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WO2001019802A1 - Composes cycliques aromatiques azotes a six elements - Google Patents

Composes cycliques aromatiques azotes a six elements Download PDF

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WO2001019802A1
WO2001019802A1 PCT/JP2000/006258 JP0006258W WO0119802A1 WO 2001019802 A1 WO2001019802 A1 WO 2001019802A1 JP 0006258 W JP0006258 W JP 0006258W WO 0119802 A1 WO0119802 A1 WO 0119802A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
containing heterocyclic
nitrogen
methoxybenzylamino
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006258
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koichiro Yamada
Kenji Matsuki
Kenji Omori
Kohei Kikkawa
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
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Priority to IL14829100A priority patent/IL148291A0/xx
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Priority to IL148291A priority patent/IL148291A/en
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a novel aromatic nitrogen-containing six-membered ring compound having cGMP-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity (PDEV inhibitory activity) and useful as a pharmaceutical, and a process for producing the same.
  • PDE cGMP-specific phosphodiesterase
  • c GMP which is an intracellular second messenger
  • phosphodiesterase widely distributed in tissues of a living body, but inhibiting the PDE activity increases the intracellular cGMP concentration.
  • various pharmacological actions such as a vascular smooth muscle relaxing action, a bronchial smooth muscle relaxing action, and a platelet aggregation inhibitory action, are exhibited.
  • compounds having such cGMP-specific PDE inhibitory activity include various diseases caused by dysfunction of cGMP signal transduction, such as hypertension, angina pectoris, and myocardium. It is known to be useful for the treatment of infarction, chronic and acute heart failure, pulmonary hypertension (WO 96/05176, etc.), prostatic hypertrophy (Australian Patent Publication 9 95 59 77), etc. Insufficiency [Vemulapalli et al., Life 'Sciences, Vol. 67, pp. 23-29 (2000) (Life
  • Diabetic gastroparesis [Watkins et al., Journal of Ob 'Clinic Le Investigation, Vol. 106, pp. 373-384 (2000) (J. Clin. Invest.)] Bortolotti et al., Gastroenterology, Vol. 118, Vol. 253-257 (2000) (Gastroenterology), Diarrhea
  • sildenafil has also been reported to have side effects such as headache, flushing, gastrointestinal tract disorders, rhinitis, color blindness and erectile dysfunction (Irwin et al., The 'New' Indarado Giannale Op. Medesin, Vol. 3 38, No. 20, 139 7—1 404 (1998) (The New England Journal of
  • An object of the present invention is to provide a novel aromatic nitrogen-containing six-membered ring compound having an excellent phosphodiesterase V (PDE V) inhibitory activity and being useful as an agent for preventing and treating penile erectile dysfunction with few side effects. Furthermore, the present invention also provides a method for producing such a novel aromatic nitrogen-containing six-membered ring compound.
  • PDE V phosphodiesterase V
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • ring A is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 1 is an optionally substituted lower alkyl group
  • R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, Q represents a lower alkylene group or a single bond
  • R 4 represents an optionally substituted cycloalkyl group
  • R 2 is an aryl group which may be substituted, and one of Y and Z is a group represented by the formula:
  • the nitrogen-containing heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring A includes a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring.
  • a nitrogen heterocyclic group more specifically, a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group; Examples thereof include a 10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, and more specifically, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocycle such as a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, a piperidyl group, and a morpholino group.
  • Group containing a 5- to 6-membered aromatic monocyclic group such as an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group
  • aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group examples thereof include an 8- to 10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group such as a nitrogen heterocyclic group, a benzothiazolyl group, a quinolyl group, and a dibenzobenzoxazolyl group.
  • Examples of the substituent of the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted '' represented by rings A and R 3 include:
  • Examples thereof include a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group, and specific examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the substituent of the “aryl group which may be substituted” represented by R 2 include a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkyl group and the like.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R 1 and the “optionally substituted cycloalkyl group” represented by R 4 include a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a morpholinyl group, and a lower alkyl group. Sulfonyl group, di-lower alkylphosphino group, di-lower alkylamino group, pyrimidinyl-substituted lower alkylamino group, pyridyl group, pyridylamino group, lower alkyl-substituted piperazinyl group and pyrimidinyloxy group.
  • a lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • the lower alkoxy group means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • the cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • a lower alkylene group is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, and trimethylene. Represents a branched alkylene group.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • a preferable compound is a nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring A in the general formula (I), A 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or an 8- to 10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, and the above-mentioned "optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group" Substituent power
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in the ⁇ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group '' represented by R 3 is a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or 8 A 10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, wherein the substituent of the above-mentioned "optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” is a lower alkyl group or a hydroxyl-substituted lower alkyl group.
  • R 4 is a group selected from a lower alkyl group, an oxo group, an amino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and a cyano group-substituted lower alkyl group.
  • R 2 is substituted with a group selected from a lower alkoxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group and a lower alkyl group
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” for ring A has the formula: —, Or
  • other preferable compounds include the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring A in the general formula (I).
  • the group is a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or an 8- to 10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group;
  • the substituent of the formula group is a group selected from a lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a formyl group and an oxo group, and R 1 may be substituted with a group selected from a lower alkoxy group and a morpholinyl group.
  • a ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted '' represented by R 3 1 a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by a lower alkyl group
  • R 4 is a cycloalkyl group substituted with a group selected from a hydroxyl group and a lower alkoxy group
  • R 2 is a phenyl group substituted with a group selected from a lower alkoxy group, a halogen atom and a cyano group
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” for ring A has the formula:
  • the nitrogen-containing heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 3 is a group represented by the formula: Or a non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by or
  • ring A has the formula:
  • R 1 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group-substituted lower alkyl group, a morpholinyl group-substituted lower alkyl group,
  • R 3 is a group represented by the formula
  • R 4 is a group represented by the formula:
  • R 2 is a group represented by the formula The compound which is a group shown by these is mentioned.
  • more preferred compounds include the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring A in the general formula (I).
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring A in the general formula (I).
  • the substituent of the formula group is a group selected from a lower alkyl group, a hydroxyl-substituted lower alkyl group, a formyl group and an oxo group, wherein R 1 is a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group;
  • the ⁇ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group '' represented by R 3 is a 5- to 6-membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group.
  • R 4 is a cycloalkyl group substituted by a hydroxyl group
  • R 2 is a phenyl group substituted by a group selected from a lower alkoxy group and a halogen atom Is raised.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by ring A is a group represented by the following formula:
  • a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by or a formula or
  • nitrogen-containing heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 3 is a group represented by the formula:
  • the ring ⁇ has the formula: ,
  • R 3 is a group represented by the formula:
  • R 4 is a group represented by the formula:
  • R 2 is a group represented by the formula The compound which is a group shown by these is mentioned.
  • more preferred compounds include the nitrogen-containing heterocyclic group in the nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted in the general formula (I).
  • the cyclic group is a -membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or a -membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group, wherein the ⁇ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group ''
  • the substituent is a hydroxyl-substituted lower alkyl group; 1 is the formula:
  • Is a group represented by The ⁇ optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group '' represented by 3 may be substituted with a lower alkyl group Membered monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, 2 is a phenyl group substituted by a group selected from a lower alkoxy group and a halogen atom compounds.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” is represented by the formula:
  • the nitrogen-containing heterocyclic group of the group j is a non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula: N ⁇ or a formula: or
  • ring A has the formula: Wherein R 1 is a group represented by the formula
  • R 3 is a group represented by the formula
  • R 2 is a group represented by the formula: The compound which is a group shown by these is mentioned.
  • examples of the compound that is preferable in terms of pharmacological activity include a compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • more preferable compounds in terms of pharmacological effect include compounds selected from the following group or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the other preferable compounds for pharmacological activity include compounds selected from the following group or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • (S) 2- (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) _4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -5- [N- (2-pyrimidinylmethyl) -lvamoyl] pyrimidine;
  • particularly preferable compounds for pharmacological activity include the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exists as an optical isomer based on the asymmetric atom.
  • the present invention includes both of these optical isomers and mixtures thereof.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent selective PDEV inhibitory action, so that it does not substantially exhibit side effects such as abnormal color vision and is used for prevention and treatment of penile erectile dysfunction. be able to.
  • the compound (I) of the present invention can be used in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for pharmaceutical use.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate And organic salts such as methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate and maleate.
  • the compound (I) or a salt thereof of the present invention includes any of its inner salts and adducts, solvates and hydrates thereof.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and tablets, granules, fine granules, pills, capsules, Powders, injections, inhalants, buccal preparations, sublingual preparations, syrups, dry syrups, jellies, suppositories, ointments, elixirs, liniments, lotions, drinks, nasal drops, transdermal preparations It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as a rapidly disintegrating preparation in the oral cavity.
  • These pharmaceutical preparations are prepared by formulating in a conventional manner together with pharmaceutically acceptable excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, bulking agents and other additives.
  • the dose of the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, weight, and condition of the patient. 0.001-10 Omg / kg Especially about 0.1 ⁇ 1 Omg / kg, Oral lj, usually about 0 :! ⁇ 200mgZkg, especially about 0:! ⁇ 80mg / kg.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent selective PDE VP and harmful action.
  • Various diseases e.g., pulmonary hypertension, diabetic gastroparesis paralysis, hypertension, angina, myocardial infarction, chronic and acute heart failure, female sexual dysfunction, prostatic hypertrophy, asthma, diarrhea, constipation, acarassia) Etc.
  • compound (I) can be produced by the following [Method A] to [Method F].
  • R 11 represents a group represented by the formula: one NH—Q—R 3 or one NH—R 4 , and other symbols have the same meanings as described above).
  • X 1 represents a halogen atom
  • R 5 represents a protecting group for a carboxyl group
  • R 9 represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group.
  • the compound (XIV) is obtained by hydrolyzing the compound (V) to obtain a compound represented by the general formula (XV)
  • R 1 is a lower alkyl group which may be substituted, that is, a compound represented by the general formula (I-b):
  • the group R 1 is a lower alkoxy-substituted ethyl group, a morpholino-substituted ethyl group, a 4-lower alkylpiperazinyl-substituted ethyl group, a 3-pyridylamino-substituted ethyl group,
  • the compound (Ia) is a compound represented by the general formula (XXV) obtained by removing the carboxyl-protecting group R 5 of the compound (IV).
  • Compound (Ib) is a compound represented by the general formula (XXVIII) obtained by reacting compound (XVII) with a metal salt of compound (IXb).
  • Compound (I-b) is a compound represented by general formula (XXIX)
  • the compound (XXXII) is obtained by reacting the compound (XXX) with the compound (III) to obtain a compound of the general formula (XXXIII) ())
  • Compound (I-a) is composed of compound (XIII) and general formula (XXXIV)
  • R represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • the reaction of compound (I 1) with compound (1 I I) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine and the like, and inorganic bases such as hydrogenated sodium, sodium carbonate, carbonated sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate are suitable. Can be used.
  • any solvent that does not inhibit the reaction such as dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, tosoleene, ethyl dichloride, chlorophonolem, dimethoxetane, xylene, and N, N-dimethylformamide, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 110 ° C to room temperature, particularly preferably at 0 ° C to room temperature.
  • the reaction of oxidizing compound (IV) to give sulfonyl (or sulfinyl) compound (V) can be carried out in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include peracids such as m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid, manganese dioxide, sodium periodate, hydrogen peroxide, nitrous oxide, halogen, hydroperoxide, acetate benzene, Inorganic oxidizing agents such as t-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride and potassium peroxymonosulfate can be suitably used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as chloroform, methylene chloride, dichloroethane, and acetic acid, can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of ⁇ 78 ° C. to 50 ° C., in particular, 110 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction of compound (V) with compound (VI) or a salt thereof can be carried out in a solvent in the presence or absence of a deoxidizing agent.
  • a deoxidizing agent organic bases such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, ⁇ methylmorpholine, triethylamine, pyridine and the like, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium carbonate, carbonated carbonate and sodium hydrogencarbonate are preferably used.
  • an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt can be suitably used.
  • Solvents include ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, and dimethox Any solvent that does not inhibit the reaction, such as tan and dimethyl sulfoxide, can be suitably used. This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly at room temperature to 60 ° C.
  • the solvent water or a mixed solvent of methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like and water can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 80 ° C, particularly 5 to 60 ° C.
  • the protecting group R 5 of the carboxyl group can be a lower alkyl group, a protecting group usually generally carboxyl group used, such as benzyl group.
  • the reaction of the compound (VII 1) and the compound (1 one 3), condensing agent, the presence or absence of a base or an activating agent, can be carried out in a suitable solvent.
  • a suitable solvent for the condensing agent, dicyclohexyl carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diphenylphosphoryl azide, getyl cyanophosphonate, etc., which are generally used in peptide synthesis, are preferably used.
  • a base an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine can be suitably used, and as an activator, 1-hydroxybenzotriazole or the like can be suitably used.
  • any solvent which does not inhibit the reaction such as chloride methylene, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, acetonitrile, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, and ethyl acetate can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of 30 to 50 ° C, especially 10 to 10 ° C.
  • the compound (IX-a) is reacted with the compound (VIII) in the presence of an activator according to a conventional method. Or in the absence of a halogenating agent to give a compound (X).
  • the reaction of compound (VIII) with a halogenating agent can be carried out in a solvent.
  • the halogenating agent for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus pentachloride and the like can be suitably used.
  • an amide compound such as N, N-dimethylformamide can be suitably used.
  • any solvent that does not inhibit the reaction such as methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, benzene, toluene and dioxane, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at -30 to 100 ° C, particularly 15 to 10 ° C.
  • the subsequent reaction with the compound (IX-a) can be carried out in a solvent in the presence of a deoxidizing agent.
  • the deoxidizing agent include organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, sodium hydride, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate. Inorganic bases, such as, for example, are preferably used.
  • the solvent any solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, toluene, benzene, dioxane, and ethyl acetate, can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at ⁇ 30 to 100 ° C., particularly 15 to 10 ° C.
  • the reaction of treating the dihalogeno compound (XI) with carbon dioxide to obtain the compound (XI) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • a base alkali metal salts of organic bases such as lithium diisopropylamide and lithium 2,2,6,6-tetramethylbiperidide can be suitably used.
  • the solvent a solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane, or getyl ether, can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at 100 ° C to 130 ° C, particularly at 100 ° C to 170 ° C.
  • the reaction to obtain the compound (XIII) by protecting the carboxyl group of the compound (XII) can be carried out by a conventional method.
  • the protecting group is a lower alkyl group
  • in the presence of a base and a solvent it can be carried out by reacting with an alkylating agent.
  • an alkylating agent a lower alkyl halide such as methyl iodide can be suitably used.
  • Alkali metal bicarbonate such as sodium bicarbonate is used as the base, and N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran is used as the solvent.
  • Solvents that do not inhibit the reaction, such as butane can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 ° C to 100 ° C, particularly at room temperature to 70 ° C.
  • reaction of reacting compound (XII) with compound (1II) to obtain compound (XIV) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (I1) and compound (1II).
  • reaction of reacting the compound (VI) with the compound (VI) to obtain the compound (VII) can be carried out in the same manner as in the reaction between the compound (V) and the compound (VI).
  • the reaction of hydrolyzing compound (V) to give compound (XV) can be carried out in a solvent in the presence of a base.
  • a base alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and lithium carbonate can be suitably used.
  • the solvent water or a mixed solvent of water with methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or the like can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 20 to 80 ° C, especially from 15 to 60 ° C.
  • the reaction of halogenating compound (XV) to obtain compound (XIV) can be carried out in the same manner as the reaction of halogenating compound (VIII) with a halogenating agent to obtain compound (X).
  • the reaction for reducing compound (IV) to give compound (XVI) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent an alkali metal aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, an alkali metal borohydride such as lithium borohydride, or the like can be suitably used.
  • the solvent a solvent that does not hinder the reaction, such as tetrahydrofuran, furan, dioxane, getyl ether, and dimethoxetane can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 78 ° C to the boiling point of the solvent used, particularly from 110 ° C to room temperature.
