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}.
(2)
Los compuestos del párrafo (1), donde el anillo
A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
y 5
y R^{3} es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
10
(3)
Los compuestos del párrafo (1), donde el sustituyente opcional del anillo A se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi, formilo, y oxo;
R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6} o morfolinilo; -NH-Q-R^{3}, donde R^{3} es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}; y -NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi; y
R^{2} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno o ciano.
(4)
Los compuestos del párrafo (3), donde el anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
12
y R^{3} es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
14
(5)
Los compuestos de fórmula (I), donde el anillo A se selecciona entre
15 
\vskip1.000000\baselineskip
16
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, morfolinil-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo -NH-Q-R^{3}, donde R^{3} se selecciona entre
17 
\vskip1.000000\baselineskip
18
o -NH-R^{4}, donde R^{4} es
19
y R^{2} es
20
(6)
Los compuestos del párrafo (3), donde R^{1} se selecciona entre alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, -NH-Q-R^{3}, donde R^{3} es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con con alquilo C_{1}-C_{6}, y -NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo sustituido con hidroxi; y R^{2} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
(7)
Los compuestos del párrafo (6), donde el anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre:
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
22
y R^{3} es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre:
23
(8)
Los compuestos del párrafo (5), donde el anillo A se selecciona entre:
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
25
y R^{1} es alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, -NH-Q-R^{3}, o -NH-R^{4}, donde R^{3} se selecciona entre
26
y R^{4} es 27
y R^{2} es 3-cloro-4-metoxifenilo.
(9)
Los compuestos del párrafo (3), donde el sustituyente opcional del Anillo A es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi;
R^{1} es -NH-Q-R^{3}; y R^{2} es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
(10)
Los compuestos del párrafo (9), donde el Anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
28
y R^{3} es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
29 
\newpage
(11)
Los compuestos del párrafo (8), donde el Anillo A se selecciona entre:
30
R^{1} es -NH-Q-R^{3} donde R^{3} se selecciona entre
31
R^{2} es 3-cloro-4-metoxifenilo.
(12)
Los compuestos de cada uno de los párrafos (1)-(11), donde Y es =N-, y Z es =CH-.
(13)
Los siguientes compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamo-il]pirimidina;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-(3-ciano-4metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-metoxici-clohexil)carbamoil]pirimidina;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-(3-ciano-4metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimidina;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-(3-ciano-4metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)car-bamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]pirimidina;
2-[(2S)-2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[[(2R)-4-metil-2-morfolinil]metil]carbamoil]pirimidina;
2-[(2S)-2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[[(2S)-4-metil-2-morfolinil]metil]carbamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(4-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carba-moil]pirimidina;
2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimidina;
2-[cis-2,5-bis(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
\global\parskip0.950000\baselineskip
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilme-til)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carba-moil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-acetilpirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(4-piridazinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamo-il]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-piridilmetil)carbamoil]pi-rimidina;
(S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidi-nil]pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-morfolinoetil)carbonil]piri-midina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[(4-metil-2-morfolinil)metil]carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina;
2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil- 1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-metoxietil)carbonil]pirimidina; y
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina.
(14)
Los siguientes compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamo-il]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(4-pirimidinilmetil)carbamo-il]pirimidina;
2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carba-moil]pirimidina;
2-(4-formil-1-piperazinil)-4--(3-cloro=4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilme-til)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carba-moil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-metoxietil)carbonil]pirimidi-na; y
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina.
(15)
Los siguientes compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamo-il]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilme-til)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamo-il]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina;
(S)-2-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina; y
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina.
(16)
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamo-il]pirimidina o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(17)
2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3cloro-4-metoxibencilamino)-5-(N-(2-morfolinoetil)carbamo-il)pirimidina, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(18)
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Cuando el compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable (en lo siguiente se utilizará el término ``compuesto (I) para abreviar. Este incluye los presentes compuestos (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, cuando sea aplicable) tiene un átomo de carbono asimétrico en el Anillo A, R^{1} y/o R^{2}, puede existir en forma de un isómero ópticamente activo del mismo debido á dicho átomo de carbono asimétrico del mismo, y la presente invención también incluye estos isómeros ópticos y una mezcla de los mismos.
El compuesto (I) muestra una actividad inhibidora de PDE V selectiva excelente pero muestra sustancialmente pocos efectos secundarios tales como la alteración de la percepción de los colores, y por tanto, se puede utilizar en la profilaxis o el tratamiento de la disfunción eréctil peneal.
El presente compuesto (I) se puede utilizar clínicamente en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) incluye una sal con un ácido inorgánico tal como hidrocloruro, sulfato, nitrato o hidrobromuro, o una sal con un ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, o maleato.
El presente compuesto (I) o una sal del mismo incluyen una sal intramolecular o un aditivo de la misma, y solvatos o hidratos del mismo.
El presente compuesto (I) se puede administrar oralmente o parenteralmente, y se puede formular en una preparación farmacéutica convencional tal como comprimidos, gránulos, gránulos finos, píldoras, cápsulas, polvos, inyectables, inhaladores, preparaciones bucales, comprimidos sublinguales, jarabes, jarabes secos, gelatinas, supositorios, pomadas, elixires, linimentos, lociones, bebidas, gotas nasales, preparaciones percutáneas, tabletas de disgregación rápida en la cavidad oral. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar formulándolas con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un excipiente, un aglutinante, un agente humectante, un disgregante o un agente espesante, mediante un método convencional.
La dosis del compuesto (I) puede variar según las rutas de administración, y las edades, los pesos y las condiciones de los pacientes. Por ejemplo, cuando se administra en una preparación inyectable, está usualmente en el intervalo de aproximadamente 0,001-100 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1-10 mg/kg/día. Cuando se administra en una preparación oral, está usualmente en el intervalo de aproximadamente 0,1-200 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1-80 mg/kg/día.
Concomitantemente, puesto que el compuesto (I) muestra una actividad inhibidora de PDE V selectiva excelente, puede ser también útil en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades ocasionadas por un trastorno funcional de la señalización de GMPc, tal como la hipertensión pulmonar, la gastroparesis diabética, la hipertensión, la angina de pecho, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca crónica o aguda, la disfunción sexual femenina, la hiperplasia prostática, el asma, la diarrea, el estreñimiento y la acalasia además de la disfunción eréctil anteriormente mencionada.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los compuestos (I) se pueden preparar mediante los siguientes Procedimientos A a F. En ellos, los sustituyentes R^{1}-R^{4}, Y, Z y el anillo A se definen como en la fórmula (I) si no se indica de otro modo. Asimismo, en los esquemas de reacción símbolos idénticos tienen significados idénticos si no se indica de otro modo.
Procedimiento A
Entre los compuestos (I) de fórmula (I) donde R^{1} es -NH-Q-R^{3} o -NH-R^{4}, es decir, el compuesto de fórmula (I-a):
32
(donde R^{11} es -NH-Q-R^{3} o -NH-R^{4}) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II):
33
donde X^{1} es un átomo de halógeno, R^{5} es un grupo protector para un grupo carboxilo, R^{9} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido,
con un compuesto de fórmula (III):
(III)R^{2}-CH_{2}-NH_{2}
oxidando el compuesto resultante de fórmula (IV):
34
para dar un compuesto sulfonilo (o sulfinilo) de fórmula (V):
35
donde n es 1 o 2,
haciendo reaccionar el compuesto (V) con un compuesto de fórmula (VI):
36 
\newpage
o una sal del mismo, para dar un compuesto de fórmula (VII):
37
eliminando el grupo protector de carboxilo R^{5} para dar un compuesto de fórmula (VIII):
38
y
haciendo reaccionar después el compuesto (VIII) con un compuesto de fórmula (IX-a):
(IX-a)R^{11}-H
El compuesto (I-a) se puede preparar también sometiendo el compuesto (VIII) a halogenación para dar un compuesto de fórmula (X):
39
donde X^{2} es un átomo de halógeno, y haciendo reaccionar después el compuesto (X) con el compuesto (IX-a).
