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WO2004072286A1 - ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質 - Google Patents

ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質 Download PDF

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WO2004072286A1
WO2004072286A1 PCT/JP2004/000549 JP2004000549W WO2004072286A1 WO 2004072286 A1 WO2004072286 A1 WO 2004072286A1 JP 2004000549 W JP2004000549 W JP 2004000549W WO 2004072286 A1 WO2004072286 A1 WO 2004072286A1
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WO
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human
polypeptide
antibody
disease
fragment
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Application number
PCT/JP2004/000549
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tasuku Honjo
Shiro Shibayama
Kazuhiko Takeda
Masayoshi Matsuo
Takao Yoshida
Masakazu Miyamoto
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Definitions

  • the present invention relates to the use of a bispecific antibody comprising an antibody having specificity for human PD-1, an antibody against a human T cell receptor complex or a human B cell receptor complex.
  • the immune system has acquired a mechanism that can respond to various foreign antigens.
  • the mechanism is to bring about diversity of antigen reception by recombination of V (D) J fragments in T cells and B cells.
  • V (D) J fragments in T cells and B cells.
  • This mechanism resulted in the production of autoreactive lymphocytes at the same time, but these autoreactive lymphocytes were removed by negative selection in the thymus and bone marrow, and also in the periphery, clonal removal was the autoimmune tolerance It is controlled by the mechanism.
  • mice that develop autoimmune disease due to single gene deficiency is extremely important for the etiological consideration from the viewpoint of molecular biology.
  • CTLA 4 Z—mice that cause lethal systemic lymphocyte infiltration (Science, 1995, 270, 5238, ⁇ ⁇ 985-988, Immunity, 1995, III, 5, p.541-547), SHP—1 deficient mothaten mice (Cell, 1993, 73rd, No.
  • PD-1 is a 5 50 type 1 membrane protein belonging to the immunoglobulin family.
  • Human PD-1 is composed of 2 8 8 amino acids like mouse PD-1, and has an N-terminal signal peptide (20 amino acids) and a hydrophobic region that is a transmembrane region in the middle (Zambo).
  • PD-1 expression is observed in thymocytes upon differentiation from CD 4— CD 8— to CD 4 + CD 8 + cells (Internal Immunology, 1996, 8th). ⁇ , No. 5, pp. 773-780, Journal of Experimental Medicin, 2000, Vol. 191, No. 5, pp. 891-898).
  • PD-1 expression in the periphery is activated by stimulation from antigen receptor T cells and B cells (International Immunology, 1996, 8th, 5th, p.765-772) and active bone marrow cells including macrophages.
  • PD-1 has ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) in its intracellular region and is therefore considered a negative regulator of immune responses.
  • Lubus-like autoimmune diseases such as glomerulonephritis and arthritis in PD-1-deficient mice (C 5 7 BL / 6 gene background) (international 'immunology' (International Immunology), 1998, No.10, No.10, p.1563 ⁇ : 1572, Immunity, 1999, No.11, No.2, p.141 ⁇ : 151) and PD-1 is autoimmune because it develops dilated cardiomyopathy-like disease (BALB / c gene background) (Science, 2001, Vol.291, No.5502, p.319-322).
  • PD-1 is a regulator of various autoimmune diseases and is considered to be one of the causative genes of autoimmune diseases.
  • the inventors of the present invention have conducted extensive studies on the assumption that controlling the function of PD-1 can reduce or enhance the immune function, infectious diseases, rejection at the time of transplantation, and tumors. Has arrived at the present invention relating to a substance that controls the function of PD-1.
  • TCR T cell receptor
  • BCR B cell receptor
  • PD-1 negatively regulates various immunocompetent cells such as lymphocytes and myeloid cells in the immune system, and ITIM (immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) 3 ⁇ 4 in the intracellular region of PD-1
  • ITIM immunocompetent cells
  • ITIM immunocompetent cell
  • ITIM immunocompetent cell
  • the present inventors considered that the molecular mechanism of PD-1 inhibitory signaling is the recruitment of phosphatases. Therefore, we came to think that the function of PD-1 can be expressed by positioning PD-1 in the vicinity of TCR and BCR.