  • the reaction of oxidizing compound (XVI) to give compound (XVII) can be carried out in a solvent in the presence of an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can induce an alcohol to a corresponding carbonyl compound.
  • Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide, barium permanganate, potassium permanganate, 2,3-dichloro-1,5-dichloromethane. 1,4-benzoquinone, pyridinum chromatochromate, pyridinum Chromate and the like can be suitably used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as chloroform, toluene, ethyl acetate, 1,2-dichloroethane, methylene chloride, and tetrahydrofuran, can be used as appropriate. This reaction is carried out at 0 ° C ⁇ 1
  • reaction of oxidizing compound (XVI I) to give compound (XVI II) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (IV) to give compound (V).
  • reaction of reacting compound (VI) with compound (XVI I) to produce compound (XIX) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (V) and compound (VI).
  • the reaction leading to the compound (XX) by reacting the compound (XIX) with the metal salt of the compound (IX-b) can be carried out in a suitable solvent.
  • a suitable solvent a solvent that does not inhibit the reaction, such as tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, and dimethoxetane, can be used as appropriate.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 178 ° C to room temperature.
  • the reaction of oxidizing compound (XX) to obtain compound (Ib) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing compound (XVI) to obtain compound (XVI I).
  • the reaction between compound (XIX) and Grignard compound (XXI) can be carried out in an appropriate solvent.
  • the solvent tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether and the like can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at a temperature of from 78 ° C to 60 ° C, particularly from ⁇ 78 ° C to room temperature.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for converting 1) to a compound (XVI I).
  • R 6 represents a morpholino group, a 4-lower alkylpiperazinyl group,
  • a compound (XXIV) which is a 3_pyridylamino group, a 2_pyrimidinyl lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group is reacted, and R 6 is a morpholino group, a 4-lower alkylpiperazinyl group, a 3-pyridylamino group,
  • the reaction for obtaining the compound (Ic) which is a pyrimidinyl lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a base.
  • the base examples include organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, etc., sodium hydride, sodium carbonate, and carbonate. Inorganic bases such as potassium and sodium hydrogen carbonate can be suitably used.
  • organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, etc.
  • sodium hydride sodium carbonate
  • Inorganic bases such as potassium and sodium hydrogen carbonate can be suitably used.
  • As the solvent any of ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dimethylsulfoxide and the like can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to: L 50 ° C, particularly at room temperature to 60 ° C.
  • the reaction leading to the compound (XXI) in which (XXIV) is reacted to give R 6 a hydroxyl group or a lower alkoxy group can be carried out in the presence of an acid without a solvent or in a suitable solvent.
  • an acid inorganic acids such as sulfuric acid and organic acids such as methanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid can be suitably used.
  • the solvent any of getyl ether, toluene, benzene, ⁇ , ⁇ -dimethinoleformamide, dimethoxetane, dimethyl sulfoxide and the like can be suitably used.
  • the present reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly at room temperature to 60 ° C.
  • reaction of removing the carboxyl protecting group R 5 of the compound (IV) to obtain the compound (XXV) is performed in the same manner as the reaction of removing the carboxyl protecting group R 5 of the compound (VII) to obtain the compound (VIII). Can be implemented.
  • reaction leading to compound (XXVI-a) by reacting compound (XXV) with compound (IX-a) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (VIII) and compound (IX-a). .
  • reaction of oxidizing the compound (XXVI-a) to give the compound (XXVI-a) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing the compound (IV) to give the compound (V).
  • reaction of reacting the compound (VI) with the compound (XXV II-a) to lead to the compound (I-a) of the present invention can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (V) and the compound (VI). .
  • the reaction of the compound (XVII) with the metal salt of the compound (IX-b) to give the compound (XXVIII) is carried out in the same manner as the reaction between the compound (XIX) and the metal salt of the compound (IX-b). be able to.
  • the reaction of converting the compound (XXV III) to a compound (XXV I-b) can be carried out in the same manner as the reaction of oxidizing the compound (XVI) to a compound (XV II).
  • the reaction leading to the compound (I_b) of the present invention is carried out by oxidizing the compound (XXV I-a) and After the conversion to —a), the reaction can be carried out in the same manner as in the reaction leading to the compound (Ia) of the present invention.
  • the reaction of reacting compound (XX) with compound (XX) to give compound (XXX) can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a base alkali metal salts of organic bases such as lithium diisopropylamide and lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide can be suitably used.
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, and getyl ether, can be used as appropriate.
  • This reaction suitably proceeds at a temperature of from 100 ° C to 130 ° C, especially from 100 ° C to 170 ° C.
  • reaction can be carried out in the same manner as in the reaction in which I) is acidified to give compound (XVI I).
  • reaction of the compound (XXXI) with the compound (III) to lead to the compound (XXXII) can be carried out in the same manner as the reaction of the compound (I1) with the compound (1II).
  • reaction of reacting the compound (XXXII) with the compound (VI) or a salt thereof to lead to the compound (I-b) of the present invention is carried out in the same manner as in the reaction of the compound (V) with the compound (VI). can do.
  • reaction of reacting compound (XXX) with compound (III) to give compound (XXXIII) can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (I1) with compound (1II).
  • reaction that leads to the compound (XXXII) by acidification of the compound (XXXIII) can be carried out in the same manner as the above-described reaction that oxidizes the compound (XVI) to give the compound (XVII). .
  • the reaction between compound (XIII) and compound (XXX IV) is carried out in the presence or absence of a deoxidizing agent. In the presence, it can be carried out in a solvent.
  • a deoxidizing agent preferably used are organic bases such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, etc .; and inorganic bases such as sodium hydride, sodium carbonate, carbon dioxide, sodium hydrogencarbonate and the like. Can be.
  • any solvent that does not inhibit the reaction such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, chlorophonolem, dimethoxetane, xylene, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, is preferably used.
  • This reaction suitably proceeds at a temperature of from 10 ° C to room temperature, particularly from 0 ° C to room temperature.
  • reaction of compound (XX XV) with compound (VI) or a salt thereof can be carried out in the same manner as in the reaction of compound (V) with compound (VI).
  • reaction between the compound (XXXVI1) and the compound (13-13) can be carried out in the same manner as the reaction between the compound (VIII) and the compound (IX-a).
  • the oxidation reaction of the compound (XXXIX) can be carried out in the same manner as in the reaction from the compound (IV) to (V).
  • the oxidizing agent m-chloroperbenzoic acid or the like can be suitably used.
  • the solvent a solvent that does not inhibit the reaction, such as chlorophonolem, dimethylene chloride, dichloroethane, and acetic acid, can be used as appropriate. This reaction suitably proceeds at a temperature of from 78 ° C to 50 ° C, particularly from 10 ° C to 10 ° C.
  • the compound (I) thus obtained can be converted into a pharmaceutically acceptable salt thereof, if desired.
  • the starting compound (II) can be produced, for example, according to the method described in Journal “OB” American “Chemical Science”, p. 350, volume 65, 1943.
  • Example 1 Specific examples (examples) of the compound (I) of the present invention synthesized by the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 1 Specific examples (examples) of the compound (I) of the present invention synthesized by the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • reaction mixture is poured into a mixture of ice water and citric acid, extracted with ethyl acetate, washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is washed with n-hexane, and 4- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) -15-ethoxycarbonyl
  • Lithium aluminum hydride 4.15 g of tetrahydrofuran in 15 Oml suspension of 2-methylthio-141- (3-chloro-1--4-methoxybenzylamino) -5-ethoxycarbonylpyrimidine 38.32 g of tetrahydrofuran Add 100 ml of drofuran solution at 5-10 ° C for 1 hour under ice-cooling. After the addition is complete, remove the ice bath and stir the reaction mixture for 1 hour at room temperature. 4.15 ml of water is added to the reaction mixture under ice cooling, and then 4.15 ml of a 3N aqueous sodium hydroxide solution is added.
  • Example 4 The corresponding starting material is worked up as in Example 4 (6) to give the compounds listed in Table 1 below.
  • Example 1 (S) —4— (3-Clot mouth_4—Methoxybenzylamino) -1-5- (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) pyrimidine obtained in (4) 100 mg, 4 —Amino-1,3,5-trimethinolevirazole 47.9 mg, 1 _ (3-dimethylaminopropyl) -1-3-ethylcarposimide hydrochloride 58.7 mg, 1-hydroxybenztriazole ⁇ After stirring a mixture of 41.3 mg of monohydrate and 3 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature for 8 hours, pour the reaction mixture into aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • Om1 solution is treated with 1.6 M n-butynorridine hexane solution 83 / X1 at 178 ° C for 3 minutes, and then an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate is added.
  • Example 22 (S) -2-carboxy-1- (3-chloro-4-methoxybenzylamino) _5- (2-hydroxymethyl-11-pyrrolidinyl) virazine obtained in (5) 80 mg, 2-amino Methyl 4-methinoremorpholine 31.9 mg, 1-ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 43 mg, 1-hydroxybenzotriazole 30.3 mg N, N-dimethylform The amide 3 ml mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Pour water into the reaction mixture and extract with ethyl acetate.
  • Example 1 (S) -2_ (2-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl) -14- (3-chloro-1-4-methoxybenzylamino) -1 5- [N— ( 2-Pyrimidylmethyl) lubamoyl] pyrimidine
  • 300 ⁇ l of boron bromide dropwise under ice cooling.
  • the reaction mixture is stirred at 0 ° C for 4 hours.
  • Methanol and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate are added to the reaction mixture under ice cooling.
  • Example 1 A suspension of 2.00 g of 2-methylthio-141- (3-methyl-4--4-methoxybenzylamino) -5-ethoxycarbonylpyrimidine obtained in Example 1 (1) was suspended in 10 ml of dimethyl sulfoxide. Treat with 10% aqueous solution of 10% sodium hydroxide at room temperature. 5 ml of dimethyl sulfoxide is added, and the reaction mixture is stirred at room temperature at room temperature. The resulting clear reaction solution is made acidic by adding citric acid.
  • Example 149 the compounds shown in Table 8 below were obtained from the corresponding starting materials (
  • Example 149 4- (3-chloro-1-4-methoxybenzyl) obtained in (1) G) 15-Carboxy-12-methylthiopyrimidine 154.
  • a suspension of 5 mg of methylene chloride in 5 ml of methylene chloride is treated with oxalyl chloride 119 / X1 at room temperature, and N, N-dimethylformamide is added.