Además, el compuesto (VII) anterior se puede preparar también tratando un compuesto dihalogenado de fórmula (XI):
40
donde X^{3} y X^{4} son un átomo de halógeno, con dióxido de carbono, protegiendo el grupo carboxilo del compuesto resultante de fórmula (XII):
41
para dar un compuesto de fórmula (XIII):
42
haciendo reaccionar el compuesto (XIII) con el compuesto (III) para dar un compuesto de fórmula (XIV):
43
y
haciendo reaccionar después el compuesto (XIV) con el compuesto (VI).
Adicionalmente, el compuesto (XIV) anterior se puede preparar también sometiendo el compuesto (V) a hidrólisis, seguido de halogenación del compuesto resultante de fórmula (XV):
44
Procedimiento B
Entre los compuestos (I) de fórmula (I) donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, es decir, el compuesto de fórmula (I-b):
45
(donde R^{12} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido) se puede preparar oxidando un compuesto de fórmula (XVI):
46 
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que se obtiene reduciendo el compuesto (IV), para dar un compuesto de fórmula (XVII):
47 
\vskip1.000000\baselineskip
oxidando adicionalmente el compuesto (XVII) para dar un compuesto de fórmula (XVIII):
48
donde los símbolos se definen como antes, haciendo reaccionar el compuesto (XVIII) con el compuesto (VI) para dar un compuesto de fórmula (XIX):
49
haciendo reaccionar el compuesto (XIX) con una sal metálica de un compuesto de fórmula (IX-b):
(IX-b)R^{12}-H
\newpage
para dar un compuesto de fórmula (XX):
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50
oxidando después el compuesto (XX).
Además, entre los compuestos de fórmula (I) donde un grupo R^{1} es un grupo etilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo etilo sustituido con morfolino, un grupo etilo sustituido con 4-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, un grupo etilo sustituido con 3-piridilamino, un grupo etilo sustituido con 2-piridil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})aminoetilo o un grupo hidroxietilo, es decir, el compuesto de fórmula (I-c):
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51
donde R^{6} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo morfolino, un grupo 4-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, un grupo 3-piridilamino, un grupo 2-pirimidil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino o un grupo hidroxi, se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (XIX) con un compuesto de Grignard de fórmula:
(XXI)CH_{2}=CHMgBr
para dar un compuesto de fórmula (XXII):
52
oxidando el compuesto (XXII) para dar un compuesto de fórmula (XXIII):
53
haciendo reaccionar después el compuesto (XXIII) con un compuesto de fórmula (XXIV):
(XXIV)R^{6}-H
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Procedimiento C
El compuesto (I-a) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXV):
54 
\newpage
que se obtiene eliminando el grupo protector de carboxilo R^{5} del compuesto (IV), con el compuesto (IX-a) para dar un compuesto de fórmula (XXVI-a):
55
oxidando el compuesto (XXVI-a) para dar un compuesto de fórmula (XXVII-a):
56
haciendo reaccionar después el compuesto (XXVII-a) con el compuesto (VI).
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Procedimiento D
El compuesto (I-b) se puede preparar oxidando un compuesto de fórmula (XXVIII):
57
que se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (XVII) con una sal metálica del compuesto (IX-b), para dar un compuesto de fórmula (XXVI-b):
58
oxidando adicionalmente el compuesto (XXVI-b) para dar un compuesto de fórmula (XXVII-b):
59
haciendo reaccionar después el compuesto (XXVII-b) con el compuesto (VI).
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Procedimiento E
El compuesto (I-b) se puede preparar oxidando un compuesto de fórmula (XXX):
60
que se obtiene haciendo reaccionar el compuesto dihalogenado (XI) con un compuesto de fórmula (XXIX):
(XXIX)R^{12}-CHO
\newpage
para dar un compuesto de fórmula (XXXI):
61
haciendo reaccionar el compuesto (XXXI) con el compuesto (III) para dar un compuesto de fórmula (XXXII):
62
haciendo reaccionar después el compuesto (XXXII) con el compuesto (VI).
El compuesto (XXXII) anterior se puede preparar también haciendo reaccionar el compuesto (XXX) con el compuesto (III) para dar un compuesto de fórmula (XXXIII):
63 
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oxidando después el compuesto (XXXIII).
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Procedimiento F
El compuesto (I-a) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (XIII) con un compuesto de fórmula (XXXIV):
(XXXIV)RSH
donde R es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido o un grupo arilo sustituido o no sustituido, para dar un compuesto de fórmula (XXXV):
64 
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haciendo reaccionar el compuesto (XXXV) con el compuesto (VI) o una sal del mismo para dar un compuesto de fórmula (XXXVI):
65 
\newpage
eliminando el grupo protector de carboxilo R^{5} para dar un compuesto de fórmula (XXXVII):
66
haciendo reaccionar el compuesto (XXXVII) con el compuesto (IX-a) para dar un compuesto de fórmula
(XXXIX):
67
sometiendo el compuesto (XXXIX) a oxidación para dar un compuesto sulfonilo o sulfinilo,
haciendo reaccionar después el resultante con el compuesto (III).
Los Procedimientos A a F anteriores se pueden llevar a cabo como sigue.
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Procedimiento A
La reacción del compuesto (II) con el compuesto (III) se lleva a cabo en presencia o ausencia de un captador de ácido en un disolvente. El captador de ácido incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, y piridina, y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, cloroformo, dimetoxietano, xileno o N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10ºC a temperatura ambiente, preferiblemente 0ºC a temperatura ambiente.
La reacción de oxidación del compuesto (IV) para dar el compuesto sulfonilo (o sulfinilo) (V) se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante en un disolvente. El agente oxidante incluye, por ejemplo, perácidos tales como ácido m-cloroperbenzoico y ácido peracético, y un agente oxidante inorgánico tal como dióxido de manganeso, peryodato de sodio, peróxido de hidrogeno, tetróxido de dinitrógeno, halógeno, hidroperóxido, acetato de yodobenceno, hipoclorito de t-butilo, cloruro de sulfurilo y peroximonosulfato de potasio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano o ácido acético. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferiblemente -10ºC a 10ºC.
La reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI) o una sal del mismo se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un captador de ácido en un disolvente. El captador de ácido incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina y piridina, y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. La sal del compuesto (VI) es preferiblemente una sal de metal alcalino tal como la sal de sodio o la sal de potasio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 60ºC.
La reacción de eliminación del grupo protector R^{5} para un grupo carboxilo del compuesto (VII) para dar el compuesto (VIII) se puede llevar a cabo mediante un método convencional tal como hidrólisis, reducción catalítica, etc. que se selecciona según los tipos del grupo protector para un grupo carboxilo que se vaya a eliminar. Cuando se elimina un grupo protector para un grupo carboxilo mediante hidrólisis, la hidrólisis se lleva a cabo, por ejemplo, en presencia de una base en un disolvente. La base es preferiblemente, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, de hidróxido de potasio o hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio. El disolvente may be agua o una mezcla de agua y metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetiformamida, dimetilsulfóxido, etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 80ºC, preferiblemente 5ºC a 60ºC. El grupo protector para un grupo carboxilo representado por R^{5} puede ser cualquier grupo protector convencional para un grupo carboxilo, tal como un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo
bencilo.