  • CD3 is a membrane protein expressed in T cells and is one of the complexes that constitute TCR.
  • the cDNA encoding the anti-human PD-1 antibody and the cDNA encoding the anti-human TCR antibody were isolated, and the expression vector expressing the fusion protein consisting of the antigen recognition sites of both antibodies.
  • the present invention is a.
  • a part that recognizes human PD-1 a part that recognizes a membrane protein present in the cell membrane where human PD_1 is expressed, and a substance that has specificity for human PD-1 consisting of a linker,
  • the substance recognizing human PD-1 is a substance having specificity for human PD-1 as described in 1 above, wherein the part recognizing human PD-1 is an antibody against human PD-1 or a partial fragment thereof.
  • the human PD-1 as described in 1 above comprising an antibody against human PD-1 or a partial fragment thereof, and an antibody against a membrane protein present in a cell membrane expressing human PD-1 or a partial fragment thereof and a linker.
  • Antibodies against human PD-1 or partial fragments thereof and T cell receptor complex A bispecific antibody consisting of an antibody against the union or a partial fragment thereof and a linker,
  • Bispecific antibody consisting of an antibody against human PD-1 or a partial fragment thereof, an antibody against a B cell receptor complex or a partial fragment thereof and a linker,
  • a polypeptide constituting an antibody against human PD-1 which is a polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 in a substantially pure form, or a homologue thereof, a fragment thereof or a fragment thereof.
  • a polypeptide that constitutes an antibody against human PD-1 and consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 in a substantially pure form, a homologue thereof, a fragment thereof, or a homologue thereof. Or a polypeptide comprising an amino acid sequence in which 1 to 10 amino acids of the polypeptide are deleted, substituted and / or added,
  • a polypeptide complex comprising the polypeptides described in 1 0 and 1 1 above,
  • a polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 in substantially pure form, or a homologue thereof, a homologue thereof, a fragment thereof or a fragment thereof, or 1 to 10 amino acids of the polypeptide A polypeptide consisting of an amino acid sequence in which is deleted, substituted and / or added,
  • a bispecific antibody according to any one of 7 to 9 above, which is a polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 11 in a substantially pure form or a homologue thereof, a fragment thereof, or Homozygous of the fragment A log, or a polypeptide consisting of an amino acid sequence in which 1 to 10 amino acids of the polypeptide are deleted, substituted and / or added,
  • a polynucleotide comprising the base sequence shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 or SEQ ID NO: 9, a homologue thereof or a complementary strand polynucleotide thereof, a fragment thereof or a homologue of the fragment thereof,
  • a replication or expression vector comprising the polynucleotide according to 15 or 16 above,
  • a method for producing a substance comprising culturing the host cell according to 18 above under conditions for expressing the substance according to any one of 1 to 6 above,
  • a method for producing a bispecific antibody comprising culturing the host cell according to 18 above under the conditions for expressing the bispecific antibody according to any of 7 to 9 above,
  • a method for producing a polypeptide comprising culturing the host cell according to 18 above under conditions for expressing the polypeptide according to any one of 10 to 14 above,
  • composition comprising an amount of the polypeptide described in claim 1 effective in treating and / or preventing a disease given by human PD-1.
  • Diseases involving human PD-1 are selected from the group consisting of neurodegenerative diseases, autoimmune diseases, collagen diseases, organ transplant rejection, tumors and infectious diseases 23.
  • Neurodegenerative diseases include senile dementia, Al ⁇ heimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Croy's felt'Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis, diabetic neuropathy, Parkinson's syndrome, Huntington's disease, Machadje Cef 23.
  • Autoimmune diseases include glomerulonephritis, arthritis, dilated cardiomyopathy-like disease, ulcerative colitis, Sjogren's syndrome, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, dryness, Allergic contact dermatitis, polymyositis, scleroderma, periarteritis nodosa, rheumatic fever, vitiligo vulgaris, insulin-dependent diabetes mellitus, Behcet's disease, Hashimoto's disease, Addison's disease, dermatomyositis, myasthenia gravis , Reiter syndrome, Graves' disease, pernicious anemia, Good Pastaia syndrome, infertility, chronic active hepatitis, pemphigus, autoimmune thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and vasculitis
  • the part that recognizes human PD-1 in the present invention may be any substance that recognizes human PD_1, such as anti-human PD-1 antibody, anti-human PD-1 antibody fragment, human PD-1 As such, fragments of human PD-1, ligands of human PD-1 (human P DL 1 (Freeman, GJ. 18 others, Journal Experimental Medicine, 2000, 19) No. 7, ⁇ ⁇ 1027 to 1034), human PD-L2, human PD-H3, etc.), fragments thereof, and low-molecular organic compounds.