  • the mixture is stirred for 1 hour and the solvent is removed in vacuo. Treat the residue with ether and refrigerate overnight. The volatiles are removed in vacuo, the residue is treated with excess diazomethane at 0 ° C and then refrigerated overnight. Stop the reaction by adding methanol.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent PDE V inhibitory activity and are useful as agents for preventing and treating penile erectile dysfunction.

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Description

明 細 書 芳香族含窒素六員環化合物 技術分野
本発明は c GMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害作用（PDE V阻 害作用）を有し医薬として有用な新規芳香族含窒素六員環化合物及びその製法に 関する。
背景技術
一般に、 細胞内セカンドメッセンジャーである c GMPは、 生体内の組織に広 く分布するホスホジエステラーゼにより分解され不活性ィ匕されるが、 該 PDE活 性を阻害すると、 細胞内の c GMPの濃度が上昇し、 その結果、 種々の薬理作用、 例えば、 血管平滑筋弛緩作用、 気管支平滑筋弛緩作用、 血小板凝集抑制作用等が 発現することが知られている。
また、 このような c GMP特異的 PDE阻害作用（即ち、 PDE V阻害作用） を有する化合物は、 c GMP系シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患、 例 えば、 高血圧症、 狭心症、 心筋梗塞、 慢性及び急性心不全、 肺高血圧症 (WO 9 6/05 1 76等）、 前立腺肥大（オーストラリア特許公開 9 95 59 77)等の 治療に有用であることが知られており、 更に女性性機能不全 [Vemulapalli ら、 ライフ 'サイエンシーズ、 第 67卷、 第 23— 29頁（2000年） (Life
Sciences)] 、 糖尿病性胃不全麻痺 [Watkins ら、 ジャーナル'ォブ 'クリニ力 ル 'インべスティゲーシヨン、 第 106卷、 第 373— 384頁（2000年） (J. Clin. Invest.)] 、 ァカラシァ 〔Bortolotti ら、 ガストロェンテロロジ一、 第 1 1 8卷、 第 253— 2 57頁（2000年） （Gastroenterology)〕 、 下痢
[Mule ら、 プリティッシュ 'ジャーナノレ'ォブ'ファーマコロジ一、 第 1 2 7 卷、 第 5 14— 520頁（1 99 9年） （Br. J. Pharmacol.)] 、 便秘 〔Bakre ら、 ジャーナル ·ォブ ·セルラー ·バイオケミストリー、 第 77卷、 第 1 5 9_ 1 6 7頁（2000年） （J. Cell. Biochem. )] 、 喘息 [Turner ら、 プリティッシ ュ ·ジャーナル ·ォブ■ファーマコ口ジ一、 第 1 1 1巻、 第 1 1 98— 1 204 頁（1 994年） (Br. J. Pharmacol.)) の治療に用いうる可能性も報告されてい る。
更に、 PDE V阻害作用を有する 1— 〔4一エトキシ一3— (6, 7—ジヒド 口一 1—メチル一7—ォキソ一3—プロピル一 1H—ピラゾ口 〔4, 3— d〕 ピ リミジン _ 5—ィル）フエニルスルホニル〕 一4—メチルビペラジン 〔一般名 ； シルデナフィル (Sildenafil)] が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であること も報告されている 〔Boolell ら、 ザ 'ジャーナル'ォブ 'ゥロロジー サプリメ ント、 第 1 55卷、 第 5号、 第 495 A頁 739 (1 996年） （The Journal of Urology, Supplement)、 Terrett ら、 バイオオノレガニック 'アンド ' メディ シナル 'ケミストリー . レターズ、 第 6卷、 第 1 5号、 第 1 8 1 9頁 （1 996 年) (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 及び Ballard ら、 ブリアィ シュ ·ジャーナノレ ·ォブ ·ファーマコロジー プロシーディング ·サプリメント、 第 1 1 8卷、 1 53 P (1 996年） (British Journal of Pharmacology, Proceeding Supp丄 ementj J 。
しかしながら、 シルデナフィルには、 頭痛、 顔面紅潮、 消化管障害、 鼻炎、 色 覚異常及び勃起持続症等の副作用があることも報告されている 〔Irwin ら、 ザ' ニュー 'インダラド ·ジャーナノレ ·ォプ ·メデイシン、 第 3 38巻、 第 20号、 第 1 39 7— 1 404頁 （1 998年） (The New England Journal of
Medicine)、 Morales ら、 インターナショナ /レ ·ジャーナノレ'ォブ ·インポテン ス · リサーチ、 第 1 0巻、 第 2号、 第 69_ 73頁 （1 998年）
(International Journal of Impotence Research) 及び Goldenbergゝ クジ二力 ル ·セラピューテイクス、 第 20巻、 第 6号、 第 1 033— 1048頁 （1 99 8年リ (Clinical Therapeutics)] 。
また、 ィヌの実験において、 シルデナフィルは網膜組織の光応答の影響に関し て PDE V I阻害作用と相関していることが報告されており [Morales ら、 ィ ンターナショナル ·ジャーナル ·ォブ 'インポテンス · リサーチ、 第 1 0卷、 第 2号、 第 6 9— 73頁 （1 9 98年） (International Journal of Impotence Research)] 、 一方、 網膜の P D E V Iが視覚機能において重要な役割を奏して いることも報告されている [Morales ら、 インターナショナノレ ·ジャーナル'ォ ブ'インポテンス · リサーチ、 第 1 0卷、 第 2号、 第 69— 73頁 （1 998 年リ (International Journal of Impotence Research) 及ひ Estrade ら、 3— 口ビアン ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ一、第 352卷、 第 1 5 7— 16 3 . (1 998 (European Journal of Pharmaco丄 ogy j 。
発明の開示
本発明は、 優れたホスホジエステラーゼ V(PDE V)阻害作用を有し、 かつ 副作用の少ない陰茎勃起不全の予防 ·治療薬として有用な新規芳香族含窒素六員 環化合物を提供するものである。 更に、 本発明は、 このような新規芳香族含窒素 六員環化合物の製法をも提供するものである。
本発明は、 一般式（I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 環 Aは置換されていてもよい含窒素複素環式基、 R1は置換されていて もよい低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
(式中、 R 3は置換されていてもよい含窒素複素環式基、 Qは低級アルキレン基 又は単結合を表す）
で示される基又は式：
-NH-R4
(式中、 R4は置換されていてもよいシクロアルキル基を表す）
で示される基、 R 2は置換されていてもよいァリール基、 Y及び Zは一方が式：
=CH—であり、 他方が式： =N—を表す）
で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容し得る塩及びその製 法である。
本発明の化合物（I )において、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素 複素環式基」 の含窒素複素環式基としては、 5〜 10員単環式もしくは二環式含 窒素複素環式基、 より具体的には、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基及び 8〜 10員の二環式含窒素複素環式基があげられ、 さらに具体的には、 ピロリジニル 基、 ピペラジニル基、 ピペリジル基、 モルホリノ基等の 5〜 6員の非芳香族単環 式含窒素複素環式基、 ィミダゾリル基、 ピロリル基等の 5〜 6員の芳香族単環式 含窒素複素環式基、 6， 7—ジヒドロ _ 5 H—ピロ口 [3， 4一 b]ピリジン一 6— ィル基、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2_a]ピラジン一 7—ィル基、 5, 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 7—ィル基、 1, 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 2—^ Γソキノリニル基、 1H— 2, 3，4, 5， 6， 7—へキサヒ ドロピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン一 5—ィル基、 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチ ァゾロ [5, 4— c]ピリジン一 6—ィル基、 5， 6, 7， 8—テトラヒドロピリ ド [4, 3— d]ピリミジン一 6—^ Tル基、 4， 5, 6， 7—テトラヒドロ一 3H—イミ ダゾ [ 4， 5— c ]ピリジン一 3—ィル基等の二環式含窒素複素環式基が挙げられ る。
R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複 素環式基としては、 5〜6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜： L 0員の二環式 含窒素複素環式基があげられ、 具体的には、 モルホリニル基、 ピペラジニル基、 ピぺリジル基、 チアジアゾリル基、 ジヒドロピリミジニル基、 ジヒドロビラゾリ ル基等の 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基や、 ピリミジニル基、 ピリ ダジニル基、 ピリジル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チ ァゾリル基、 ビラジニル基等の 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環式基、 ベン ゾチアゾリル基、 キノリル基、 ジヒド口べンゾォキサゾリル基等の 8〜 10員の 二環式含窒素複素環式基があげられる。
環 A及び R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置換基 としては、
(1)低級アルキル基、
(2)水酸基置換低級アルキル基、
(3)ホノレミノレ £、
(4)ォキソ基、
(5)アミノ基、
( 6 )ジ低級アルキルァミノ基、 ( 7 )水酸基、
( 8 )低級アルコキシ基、
( 9 )低級アルコキシカルボニル基、
( 1 0 )低級アルコキシ置換低級アル力ノィル基、
( 1 1 )低級アル力ノィル基、
( 1 2 )シァノ基置換低級アルキル基、 及び
( 1 3 ) ( i )ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベンジルァミノ基及 び（ i i )水酸基置換シク口アルキル力ルバモイル基で置換されたピリミジニル基、 等があげられる。
R 2で示される 「置換されていてもよいァリール基」 のァリール基としては、
5〜1 0員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基があげられ、 具体的には、 フエ ニル基、 ナフチル基等があげられる。
R 2で示される 「置換されていてもよいァリール基」 の置換基としては、 例え ば、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低級アル キル基等があげられる。
R 1で示される 「置換されていてもよい低級アルキル基」 及び R 4で示される 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 の置換基としては、 低級アルコキシ 基、 水酸基、 モルホリニル基、 低級アルキルスルホニル基、 ジ低級アルキルホス フイノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 ピリミジニル基置換低級アルキルァミノ基、 ピリジル基、 ピリジルァミノ基、 低級アルキル基置換ピペラジニル基及びピリミ ジニルォキシ基等があげられる。
本明細書を通じて、 低級アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 イソブチル、 t e r t _ブチル等の炭素数 1〜6の直鎖又は分 岐鎖アルキル基を意味する。 低級アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 イソブチルォキシ、 t e r t—ブ チルォキシ等の炭素数 1〜 6の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。 シク口 アルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキ シル、 シク口へプチル等の炭素数 3〜 8のシクロアルキル基を意味する。 低級ァ ルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン等の炭素数 1〜6の直鎖又 は分岐鎖アルキレン基を意味する。 又ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
本発明の化合物（I)のうち、 好ましい化合物としては、 一般式（I)において、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複素 環式基が、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜： 10員の二環式含窒素複 素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置換基力
(1)低級アルキル基、
( 2 )水酸基置換低級アルキル基、
( 3 )ホノレ Sノレ基、
(4)ォキソ基、
(5)アミノ基、
(6)水酸基、
( 7 )低級アルコキシカルボニル基、 及び
( 8 ) ( i )ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベンジルァミノ基及び ( i i )水酸基置換シクロアルキル力ルバモイル基で置換されたピリミジニル基 から選ばれる基であり、 R1が低級アルコキシ基、 水酸基、 モルホリニル基、 低 級アルキルスルホニル基、 ジ低級アルキルホスフイノ基、 ジ低級アルキルァミノ 基、 ピリ ミジニル基置換低級アルキルァミノ基、 ピリジル基、 ピリジルァミノ基 及び低級アルキル基置換ピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい 低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 における含窒素複素環式基が 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜1 0員の二環式含窒素複素環式基から選ばれる基であり、 前記の 「置換されていて もよい含窒素複素環式基」 の置換基が、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキ ル基、 ォキソ基、 アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及び シァノ基置換低級アルキル基から選ばれる基であり、 R4が水酸基、 低級アルコ キシ基及びピリミジニルォキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基 であり、 R 2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基 及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されたフエニル基である化合物があげ られる。
より具体的には、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複素環式基が、 式： —，
Figure imgf000009_0001
又は
で示される 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は、 式
又は
Figure imgf000009_0002
で示される前記 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基に 5〜 6員の環が縮合した二 環式含窒素複素環式基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複 素環式基」 の含窒素複素環式基が、 式：
Figure imgf000009_0003
で示される非芳香族含窒素複素環式基又は、 式
Figure imgf000010_0001
で示される芳香族含窒素複素環式基である化合物があげられる。
本発明の化合物（I )のうち、 他の好ましい化合物としては、 一般式（I )におい て、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素 複素環式基が、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜 1 0員の二環式含窒 素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置換 基が、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ホルミル基及びォキソ基か ら選ばれる基であり、 R 1が低級アルコキシ基及びモルホリニル基から選ばれる 基で置換されていてもよい低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 1 低級アルキル基で置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環 式基であり、 R4が水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたシ クロアルキル基であり、 R 2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びシァノ基か ら選ばれる基で置換されたフエニル基である化合物があげられる。
より具体的には、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複素環式基が、 式：
Figure imgf000011_0001
で示される 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000011_0002
で示される前記 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基に 5〜 6員の芳香族 単環式含窒素複素環が縮合した二環式含窒素複素環式基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の含窒素複素環式基が、 式：
Figure imgf000011_0003
又は で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000011_0004
で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物があげられる。
更に具体的には、 環 Aが式：
Figure imgf000011_0005
で示される基であり、 R 1が低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキ ル基、 モルホリニル基置換低級アルキル基、 式：
- N H - Q - R 3
で示される基又は式： -NH-R4
で示される基であり、 R3が、 式
Figure imgf000012_0001
で示される基であり、 R4が、 式：
Figure imgf000012_0002
で示される基であり、 R2が、 式
Figure imgf000012_0003
で示される基である化合物があげられる。
本発明の化合物（I)のうち、 より好ましい化合物としては、 一般式（I)におい て、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素 複素環式基が、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜： I 0員の二環式含窒 素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置換 基が、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ホルミル基及びォキソ基か ら選ばれる基であり、 R 1が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 が低級アルキル基で置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式 基であり、 R 4が水酸基で置換されたシクロアルキル基であり、 R 2が低級アル コキシ基及びハ口ゲン原子から選ばれる基で置換されたフエニル基である化合物 があげられる。
より具体的には、 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複素環式基が、 式： -、 又は
Figure imgf000013_0001
で示される 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式 又は
一
Figure imgf000013_0002
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 の含窒素複素環式基が、 式： Νゝ
で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000013_0003
， は で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物があげられる。
更に具体的には、 環 Αが式：
Figure imgf000013_0004
、
Figure imgf000013_0005
で示される基であり、 R1が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 R3が式：
Figure imgf000014_0001
で示される基であり、 R4が式：
Figure imgf000014_0002
で示される基であり、 R2が式
Figure imgf000014_0003
で示される基である化合物があげられる。
本発明の化合物（I)のうち、 さらに好ましい化合物としては、 一般式（I)にお いて、 置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒 素複素
Figure imgf000014_0004
環式基が、 〜 員の単環式含窒素複素環式基又は 〜 員の二環式含 窒素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置 換基が水酸基置換低級アルキル基であり、
Figure imgf000014_0005
1が式：
-NH-Q-R3
で示される基であり、
Figure imgf000014_0006
3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 が低級アルキル基で置換されていてもよい
Figure imgf000014_0007
員の単環式含窒素複素環式 基であり、
Figure imgf000014_0008
2が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換され たフエニル基である化合物があげられる。
より具体的には、
Figure imgf000014_0009
される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素複素環式基が、 式：
CN - 、
Figure imgf000014_0010
〜6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式 又は で
Figure imgf000014_0011
示される基であり、 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基 j の含窒素複素環式基が、 式： Nヽ で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式： 又は
Figure imgf000015_0001
で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物があげられる
更に具体的には、 環 Aが式：
Figure imgf000015_0002
で示される基であり、 R1が式
-NH-Q-R3
で示される基であり、 R3が式
Figure imgf000015_0003
で示される基であり、 R2が式：
Figure imgf000015_0004
で示される基である化合物があげられる。
本発明の化合物（I )のうち、 とりわけ好ましい化合物としては、 Yが式： ==N —であり、 Zが式： =CH_である化合物があげられる。
本発明の化合物（I )のうち、 薬効上好ましい化合物としては、 下記の群から選 ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N—（2—ピリ ミジェルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン； 2— (6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [3， 4— b]ピリジン一 6—ィル）一 4— (3—シァノ一4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N—（2—ピリミジニルメチ ル）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィノレ）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）ー5— [N— (トランス一 4—メ