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La reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (IX-a) se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un agente condensante, una base o un agente activador en un disolvente adecuado. El agente condensante incluye, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, difenilfosforilazida y cianofosfonato de dietilo, que se utiliza usualmente en la síntesis peptídica. La base incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina y N-metimorfolina, y el agente activador incluye, por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida o acetato de etilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a 50ºC, preferiblemente -10ºC a 10ºC.
El procedimiento alternativo para convertir el compuesto (VIII) en el compuesto (X), que se hace reaccionar adicionalmente con el compuesto (IX-a) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar primero el compuesto (VIII) con un agente halogenante en presencia o ausencia de un agente activador mediante un método convencional, y haciendo reaccionar el compuesto resultante (X) con el compuesto (IX-a). La reacción del compuesto (VIII) con un agente halogenante se lleva a cabo en un disolvente. El agente halogenante es preferiblemente cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo, etc. El agente activador es preferiblemente un compuesto amida tal como N,N-dimetilformamida, etc. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, dioxano, etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a 100ºC, preferiblemente -5ºC a 10ºC.
La posterior reacción con el compuesto (IX-a) se lleva a cabo en presencia de un captador de ácido en un disolvente. El captador de ácido incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, piridina, dimetilamino- piridina, etc., y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno, benceno, dioxano o acetato de etilo. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a 100ºC, preferiblemente -5ºC a 10ºC.
La reacción para tratar el compuesto dihalogenado (XI) con dióxido de carbono para dar el compuesto (XII) se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente. La base incluye, por ejemplo, una sal de metal alcalino de una base orgánica tal como diisopropilamiduro de litio o 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de litio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éter dietílico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -100ºC a -30ºC, preferiblemente -100ºC a -70ºC.
La reacción de protección del grupo carboxilo del compuesto (XII) para dar el compuesto (XIII) se puede llevar a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, haciendo reaccionar con un agente alquilante en presencia de una base en un disolvente, cuando el grupo protector es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. El agente alquilante es preferiblemente un haluro de alquilo C_{1}-C_{6} tal como yoduro de metilo. La base es preferiblemente un hidrogenocarbonato de metal alcalino tales como hidrogenocarbonato de sodio, y el disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 70ºC.
La reacción del compuesto (XIII) con el compuesto (III) para dar el compuesto (XIV) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III).
La reacción del compuesto (XIV) con el compuesto (VI) para dar el compuesto (VII) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI).
La reacción de hidrólisis del compuesto (V) para dar el compuesto (XV) se puede llevar a cabo en presencia de una base en un disolvente. La base incluye, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, de hidróxido de potasio e hidróxido de litio, y un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio. El disolvente es preferiblemente agua, o una mezcla de agua y metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -20ºC a 80ºC, preferiblemente -5ºC a 60ºC.
La reacción de halogenación del compuesto (XV) para dar el compuesto (XIV) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener el compuesto (X) halogenando el compuesto (XIII) mediante un agente halogenante.
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Procedimiento B
La reacción de reducción del compuesto (IV) para dar el compuesto (XVI) se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor en un disolvente adecuado. El agente reductor es preferiblemente un hidruro de aluminio de metal alcalino tal como hidruro de litio y aluminio, y un borohidruro de metal alcalino tal como borohidruro de litio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o dimetoxietano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC al punto de ebullición del disolvente que se vaya a utilizar, preferiblemente -10ºC a temperatura ambiente.
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La reacción de oxidación del compuesto (XVI) para dar el compuesto (XVII) se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante en un disolvente. El agente oxidante puede ser uno cualquiera que pueda convertir un alcohol en un compuesto carbonílico, por ejemplo, dióxido de manganeso, permanganato de bario, permanganato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, clorocromato de piridinio o diclorocromato de piridinio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, cloroformo, tolueno, acetato de etilo, 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno o tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 70ºC.
La reacción de oxidación del compuesto (XVII) para dar el compuesto (XVIII) se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener el compuesto (V) oxidando el compuesto (IV).
La reacción del compuesto (XVIII) con el compuesto (VI) para dar el compuesto (XIX) se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (V) con el compuesto (IV).
La reacción del compuesto (XIX) con una sal metálica del compuesto (IX-b) para dar el compuesto (XX) se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. La sal metálica del compuesto (IX-b) es preferiblemente una sal de litio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico o dimetoxietano. La reacción puede proseguir preferiblemente a una temperatura de -78ºC a temperatura ambiente.
La reacción de oxidación del compuesto (XX) para dar el compuesto (I-b) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener (XVII) oxidando el compuesto (XVI).
La reacción del compuesto (XIX) con el compuesto de Grignard se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente es preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano o éter dietílico. La reacción puede proseguir preferiblemente a una temperatura de -78ºC a 60ºC, preferiblemente -78ºC a temperatura ambiente.
La reacción de oxidación del compuesto (XXII) para dar el compuesto (XXIII) se lleva a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener el compuesto (XVII) oxidando el compuesto (XVI).
La reacción del compuesto (XXIII) con el compuesto (XXIV) donde R^{6} es un grupo morfolino, un grupo 4-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, un grupo 3-piridilamino, un grupo 2-pirimidil-alquilo(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo di-alquilo(C_{1}-C_{6})amino para dar el compuesto (I-c) donde R^{6} es un grupo morfolino, un grupo 4-alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo, un grupo 3-piridilamino, un grupo 2-pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, o un grupo di-alquil(C_{1}-C_{6})amino se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de una base en un disolvente adecuado. La base incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina y piridina, y una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio, el disolvente puede ser preferiblemente etanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dimetilsulfóxido. La reacción puede proseguir preferiblemente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 60ºC.
Por otra parte, la reacción del compuesto (XXIII) con el compuesto (XXIV) donde R^{6} es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} para dar el compuesto (XXI) donde R^{6} es un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} se puede llevar a cabo en presencia de un ácido en un disolvente o sin disolvente. El ácido incluye, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico.
El disolvente puede ser preferiblemente éter dietílico, tolueno, benceno, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano o dimetilsulfóxido, La reacción puede proseguir preferiblemente a una temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de la temperatura ambiente a 60ºC.
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Procedimiento C
La reacción de eliminación del grupo protector R^{5} para un grupo carboxilo del compuesto (IV) para dar el compuesto (XXV) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener el compuesto (VIII) eliminando el grupo protector R^{5} para un grupo carboxilo del compuesto (VII).
La reacción del compuesto (XXV) con el compuesto (IX-a) para dar el compuesto (XXVI-a) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (IX-a).
La reacción de oxidación del compuesto (XXVI-a) para dar el compuesto (XXVII-1) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener el compuesto (V) oxidando el compuesto (IV) anterior.
La reacción del compuesto (XXVII-a) con el compuesto (VI) para dar el compuesto (I-a) de la presente invención se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI).
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Procedimiento D
La reacción del compuesto (XVII) con una sal metálica del compuesto (IX-b) para dar el compuesto (XXVIII) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (XIX) con una sal metálica del compuesto (IX-b).