  • human P DL 1 Freeman, GJ. 18 others, Journal Experimental Medicine, 2000, 19
  • human PD-L2, human PD-H3, etc. fragments thereof, and low-molecular organic compounds.
  • An antibody against human PD_1 or a partial fragment thereof includes a fragment of an anti-human PD-1 antibody or anti-human PD-1 antibody, and is a complete polyclonal or monoclonal antibody, a humanized antibody, a fully human antibody or a shortened version thereof.
  • Type eg F (ab) 2 , Fab ', Fab, Fv
  • F (ab ′) 2 , Fab ′, Fab, and Fv antibody fragments can be obtained by treating a complete antibody with a protease enzyme and optionally reducing it.
  • the cDNA is isolated from the hyperprideoma that produces the antibody, and the antibody or its antibody fragment or antibody fragment is fused with another protein using an expression vector prepared by genetic modification. It can be produced as a protein in the evening.
  • the membrane protein present in the cell membrane expressing human PD-1 means the membrane protein expressed on the cell membrane of the same cell as the cell expressing human PD-1, and human PD-1 Any of the membrane proteins present in the cell membranes derived from human-derived primary cultured cells or human cell lines expressing the phenotype are also included. For example, a T cell receptor complex or a B cell receptor complex is preferred.
  • the part that recognizes the membrane protein present in the cell membrane expressing human PD-1 is a substance that recognizes the membrane protein expressed on the cell membrane of the same cell as the cell expressing human PD_1.
  • antibodies against membrane proteins, fragments of the antibodies, membrane proteins themselves, membrane protein fragments, ligands of membrane proteins, fragments of the ligands, low molecular weight organic compounds that bind to membrane proteins, etc. Can be mentioned.
  • the partial fragment is an antibody against a membrane protein expressed on the cell membrane of the same cell as human PD-1 expressing cells or a partial fragment of the antibody, and is a complete polyclonal or monoclonal antibody Any form such as a humanized antibody, a fully human antibody or a truncated form thereof (eg, F (ab ′) 2 , Fab 1 , Fa b, Fv) antibody may be used.
  • a T cell receptor complex is a complex composed of at least an ⁇ subunit and a subunit, and a CD 3 composed of an subunit, 5 subunits, a subunit and a subunit. is there.
  • the B cell receptor complex is a complex composed of at least membrane-bound immunoglobulin and CD 79 / CD 79/5 subunit.
  • the antibody against the T cell receptor complex or a partial fragment thereof may be any antibody that recognizes the T cell receptor complex or a partial fragment thereof, and constitutes a T cell receptor complex. It also includes antibodies to T cell receptors and their respective CD3 subunits, or partial fragments thereof, fully polyclonal or monoclonal antibodies, humanized antibodies, fully human antibodies or their truncated forms (eg F (ab) 2 , Fab ′, Fab, Fv) Any form such as an antibody may be used.
  • a monoclonal antibody against CD3 can be produced using an already established hyperpridoma.
  • a commercially available anti-CD3 antibody Hiichi CD3 emAb, manufactured by Pharmingen) is also available.
  • the antibody against the B cell receptor complex or a partial fragment thereof may be any antibody that recognizes the B cell receptor complex or a partial fragment thereof, and constitutes the B cell receptor complex.
  • Antibodies against membrane-bound immunoglobulins and CD 79 subunits or partial fragmentation of the antibodies Any fragment, including fully polyclonal or monoclonal antibodies, humanized antibodies, fully human antibodies or truncated forms thereof (eg, F (ab) 2 , Fab ′, Fab, Fv) antibodies, etc. It may be a form.
  • a commercially available anti-BCR antibody can be used.