2 _ (6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [3, 4 _b]ピリジン一6—ィル）一4— (3—シァノ一4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—(トランス一 4ーヒ ドロ キシシク口へキシル）力ルバモイノレ]ピリミジン；
2—（6， 7—ジヒ ドロー 5 H—ピロ口 [3， 4 _ b ]ピリジン一 6—ィル）一 4—
( 3—シァノ一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—モノレホリノェチ ノレ）力ルバモイノレ]ピリミジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N—( 2—モルホリノエチル）力ルバモイ ル]ピリミジン；
2— [(2 S)— 2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル]— 4— (3—クロ口 — 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— [[(2 R)— 4—メチル一 2—モルホ リニル]メチル]力ルバモイノレ]ピリミジン；
2— [(2 S)— 2—ヒ ドロキシメチル一 1 _ピロリジニノレ]— 4一（3—クロ口 —4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— [[( 2 S)— 4—メチル一2—モルホ リ二ノレ]メチル]力ルバモイル]ピリミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5— [N— (4—ピリミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリミジン；
2— (4—メチノレ一 3ーォキソ一 1—ピペラジニル）一4— (3—クロロ一 4— メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (トランス一 4—ヒ ドロキシシクロへキシ ノレ）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2—（4—ホノレミノレー 1—ピペラジニノレ）一 4— (3—クロ口一4—メ トキシべ ンジルァミノ）一 5— [N— (トランス一 4—ヒ ドロキシシク口へキシル）カルバモ ィル]ピリ ミジン；
2— (5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7—ィル）一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5— [N—（トランス一 4—ヒ ドロキシシク口へキシノレ）カノレバモイノレ]ピリ ミジン；
2— [シス一 2, 5—ビス（ヒ ドロキシメチノレ）一 1一ピロリジニル]— 4一（ 3— クロロー 4—メ トキシべンジルァミノ）一 5—[N—( 2—ピリ ミジニノレメチノレ）力 ルバモイル]ピリ ミジン；
2—（5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7 fル）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—ピリミジニル
2—（5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ビラジン一 7—ィノレ）一 4一（3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N—（2—モルホリノエ チル）力ルバモイノレ]ピリミジン；
2—（5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 1, 7—ナフチリジン一 7—^ fル）一 4一 (3—クロ口 _4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (2—モルホリノェチ ル）力ルバモイル]ピリミジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4ー（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ァセチルピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (4—ピリダジエルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
(S)_ 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一4 _ (3—クロロ一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N—( 5—ピリミジニルメチル）力ルバモイ ノレ]ピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー
4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリジルメチル）力ルバモイル] ピリ ミジン；
(S)— 2— [N— (2—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイノレ]一 3 _(3_クロ口 一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニ ル]ピラジン；
( S )— 2— ( 2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [ ( 2—モルホリノェチル）カルボニル]ピリ ミジン；
2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィル）― 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—[( 4—メチルー 2 一モルホリニル）メチノレ]力ルバモイル]ピリ ミジン；
( S )— 2— [N—（ 2—モルホリノェチル）力ルバモイノレ]— 3— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニ
2— [N— (2—ピリミジニルメチル）力ルバモイノレ]一 3—(3—クロ口一 4一 メ トキシペンジノレアミノ） _5— (5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—^ ( レ）ピラジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニノレ）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [(2—メ トキシェチル）カルボニル]ピリ ミ ジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニノレ）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N— ( 1， 3, 5-トリメチノレ一 4一ピラゾ リノレ）カノレバモイノレ]ピリ ミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の化合物（I)のうち、 より薬効上好ましい化合物としては、 下記の群か ら選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジ-ル）一4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N_( 2—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N_( 4—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
2 - (4—メチノレー 3—ォキソ一 1一ピペラジニル）一 4— (3—クロ口一 4一 メ トキシベンジルァミノ）ー 5— [N— (トランス一 4ーヒ ドロキシシクロへキシ ノレ）力ルバモイノレ]ピリミジン；
2—（4—ホスレミノレ一 1—ピペラジニノレ）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシべ ンジルァミノ）一 5— [N— (トランス一 4ーヒ ドロキシシク口へキシル）カルバモ ィル]ピリ ミジン；
2— (5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7—ィノレ）一 4一（3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリミジニル
2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一5— [N—( 2—モルホリノエ チル）力ルバモイル]ピリミジン；
2—（5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 1, 7—ナフチリジン一 7—ィル）一4一 (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—[N—( 2—モルホリノェチ ル）力ルバモイル]ピリミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（5—ピリ ミジェルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
(S)_ 2— [N—（2—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイル]— 3—（3—クロ口 一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニ
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル）_ 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [( 2—メ トキシェチル）カルボ二ノレ]ピリミ ジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—(l， 3, 5—トリメチル一 4一ピラゾ リル）力ルバモイル]ピリミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の化合物（ I )のうち、 他の薬効上好ましい化合物としては、 下記の群か ら選ばれる化合物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。 ( S )— 2—（ 2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル） _4一（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリミジン；
( S )— 2— ( 2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5_[N_(2_モルホリノエチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
2—（5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィノレ）一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (2—ピリ ミジニル メチル）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2—（5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 1， 7—ナフチリジン一 7 _ィル）一 4一 (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—モルホリノエチ ル）力ルバモイル]ピリミジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5 _[N— (5—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
(S)—2— [N_(2—ピリミジェルメチル）力ルバモイル]— 3— (3—クロ口 —4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニ
( S )— 2— [N— ( 2—モルホリノェチル）力ルバモイル]— 3— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—（2—ヒ ドロキシメチル一 1 _ピロリジニ
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチノレー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (1, 3, 5—トリメチノレー 4一ピラゾ リル）力ルバモイル]ピリミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の化合物（ I )のうち、 特に薬効上好ましい化合物としては、 下記の化合 物又はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）_5— [N—(2—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ノレ]ピリミジン、 又はその薬理学的に許容し得る塩、 並びに 2— ( 5， 6 , 7 , 8 - テトラヒドロ一 1 , 7—ナフチリジン一 7—ィル）一4— ( 3—クロ口一 4—メ ト キシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—モルホリノエチル）力ルバモイル]ピリミ ジン、 又はその薬理学的に許容し得る塩、 及び（S )— 2— ( 2—ヒドロキシメチ ノレ一 1一ピロリジニル）一 4— ( 3—クロ口一 4—メ トキシベンジノレアミノ）一 5
— [N— ( 1 , 3 , 5—トリメチル一 4一ビラゾリノレ）力ルバモイル]ピリミジン、 又 はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の化合物（I )又はその薬理的に許容し得る塩は、 環 A、 R 1及び Z又は R 2が不斉原子を有する場合、 当該不斉原子に基づく光学異性体として存在しう るが、 本発明はこれらの光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものである。 本発明の化合物（ I )又はその薬理的に許容し得る塩は、 優れた選択的 P D E V阻害作用を有するため、 色覚異常等の副作用を実質的に示さず、 陰茎勃起不全 の予防、 治療に用いることができる。
本発明の化合物（I )は、 遊離の形でも、 また、 薬理的に許容し得る塩の形でも 医薬用途に使用することができる。 化合物（I )の薬理的に許容し得る塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、 酢酸塩、 フマ ル酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
本発明の化合物（I )又はその塩は、 その分子内塩や付加物、 それらの溶媒和物 あるいは水和物等をいずれも含むものである。
本発明の化合物（ I )又はその薬理的に許容し得る塩は、 経口的にも非経口的に も投与することができ、 また、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 吸入剤、 バッカル製剤、 舌下製剤、 シロップ剤、 ドライシロップ剤、 ゼ リー剤、 坐剤、 軟膏剤、 エリキシル剤、 リニメント剤、 ローション剤、 ドリンク 剤、 点鼻剤、 経皮製剤、 口腔内速崩壊製剤等の慣用の医薬製剤として用いること ができる。 これら医薬製剤は、 医薬上許容される賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊 剤、 増量剤等の添加剤と共に、 常法により製剤化することにより調製される。 本発明の化合物（I )又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、 投与方法、 患 者の年令、 体重、 状態によっても異なるが、 注射剤とすれば、 通常、 1日当り約 0.001-10 Omg/k g とりわけ約 0. 1~1 Omg/k g程度、 経口斉 lj とすれば、 通常、 1日当り約 0. ：！〜 200mgZk g、 とりわけ約 0. ：!〜 80 mg/k g程度とするのが好ましい。
なお、 本発明の化合物（I)又はその薬理学的に許容しうる塩は、 優れた選択的 PDE VP且害作用を有するので、 前述した勃起不全のほかに、 cGMP系シグ ナル伝達の機能障害に起因する各種疾患 (例えば、 肺高血圧症、 糖尿病性胃不全 麻痺、 高血圧症、 狭心症、 心筋梗塞、 慢性及び急性心不全、 女性性機能不全、 前 立腺肥大、 喘息、 下痢、 便秘、 ァカラシァなど）の予防 ·治療にも適用できる。 発明を実施するための最良の形態
本発明によれば、 化合物（I)は、 下記 [A法]〜 [F法]によって製造することが できる。
〔A法〕
本発明の化合物（ I )のうち、 R1が式：— NH— Q— R3又は— NH— R4で示 される基である化合物、 即ち、 一般式（I _a) ：
Figure imgf000022_0001
(伹し、 R11は式：一 NH— Q— R3又は一 NH— R4で示される基を表し、 他の 記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物は、 一般式（I I)
Figure imgf000022_0002
(但し、 X1はハロゲン原子、 R 5はカルボキシル基の保護基を表し、 R9は置換 されていてもょレ、低級アルキル基又は置換されていてもよいァリール基、 他の記 号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と一般式（I I I)
R2-CH2-NH2 (I I I)
(但し、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物とを反応させ、 得られる一般式（I V)
Figure imgf000023_0001
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化して一般式 (V)
Figure imgf000023_0002
)
(但し、 ηは 1又は 2を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示されるスルホニル (又はスルフィエル)化合物とし、 さらに一般式（V I)
Figure imgf000023_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物又はその塩と反応させて一般式（V I I )
Figure imgf000023_0004
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 カルボキシノレ基の保護基 R 5を脱離して一般式 (V I I I )
Figure imgf000023_0005
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに一般式（I X— a)
R11— H ( I X- a)
(但し、 R 11は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる c また、 化合物（I一 a )は、 化合物（V I I I )をハロゲン化して一般式（X)
(X)
Figure imgf000024_0001
(伹し、 X 2はハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物としたのち、 化合物（I X— a )と反応させることによつても製 造することができる。
なお、 上記化合物（V I I )は、 一般式（X I )
(XI)
Figure imgf000024_0002
(但し、 X 3及び X 4はハロゲン原子を表し、 他の記号は前記と同一意味を有す る）
で示されるジハロゲノ化合物を二酸化炭素で処理し、 得られる一般式（X I I )
Figure imgf000024_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物のカルボキシル基を保護して一般式（X I I I )
Figure imgf000024_0004
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 化合物に I I )と反応させて一般式（X I V)
(XIV)
Figure imgf000024_0005
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに化合物（V I )と反応させることによつても製造す ることができる。
また、 上記化合物（X IV)は、 化合物（V)を加水分解し、 得られる一般式（X V)
Figure imgf000025_0001
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。
〔B法〕
本発明の化合物（ I )のうち、 R1が置換されていてもよい低級アルキル基であ る化合物、 即ち一般式（I一 b)
(!-b)
Figure imgf000025_0002
(伹し、 R 12は置換されていてもよい低級アルキル基を表し、 他の記号は前記と 同一意味を有する）で示される化合物は、 化合物（I V)を還元して得られる一般 式（XV I )
(xvi)
Figure imgf000025_0003
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸ィヒして一般式（XV I I)
Figure imgf000025_0004
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに酸化して一般式（XV I I I)
Figure imgf000026_0001
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 化合物（V I )と反応させて一般式（X I X)
(χκ)
Figure imgf000026_0002
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を得、 さらに一般式（I X— b)
R12— H (I X— b)
(但し、 R 12は前記と同一意味を有する）
で示される化合物の金属塩と反応させて一般式（XX)
(XX)
Figure imgf000026_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 ついで酸化することにより製造することができる。
また、 本発明の化合物 U)のうち、 基 R1が低級アルコキシ基置換ェチル基、 モルホリノ基置換ェチル基、 4—低級アルキルピペラジニル基置換ェチル基、 3 一ピリジルァミノ基置換ェチル基、 2—ピリジル低級アルキルァミノ基置換ェチ ル基、 ジ低級アルキルァミノェチル基もしくはヒドロキシェチル基である化合物、 即ち、 一般式（I一 c)
Figure imgf000026_0004
(伹し、 R6は低級アルコキシ基、 モルホリノ基、 4 _低級アルキルピペラジニ ル基、 3—ピリジルァミノ基、 2—ピリミジル低級アルキルァミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基もしくは水酸基を表し、 他の記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物は、 化合物（X I X)と式
CH2 = CHMg B r (XX I)
で示されるグリニャール化合物とを反応させ、 得られる一般式（XX I I)
Figure imgf000027_0001
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化して一般式（XX I I I)
（xxm)
Figure imgf000027_0002
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに一般式（XX I V)
R6-H (XX I V)
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と反応させることによっても製造することができる。
〔C法〕
化合物（I— a)は、 化合物（I V)のカルボキシル基の保護基 R 5を脱離して得 られる一般式（XXV)
Figure imgf000027_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と化合物（I X— a)とを反応させて一般式（XXV I -a) (XXVI-a)
Figure imgf000028_0001
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに酸化して一般式（XXV I I -a) (XXVn-a)
Figure imgf000028_0002
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 化合物（V I)と反応させることによつても製造す ることができる。
[D法]
化合物（I— b)は、 化合物（XV I I)と化合物（I X—b)の金属塩とを反応さ せて得られる一般式（XXV I I I)
Figure imgf000028_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化し、 一般式（XXV I— b)
Figure imgf000028_0004
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに酸化して一般式（XXV I I— b)
R9SOn
Figure imgf000028_0005
(但し、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物としたのち、 化合物（V I )と反応させることによつても製造す ることができる。
〔E法〕
化合物（I— b)は、 ジハロゲノ化合物（X I )と、 一般式（XX I X)
R12— CHO (XX I X)
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させて得られる一般式（XXX)
(XXX)
Figure imgf000029_0001
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸ィヒして、 一般式（XXX I)
Figure imgf000029_0002
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物に導き、 これに化合物（I I I)を反応させて一般式（XXX I I) (ΧΧΧΠ)
Figure imgf000029_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに化合物（V I)を反応させることによつても製造す ることができる。