La reacción de oxidación del compuesto (XXVIII) para dar el compuesto (XXVI-b) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción para obtener el compuesto (XVII) oxidando el compuesto (XVI).
El procedimiento donde el compuesto (XXVI-b) se oxida para dar el compuesto (XXVII-b) que es convertido adicionalmente en el compuesto (I-b) de la presente invención se puede llevar a cabo de la misma manera que en el procedimiento donde el compuesto (XXVI-a) se oxida para dar el compuesto (XXVII-a) que es convertido adicionalmente en el compuesto (I-a) de la presente invención.
Procedimiento E
La reacción del compuesto (XI) con el compuesto (XXIX) para dar el compuesto (XXX) se lleva a cabo en presencia de una base en un disolvente adecuado. La base incluye, por ejemplo, una sal de metal alcalino de una base orgánica tal como diisopropilamiduro de litio y 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de litio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éter dietílico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -100ºC a -30ºC, preferiblemente -100ºC a -70ºC.
La reacción de oxidación del compuesto (XXX) para dar el compuesto (XXXI) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción de oxidación del compuesto (XVI) para dar el compuesto (XVII).
La reacción del compuesto (XXXI) con el compuesto (III) para dar el compuesto (XXXII) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III).
La reacción del compuesto (XXXII) con el compuesto (VI) o una sal del mismo para dar el compuesto (I-b) de la presente invención se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI).
La reacción del compuesto (XXX) con el compuesto (III) para dar el compuesto (XXXIII) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III). Además, la reacción de oxidación del compuesto (XXXIII) para dar el compuesto (XXXII) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción de oxidación del compuesto (XVI) para dar el compuesto (XVII).
Procedimiento F
La reacción del compuesto (XIII) con el compuesto (XXXIV) se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un captador de ácido en un disolvente. El captador de ácido incluye, por ejemplo, una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina y piridina, o una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, cloroformo, dimetoxietano, xileno o dimetilformamida.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -10ºC a temperatura ambiente, preferiblemente 0ºC a temperatura ambiente.
La reacción del compuesto (XXXV) con el compuesto (VI) o una sal del mismo se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (V) con el compuesto (VI).
La reacción de eliminación del grupo protector R^{5} para un grupo carboxilo del compuesto (XXXVI) para dar el compuesto (XXXVII) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción de eliminación del grupo protector R^{5} para un grupo carboxilo del compuesto (VII) para dar el compuesto (VIII).
La reacción del compuesto (XXXVII) con el compuesto (IX-a) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (VIII) con el compuesto (IX-a).
La reacción de oxidación del compuesto (XXXIX) se puede llevar a cabo de la misma manera que the reacción del compuesto (IV) para dar el compuesto (V). El agente oxidante es preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción, por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, dicloroetano o ácido acético. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -78ºC a 50ºC, preferiblemente -10ºC a 10ºC.
La posterior reacción con el compuesto (III) se puede llevar a cabo de la misma manera que en la reacción del compuesto (II) y el compuesto (III).
El compuesto (I) obtenido de este modo se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de partida (II) se puede preparar, por ejemplo, según el método descrito en el Journal of American Chemical Society, pág. 350, vol. 65, 1943.
Los Ejemplos del compuesto (I) de la presente invención que se puede preparar mediante los métodos ejemplificados antes se ilustran más abajo, pero no se debe considerar que la presente invención está limitada a estos.
Ejemplo 1
(1) A una solución de 4-cloro-5-etoxicarbonil-2-metiltiopirimidina (25,33 g) en N,N-dimetilformamida (85 ml) se le añaden una solución de 3-cloro-4-metoxibencilamina (19,62 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y trietilamina (16,7 ml) enfriando con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos, y a esto se le añade 3-cloro-4-metoxibencilamina (940 mg), y la mezcla se agita adicionalmente durante 15 minutos. A la mezcla se le añade adicionalmente dicha amina (940 mg), y la mezcla se agita durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de agua helada y ácido cítrico, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se lava con n-hexano para dar 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonil-2-metiltiopirimidina (38,34 g), p.f. 86ºC.
(2) A una solución del compuesto (5,00 g) obtenido en el apartado (1) anterior en cloroformo (50 ml) se le añade una solución de ácido m-cloroperbenzoico (4,00 g) en cloroformo (50 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evapora a presión reducida para dar 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonil-2-metilsulfinilpirimidina bruta, MS (m/z): 447 (MH^{+}).
(3) El producto bruto obtenido en el apartado (2) anterior se disuelve en tetrahidrofurano (40 ml), y a esto se le añade una solución de L-prolinol (1,50 g) y trietilamina (1,60 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante la noche, y la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; cloroformo) y se cristaliza en una mezcla de éter y n-hexano para dar (S)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonil-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirimidina (4,72 g), p.f. 88-90ºC, MS (m/z): 421 (MH^{+}).
(4) Una mezcla del compuesto (3,4 g) obtenido en el apartado (3) anterior, una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (23 ml), y dimetilsulfóxido (34 ml) se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y los productos precipitados se cristalizan en una mezcla de tetrahidrofurano y éter para dar (S)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxi-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirimidina (2,52 g), p.f. 205-208ºC, MS (m/z): 391 (M-H).
(5) Una mezcla del compuesto (600 mg) obtenido en el apartado (4) anterior, 2-aminometilpirimidina (217 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (323 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (227 mg) y N,N-dimetilformamida (12 ml) se agita a temperatura ambiente durante 8 horas, y la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; cloroformo:metanol = 50:1) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencil-amino)-5-[N-(2-pirimidilmetil)carbamoil]-pirimidina (610 mg), p.f. 160-163ºC.
Ejemplo 2
(1) A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,15 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añade una solución de 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (38,32 g) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriando con hielo de 5ºC a 10ºC a lo largo de un período de una hora. Después de la adición, se retira el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añade agua (4:15 ml) enfriando con hielo, y a esto se le añade adicionalmente una solución acuosa de hidróxido de sodio 3N (4,15 ml). A la mezcla se le añade agua (4,15 ml) tres veces, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se trata con sulfato de magnesio, y los productos precipitados sólidos obtenidos se filtran. Los productos precipitados se lavan con tetrahidrofurano. El producto filtrado y los lavados se combinan, y se concentran a presión reducida, y se trituran con una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico. Los cristales resultantes se recogen mediante filtración, y se lavan bien con éter isopropílico para dar 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-hidroximetilpirimidina en forma de un polvo de color amarillo pálido.
Primera producción: rendimiento; 25,10 g, p.f. 162-163ºC
Segunda producción: rendimiento; 2,32 g, p.f. 159-160ºC
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Además, los productos precipitados sólidos anteriores se lavan de nuevo con éter isopropílico, y el producto filtrado se concentra a presión reducida para dar cristales incoloros. El sólido resultante se suspende en éter isopropílico, se filtra, y los productos precipitados se lavan bien con éter isopropílico y hexano para dar 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-hidroximetilpirimidina (4,26 g) en forma de cristales incoloros, p.f. 161-162ºC.
(2) A una suspensión de 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-hidroximetilpirimidina (25,10 g) obtenida en el apartado (1) anterior en cloroformo (150 ml) se le añade polvo de dióxido de manganeso (37,6 g), y la mezcla es se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante una día. A la mezcla se le añade adicionalmente polvo de dióxido de manganeso (12,6 g, 0,5 veces la cantidad del compuesto de partida), y la mezcla se agita durante tres días. La materia insoluble se separa rápidamente mediante filtración en celite, y el producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se suspende en una mezcla de acetato de etilo y éter isopropílico. Los productos precipitados se filtran, y se lavan sucesivamente con éter isopropílico y hexano para dar 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-formilpirimidina (22,43 g) en forma de cristales incoloros, p.f. 124-125ºC.