  • an anti-IgG (H + L) polyclonal antibody manufactured by Zymed
  • a substance consisting of a part that recognizes human PD-1 and a part that recognizes a membrane protein present in the cell membrane in which human PD_1 is expressed is human PD-1 that is expressed on the cell membrane of the same cell. Means a substance that can bind simultaneously to the extracellular domain of and the extracellular domain of membrane proteins. Specifically, a bispecific protein consisting of an antibody or antibody fragment specific for human PD-1 and an antibody or antibody fragment specific for a membrane protein present in the cell membrane expressing human PD-1. An antibody is mentioned.
  • a vice-specific antibody is an asymmetric antibody that has two independent antigen recognition sites with two different antigen specificities.
  • the manufacturing method of the bispecific antibody is based on a known chemical method (Nisonoff, A. et al., 1 person, Bios Chemistry and Biophysics.) 1961, volume 90, pp.460-462, Brennan, M. et al., Science (Science), 1985, 299, pp.81-83) are well known.
  • two kinds of antibodies are first hydrolyzed by enzymes, then the disulfide bond of the antibody H chain is cleaved with a reducing agent, followed by mixing and reoxidizing dissimilar antibodies.
  • a reactive antibody is obtained.
  • a crosslinking agent such as glutaraldehyde Ya Karubojiimido been disclosed (JP-2 -1556 JP).
  • the peptide linker is preferably 3-12 amino acid residues, but the sequence is not particularly limited (Hudson, PJ., 1 other, Journal of Immunology Medicine, Journal of Immunology Medicine, 1999, No.231, No. 1-2, ⁇ ⁇ 177-: 189).
  • a bispecific antibody consisting of an antibody against human PD-1 or a partial fragment thereof and an antibody against a membrane protein present on the cell membrane where human PD-1 is expressed or a partial fragment thereof is expressed on the cell membrane of the same cell. It is an antibody that can bind to the extracellular domain of human PD-1 and the extracellular domain of membrane protein simultaneously.
  • a noisy specific antibody can be produced by the following production method.
  • Human PD-1 or human-derived membrane protein is used as an immunizing antigen to sensitize animals
  • sensitized spleen cells were fusion of sensitized spleen cells with sensitized myeloma cells.
  • sensitized antigen human PD-1 or human derived membrane protein
  • the obtained anti-human PD-1 antibody and anti-human membrane protein antibody can be prepared by crosslinking with a linker.
  • the prepared Fab SH can be prepared by crosslinking with a linker.
  • the linker can connect the above-mentioned part that recognizes human PD-1 and the part that recognizes the membrane protein present in the cell membrane where human PD-1 is expressed, maintaining an appropriate distance.
  • the linker can connect the above-mentioned part that recognizes human PD-1 and the part that recognizes the membrane protein present in the cell membrane where human PD-1 is expressed, maintaining an appropriate distance.
  • peptides, amides and the like can be mentioned.
  • linker a commercially available one can be used, and, for example, phenol dimaleimide (manufactured by Aldrich) is available. When both or one of them is a low-molecular-weight organic compound as a substance that recognizes membrane proteins present in the cell membrane where human PD-1 and human PD-1 are expressed,
  • human PD-1 or human-derived membrane protein is preferably administered intraperitoneally or in a fat pad to the sensitized animal.
  • the sensitized animal is not particularly limited as long as it is an animal from which a monoclonal antibody is generally obtained, such as a mouse or rat. For example, in the case of mice, it is sufficient to administer 10 to 20 antigens at a time.
  • Cell fusion in (2) is performed by removing the spleen from the sensitized immunized product immunized in (1) whose antibody titer has increased sufficiently, and suspending the spleen cell suspension according to a conventional method. And then adding polyethylene glycol (preferably PEG4000) at 37 ° C. to the mixture of the obtained splenocytes and myeoma cells derived from the sensitized product.
  • polyethylene glycol preferably PEG4000
  • Several types of mouse myeloma cells are known, such as P 3 X 63 Ag 8, P 3 / NS 1 / 1—Ag4-1, and SP-2 / 0-Ag-14, all of which are readily available.