なお、 上記化合物（XXX I I)は、 化合物（XXX)と化合物（ I I I)とを反応 させ、 得られる一般式（XXX I I I) ( ΧΧΠΙ)
Figure imgf000029_0004
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化することによっても製造することができる。
〔F法〕
化合物（I— a)は、 化合物（X I I I)と一般式（XXX I V)
RSH (XXX I V)
(伹し、 Rは置換されていてもよい低級アルキル基又は置換されていてもよいァ リ一ル基を表す）
で示される化合物とを反応させて一般式（XXXV)
(X V)
Figure imgf000030_0001
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
とし、 ついで化合物（V I)又はその塩と反応させて一般式（XXXV I )
(XXXVI)
Figure imgf000030_0002
(伹し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、 カルボキシル基の保護基 R 5を脱離して一般式 (XXXV I I )
(XXXVII)
Figure imgf000030_0003
(但し、 記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、 さらに化合物（I X— a)と反応させて一般式（XXX I X)
(XXXIX)
Figure imgf000030_0004
(但し、 記号は前記と同一意味を有する） で示される化合物とし、 ついでスルホニル又はスルフィエル化合物へ酸化したの ち、 化合物（I I I )と反応させることにより製造することができる。
上記 〔A法〕 〜 〔F法〕 は以下のようにして実施することができる。
〔A法〕
化合物（I 1 )と化合物（1 I I )との反応は、 脱酸剤の存在下又は非存在下、 溶 媒中で実施することができる。 脱酸剤としては、 N，N—ジイソプロピルェチル ァミン、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 水 素化ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機 塩基等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 テ トラヒ ドロフラン、 トゾレエン、 齚酸ェチル、 クロロホノレム、 ジメ トキシェタン、 キシレン、 N，N _ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれ も好適に用いることができる。 本反応は、 一 1 0 °C〜室温、 とりわけ 0 °C〜室温 で好適に進行する。
化合物（ I V)を酸化してスルホニル (又はスルフィニル)化合物（V)に導く反応 は、 酸化剤の存在下、 溶媒中で実施することができる。 酸化剤としては、 m—ク ロロ過安息香酸、 過酢酸等の過酸類、 二酸化マンガン、 過ョゥ素酸ナトリウム、 過酸化水素、 四酸化二窒素、 ハロゲン、 ヒドロペルォキシド、 酢酸ョードベンゼ ン、 次亜塩素酸 t—プチル、 塩化スルフリル、 パーォキシモノ硫酸カリウム等の 無機酸化剤を好適に用いることができる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 塩化メ チレン、 ジクロロェタン、 酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることが できる。 本反応は、 _ 7 8 °C〜5 0 °C、 とりわけ一 1 0〜： 1 0 °Cで好適に進行す る。
化合物（V)と化合物（V I )又はその塩との反応は、 脱酸剤の存在下もしくは非 存在下、 溶媒中で実施することができる。 脱酸剤としては、 Ν, Ν—ジイソプロ ピルェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有 機塩基、 水素化ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥ ム等の無機塩基等を好適に用いることができる。 化合物（V I )の塩としては、 ナ トリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることができる。 溶媒 としては、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェ タン、 ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用い ることができる。 本反応は、 0〜 1 5 0 °C、 とりわけ室温〜 6 0 °Cで好適に進行 する。
化合物（V I I )のカルボキシル基の保護基 R 5を脱離して化合物（V I I I )を 得るには、 カルボキシル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法 (加水分 解、 接触還元等）を適宜利用することができ、 加水分解によりカルボキシル基の 保護基を脱離する場合には、 例えば、 塩基の存在下、 溶媒中で実施することがで きる。 塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕リチウム等の アルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩 等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 水又はメタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0〜8 0 °C、 とりわけ 5〜6 0 °Cで好適に進行する。 なお、 カルボキシル基の保護基 R 5としては、 低級アルキル基、 ベンジル基等の通常一般的に用いられるカルボキ シル基の保護基を用いることができる。
化合物（V I I 1 )と化合物（1 一3 )との反応は、 縮合剤、 塩基或いは活性化 剤の存在下又は非存在下、 適当な溶媒中で実施することができる。 縮合剤として は、 ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 _ ェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド、 ジフエニルホスホ リルアジド、 ジェチルシアノホスホネート等を好適に用いることができる。 塩基 としては、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基を、 活性化剤 としては、 1一ヒドロキシベンゾトリァゾール等を、 それぞれ好適に用いること ができる。 溶媒としては、 塩 ί匕メチレン、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν—ジメチ ルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 Ν， Ν—ジメチルァセトアミ ド、 酢酸ェチル 等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 _ 3 0〜5 0 °C、 とりわけ一 1 0〜1 0 °Cで好適に進行する。
また、 別法としての化合物（V I I I )を化合物（X)とした後、 化合物（I X— a )を反応させる方法は、 まず、 該化合物（V I I I )を、 常法により、 活性化剤 の存在下又は非存在下、 ハロゲン化剤と反応させて化合物（X)とし、 ついで化合 物（I X_ a)を反応させる。 化合物（V I I I)とハロゲン化剤との反応は、 溶媒 中で実施することができる。 ハロゲン化剤としては、 例えば、 チォニルクロリ ド、 ォキザリルクロリ ド、 五塩化リン等を好適に用いることができる。 活性化剤とし ては、 N, N—ジメチルホルムアミド等のアミ ド化合物を好適に用いることがで きる。 溶媒としては、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ベン ゼン、 トルエン、 ジォキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用い ることができる。 本反応は、 _30〜100°C、 とりわけ一 5〜10°Cで好適に 進行する。
引き続く、 化合物（I X— a)との反応は、 脱酸剤の存在下、 溶媒中で実施する ことができる。 脱酸剤としては、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァミノピリジン等の有 機塩基、 水素化ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム等の無機塩基を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラ ン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ベンゼン、 ジォキサン、 酢酸ェチ ル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 — 30〜100°C、 とりわけ一 5〜10°Cで好適に進行する。
また、 ジハロゲノ化合物（X I)を二酸ィヒ炭素で処理し、 化合物（X I I)を得る 反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 リチウ ムジイソプロピルアミド、 リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルビペリジドなど の有機塩基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テ トラヒドロフラン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等の該反応を 阻害しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 100°C〜一 30°C、 とりわけ一 100°C〜一 70°Cで好適に進行する。
化合物（X I I)のカルボキシル基を保護して、 化合物（X I I I)を得る反応は、 常法により実施することができるが、 例えば保護基が低級アルキル基の場合には、 塩基及び溶媒の存在下、 アルキル化剤と反応させることにより実施することがで きる。 アルキル化剤としては、 ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを好適 に用いることができる。 塩基としては、 炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アル カリ金属を、 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラ ン等の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。 本反応は、 0°C〜 100°C、 とりわけ室温〜 70°Cで好適に進行する。
化合物（X I I 1)に化合物（1 I I)を反応させ化合物（X I V)を得る反応は、 化合物（I 1)と化合物（1 I I)との反応と同様に実施することができる。
化合物（X I V)に化合物（V I)を反応させ化合物（V I I)を得る反応は、 化合 物（V)と化合物（ V I )との反応と同様に実施することができる。
また、 化合物（V)を加水分解して化合物（XV)を得る反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリ ゥム、 水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 水又 はメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N，N_ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることが できる。 本反応は、 一 20〜80°C、 とりわけ一 5〜60°Cで好適に進行する。 化合物（XV)をハロゲン化して化合物（X I V)を得る反応は、 化合物（V I I I )をハロゲン化剤によりハロゲン化して化合物（X)を得る反応と同様に実施す ることができる。
〔B法〕
化合物（I V)を還元して化合物（XV I)に導く反応は、 還元剤の存在下、 適当 な溶媒中で実施することができる。 還元剤としては、 水素化アルミニウムリチウ ムの如き水素化アルミニウムアルカリ金属、 水素化ホウ素リチウムの如き水素化 ホウ素アルカリ金属等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン 、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の該反応を阻 害しない溶媒等を好適に用いることができる。 本反応は、 一 78°C〜用いる溶媒 の沸点、 とりわけ、 一 10°C〜室温で好適に進行する。
化合物（XV I)を酸化して化合物（XV I I)に導く反応は、 酸化剤の存在下、 溶媒中で実施することができる。 酸化剤としては、 アルコールを対応するカルボ ニル化合物へ誘導できるものであれば特に制限はないが、 例えば二酸化マンガン、 過マンガン酸バリゥム、 過マンガン酸力リゥム、 2， 3—ジクロロ一 5, 6—ジシ ァノ一 1， 4—ベンゾキノン、 ピリジニゥムクロ口クロメイト、 ピリジニゥムジ クロメイト等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 トル ェン、 酢酸ェチル、 1， 2—ジクロロェタン、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラ ン等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 0°C〜1
00°C、 とりわけ室温〜 70°Cで好適に進行する。
化合物（XV I I)を酸化して化合物（XV I I I)に導く反応は、 化合物（I V) を酸化して化合物（V)に導く反応と同様に実施することができる。
化合物（XV I I I)に化合物（V I)を反応させ化合物（X I X)に導く反応は、 化合物 (V)と化合物（V I)の反応と同様に実施することができる。
化合物（X I X )に化合物（I X—b)の金属塩を反応させ化合物（XX)に導く反 応は、 適当な溶媒中で実施することができる。 化合物（I X— b)の金属塩として は、 リチウム塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン等の該反応を阻害しな い溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 78°C〜室温で好適に進行する。 化合物（XX)を酸化して化合物（ I— b )に導く反応は、 化合物 (XV I)を酸化 して化合物（XV I I)に導く反応と同様に実施することができる。
また、 化合物（X I X)とグリニャール化合物（XX I)との反応は、 適当な溶媒 中で実施することができる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル等を好適に用いることができる。 本反応は、 一 78°C〜60°C、 とりわけ、 _ 78 °C〜室温で好適に進行する。
化合物（XX I I )を酸化して化合物（XX I I I)に導く反応は、 化合物（XV
1 )を酸ィ匕して化合物（X V I I )に導く反応と同様に実施することができる。
化合物（XX I I I)に R6がモルホリノ基、 4—低級アルキルピペラジニル基、
3 _ピリジルァミノ基、 2 _ピリミジニル低級アルキルァミノ基又はジ低級アル キルアミノ基である化合物（XX I V)を反応させて R6がモルホリノ基、 4—低 級アルキルピペラジニル基、 3—ピリジルァミノ基、 2—ピリミジニル低級アル キルァミノ基又はジ低級アルキルァミノ基である化合物（ I— c)を得る反応は、 塩基の存在下もしくは非存在下、 適当な溶媒中で実施することができる。 塩基と しては、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 トリエ チルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。 溶 媒としては、 エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることができ る。 本反応は、 0〜： L 50°C、 とりわけ室温〜 60°Cで好適に進行する。
一方、 化合物（XX I I I )に R 6が水酸基又は低級アルコキシ基である化合物
(XX I V)を反応させ R 6が水酸基又は低級アルコキシ基である化合物（XX I) に導く反応は、 酸の存在下、 無溶媒もしくは適当な溶媒中で実施することができ る。 酸としては、 硫酸等の無機酸及びメタンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸等の有機酸を好適に用いることができ る。 溶媒としては、 ジェチルエーテル、 トルエン、 ベンゼン、 Ν,Ν—ジメチノレ ホルムアミ ド、 ジメ トキシェタン、 ジメチルスルホキシド等をいずれも好適に用 いることができる。 本反応は、 0〜1 50°C、 とりわけ室温〜 60°Cで好適に進 行する。
〔C法〕
化合物（ I V)のカルボキシル基の保護基 R5を脱離し化合物（XXV)を得る反 応は、 化合物（V I I)のカルボキシルの保護基 R 5を脱離して化合物（V I I I) を得る反応と同様に実施することができる。
化合物（XXV)に化合物（I X— a)を反応させ化合物（XXV I— a)に導く反 応は、 化合物（V I I I)と化合物（I X— a)との反応と同様に実施することがで きる。
化合物（XXV I— a)を酸化して化合物（XXV I I— a)に導く反応は、 上記 化合物（ I V)を酸化して化合物（V)に導く反応と同様に実施することができる。 化合物（XXV I I一 a)に化合物（V I)を反応させ本発明の化合物（I一 a)に 導く反応は、 上記化合物（V)と化合物（V I )の反応と同様に実施することができ る。
[D法]
化合物（XV I I)に化合物（I X— b)の金属塩を反応させ化合物（XXV I I I)に導く反応は、 化合物（X I X)と化合物（I X— b)の金属塩との反応と同様 に実施することができる。 化合物（XXV I I I)を酸ィ匕して化合物（XXV I—b)に導く反応は、 化合物 (XV I)を酸化して化合物（XV I I)に導く反応と同様に実施することができる。 化合物（XXV I—b)を酸化して化合物（XXV I I— b)に変換後、 本発明の 化合物（I _b)に導く反応は、 化合物（XXV I— a)を酸化して化合物（XXV I I— a)に変換後、 本発明の化合物（I— a)に導く反応と同様に実施すること ができる。
〔E法〕
化合物（X I)に化合物（XX I X)を反応させ化合物（XXX)に導く反応は、 塩 基の存在下、 適当な溶媒中で実施することができる。 塩基としては、 リチウムジ イソプロピルアミ ド、 リチウム 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジドなどの有 機塩基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 テトラ ヒドロフラン、 1, 2—ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル等の該反応を阻害 しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 100°C〜一 30°C、 とり わけ— 100°C〜一 70°Cで好適に進行する。
化合物（XXX)を酸化して化合物（XXX I )に導く反応は、 上記化合物（XV
I )を酸ィヒして化合物（XV I I )に導く反応と同様に実施することができる。
上記化合物（XXX I)に化合物（I I I)を反応させ化合物（XXX I I)に導く 反応は、 上記化合物（I 1)と化合物（1 I I)の反応と同様に実施することができ る。
さらに、 化合物（XXX I I)に化合物（V I)又はその塩を反応させ本発明の化 合物（I一 b)に導く反応は、 上記化合物（V)と化合物（V I)の反応と同様に実施 することができる。
なお、 化合物（XXX)に化合物（I I I )を反応させ化合物（XXX I I I)に導 く反応は、 上記化合物（I 1)と化合物（1 I I)との反応と同様に実施することが できる。 また、 化合物（XXX I I I )を酸ィヒして化合物（XXX I I)に導く反応 は、 上記化合物（XV I)を酸化して化合物（XV I I)に導く反応と同様に実施す ることができる。
〔F法〕
化合物（X I I I)と化合物（XXX I V)との反応は、 脱酸剤の存在下又は非存 在下、 溶媒中で実施することができる。 脱酸剤としては、 N，N—ジイソプロピ ルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機 塩基、 水素化ナトリゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム 等の無機塩基等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 Ν,Ν—ジメチル ホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 酢酸ェチル、 クロロホノレム、 ジ メ トキシェタン、 キシレン、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害し ない溶媒をいずれも好適に用いることができる。 本反応は、 一 10°C〜室温、 と りわけ 0°C〜室温で好適に進行する。
化合物（XX XV)と化合物（V I)又はその塩との反応は、 化合物（V)と化合物 (V I)との反応と同様に実施することができる。
化合物（XXXV I )のカルボキシル基の保護基 R 5を脱離して化合物（XXX V I I)を得る反応は、 化合物（V I I )のカルボキシル基の保護基 R 5を脱離し て化合物（V I I I)を得る反応と同様に実施することができる。
化合物（XXX V I 1)と化合物（1 一3)との反応は、 化合物（V I I I)と化 合物（I X— a)との反応と同様に実施することができる。
化合物（XXX I X)の酸化反応は、 化合物（ I V)から（V)への反応と同様に実 施でき、 酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸等を好適に用いることができる。 溶媒としては、 クロロホノレム、 塩ィヒメチレン、 ジクロロェタン、 酢酸等の該反応 を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。 本反応は、 一 78°C〜50°C、 と りわけ一 10°C〜 10°Cで好適に進行する。
引き続く化合物（I I I)との反応は、 化合物（I I)と化合物（I I I)との反応 と同様に実施することができる。
かくして得られる化合物（I)は、 所望により、 その薬理的に許容し得る塩とす ることができる。
なお、 出発化合物（I I)は、 例えば、 ジャーナル'ォブ 'アメリカン 'ケミカ ノレ. ソサイエティ、 350頁、 65卷、 1 943年に記載されている方法に準じ て製造することができる。
上記例示の各方法で合成される本発明化合物（ I )の具体例（実施例）を下記に示 すが、 これにより本発明が限定されるものではない。 実施例 1
(1) 4—クロ口一 5—エトキシカルボニル _ 2—メチルチオピリ ミジン 25. 3
3 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 85m 1溶液に、 氷冷下 3—クロ口一 4— メ トキシベンジルァミン 1 9.62 gの N, N—ジメチルホルムアミ ド 15m 1の 溶液及びトリェチルァミン 16. 7m lを加える。 室温下 20分攪拌後、 3—ク ロロ一 4—メ トキシベンジルァミン 940mgを加え 15分攪拌後、 さらに該ァ ミン 940mgを加え 15分攪拌する。 反応混合物を氷水—クェン酸混合物に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸水溶液、 水、 食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を n—へキサンで洗浄 し、 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—エトキシカルポニル
_2—メチルチオピリミジン 38.34 gを得る。 融点： 86°C。
(2)上記（ 1)で得られる化合物 5.00 gのクロ口ホルム 5 Om 1溶液に、 氷冷 下 m—ク口口過安息香酸 4.00 gのクロロホルム 50m l溶液を加え、 2時間 攪拌する。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 4一（3—クロ口一
4ーメ トキシベンジルアミノ）一 5—ェトキシカルボニル一 2—メチルスルフィ ニルピリミジンの粗成物を得る。 MS (ra/z) : 447 (MH+)。
(3)上記（2)で得られる粗成物をテトラヒドロフラン 4 Om 1に溶解し、 室温下 L—プロリノール 1. 50 g及びトリェチルァミン 1.60 gのテトラヒ ドロフラ ン 1 Om l溶液を加える。 一晩攪拌後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸 水素ナトリゥム水溶液及び食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 媒：クロ口ホルム）にて精製し、 エーテル _n—へキサンより結晶化し、 （S)— 4
— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ェトキシカルボ二ルー 2 - (2—ヒ ドロキシメチルー 1_ピロリジニル）ピリ ミジン 4. 72 gを得る。 融 点： 88— 90°C。 MS (m/z) : 421 (MH+)。
(4)上記（3)で得られる化合物 3.4 g、 10%水酸化ナトリウム水溶液 23m
1、 及びジメチルスルホキシド 34m 1を室温下 15時間攪拌する。 反応混合物 を 10%クェン酸水溶液に注ぎ、 析出物をテトラヒドロフラン一エーテルより結 曰
B曰化させ、 （S)— 4— (3_クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—カルボ キシ一 2 _ ( 2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）ピリミジン 2. 52 gを 得る。 融点： 205— 208°C。 MS (ra/z) : 391 (M— H) -。
(5)上記（4)で得られる化合物 60 Omg、 2—ァミノメチルピリミジン 217 mg、 1—( 3—ジメチルァミノプロピル）一 3 _ェチルカルポジイミド '塩酸塩