(3) Una solución de 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-formilpirimidina (2,057 g) en cloroformo (20 ml) se trata con ácido m-cloroperbenzoico (80%, 1,468 g) a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añade L-prolinol (0,901 g), y después trietilamina (1,33 ml), y la mezcla se hace reaccionar a 0ºC durante una hora. La mezcla de reacción se templa a temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. La mezcla se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Los productos precipitados se eliminan mediante filtración a través de un tapón de sílice. El producto filtrado se concentra a presión reducida para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-formilpirimidina (1,9990 g) en forma de una sustancia morfa, MS (m/z): 377 (MH^{+}).
(4) A una solución de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-formilpirimidina (91,0 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añade una solución 1,10 M de metil litio en éter (1,1 ml) a -78ºC, y la mezcla se hace reaccionar durante 10 minutos, y a esto se le añade una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(1-hidroxietil)pirimidina bruta, MS (m/z): 393 (MH^{+}).
(5) El producto bruto obtenido en el apartado (4) anterior se trata con dióxido de manganeso (0,5 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, y la materia insoluble se elimina mediante filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; cloroformo:acetato de etilo = 3:1) para dar (S)-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-acetilpirimidina (56,7 mg) en forma de un aceite incoloro, MS (m/z): 391 (MH^{+}).
Ejemplo 3
(1) A una solución de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-formilpirimidina (84 mg) en tetrahidrofurano (aproximadamente 1 ml) se le añade gota a gota una solución 1,0 M de bromuro de vinilmagnesio en tetrahidrofurano en un baño de hielo seco-acetona. La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 10 minutos, y se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida.
El producto bruto obtenido se somete a cromatografía en capa fina preparativa (disolvente; acetato de etilo:metanol = 20:1) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(1-hidroxi-2-propen-1-il)pirimidina (30 mg) en forma de un aceite incoloro, MS (m/z): 405 (MH^{+}).
(2) A una solución de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(1-hidroxi-2-propen-1-il)pirimidina (144 mg) en cloroformo (2,5 ml) se le añade dióxido de manganeso (432 mg), y la mezcla es se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante tres días. La materia insoluble se elimina mediante filtración en celite, y el producto filtrado se concentra a presión reducida para dar un aceite de color amarillo claro (124 mg). El producto bruto resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice 20 g, disolvente; cloroformo:acetato de etilo = 2:1) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(acriloil)pirimidina (90 mg) en forma de cristales incoloros, p.f. 113-115ºC, MS (m/z): 403 (MH^{+}).
(3) A una solución de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(acriloil)pirimidina (72 mg) en etanol (2 ml) se le añade morfolina (78 \mul) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo se vierte en agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentra hasta sequedad a presión reducida para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-morfolinoetil)carbonil]-pirimidina (91 mg).
El producto bruto obtenido se disuelve en acetato de etilo (10 ml), y la solución se trata con una solución saturada de ácido clorhídrico en metanol (5 ml), y se concentra a presión reducida. Al residuo se le añade acetato de etilo, y la mezcla se filtra. El sólido resultante se lava bien con hexano para dar dihidrocloruro de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-morfolinoetil)-carbonil]pirimidina (65 mg), MS (m/z): 490 (MH^{+}).
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Ejemplo 4
(1) A una solución de la 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonil-2-metiltiopirimidina (972 mg) obtenida en el Ejemplo 1-(1) anterior en cloroformo (8 ml) se le añade una solución de ácido m-cloroperbenzoico (80%, 598 mg) en cloroformo (10 ml) enfriando con hielo a lo largo de un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita enfriando con hielo durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa de cloroformo se recoge, se lava sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida para dar cuantitativamente 2-metilsulfinil-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonil-pirimidina en forma de caramelos incoloros, MS (m/z): 384 (MH^{+}).
(2) A una solución de 2-metilsulfinil-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (cantidad total) obtenida en el apartado (1) anterior en tetrahidrofurano (6 ml) se le añade gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1,32 ml) enfriando con hielo a lo largo de un período de 2 minutos. La mezcla de reacción se agita enfriando con hielo durante 30 minutos, y a esto se le añaden tetrahidrofurano (8 ml) y N,N-dimetilacetamida (6 ml). La mezcla de reacción se agita enfriando con hielo durante 30 minutos, y a esto se le añaden agua (5 ml) y N,N-dimetilacetamida (2 ml), y se agita enfriando con hielo durante una hora. La mezcla de reacción se acidula con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, se diluye con agua, y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentran a presión reducida. El residuo se separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 20 g, disolvente; cloroformo: acetato de etilo = 5:1 \rightarrow cloroformo:isopropanol = 30:1) para dar 2-hidroxi-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (618 mg) en forma de un polvo cristalino de color ligeramente amarillo, p.f. 195-197ºC.
(3) Una mezcla de 2-hidroxi-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (500 mg) obtenida en el apartado (2) anterior, dietilaminobenceno (2 ml) y oxicloruro de fósforo (4 ml) se agita a 80ºC durante 30 minutos, y se agita a 100ºC durante 5 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se vierte en agua con hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 7 g, disolvente; cloroformo) para dar 2-cloro-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (375 mg) en forma de un polvo cristalino de color ligeramente amarillo, p.f. 114-115º, MS (m/z): 356 (MH^{+}).
(4) Una mezcla de 2-cloro-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (285 mg) obtenida en el apartado (3) anterior, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina (197 mg), trietilamina (0,22 ml) y cloroformo (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y se agita a 60ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 10 g, disolvente; cloroformo:metanol = 50:1), y se concentra a presión reducida. El resultante se tritura con éter isopropílico para dar 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (290 mg) en forma de un polvo cristalino incoloro, p.f. 179-182ºC, MS (m/z): 443 (MH^{+}).
(5) Una suspensión de la 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (290 mg) obtenida en el apartado (4) anterior y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (1,64 ml) en una mezcla de dimetilsulfóxido (5 ml) y agua (1 ml) se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se le añade tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 13 horas. El tetrahidrofurano se evapora a presión reducida, y la solución resultante se diluye con agua, y se neutraliza con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%. Los productos precipitados se recogen mediante filtración, se lavan con agua, metanol y éter isopropílico para dar 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxipirimidina (187 mg) en forma de un polvo cristalino incoloro, p.f. 223-226ºC (descomp.), MS (m/z):
413 (M-H)^{-}.
(6) Una mezcla de 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxipirimidina (60 mg), 4-metil-2-aminometilmorfolina (22,7 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30,6 mg), 1-hidroxibenzotriazol (21,6 mg) y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. Se vierte agua en la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida para dar cristales incoloros (70,0 mg), que se recristalizan adicionalmente en una mezcla de cloroformo y hexano para dar 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[(4-metil-2-morfolinil)metil]carbamoil]pirimidina (51,7 mg) en forma de agujas incoloras, p.f. 132-134ºC, MS (m/z): 527 (MH^{+}).
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Ejemplos 5-6
Las sustancias de partida correspondientes se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 4-(6) para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 1.
68
TABLA 1
680 
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Ejemplo 7-21
Las sustancias de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 2.