  • Myeloma cells are useful in HGPRT (hypoxanthine.guanine 'phosphoribosyl' transferase) deficient cell lines that cannot survive in HAT medium (medium containing hypoxanthine, aminopterin and thymidine). Desirably, the cell line itself does not secrete antibodies.
  • HGPRT hyperxanthine.guanine 'phosphoribosyl' transferase
  • the cell line itself does not secrete antibodies.
  • SP-2Z0-Ag-14 is used.
  • the resulting cell fusion mixture is then dispensed into a 96 microwell plate at low cell density and cultured in HAT medium. Unfused myeloma cells, myeloma cell-hyperdoma, and unfused spleen cells, and splenocyte-hyperdoma, die in 1 to 2 weeks of culture because the survival conditions are not satisfied. Only hyperidoma with mamma cells grows.
  • the screening in (3) is performed by reacting the hybridoma culture supernatant with the immobilized antigen, and quantifying the antibody in the supernatant specifically adsorbed to the antigen using the labeled second antibody. Determine whether it is a hyperprideoma producing antibodies against human PD-1 or human-derived membrane proteins.
  • the step (4) is performed by cloning the antibody-producing hyperpridoma according to the soft agar culture method (Monoclonal Antibodies, 1980, 372). In this case, a limiting dilution method can be used.
  • the step (5) can be obtained by culturing the cloned hyperpridoma in a normal medium and separating and purifying it from the culture supernatant. To obtain a larger amount of antibody efficiently, the hyperidoma is obtained from a mouse. A method of intraperitoneal administration, growth, and separation and purification from the ascites is used.
  • the step (6) can be purified by conventional methods such as salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, hydrophobic chromatography, affinity chromatography, etc., but more effectively protein A-Sepharose CL- Affinity chromatography using 4 B (Amersham Biosciences) is used.
  • the bispecific antibody of the present invention specifically recognizes human PD-1, it can be used for purification and concentration of human PD-1, such as affinity chromatography.
  • the step (7) can be cross-linked by binding, for example, sulfo EMCS (N- (6-maleimidocaproxy) sulfosuccinimide sodium salt) to the amide group or SH (mercapto) group of the antibody as a cross-linking agent.
  • sulfo EMCS N- (6-maleimidocaproxy) sulfosuccinimide sodium salt
  • SH mercapto
  • Pepsin digested Fiab) 2 is the usual method, For example, it can be purified by salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, hydrophobic chromatography, affinity chromatography, etc., but more effectively gel using Cefacryl S-200 (Amersham Biosciences) Filtration is used.
  • step (9) 2-mercaptoethanol is added to F (ab) 2 and reduced at 30 ° C for 30 minutes.
  • Reduced Fab SH can be purified by conventional methods such as salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, hydrophobic chromatography, affinity chromatography, etc. More effectively, The gel filtration used is used.
  • a linker is bound to the Fab SH fraction of one antibody.
  • Any crosslinking agent can be used as long as it can bind to the mercapto (SH) group of Fab SH .
  • phenylene maleimide is added and allowed to react at room temperature for 30 minutes.
  • the resulting bivalent specific substance can be purified by conventional methods such as salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, hydrophobic chromatography, affinity chromatography, etc. For this, gel filtration using Cefacryl S-2200 is used.
  • the antibody obtained in the step (6) can be used as it is, or can be appropriately labeled by a conventional method (for example, pyotinylated label, FITC label, etc.).
  • a conventional method for example, pyotinylated label, FITC label, etc.
  • an enzyme-labeled secondary antibody or a piotinylated antibody the enzyme-labeled streptavidin is added, and then the specific binding between the antibody and the antigen is measured in the presence of a chromophore product. Measure with By using this accessory system, small molecules that specifically recognize PD-1 or membrane proteins can be obtained.
  • the process of (12) is the step of obtaining a low molecule obtained when one is an antibody or Fab.
  • an appropriate functional group into the antibody, it can be bound to an antibody or Fab.
  • a maleimide group is introduced, it can be bound to an antibody or Fab mercapto (SH) group.
  • SH Fab mercapto
  • each antibody cDNA is isolated from the hybridoma producing monoclonal antibodies against each antigen, and both cDNAs or their cDNA fragments are fused by gene recombination.
  • a bispecific antibody can be produced from the host cell.