323mg、 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾーノレ ·一水和物 227 m g、 及び N， N一ジメチルホルムァミ ド 12 m 1の混合物を室温下 8時間攪拌後、 反応混合物 を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。 齚酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー (溶媒； クロ口ホルム ： メタノール =50 ： 1)にて精製し、
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチノレ一 1一ピロリジニル）一4一（3—クロ口 _4 —メ トキシベンジルァミノ）一 5_[N_(2—ピリミジルメチル）力ルバモイル] ピリミジン 610 m gを得る。 融点： 160— 163 °C。
実施例 2
( 1)水素化リチウムアルミニウム 4. 15 gのテトラヒ ドロフラン 15 Oml懸 濁液に 2—メチルチオ一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— エトキシカルボニルピリミジン 38.32 gのテトラヒ ドロフラン 100m l溶 液を氷冷下 5〜10°Cで 1時間かけて加える。 添加完了後、 氷浴を除き、 反応混 合物を室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に水 4. 15m 1を氷冷下で加え、 つ いで 3 N水酸化ナトリゥム水溶液 4. 15m 1を加える。 水 4. 15 m 1を 3回混 合物に加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物を硫酸マグネシウムで処理した のち析出した固体を濾別し、 固体をテトラヒドロフランで洗浄する。 濾液と洗液 を合せた後減圧下濃縮し、 酢酸ェチル—ィソプロピルエーテルでトリチュレーシ ョンする。 得られた結晶を濾取し、 ィソプロピルエーテルで充分洗浄して淡黄色 結晶性粉末の 2—メチルチオ一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）
—5—ヒ ドロキシメチルピリミジンを得る。
第 1回生成；収量： 25. 10 g、 融点： 162— 163 °C
第 2回生成；収量： 2.32 g、 融点： 1 59 _ 160 °C
さらに、 析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄し、 濾液を減圧下濃縮し W 1
39 無色結晶物を得る。 得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、 濾過し、 つ いで沈澱物をィソプロピルエーテルとへキサンで充分に洗浄して、 4. 26 gの 無色結晶 2—メチルチオ一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 —ヒ ドロキシメチルピリ ミジンを得る。 融点： 161— 162°C。
(2)上記（1)で得られる 2—メチルチオ一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベン ジルァミノ）ー 5—ヒ ドロキシメチルピリ ミジン 25. 10 gのクロ口ホルム 15 Om 1懸濁液に二酸化マンガン粉末 37.6 gを加え、 反応混合物を室温で 1日 激しく攪拌する。 さらに二酸化マンガン粉末 12.6 g (原料化合物の 0.5倍量） で処理し、 3晚攪拌する。 不溶物をすばやくセライト濾過して除き、 濾液を减圧 下濃縮し、 残渣を酢酸ェチル一イソプロピルエーテルに懸濁する。 沈澱物を濾過 し、 ィソプロピルエーテルとへキサンで順次洗浄して無色結晶状の 2—メチルチ ォ一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン 22.43 gを得る。 融点： 124— 125 °C。
(3) 2—メチルチオ一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ホ ルミノレピリ ミジン 2.057 gのクロロホノレム 2 Om 1溶液を m—クロ口過安息 香酸（80%) 1.468 gで 0°Cで 30分間処理する。 その反応混合物に Lープ 口リノーノレ 0.901 g、 ついでトリエチノレアミン 1. 33m lを加え、 0°Cで 1 時間反応させる。 その反応混合物を室温まで昇温し、 齚酸ェチルで希釈し、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。 濾液を減圧下濃縮して、 無色ァモ ルファス状の（S)_ 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一4— (3 一クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—ホルミノレピリミジン 1. 9990 gを得る。 MS (m/z) : 377 (MH+)。
(4) (S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチルー 1 _ピロリジニル） _4一（3—クロ口 一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン 91. Omgのテトラ ヒドロフラン 2 Om 1溶液に、 メチルリチウムのエーテル溶液 1. lm 1 (1. 1 OM)を一 78°Cで 10分間反応させた後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加える。 その反応混合物を酢酸ェチルで抽出して、 （S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— ( 1 —ヒドロキシェチル）ピリミジンの粗成物を得る。 MS (ra/z) : 393 (MH+)。 (5)上記（4)で得られる粗成物を二酸ィ匕マンガン 0.5 gで室温下処理し、 混合 物を一晩攪拌する。 その反応混合物を 5時間還流下加熱し、 不溶物を濾過して除 き、 濾液を減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒：クロ口 ホルム ：酢酸ェチル =3 ： 1)で精製し、 無色油状物の（S)— ( 2—ヒ ドロキシメ チル一 1一ピロリジニル）一4— (3—クロ口一4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ァセチルピリミジン 56.7mgを得る。 MS(m/z) : 391 (MH+)。
実施例 3
(1) (S)_2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4一（3—クロ口 一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ホルミルピリミジン 84mgのテトラヒ ドロフラン約 lm 1溶液に 1.0Mビニルマグネシウムブロミ ドのテトラヒ ドロ フラン溶液をドライアイス一アセトン槽上で冷却しながら滴下する。 反応混合物 を一 78°Cで 10分間、 ついで室温下で 10分間攪拌する。 反応混合物を氷ー飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水と食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ついで減圧下濃縮する。
得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル：メタ ノーノレ =20 : 1)に付して、 無色油状物の（S)_ 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジエル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—( 1 —ヒ ドロキシ一 2—プロペン一 1 _ィル）ピリ ミジン 3 Omgを得る。 MS (m/z) : 405 (MH+)。
(2) (S)_2_(2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4一（3—クロ口 —4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (1—ヒ ドロキシ一 2—プロペン一 1—ィ ル）ピリ ミジン 144mgのクロ口ホルム 2. 5 m 1溶液に二酸化マンガン 432 mgを加え、 室温下激しく三晚攪拌する。 不溶物をセライトで濾過して除き、 濾 液を減圧下濃縮して、 淡黄色油状物 1 24mgを得る。 得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20 g、 溶媒； クロ口ホルム ：酢 酸ェチル =2 ： 1)で精製して、 無色結晶の（S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチノレー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (ァ クリロイル）ピリミジン 90 m gを得る。 融点： 1 13— 1 15 °C。 MS (m/z) ： 403 (MH+)。
(3) (S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロ口 —4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (ァクリロイル）ピリミジン 72mgのェ タノール 2m 1溶液に室温下モルホリン 78 μ 1を加え、 その混合物を室温下 4 0分間攪拌する。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を水と食塩水で順次洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で蒸発乾固して、 （S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル） —4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [(2 _モルホリノエチ ル）カルボニル]ピリミジン 91 m gを得る。
得られた粗生成物を酢酸ェチル 10m lに溶解し、 その溶液を塩酸/メタノ一 ノレ飽和溶液 5m 1で処理し、 減圧下濃縮する。 残渣に酢酸ェチルを加え、 濾過し、 得られた固体をへキサンで充分に洗浄して、 （S)— 2_(2—ヒドロキシメチル 一 1—ピロリジニル）_4一（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [(2 _モルホリノエチル）カルボニル]ピリミジン 2塩酸塩 65m gを得る。 MS (m/z) : 490 (MH+)。
実施例 4
(1)上記実施例1 (1)で得られる 4一（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルアミ ノ）一 5—ェトキシカルボニル _ 2—メチルチオピリ ミジン 972mgのクロ口 ホルム 8m 1溶液に m—クロ口過安息香酸（80%) 598mgのクロ口ホルム 1 0m l溶液を氷冷下 30分間で加える。 反応混合物を氷冷下 1時間攪拌する。 反 応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で希釈し、 クロ口ホルム層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下濃縮して無色力ラメル状の 2—メチルスルフィニル一 4 - (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）_ 5—エトキシカルボニルピリミジ ンを定量的に得る。 MS (m/z) ： 384 (MH+)。
(2)上記（1)で得られる 2—メチルスルフィエル一 4— (3—クロ口 _ 4—メ ト キシベンジルァミノ）一 5—エトキシカルボニルピリ ミジン全量のテトラヒ ドロ フラン 6 m 1溶液に、 氷冷下 2 N水酸化ナトリウム 1. 32 m 1を氷冷下 2分間 で滴下し、 反応混合物を氷冷下 30分間攪拌する。 さらにテトラヒドロフラン 8 m 1 と N， N—ジメチルァセトアミド 6πα 1を加え、 反応混合物を氷冷下 30分 間攪拌する。 水 5m 1と Ν,Ν—ジメチルァセトアミド 2 m 1を加え、 反応液を 氷冷下で 1時間攪拌する。 反応混合液を 10%クェン酸水溶液で酸性とし、 水で 希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 抽出液を集め、 水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（シリカゲル 20 g、 溶媒；クロ口ホルム：醉酸ェチル =5 ： 1→ク ロロホルム：イソプロパノール =30 ： 1)で分離してわずかに黄色の結晶粉末 状の 2—ヒ ドロキシ一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ェ トキシカルボ二ルビリミジン 618 m gを得る。 融点： 195 _ 197°C。
(3)上記（2)で得られる 2—ヒドロキシ一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベン ジルァミノ） _ 5—ェトキシカルボ二ルビリ ミジン 500 m g、 ジェチルァミノ ベンゼン 2m 1及びォキシ塩化リン 4 m 1の混合液を 80°Cで 30分間、 ついで 100°Cで 5時間攪拌する。 冷却後、 反応液を氷一水中に注ぎ、 混合物を室温で 30分間攪拌する。 得られた生成物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 7 g、 溶媒；クロ口ホルム）で精製してわず かに黄色の結晶粉末の 2_クロロー 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァ ミノ）一 5 _エトキシカルボニルピリミジン 375m gを得る。 融点： 1 14— 1 15°C。 MS (m/z) : 356 (MH+)。
(4)上記（3)で得られる 2—クロ口一 4ー（3—クロ口一 4ーメ トキシベンジル アミノ）一 5—ェトキシカルボニルピリミジン 285mg、 5， 6， 7, 8—テトラ ヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン 1 97mg、 トリェチゾレアミン 0. 22 m 1 及びクロ口ホルム 3m 1の混合物を室温で 2. 5時間攪拌し、 ついで 60 °Cで 2. 5時間攪拌する。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水洗する。 水層を醉酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 10 g、 クロ口ホルム ： メタノール =50 ： 1)で精製し、 減圧下濃縮する。 イソプ 口ピルエーテルでトリチユレ一シヨンして無色結晶粉末状の 2 _ ( 5 , 6， 7 , 8— テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィル）_4一（3—クロ口一 4— メ トキシベンジルァミノ）一 5—エトキシカルボニルピリミジン 29 Omgを得 る。 融点： 179— 182°C。 MS (m/z) : 443 (MH+)。
(5)上記（4)で得られる 2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2—a]ピ ラジン一 7—ィル）一4— (3—クロ口 _4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5—ェ トキシカノレポニノレビリミジン 290 m gと 2 N水酸化ナトリウム 1.64mlの ジメチルスルホキシド一水（ 5 m 1— 1 m 1 )中懸濁液を室温で 1時間攪拌する。 テトラヒドロフラン 5mlを添加し、 混合物を室温で 13時間で攪拌する。 テト ラヒドロフランを減圧下留去し、 得られた溶液を水で希釈し、 10%クェン酸水 溶液で中和する。 生じた沈澱物を分取し、 水、 メタノール、 及びイソプロピルェ 一テルで洗浄して無色結晶粉末の 2— ( 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1 , 2 -a]ピラジン一 7—ィル）一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ） ― 5—カルボキシピリミジン 187 m gを得る。 融点： 223— 226 °C (分解）。 MS (m/z) : 413 (M— H) -。
(6) 2-(5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2_a]ピラジン一 7—ィル） —4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—カルボキシピリミジン
60mg、 4_メチル一2—ァミノメチルモルホリン 22. 7m g、 1一（3—ジ メチルァミノプロピル）― 3—ェチルカルポジミ ド .塩酸塩 30. 6mg、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 21.6 mg及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 3m 1の混合物を室温で 22時間攪拌する。 水を反応混合物に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出する。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 ついで減圧下濃縮して、 無色結晶 70. Om gを得 る。 これをクロ口ホルム一へキサンから再結晶して無色針状結晶の 2— (5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2—a]ピラジン一 7—ィル）_ 4— (3—クロ ロー 4ーメ トキシベンジルアミノ）一 5— [N— [(4ーメチル一 2—モルホリ二 ル）メチル]力ルバモイル]ピリ ミジン 51. 7 m gを得る。 融点： 132— 13
4。C。 MS (m/z) : 527 (MH+)。 実施例 5〜 6
対応する出発物質を実施例 4 ( 6 )と同様に処理して、 下記第 1表記載の化合物 を得る。
Figure imgf000046_0001
第 1表
Figure imgf000046_0003
実施例 7〜 2 1
対応する出発物質より同様に処理して、 下記第 2表記載の化合物を得る。
Figure imgf000046_0002
第 2表 (その 2)
Figure imgf000047_0001
実施例 22
( 1)ジイソプロピルアミン 0. 78 gのテトラヒ ドロフラン 40m 1溶液に 1. 6 M n—ブチルリチウムのへキサン溶液 4. 8 2m 1をドライアイス—ァセトン浴 で冷却しながら 3分間で滴下する。 混合物を同浴上で 30分間攪拌する。 2, 6 ージクロロビラジン 0.50 gのテトラヒドロフラン 5m 1溶液を同温度で 15 分間で滴下し、 混合物を 1時間攪拌する。 反応混合物をドライアイス中に注ぎ、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物を 10 %塩酸水溶液で希釈して p H値を約 2 とし、 酢酸ェチルで抽出する。 集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 抽出し、 水抽出液を酢酸ェチルで洗浄し、 10%塩酸水溶液で酸性とし、 酢酸ェ チルで抽出する。 集めた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 減圧下濃縮する。 残渣をクロ口ホルム一へキサン（1 ： 1)でトリチユレ ーシヨンして、 わずかに褐色の結晶性粉末状の 2—カルボキシ一 3， 5—ジクロ ロビラジン 234mgを得る。 融点： 139— 141°C。 MS (m/z) ： 191 (M 一 H)_。
(2)上記（ 1)で得られる 2 _カルボキシ _ 3， 5—ジクロロビラジン 226mg、 炭酸水素ナトリウム 1 18mg、 沃化メチノレ 0.5ml及び N, N—ジメチルホル ムアミド 1.8 m 1の混合物を室温で 14時間攪拌する。 混合物を 10 %クェン 酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 集めた有機層を水と飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮して、 淡褐色結晶性粉末状の 2 —メ トキシカルボ二ルー 3, 5—ジクロロビラジン 245mgを得る。 融点： 6 0— 63。C。 MS (m/z) : 206 (M+)。
(3)上記（2)で得られる 2—メ トキシカルボ二ルー 3， 5—ジクロロビラジン 2 34mg、 3_クロ口一 4—メ トキシベンジルァミン 204mg、 トリェチルァ ミン 0. 1 7 m 1及び無水トルエン 3 m 1の混合物を室温で 7時間攪拌する。 反 応混合物を 10%クェン酸水溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水 と飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで減圧下濃縮する。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5 g、 溶媒；へキサン：クロロ ホルム =1 ： 1)で精製 '分離し、 所望の分画を減圧下濃縮して淡黄色結晶粉末 状の 2—メ トキシカルボ二ルー 3— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）
— 5—クロ口ピラジン 102 m gを得る。 融点： 149— 1 51 °C。 MS (m/z) : 342 (MH+)。
(4) 2—メ トキシカルボニル _ 3—（3 _クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ） —5—クロロビラジン 150mg、 2—ヒドロキシメチルピロリジン 88.6m g、 トリェチルァミン 0. 12m lのテトラヒドロフラン 5m l混合物を室温で 4時間攪拌し、 ついで 50°Cで 2時間加熱する。 ついで 2—ヒドロキシメチルピ 口リジン 44.3mgを加え、 混合物を 50°Cで 1時間攪拌する。 冷却後、 水を 混合物に加え、 酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を水、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮する。 得られた黄色油状物をシリカゲルフラッシ ユカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム：へキサン = 1 ： 1)で精製し て、 淡黄色粉末状の（S)_ 2—メ トキシカルボニル一 3— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5 _ (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）ビラ ジン 123mgを得る。 MS (m/z) : 407 (MH+)。
(5)上記（4)で得られる（S)— 2—メ トキシカルボニル一3— (3—クロ口 _4
—メ トキシベンジルァミノ）一 5—（2—ヒドロキシメチルー 1—ピロリジニル） ピラジン 775 mgのエタノール 8 m 1溶液に 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 1. 43 m 1を加え、 混合液を室温で 24時間攪拌する。 反応混合液を 10 %塩酸で 酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥、 ついで減圧濃縮し、 イソプロピルアルコールで洗浄して、 黄色結晶の
(5) - 2一カルボキシ一 3— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— ( 2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）ピラジン 537mgを得る。 融点： 169— 171。C。 MS (m/z) : 391 (M-H) -。
( 6 )上記（ 5 )で得られる（ S )— 2—カルボキシ一 3— (3—クロ口一4—メ トキ シベンジルァミノ）一 5_(2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）ピラジン
80mg、 2_アミノメチノレピリミジン 26. 7mg、 1， 2—ジクロロェタン 4 3m g、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ 30. 3mgの N, N—ジメチルホル ムアミ ド 3ml混合物を室温で 18時間攪拌する。 反応混合物中に水を注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出する。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ついで減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル）で精製して、 （S)— 2 — [N— (2—ピリミジェノレメチル）力ルバモイル]— 3— (3—クロロー 4ーメ ト キシベンジルァミノ）一 5—（2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）ピラジ ン 87.6mgを得る。 MS (m/z) : 484 (MH+)。 実施例 23〜 24
対応する出発物質を実施例 22と同様に処理して、 下記第 3表記載の化合物を 得る。
Figure imgf000050_0001
第 3表
Figure imgf000050_0002
実施例 25
( S)— 2— ( 2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _ (ァクリロイル）ピリ ミジン 3 lmg、 メタ ノール 1 m 1及び濃硫酸 1滴の混合物を 2日間加熱還流する。 反応後溶媒を留去 し、 残さをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶媒：クロ口ホルム：メタノー ノレ = 30 ： 1)で分離することにより、 （S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1 _ ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [( 2— メ トキシェチル）カルボニル]ピリミジン 27 m gを無色油状物として得る。 MS (m/z) : 435 (MH+)。