69
TABLA 2
70
71
72
Ejemplo 22
(1) A una solución de diisopropilamina (0,78 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añade gota a gota una solución 1,6M de n-butil litio en hexano (4,82 ml) en un baño de hielo seco-acetona a lo largo de un período de 3 minutos. La mezcla se agita en el mismo baño durante 30 minutos. A la mezcla se le añade gota a gota una solución de 2,6-dicloropirazina (0,50 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a la misma temperatura a lo largo de un período de 15 minutos, y la mezcla se agita durante una hora. La mezcla de reacción se vierte en hielo seco, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10% con el fin de ajustar el valor de pH la misma a aproximadamente 2, y después se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extraen con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y el extracto acuoso se lava con acetato de etilo, se acidula con ácido clorhídrico acuoso al 10%, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con una mezcla de cloroformo y hexano (1:1) para dar 2-carboxi-3,5-dicloropirazina (234 mg) en forma de un polvo cristalino de color ligeramente pardo, p.f. 139-141ºC, MS (m/z): 191 (M-H).
(2) Una mezcla de la 2-carboxi-3,5-dicloropirazina (226 mg) obtenida en el apartado (1) anterior, hidrogenocarbonato de sodio (118 mg), yoduro de metilo (0,5 ml) y N,N-dimetilformamida (1,8 ml) se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se diluye con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida para dar 2-metoxicarbonil-3,5-dicloropirazina (245 mg) en forma de un polvo cristalino de color pardo claro, p.f. 60-63ºC, MS (m/z): 206 (M^{+}).
(3) Una mezcla de la 2-metoxicarbonil-3,5-dicloropirazina (234 mg) obtenida en el apartado (2) anterior, 3-cloro-4-metoxibencilamina (204 mg), trietilamina (0,17 ml) y tolueno seco (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluye con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. El residuo se separa y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: 5 g, disolvente; hexano:cloroformo = 1:1), y las fracciones deseadas se concentran a presión reducida para dar 2-metoxicarbonil-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-cloropirazina (102 mg) en forma de un polvo de color amarillo pálido, p.f. 149-151ºC, MS (m/z): 342 (MH^{+}).
(4) Una mezcla de 2-metoxicarbonil-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-cloropirazina (150 mg), 2-hidroximetilpirrolidina (88,6 mg), y trietilamina (0,12 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y la mezcla se calienta a 50ºC durante 2 horas. A la mezcla se le añade 2-hidroximetilpirrolidina (44,3 mg), y la mezcla se agita a 50ºC durante una hora. Después de enfriar, agua se añade agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida. El aceite de color amarillo resultante se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; cloroformo:hexano = 1:1) para dar (S)-2-metoxicarbonil-3-(3-cloro-4-metoxi-bencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-pirazina (123 mg) en forma de polvo de color amarillo pálido, MS (m/z): 407 (MH^{+}).
(5) A una solución de la (S)-2-metoxicarbonil-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina (775 mg) obtenida en el apartado (4) anterior en etanol (8 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 4N (1,43 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se acidula con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10%, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra a presión reducida, y se lava con alcohol diisopropílico para dar (S)-2-carboxi-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina (537 mg) en forma de cristales de color amarillo, p.f. 169-171ºC, MS (m/z): 391 (M-H)^{-}.
(6) Una mezcla de la (S)-2-carboxi-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina (80 mg) obtenida en el apartado (5) anterior, 2-aminometilpirimidina (26,7 mg), 1,2-dicloroetano (43 mg), 1-hidroxibenzotriazol (30,3 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte agua en la mezcla de reacción, y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) para dar (S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina (87,6 mg), MS (m/z): 484 (MH^{+}).
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Ejemplos 23-24
Las sustancias de partida correspondientes se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 22 para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 3.
73
TABLA 3
74 
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Ejemplo 25
Una mezcla de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(acriloil)pirimidina (31 mg), metanol (1 ml) y ácido sulfúrico conc. (una gota) se calienta a reflujo durante 2 días. Una vez completada la reacción, el disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se separa mediante cromatografía en capa fina de gel de sílice (disolvente; cloroformo:metanol = 30:1) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-metoxietil)carbonil]pirimidina (27 mg) en forma de un aceite incoloro, MS (m/z): 435 (MH^{+}).
Ejemplo 26
Una solución de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-pirimidina (82,48 g) y monohidrato de ácido bencenosulfónico (60,06 g) en metanol (1000 ml) se concentra, y se recristaliza en una mezcla de metanol y acetona para dar dibencenosulfonato de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)-carbamoil]pirimidina (121,8 g) en forma de cristales incoloros, p.f. 158,5-161,5ºC.
Ejemplo 27
Una mezcla de la (S)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxi-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirimidina (100 mg) obtenida en el Ejemplo 1-(4), 4-amino-1,3,5-trimetilpirazol (47,9 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (58,7 mg), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (41,3 mg), y N,N-dimetilformamida (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 8 horas, y se vierte en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente; cloroformo:metanol = 5:1) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina (115 mg), MS (m/z): 500 (MH^{+}).
Ejemplo 28
(1) Una solución de 4-cloro-5-etoxicarbonil-2-metiltiopirimidina (5,0 g) en cloruro de sulfurilo (20 ml) se calienta a 50ºC durante una hora. La mezcla de reacción se concentra, y en esto se vierte una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo = hexano = 1:10) para dar cuantitativamente 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina (4,87 g) en forma de un aceite de color amarillo, MS (m/z): 220 (M^{+}).
(2) A una solución de la 2,4-dicloro-5-etoxicarbonilpirimidina (4,2 g) obtenida en el apartado (1) anterior y mercaptobenceno (2,30 g) en tolueno (40 ml) se le añade carbonato de potasio (3,94 g) a 0ºC, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, se agita a 50ºC durante una hora, y se agita adicionalmente a 100ºC durante 10 minutos. En la mezcla se vierte agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (disolvente; acetato de etilo:hexano = 1:20 \rightarrow acetato de etilo: hexano = 1:10) para dar 2-cloro-4-feniltio-5-etoxicarbonilpirimidina (4,16 g) en forma de cristales incoloros, MS (m/z): 295 (MH^{+}).
(3) A una solución de la 2-cloro-4-feniltio-5-etoxicarbonilpirimidina (4,05 g) obtenida en el apartado (2) anterior en tetrahidrofurano (40 ml) se le añaden L-prolinol (1,66 g) y trietilamina (2,77 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se vierte agua en la mezcla de reacción, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (disolvente; acetato de etilo:hexano = 1:2) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-etoxicarbonilpirimidina (4,16 g) en forma de un aceite viscoso incoloro, MS (m/z): 360 (MH^{+}).
(4) A una solución de la (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-etoxicarbonilpirimidina (4,10 g) obtenida en el apartado (3) anterior en etanol (50 ml) se le añade una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (8,6 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución de reacción se le añade una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (30 ml) hasta que la solución se vuelve débilmente ácida, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-carboxipirimidina (3,65 g) en forma de cristales incoloros, MS (m/z):
330 (M-H)^{-}.
(5) Una mezcla de la (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-carboxipirimidina (2,55 g) obtenida en el apartado (4) anterior, 2-aminometilpirimidina (1,09 g), 1,2-dicloroetano (1,77 g) y 1-hidroxibenzotriazol (1,25 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. En la mezcla se vierte agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra para dar cristales de color amarillo pálido (4,05 g), que se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) para dar 2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-[N-(2-pirimidilmetil)-carbamoil]pirimidina (2,39 g) en forma de cristales incoloros, p.f., 154-156ºC, IR (Nujol): 1633 cm^{-1}, MS (m/z): 423 (MH^{+}).
(6) A una solución de la (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-[N-(2-pirimidilmetil)carbamoil]pirimidina (100 mg) obtenida en el apartado (5) anterior en cloroformo (3 ml) se le añade ácido m-cloroperbenzoico (70,1 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla se le añaden 3-clorobencilamina (50,3 mg) y trietilamina (48,0 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. En la mezcla se vierte agua, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para dar un aceite de color amarillo (169 mg), que se purifica mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (disolvente; acetato de etilo), y se tritura con una mezcla de acetato de etilo y hexano para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-clorobencilamino)-5-[N-(2-pirimidilmetil)-carbamoil]pirimidina (95,3 mg) en forma de polvo incoloro, p.f. 153-156ºC, IR (Nujol): 3241, 1637 cm^{-1}, MS (m/z): 454 (MH^{+}).
(7) A una solución de la (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-feniltio-5-[N-(2-pirimidilmetil)carbamoil]pirimidina (100 mg) obtenida en el apartado (5) anterior en cloroformo (3 ml) se le añade ácido m-cloroperbenzoico (70%, 70,1 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla se le añaden 4-metoxibencilamina (48,8 mg) y trietilamina (48,0 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. En la mezcla se vierte agua, y la mezcla se extrae con cloroformo, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra para dar un aceite de color amarillo (143 mg), que se purifica mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidilmetil)-carbamoil]pirimidina (88,2 mg) en forma de polvo incoloro, IR (Neto): 3296, 1633 cm^{-1}, MS (m/z): 450 (MH^{+}).
Ejemplo 29
(1) Una solución de (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-formilpirimidina
(10,0 mg) en tetrahidrofurano (1,0 ml) obtenida en el Ejemplo 2 (3) se trata con una solución 1,6M de n-butil litio en hexano (83 \mul) a -78ºC durante 3 minutos, y a esto se le añade una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(1-hidroxipentil)pirimidina (13,7 mg) en forma de un aceite.
(2) La (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(1-hidroxipentil)pirimidina obtenida antes se trata con dióxido de manganeso (25 mg) a temperatura ambiente, y a esto se le añade gradualmente dióxido de manganeso adicional (100 mg), y la mezcla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, y la materia insoluble se elimina mediante filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida, y se separa mediante cromatografía en capa fina preparativa para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-pentanoilpirimidina (5,8 mg) en forma de un aceite incoloro, MS (m/z): 433 (MH^{+}).
Ejemplos 30-83
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 4.
75
TABLA 4
76
TABLA 4 (continuación)
77
TABLA 4 (continuación)
78
TABLA 4 (continuación)
79
TABLA 4 (continuación)
80
TABLA 4 (continuación)
81 
\newpage
Ejemplo 84-86
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 5.
82 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 5
83
Ejemplo 87
Una mezcla de la (S)-2-carboxi-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina (80 mg) obtenida en el Ejemplo 22 (5), 2-aminometil-4-metilmorfolina (31,9 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (43 mg), 1-hidroxibenzotriazol (30,3 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. En la mezcla de reacción se vierte agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (disolvente; acetato de etilo) para dar (S)-2-[N-(4-metil-2-morfolinil)metilcarbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina (80,5 mg), MS (m/z): 505 (MH^{+}), IR (Nujol): 3295, 1635 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplos 88-91
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 6.
84 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
85 
\newpage
Ejemplos 92-145
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 7.
86
TABLA 7
87
TABLA 7 (continuación)
88
TABLA 7 (continuación)
89
TABLA 7 (continuación)
90
TABLA 7 (continuación)
91
TABLA 7 (continuación)
92
Ejemplo 146
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar el compuesto de la siguiente fórmula en forma de espuma, MS (m/z): 464 (MH^{+}).
93
Ejemplo 147
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar para dar el compuesto de la siguiente fórmula, p.f. 140-144ºC.
94
Ejemplo 148
A una solución de la (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidilmetil)carbamoil]-pirimidina (307 mg) obtenida en el Ejemplo 1-(5) en cloruro de metileno (6 ml) se le añade gota a gota bromuro de boro (300 \mul) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 4 horas, y a esto se le añade metanol, y después una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio enfriando con hielo. La mezcla se extrae con una mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano, y la capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera. La mezcla se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para dar una sustancia amorfa de color ligeramente pardo (227 mg). El resultante se suspende en cloroformo, y la materia insoluble resultante se elimina mediante filtración. El producto filtrado se somete a cromatografía en columna de gel de sílice, y se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH para dar (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-hidroxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidilmetil)carbamoil]pirimidina (129 mg) en forma de una espuma incolora, MS (m/z): 470 (MH^{+}), IR (Nujol): 3279, 1632, 1593, 1569, 1518, 1463 cm^{-1}.
Ejemplo 149
(1) Una suspensión de la 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-etoxicarbonilpirimidina (2:00 g) obtenida en el Ejemplo 1 (1) en dimetilsulfóxido (10 ml) se trata con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (10 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añade dimetilsulfóxido (5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. A la solución incolora resultante se le añade ácido cítrico hasta que la solución se vuelve ácida. A la solución se le añade una cantidad en exceso de agua (aproximadamente 50 ml), y los productos precipitados resultantes se recogen mediante filtración. Los productos precipitados se lavan con alcohol isopropílico y éter isopropílico sucesivamente, y se secan a presión reducida para dar 2-metiltio-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxipirimidina (1,864 g) en forma de un polvo impalpable de color amarillo claro, p.f. 238-240ºC (descomp.).
(2) A una suspensión de 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxi-2-metiltiopirimidina (200 mg) en cloruro de metileno (5 ml) se le añaden cloruro de oxalilo (150 mg) y N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentra. A una suspensión del compuesto cloruro de ácido resultante y 5-aminopirimidina (84,0 mg) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade dimetilaminopiridina (144 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente. En la mezcla se vierte agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra. El residuo se tritura con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para dar 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(5-pirimidinilaminocarbonil)-2-metiltiopirimidina (216 mg) en forma de agujas de color amarillo pálido, p.f. 238-240ºC, IR (Nujol): 3251, 1666 cm^{-1}, MS (m/z): 416 (M^{+}).
(3) A una suspensión del compuesto (150 mg) obtenido en el apartado (2) anterior en cloroformo (10 ml) se le añade ácido m-cloroperbenzoico (107 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a 0ºC durante una hora, y se agita a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla se le añade ácido m-cloroperbenzoico (53 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos. A la mezcla se le añaden L-prolinol (43,7 mg) y trietilamina (72,9 mg) a 0ºC, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. En la mezcla se vierte agua, y la mezcla se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para dar un aceite viscoso de color amarillo (201 mg), que se purifica mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice-NH (disolvente; acetato de etilo), se lava con una mezcla de acetato de etilo y hexano para dar (S)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(5-pirimidinilaminocarbonil)-2-(hidroximetil-1-pirrolidinil)pirimidina (81 mg) en forma de agujas incoloras, p.f. 192-195ºC, IR (Nujol): 3279, 1669 cm^{-1}, MS (m/z): 470 (MH^{+}).
Ejemplos 150-157
Los compuestos de partida correspondientes se tratan de una manera similar a la del Ejemplo 149 para dar los compuestos enumerados en la siguiente Tabla 8.