実施例 26
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一4— (3—クロ口一
4—メ トキシベンジルアミノ）一 5— [N— (2—ピリミジニルメチル）力ルバモイ ノレ]ピリミジン 82.48 g及びベンゼンスルホン酸 1水和物 60.06 gのメタ ノール 1000 m 1溶液を濃縮し、 メタノール一ァセトン混液より再結晶するこ とにより、 （S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジ-ル）一4 _ (3— クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）_ 5— [N— (2—ピリ ミジニルメチル）力 ルバモイル]ピリミジン · 2ベンゼンスルホン酸塩 121.8 gを無色結晶として 得る。 融点： 158. 5— 161.5 °C。
実施例 27
実施例 1 (4)で得られた（S)— 4— (3—クロ口 _4—メ トキシベンジルアミ ノ）一 5—カルポキシ一 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）ピリミ ジン 100mg、 4—アミノー 1, 3， 5—トリメチノレビラゾール 47.9 m g、 1 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジィミ ド ·塩酸塩 58. 7m g、 1—ヒ ドロキシベンズトリアゾール · 1水和物 41. 3mg、 及び N， N —ジメチルホルムァミ ド 3 m 1の混合物を室温下 8時間攪拌後、 反応混合物を炭 酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水、 および飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒； クロロホルム ： メタノール = 5 ： 1)にて精製し、 （S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジ-ル）一 4_(3—クロロー 4—メ トキシべンジルアミノ）一 5_[N— (1, 3, 5—トリメ チル一 4 -ビラゾリル）力ルバモイノレ]ピリミジン 1 15 m gを得る。 M S (ra/z) : 500 (MH+)。
実施例 28
(1) 4—クロ口一 5—ェトキシカルボニル一 2—メチルチオピリ ミジン 5.0 g のスルフリルクロリ ド 20 m 1溶液を 50°Cで 1時間加熱する。 反応混合液を濃 縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぐ。 混合液を酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮する。 残渣をシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10)で精製して、 黄色油状物の 2, 4—ジクロ口一 5 _エトキシカルボニルピリ ミジン 4. 87 gを定量的に得る。 MS (m/z) : 220 (M+)。
(2)上記（ 1)で得られる 2, 4—ジクロ口一 5—エトキシカルボニルピリ ミジン 4.2 gとメルカプトベンゼン 2. 30 gのトルエン 40m 1溶液に 0°Cで炭酸力 リウム 3. 94 gをカ卩え、 室温で 1時間、 ついで 50°Cで 1時間、 さらに 10 0°Cで 10分間攪拌する。 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで濃縮する。 残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチノレ：へキサン = 1 ： 20〜酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 10)で精製して、 無色結晶の 2—クロ口一 4—フエニルチ ォ一 5—エトキシカルボニルピリミジン 4. 16 gを得る。 MS (m/z) : 295 (MH+)。
( 3)上記（2)で得られる 2—クロ口一 4—フエ二ルチオ _ 5 _エトキシカルボ二 ルピリミジン 4.05 gのテトラヒドロフラン 4 Om 1溶液に L—プロリノール 1.66 gとトリェチルァミン 2.77 gを加え、 混合物を室温で 20時間攪拌す る。 反応混合物に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで濃縮する。 残渣をシリカゲルフラッシュカラムク 口マトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)で精製して、 無色粘稠 油状物の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4—フエニル チォ一 5—ェトキシカルボニルピリ ミジン 4. 16 gを得る。 MS (m/z) : 360 (MH+)。
(4)上記（3)で得られる（S)— 2— (2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル）
— 4 _フエ二ノレチォ一 5—ェトキシカノレボニノレピリ ミジン 4. 10 gのェタノ一 ノレ 50 m 1溶液に 4 N水酸化ナトリウム水溶液 8.6 m 1を加え、 混合物を室温 で 1 5時間攪拌する。 反応溶液が弱酸性になるまで、 10 %クェン酸水溶液 30 m lを加え、 ついで齚酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥し、 濃縮して、 無色結晶の（S)— 2—（ 2—ヒドロキシメチル 一 1—ピロリジニル）_ 4—フエ二ノレチォ一 5—カルボキシピリミジン 3.65 g を得る。 MS (m/z) : 330 (M— H)―。
(5)上記（4)で得られる（S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル— 1—ピロリジニル） 一 4—フエ二ルチオ一 5—カルボキシピリ ミジン 2. 55 g、 2—ァミノメチル ピリミジン 1.09 g、 1, 2—ジクロロェタン 1. 77 g及び 1ーヒドロキシべ ンズトリアゾール 1. 25 gの N， N—ジメチルホルムアミ ド 4 Om 1の混合物を 室温で 16時間攪拌する。 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮 して、 淡黄色結晶 4.05 gを得る。 これをシリカゲルフラッシュカラムクロマ トグラフィー (溶媒；酢酸ェチル)で精製して、 無色結晶の 2— (2—ヒドロキシ メチル一 1—ピロリジニル）一 4—フエ二ルチオ一 5— [N_(2_ピリミジノレメ チル）力ルバモイル]ピリミジン 2. 39 gを得る。 融点： 1 54— 1 56 °C。 I R(Nujol) ： 1 633 cm- MS (ra/z) : 423 (MH+)。
(6)上記（5)で得られる（S)— 2_(2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル） 一 4一フエ二ルチオ一 5— [N— (2—ピリミジルメチル）力ルバモイル]ピリミジ ン 1 0 Omgのクロロホノレム 3 m 1溶液に m—クロ口過安息香酸 70. 1 m gを 0。Cで加え、 混合物を 0 °Cで 30分間攪拌する。 ついで、 3_クロ口ベンジルァ ミン 50. 3mgとトリェチルァミン 48. Omgを 0 °Cで加え、 混合物を室温で 1 7時間攪拌する。 水を注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで濃縮して黄色油状物 1 69m gを得る。 これをシ リ力ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル）で精製し、 酢 酸ェチルーへキサンでトリチュレーシヨンして、 無色粉末状の（ S )— 2— ( 2— ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロ口べンジルアミノ）一 5 _[N— (2—ピリ ミジルメチル）力ルバモイル]ピリ ミジン 95. 3mgを得る。 融点： 1 53— 1 56°C。 I R(Nujol) ： 3 24 1、 1 637 c m"1,, MS (m/z) : 454 (MH+)。
( 7)上記（5)で得られる（S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル） 一 4—フエ二ルチオ一 5— [N_(2_ピリ ミジルメチル）力ルバモイル]ピリ ミジ ン 1 0 Omgのクロロホノレム 3m 1溶液に m—クロ口過安息香酸（ 70%) 70. lmgを 0°Cで加え、 混合物を 0°Cで 30分間攪拌する。 ついで、 4—メ トキシ ベンジルァミン 48. 8mgとトリエチルァミン 48. Omgを 0°Cで加え、 混合 物を室温で 20時間攪拌する。 水を注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥、 ついで濃縮して黄色油状物 143 m gを得 る。 これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸ェチル） で精製して、 無色粉末状の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1 _ピロリジニ ル）一 4— (4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—ピリミジノレメチル）力 ノレバモイノレ]ピリ ミジン 88. 2m gを得る。 I R (Neat) ： 3 296、 1 6 3 3 c m— ^ MS (m/z) : 450 (MH+)。 実施例 29
( 1 )実施例 2 ( 3 )で得られる（S)— 2— ( 2—ヒ ドロキシメチル _ 1—ピロリジ 二ル）一 4 _ (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一5 _ホルミルピリ ミ ジン 10. Omgのテトラヒ ドロフラン 1. Om 1溶液を 1.6M n—ブチノレリチ ゥムへキサン溶液 83 /X 1で一 78°Cにて 3分間処理した後、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加える。 その反応混合物を酢酸ェチルで抽出して油状の（ S )— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1 _ピロリジニル）一 4 _(3—クロ口一 4ーメ トキシ ベンジルァミノ）一 5—(1—ヒ ドロキシペンチル）ピリミジン 13. 7m gを得る。
(2)上記で得た（S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）_4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—（1—ヒ ドロキシペンチル）ピ リミジンを二酸化マンガン 25m gで室温下処理し、 さらに、 二酸化マンガン 1 0 Omgをゆっくりと加え、 混合物をー晚攪拌する。 その反応混合物を 5時間還 流下加熱し、 不溶物を濾過して除き、 濾液を減圧下に濃縮し、 分取用薄層クロマ トグラフィ一で分離して、 無色油状の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1― ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ペンタ ノィノレピリミジン 5.8mgを得る。 MS (m/z) : 433 (MH+)。
実施例 3 0〜 8 3
対応する出発物質より同様に処理して、 下記第 4表記載の化合物を得る c
Figure imgf000055_0001
第 4表（その 2)
Figure imgf000056_0001
第 4表 (その 3)
Figure imgf000057_0001
第 4表 (その 4)
542 ノ
Figure imgf000058_0001
第 4表（その 5)
Figure imgf000059_0001
実施例 84〜 86
対応する出発物質より同様に処理して、 下記第 5表記載の化合物を得る c
Figure imgf000060_0001
第 5
Figure imgf000060_0002
実施例 87
実施例 22 (5)で得られる（S)— 2—カルボキシ一 3— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）_5— (2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）ビラ ジン 80mg、 2—アミノメチル一 4—メチノレモルホリン 31. 9mg、 1—ェ チル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミ ド ·塩酸塩 43 m g、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 30.3mgの N， N—ジメチルホルムアミ ド 3 m 1混合物を室温で 18時間攪拌する。 反応混合物中に水を注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出する。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 ついで減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルフラッシュ カラムクロマトグラフィー (溶媒；酢酸ェチル）で精製して、 （S)— 2_[N— (4 -メチノレ一 2—モノレホリ二ノレ）メチノレカノレバモイノレ]—3— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— (2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）ビラ ジン 80. 5mgを得る。 MS (m/z) : 505 (MH+)、 I R (Nujol)： 3295、 1635 c m一1。 実施例 8 8〜 9 1
対応する出発物質より同様に処理して、 下記第 6表記載の化合物を得る (
Figure imgf000061_0001
実施例 9 2〜 1 4 5
対応する出発物質より同様に処理して、 下記第 7表記載の化合物を得る c
Figure imgf000062_0001
第 7表 (その 1 )
Figure imgf000062_0002
第 7表 (その 2)
Figure imgf000063_0001
第 7表（その 3)
)
Figure imgf000064_0001
第 7表 (その 4)
実施例
R1 物理恒数等 Nへ CN アモルファス状物
1 20
Nヽ
H MS (m/z) :514(MH+)
H ァモノレファ
1 21 — NH ス状物
Nヽ MS (m/z) :488(MH+)
122 ヽ . p.142-144°C
Figure imgf000065_0001
ファス状物
1 23 3 アモル
N、 ヽ H义 H MS (m/z) :472(MH+) アモルファス状物
1 24
Nヽ MS (m/z) :497(MH+)
1 25 M. p.143-146°C ヽ アモルファス状物
1 26
Nヽ MS (m/z) :514(MH+) ァモノレファス状物
1 27 、 MS (m/z)：498 (MH+) アモルファス状物
1 28
Nヽ MS (m/z)：513 (MH+)
1 29 M. p.101-103
Nヽ °C
1 30 M. p.215-217
CH3 °C Nヽ 第 7表 (その 5)
Figure imgf000066_0001
第 7表 (その 6)
Figure imgf000067_0002
実施例 146
対応する出発物質より同様に処理して、 泡状物の下記式の化合物を得る。 MS (m/z) : 464 (MH+)。
Figure imgf000067_0001
実施例 147
対応する出発物質より同様に処理して、 下記式の化合物を得る。 融点： 140 — 1 44。C。
Figure imgf000068_0001
実施例 1 48
実施例 1 (5)で得られる（S)— 2 _ (2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニ ル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (2—ピリミ ジルメチル）力ルバモイル]ピリ ミジン 30 7 m gの塩化メチレン 6 m 1溶液に、 臭化ホウ素 300 μ Iを氷冷下滴下する。 反応混合液を 0°Cで 4時間攪拌する。 反応混合物にメタノール、 ついで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を氷冷下加える。 混合物を酢酸ェチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、 有機層を水、 食 塩水で順次洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥、 真空濃縮してわずかに茶色のァモルフ ァス状物 2 2 7mgを得る。 これをクロ口ホルムに懸濁し、 生じた不溶物を濾過 して除き、 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、 ついで NH—シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 無色泡状物の（S)— 2— (2— ヒ ドロキシメチノレ— 1—ピロリジニル）—4一（3一クロ口— 4—ヒ ドロキシベン ジルァミノ）一 5 _[N_(2_ピリ ミジルメチル）力ルバモイル]ピリミジン 1 2 9m gを得る。 MS (m/z) ： 4 7 0 (MH+)。 I R (Nujol) ： 3 2 7 9、 1 6 3 2、
1 5 9 3、 1 5 6 9、 1 5 1 8、 1 4 6 3 c m- 実施例 1 4 9
( 1)実施例1 ( 1 )で得られる 2—メチルチオ一 4一（3—クロ口 _ 4—メ トキシ ベンジルァミノ）ー 5—エトキシカルボニルピリミジン 2. 00 gをジメチルスル ホキシド 1 0 m 1に懸濁し、 室温下 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 1 0 m 1で処 理する。 ジメチルスルホキシド 5m 1を加え、 反応混合物を室温下ー晚攪拌する。 得られる透明な反応液にクェン酸を加え酸性とする。 過剰量の水（約 5 Om 1 )を 加え、 生じた沈殿物を濾取し、 イソプロピルアルコールで洗浄し、 ついでイソプ 口ピルエーテルでさらに洗浄し、 減圧乾燥して、 淡黄色微粉末状の、 2—メチル チォ一 4 _ (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一5 _カルボキシピリミ ジン 1.864 gを得る。 融点： 238— 240°C (分解)。
(2) 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5—カルボキシ一 2—メ チルチオピリミジン 20 Omgの塩化メチレン 5m 1懸濁液にォキサリルク口リ ド 1 50 m gと N， N—ジメチルホルムァミ ドを加え、 混合物を室温で 30分間 攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた酸クロリ ド化合物と 5_アミノビリミ ジン 84. Omgの塩化メチレン 5m 1懸濁液にジメチルァミノピリジン 144 mgを室温下加え、 混合物を室温で攪拌する。 水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで 乾燥、 ついで濃縮する。 残渣を酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒でトリチュ レーシヨンして、 淡黄色針状結晶の 4 _( 3—クロ口一4—メ トキシベンジルァ ミノ）一 5— (5—ピリ ミジニルァミノカルボニル）一 2—メチルチオピリミジン 216mgを得る。 融点： 238— 240°C。 I R (Nujol) : 3251、 166 6 c m- MS (m/z) : 416 (M+)。
(3)上記（2)で得られる化合物 15 Omgのクロ口ホルム 1 Om 1懸濁液に m— クロ口過安息香酸 107 m gを 0 °Cで加え、 混合物を 0でで 1時間、 室温で 1時 間攪拌し、 ついで m—クロ口過安息香酸 53mgを 0°Cで加え、 0°Cで 30分間 攪拌する。 L—プロリノール 43. 7m gと トリエチルァミン 72.9mgを 0°C で加え、 混合物を室温で 20時間攪拌する。 水を注ぎ、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで濃縮して、 黄色粘稠油 状物 201 mgを得、 これを NH—シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ ィ一 (溶媒；酢酸ェチル)で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒で洗浄して、 無色針状結晶の（S)— 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _ (5—ピリ ミジニルァミノカルボ二ル）一 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロ リジ -ル）ピリミジン 81 m gを得る。 融点： 1 92— 195 °C。 I R (Nujol) ： 3279、 1669 cm— MS (m/z) ： 470 (MH+)。 実施例 150〜； L 57
実施例 149と同様 対応する出発物質より下記第 8表記載の化合物を得る (
Figure imgf000070_0001
第 8表
Figure imgf000070_0002
実施例 158
(1)実施例149 (1)で得られる 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァ ノ）一 5_カルボキシ一 2—メチルチオピリミジン 154. Omgの塩化メチレン 5 m 1懸濁液をォキサリルクロリ ド 1 19 /X 1で室温下処理し、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ドを加える。 混合物を 1時間攪拌し、 溶媒を真空除去する。 残渣を エーテルで処理し、 一晩冷蔵する。 揮発性物質を真空除去し、 残渣を過剰量のジ ァゾメタンで 0°Cで処理し、 ついで一晩冷蔵する。 メタノールを加えて反応を止 める。 シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1)で 精製して、 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (ジァゾメチ ルカルボニル） _ 2—メチルチオピリミジン 21. 5 m gを淡黄色固体物として得 る。 I R(Nujol) ： 3277、 21 15、 1607、 1567、 1461、 1 3 77、 1357、 1 141 cm- MS (ra/z) : 364 (MH+)。 融点： 162 一 1650C (分解)。
( 2)上記（1)で得られる化合物 16.5mgのメタノール 3m 1懸濁液をトルェ ンスルホン酸 1水和物 16. 5m gで室温下処理する。 溶媒を真空除去し、 残渣 をプレパラティブ TLC (溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1)で精製して、 4 一（3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (メ トキシメチルカルボ二 ル）一 2—メチルチオピリミジン 1 1.0 m gを無色油状物で得る。
(3)上記（2)で得られる化合物 1 1. Omgのクロ口ホルム 1. Oml溶液を m— ク口口過安息香酸 7.4 m gで 0 °Cで処理する。 混合物を室温下トリェチルァミ ン 8. 3/X 1 と L—プロリノール 36m gで処理し、 反応混合物をー晚攪拌する。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥する。 残渣をプレパラティブ T L C (溶媒；ク ロロホルム ：酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製して、 無色油状物の（S)_ 4— (3—ク ロロ一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— (メ トキシメチルカルボニル）一 2— (2—ヒドロキシメチル一 1 _ピロリジニル）ピリミジン 8. 5m gを得る。 MS (m/z) : 421 (MH+)。
産業上の利用の可能性
本発明の化合物（I)及びその薬理的に許容し得る塩は、 優れた PDE V阻害 作用を有し、 陰茎勃起不全等の予防 ·治療剤として有用な医薬化合物である。

Claims

-般式（I) (D(式中、 環 Aは置換されていても請よい含窒素複素環式基、 R1は置換されていて もよい低級アルキル基、 式： -NH-Q-R3 の (式中、 R 3は置換されていてもよい含窒素複素環式基、 Qは低級アルキレン基 又は単結合を表す） 二 で示される基又は式： -NH-R4 (式中、 R4は置換されていてもよいシクロアルキル基を表す） で示される基、 R 2は置換されていてもよいァリール基、 Y及び Zは一方が式： = CH_であり、 他方が式： =N—を表す） で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 2. 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素 複素環式基が、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜 10員の二環式含窒 素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置換 基が、
(1)低級アルキル基、
( 2 )水酸基置換低級アルキル基、
(3)ホノレミノレ基、
(4)ォキソ基、
(5)アミノ基、
(6)水酸基、
(7)低級アルコキシカルボニル基、 及び ( 8 ) ( i )ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベンジルァミノ基及び ( i i )水酸基置換シクロアルキル力ルバモイル基で置換されたピリミジニル基 から選ばれる基であり、 R 1が低級アルコキシ基、 水酸基、 モルホリニル基、 低 級アルキルスルホニル基、 ジ低級アルキルホスフイノ基、 ジ低級アルキルァミノ 基、 ピリミジニル基置換低級アルキルァミノ基、 ピリジル基、 ピリジルァミノ基 及び低級アルキル基置換ピペラジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい 低級アルキル基、 式：
- N H- Q - R 3
で示される基又は式：
- N H - R 4