95
TABLA 8
96
TABLA 8 (Núm. 2)
97
Ejemplo 158
(1) Una suspensión de la 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-carboxi-2-metiltiopirimidina (154,0 mg) obtenida en el Ejemplo 149 (1) en cloruro de metileno (5 ml) se trata con cloruro de oxalilo (119 \mul) a temperatura ambiente, y a esto se le añade N,N-dimetilformamida. La mezcla se agita durante una hora, y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se trata con éter, y se mantiene en un refrigerador durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminan a presión reducida, y el residuo se trata con una cantidad en exceso de diazometano a 0ºC, y se mantiene en un refrigerador durante la noche. La reacción se sofoca con metanol, y la mezcla se purifica mediante cromatografía de gel de sílice (disolvente; hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(diazometilcarbonil)-2-metiltiopirimidina (21,5 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro, IR (Nujol): 3277, 2115, 1607, 1567, 1461, 1377, 1357, 1141 cm^{-1}, MS (m/z): 364 (MH^{+}), p.f. 162-165ºC (descomp.).
(2) Una suspensión del compuesto obtenido en el apartado (1) anterior (16,5 mg) en metanol (3 ml) se trata con monohidrato de ácido toluenosulfónico (16,5 mg) a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica mediante TLC preparativa (disolvente; hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(metoximetilcarbonil)-2-metiltiopirimidina (11,0 mg) en forma de un aceite incoloro.
(3) Una solución del compuesto (11,0 mg) obtenido en el apartado (2) anterior en cloroformo (1 ml) se trata con ácido m-cloroperbenzoico (7,4 mg) a 0ºC. La mezcla se trata con trietilamina (8,3 \mul) y L-prolinol (36 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (disolvente; cloroformo:acetato de etilo = 1:1) para dar (S)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(metoximetilcarbonil)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-pirimidina (8,5 mg) en forma de un aceite incoloro, MS (m/z): 421 (MH^{+}).
Aplicabilidad industrial
El compuesto (I) de la presente invención y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestran actividades inhibidoras de PDE V excelentes, y son compuestos farmacéuticos útiles para la profilaxis o el tratamiento de la disfunción eréctil peneal.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I):
98
donde
\quad
\textoinvisible
el Anillo A es un heterociclo que contiene nitrógeno mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, formilo, oxo, amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6} y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi,
R^{1}
se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})fosfino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, piridilo, piridilamino, alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo o pirimidiniloxi;
\quad
-NH-Q-R^{3}, donde Q es alquileno C_{1}-C_{6} o un enlace sencillo, y R^{3} es un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, formilo, oxo, amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, alcanoilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6} y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi; y
\quad
-NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})fosfino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, piridilo, piridilamino, alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo o pirimidiniloxi;
R^{2}
es arilo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}; y
uno de Y y Z es =CH- y el otro es =N-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el Anillo A es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros o un heterobiciclo de 8 a 10 miembros que contienen nitrógeno, cada uno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi, formilo, oxo, amino, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, o pirimidinilo sustituido con (i) bencilamino sustituido con un átomo de halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6} y (ii) cicloalquilcarbamoilo sustituido con hidroxi,
R^{1}
se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, morfolinilo, alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo, dialquil(C_{1}-C_{6})fosfino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, pirimidinil-alquil(C_{1}-C_{6})amino, piridilo, piridilamino, o alquil(C_{1}-C_{6})piperazinilo;
\quad
-NH-Q-R^{3}, donde Q se define como en la reivindicación 1, y R^{3} es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros o un heterobiciclo de 8 a 10 miembros que contienen nitrógeno, cada uno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi o ciano, oxo, amino, dialquil(C_{1}-C_{6})amino, o alcanoilo C_{1}-C_{6}; y
\quad
-NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, o pirimidiniloxi; y
R^{2}
es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano, nitro, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{6}.
\newpage
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde
el Anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
99 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
103
y
R^{3} es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
104 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde
\quad
\textoinvisible
el sustituyente opcional del Anillo A se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con hidroxi, formilo, y oxo;
R^{1}
se selecciona entre
\quad
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6} o morfolinilo;
\quad
-NH-Q-R^{3}, donde R^{3} es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}; y
\quad
-NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{6} o hidroxi; y
R^{2}
es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno o ciano.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde
\quad
\textoinvisible
el Anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
110 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
R^{3}
es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde
\quad
\textoinvisible
el Anillo A se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
116 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}
es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, morfolinil-alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo -NH-Q-R^{3}, donde R^{3} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\newpage
\quad
o un grupo -NH-R^{4}, donde R^{4} es
120
\quad
y
R^{2} es
121
7. El compuesto de la reivindicación 4, donde
R^{1}
se selecciona entre
\quad
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6},
\quad
-NH-Q-R^{3}, donde R^{3} es un heteromonociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{6}, y
\quad
-NH-R^{4}, donde R^{4} es cicloalquilo sustituido con hidroxi; y
R^{2}
es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde
\quad
\textoinvisible
el Anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}
es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
124
125
9. El compuesto de la reivindicación 6, donde
\quad
\textoinvisible
el Anillo A se selecciona entre:
126 
\vskip1.000000\baselineskip
127
R^{1}
es alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, -NH-Q-R^{3}, o -NH-R^{4}, donde
R^{3}
se selecciona entre
128 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4}
es
129
R^{2}
es
130
10. El compuesto de la reivindicación 4, donde
\quad
\textoinvisible
el sustituyente opcional del Anillo A es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi;
R^{1}
es -NH-Q-R^{3}; y
R^{2}
es fenilo sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6} o halógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde
el Anillo A es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
131 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
132
R^{3}
es un heterociclo sustituido opcionalmente seleccionado entre
133
12. El compuesto de la reivindicación 9, donde
el Anillo A se selecciona entre:
134
R^{1}
es -NH-Q-R^{3} donde R^{3} se selecciona entre
135
y
R^{2}
es
136
13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde Y es =N-, y Z es =CH-.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]piri-
midina;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-(3-ciano-4metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamo-
il]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-metoxiciclohexil)
carbamoil]pirimidina;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-(3-ciano-4metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)
carbamoil]pirimidina;
2-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)-4-(3-ciano-4metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]
pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]pirimi-
dina;
2-[(2S)-2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[[(2R)-4-metil-2-morfolinil]metil]
carbamoil]pirimidina;
2-[(2S)-2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[[(2S)-4-metil-2-morfolinil]metil]
carbamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(4-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimidina;
2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimi-
dina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohe-
xil)carbamoil]pirimidina;
2-[cis-2,5-bis(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]
pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamo-
il]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]piri-
midina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-acetilpirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(4-piridazinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-piridilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-morfolinoetil)carbonil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-[(4-metil-2-morfolinil)
metil]carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)pirazina;
2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-metoxietil)carbonil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]piri-
midina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(4-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(4-metil-3-oxo-1-piperazinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimidina;
2-(4-formil-1-piperazinil)-4-(3-cloro=4-metoxibencilamino)-5-[N-(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]pirimi-
dina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carba-
moil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]piri-
midina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[(2-metoxietil)carbonil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3, 5-trimetil-4-pirazolil)carbamo-
il]pirimidina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]pirimi-
dina;
2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]piri-
midina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina;
(S)-2-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina;
(S)-2-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]-3-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[2-hidroximetil-1-pirrolidinil]pirazina;
(S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)carbamoil]piri-
midina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
(S)-2-(2-Hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción eréctil peneal.
22. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión pulmonar.
23. El uso de un compuesto de una de las reivindicaciones 1-19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la gastroparesis diabética.
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