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 における含窒素複素環式基が 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜 1 0員の二環式含窒素複素環式基から選ばれる基であり、 前記の 「置換されていて もよい含窒素複素環式基」 の置換基が、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキ ル基、 ォキソ基、 アミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及び シァノ基置換低級アルキル基から選ばれる基であり、 R 4が水酸基、 低級アルコ キシ基及びピリミジニルォキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基 であり、 R 2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基 及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されたフヱニル基である請求項 1記載 の化合物。
3 . 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒素 複素環式基が、 式：
Figure imgf000073_0001
で示される 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は、 式
Figure imgf000074_0001
で示される前記 5 6員の単環式含窒素複素環式基に 5 6員の環が縮合した二 環式含窒素複素環式基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複 素環式基」 の含窒素複素環式基が、 式：
ぐ N N
Figure imgf000074_0002
で示される非芳香族含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000074_0003
で示される芳香族含窒素複素環式基である請求項 2記載の化合物。
4 . 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒 素複素環式基が、 5 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8 1 0員の二環式含 窒素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置 換基が、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ホルミル基及びォキソ基 から選ばれる基であり、 R 1が低級アルコキシ基及びモルホリニル基から選ばれ る基で置換されていてもよい低級アルキル基、 式：
- N H- Q - R 3
で示される基又は式：
- N H - 4
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 1S 低級アルキル基で 換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環 式基であり、 R 4が水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたシ クロアルキル基であり、 R 2が低級アルコキシ基、 ハロゲン原子及びシァノ基か ら選ばれる基で置換されたフエニル基である請求項 1記載の化合物。
5 . 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒 素複素環式基が、 式：
N一 又は
Figure imgf000075_0001
で示される 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式： 、 又は
Figure imgf000075_0002
で示される前記 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基に 5〜 6員の芳香族 単環式含窒素複素環が縮合した二環式含窒素複素環式基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の含窒素複素環式基が、 式：
Figure imgf000075_0003
又は で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000075_0004
又は Ν で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項 4記載の化合物。
6. 環 Aが式：
、
Figure imgf000076_0001
で示される基であり、 R 1が低級アルキル基、 低級アルコキシ基置換低級アルキ ル基、 モルホリニル基置換低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 尺3カ 式：
Figure imgf000076_0002
で示される基であり、 R4力 式：
Figure imgf000076_0003
で示される基であり、 R2が、 式
Figure imgf000076_0004
で示される基である請求項 1記載の化合物。
7. 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒 素複素環式基が、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜10員の二環式含 窒素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の置 換基が、 低級アルキル基、 水酸基置換低級アルキル基、 ホルミル基及びォキソ基 から選ばれる基であり、 R 1が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 が低級アルキル基で置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式 基であり、 R 4が水酸基で置換されたシクロアルキル基であり、 R 2が低級アル コキシ基及びハ口ゲン原子から選ばれる基で置換されたフエニル基である請求項 1記載の化合物。
8. 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含窒 素複素環式基が、 式： - 、
Figure imgf000077_0001
で示される 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式
Figure imgf000077_0002
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 の含窒素複素環式基が、 式： Νヽ
で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000077_0003
又は 1
で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項 7記載の化合物。
9. 環 Aが式
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
で示される基であり、 R 1が低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、 式：
-NH-Q-R3
で示される基又は式：
-NH-R4
で示される基であり、 R3が式：
H3Cじ、、, ノ CH，
し N l~i
Figure imgf000078_0003
H3C
で示される基であり、 R4が式：
Figure imgf000078_0004
で示される基であり、 R2が式：
Figure imgf000078_0005
で示される基である請求項 1記載の化合物。
10. 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含 窒素複素環式基が、 5〜6員の単環式含窒素複素環式基又は 8〜1 0員の二環式 含窒素複素環式基であり、 前記の 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 の 置換基が水酸基置換低級アルキル基であり、 R 1が式：
-NH-Q-R3 で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 が低級アルキル基で置換されていてもよい 5〜 6員の単環式含窒素複素環式 基であり、 R 2が低級アルコキシ基及びノヽロゲン原子から選ばれる基で置換され たフエニル基である請求項 1記載の化合物。
1 1. 環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式基」 における含 窒素複素環式基が、 式： 又は
- 、
Figure imgf000079_0001
で示される 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式 又は
Figure imgf000079_0002
で示される基であり、 R 3で示される 「置換されていてもよい含窒素複素環式 基」 の含窒素複素環式基が、 式：
0へ
Nヽ
で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、 式：
Figure imgf000079_0003
で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項 10記載の化合物。
12. 環 Aが式：
Figure imgf000079_0004
で示される基であり、 R1が式：
-NH-Q-R3
で示される基であり、 R3が式：
Figure imgf000079_0005
で示される基であり、 R2が式：
Figure imgf000080_0001
で示される基である請求項 1記載の化合物。
1 3. Yが式： =N—であり、 Zが式： =CH—である請求項 1〜 1 2のいず れか 1項記載の化合物。
1 4. (S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一4一（3—ク ロロ一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリ ミジェルメチル）カル バモイル]ピリ ミジン；
2— (6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—ピロ口 [3, 4— b]ピリジン一 6 _ィル） _4_ (3—シァノ一4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (2—ピリミジニルメチ ル）力ルバモイル]ピリミジン；
2— (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロイミダゾ [ 1, 2— a]ピラジン一 7—ィル）一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシべンジノレアミノ）一 5— [N— (トランス一 4—メ トキシシク口へキシル）力ルバモイノレ]ピリミジン；
2— (6， 7—ジヒ ドロー 5 H—ピロ口 [3, 4 _ b ]ピリジン一 6 _ィル）一 4 _
(3—シァノ一4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (トランス一 4ーヒ ドロ キシシク口へキシル）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2 -(6, 7—ジヒ ドロ _ 5 H—ピロ口 [3, 4_ b]ピリジン一 6—ィル）_4— (3—シァノ _ 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5— [N— ( 2—モルホリノエチ ノレ）力ルバモイル]ピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1 _ピロリジニル）一4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—(2—モルホリノエチル）力ルバモイ ノレ]ピリ ミジン；
2— [(2 S)— 2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル]— 4— (3—クロ口 —4ーメ トキシベンジルァミノ）_ 5— [N— [[(2 R)— 4—メチルー 2—モノレホ
2— [(2 S)— 2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル]— 4— (3—クロ口 —4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— [[(2 S)— 4—メチル一 2—モルホ リ二ノレ]メチル]力ルバモイノレ]ピリ ミジン；
( S )— 2—（ 2—ヒ ドロキシメチルー 1 _ピロリジニル）一 4_(3_クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (4—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
2—（4—メチル一 3—ォキソ一 1ーピペラジニル）一4— (3—クロ口一 4— メ トキシペンジノレアミノ）一 5— [N— (トランス一 4ーヒ ドロキシシクロへキシ ノレ）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2—（4—ホルミル一 1—ピペラジニル）一4一（3—クロ口一 4—メ トキシべ ンジ^^アミノ）一 5— [N— (トランス一 4—ヒ ドロキシシクロへキシノレ）カルバモ ィル]ピリ ミジン；
2—（5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7—ィノレ）一 4— (3—クロ口一4—メ トキシベンジルァミノ）一5_[N—（トランス一 4—ヒ ドロキシシクロへキシル）力ルバモイル]ピリミジン；
2 - [シス一 2 , 5—ビス（ヒ ドロキシメチル）一 1—ピロリジニル]一 4— ( 3— クロ口一4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—ピリ ミジェルメチル）力 ルバモイル]ピリ ミジン；
2— (5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7—^ fル）一 4— (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリ ミジニル
2—（5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロイミタ"ゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィノレ）一 4_(3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—モルホリノエ チル）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2—（5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 1， 7—ナフチリジン一 7 Tル）一 4_ (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）ー 5— [N— (2—モルホリノエチ ノレ）力ルバモイル]ピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5—ァセチルピリ ミジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）ー4— (3—クロ口一 OU
4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5_[N— (4—ピリダジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリミジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）_ 5— [N_(5—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリミジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一5_[N—(2—ピリジルメチル）力ルバモイル] ピリ ミジン；
(S)— 2— [N—（2—ピリミジニルメチル）力ルバモイノレ]一 3—（ 3 _クロ口 —4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニ
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5 _ [ ( 2—モルホリノェチル）カルボニル]ピリ ミジン；
2— (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一 7—^ Tル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— [(4—メチルー 2 —モルホリニル）メチル]力ルバモイル]ピリ ミジン；
( S ) _ 2— [N— ( 2—モルホリノェチル）力ルバモイル]— 3— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）_ 5— (2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニ ノレ）ピラジン；
2— [N—（2—ピリミジニルメチル）力ルバモイル]一 3—（3—クロロー 4一 メ トキシベンジルァミノ）一 5— (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィノレ）ピラジン；
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）_5_[(2—メ トキシェチル）カルボ-ル]ピリ ミ
(S)— 2—（2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (1， 3， 5—トリメチル一 4—ピラゾ リノレ）力ルバモイノレ 1ピリ ミジン、 又はその薬理学的に許容し得る塩。
15. (S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4— (3—ク ロロ一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5_[N_(2—ピリミジニルメチル）カル バモイル]ピリミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4— (3—クロロー
4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（4—ピリミジニルメチノレ）力ルバモイ ル]ピリミジン；
2—（4—メチノレ一 3—ォキソー 1—ピペラジニノレ）一 4— ( 3—クロ口一 4一 メ トキシベンジルァミノ）ー 5— [N—（トランス一 4—ヒ ドロキシシクロへキシ ノレ）力ルバモイル]ピリミジン；
2 _ (4—ホノレミル一 1ーピペラジニノレ）一 4 _( 3—クロ口一 4—メ トキシべ ンジルァミノ）一 5— [N—（トランス一 4—ヒ ドロキシシク口へキシノレ）カノレバモ ィル]ピリ ミジン；
2— (5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1, 2— a]ピラジン一 7—ィル）一 4— (3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリミジニノレ
2_(5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [ 1, 2— a]ピラジン一 7—^ Tノレ）一 4— (3—クロ口一4—メ トキシペンジノレアミノ）一 5— [N— (2—モルホリノエ チル）力ルバモイノレ]ピリ ミジン；
2—（5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ一 1, 7—ナフチリジン _ 7—ィル）一 4一
(3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5 _[N_( 2—モルホリノエチ ル）力ルバモイル]ピリミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一1—ピロリジニル）一 4ー（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（5—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ノレ]ピリ ミジン；
(S)— 2— [N— (2 _ピリミジニルメチル）力ルバモイル]— 3— (3—ク口口 一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [2—ヒ ドロキシメチノレ一 1—ピロリジ-
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチノレ- ピロリジニノレ）一 4— (3—クロロー 乙
4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [(2—メ トキシェチル）カルボニル]ピリ ミ ジン、
(S)— 2—（ 2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (1， 3, 5—トリメチルー 4一ピラゾ リル）力ルバモイル]ピリミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩。
16. (S)—2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）ー4— (3—ク ロロ一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリ ミジニルメチル）カル バモイノレ]ピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (2 _モルホリノエチル）力ルバモイ ル]ピリミジン；
2—（5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロイミダゾ [1， 2— a]ピラジン一7—ィル）一 4一（3—クロ口一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—ピリミジ-ノレ メチノレ）力ルバモイル]ピリ ミジン；
2 -(5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ一 1， 7 _ナフチリジン一 7—ィル）一 4一 (3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—モルホリノエチ ル）力ルバモイル]ピリ ミジン；
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 4ー（ 3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 5—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイ ル]ピリ ミジン；
(S)— 2— [N— (2—ピリ ミジニルメチル）力ルバモイル]—3— (3—クロ口 一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジ-
( S )— 2— [N— ( 2—モルホリノェチル）力ルバモイル]— 3—（3—クロロー 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5_(2—ヒ ドロキシメチル一 1一ピロリジェ
(S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチルー 1—ピロリジニル）一 4一（3—クロ口一 4—メ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—（1, 3, 5-トリメチル一4一ピラゾ リル）力ルバモイノレ]ピリミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩。
17. (S)— 2— (2—ヒ ドロキシメチル一 1—ピロリジニル）一4— (3—ク ロロ一 4—メ トキシべンジルァミノ）_5_[^^_(2_ピリ ミジニルメチル）カル バモイル]ピリミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩。
18. 2—（5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロ_1， 7 _ナフチリジン _ 7—ィル）一 4一（3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N—( 2—モルホリノエ チル）力ルバモイノレ]ピリミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩。
19. (S)— 2_(2—ヒ ドロキシメチル一 1_ピロリジニノレ）_ 4— (3—ク ロロ一 4ーメ トキシベンジルァミノ）一 5— [N— (1, 3, 5—トリメチルー 4— ビラゾリル）力ルバモイル]ピリ ミジン、
又はその薬理学的に許容し得る塩。
20. 請求の範囲第 1項〜第 19項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
21. 請求の範囲第 1項〜第 19項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩の有効量を陰茎勃起不全の患者に投与する、 陰茎勃起不全 の治療方法。
22. 請求の範囲第 1項〜第 19項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩の有効量を肺高血圧症の患者に投与する、 肺高血圧症の治 療方法。
23. 請求の範囲第 1項〜第 19項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩の有効量を糖尿病性胃不全麻痺の患者に投与する、 糖尿病 性胃不全麻痺の治療方法。
24. 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩の、 陰茎勃起不全の患者の治療への使用。
25. 請求の範囲第 1項〜第 19項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩の、 糖尿病性胃不全麻痺の患者の治療への使用。
2 6 . 請求の範囲第 1項〜第 1 9項のレ、ずれか 1項に記載の化合物又はその薬 理学的に許容し得る塩の、 肺高血圧症の患者の治療への使用。
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