  • a bispecific antibody comprising an antibody against human PD-1 or a partial fragment thereof and an antibody against a membrane protein present in the cell membrane expressing human PD_1 or a partial fragment thereof
  • Anti-human PD_1 monoclonal antibody, anti-membrane protein monoclonal antibody antibody gene is isolated from each hyperpridoma producing antibody
  • the produced protein can be separated and purified.
  • the step (1) comprises a step of isolating RNA from hyperidoma cells and isolating cDNA encoding the antibody gene or a partial peptide thereof.
  • total NA total RNA
  • mRNA total RNA
  • the process of isolating total NA (total RNA) or mRNA from a hyperidoma cell is a known method (hereinafter, unless otherwise specified, Sambrook, J. et al., 2 authors, Molecular Cloning (Molecular Cloning), 1989, Cold Spring Can be performed according to 2 methods from Harbor Laboratory or FMAusubel, Current Protocol (Method described in Current Protocol in Molecular Biology).
  • a synthetic DNA primer having a partial base sequence of the antibody protein of the present invention is used as a means for cloning the cDNA encoding the antibody gene of the present invention or a partial peptide thereof.
  • Polymerase Chain Reaction Polymerase Chain Reaction; In the following, it is abbreviated as PCR method.
  • a DNA fragment that is amplified by or incorporated into an appropriate vector is a DNA fragment or synthetic DNA that encodes part or all of the antibody protein of the present invention. It can be sorted by high pre-labeling with the ones used and labeled.
  • the hybridization method can be performed according to a known method.
  • the antibody gene can also be amplified directly by using reverse RNA polymerase chain reaction (hereinafter abbreviated as RT-PCR method) using total RNA or mRNA.
  • Examples of expression systems (host-vector system) for producing peptides using genetic recombination techniques include expression systems for bacteria, yeast, insect cells and mammalian cells.
  • vector systems include plasmids derived from E. coli (eg, PBR322, pBR325, pUC 12, pUC 13), plasmids derived from Bacillus subtilis (eg, pUB 110, pTP 5, pC 194), yeast-derived plasmids (eg, p SH 19, pSH 1 5), bacteriophage such as human phage, retrovirus, vaccinia virus, animal virus such as baculovirus, etc.
  • plasmids derived from E. coli eg, PBR322, pBR325, pUC 12, pUC 13
  • Bacillus subtilis eg, pUB 110, pTP 5, pC 194
  • yeast-derived plasmids eg, p SH 19, pSH 1 5
  • bacteriophage such as human phage, retrovirus, vaccinia virus, animal virus such as baculovirus, etc.
  • the promoter used in the present invention may be any promoter as long as it is suitable for the host used for gene expression.
  • SR promoter, SV40 promoter, LTR promoter, CMV promoter, HSV-TK promoter and the like can be mentioned.
  • CMV (cytomegalovirus) promoter, SR promoter and the like are preferable.
  • the host is Escherichia coli, trp promoter overnight, lac promoter overnight, recA promoter, human PL promoter overnight, lpp promoter, T7 promoter, etc. are preferable, and the host is Bacillus. If it is a fungus, SP 01 promoter, SP02 promoter, pen nP promoter, etc. are preferred. If the host is yeast, PH05 promoter, PGK promoter, GAP promoter, ADH A promoter is preferred. When the host is an insect cell, a polyhedrin promoter, a P10 promoter, etc. are preferable.
  • the expression vector contains an enhancer, a splicing signal, a poly A addition signal, a selection marker, an SV40 replication origin (hereinafter sometimes abbreviated as SV40 ori), and the like.
  • a selection marker include dihydrofolate reductase (hereinafter abbreviated as dhfr) gene (methotrexate (MTX) resistance), ampicillin resistance gene (hereinafter abbreviated as Amp r). ), Neomycin resistance gene (hereinafter sometimes abbreviated as Ne or G418 resistance), and the like.
  • a signal sequence suitable for the host is added to the N-terminal side of the protein of the present invention.
  • the host is Escherichia, PhoA ⁇ signal sequence, OmpA ⁇ signal sequence, etc.
  • the host is Bacillus
  • the host is yeast, signal sequence, subtilisin ⁇ signal sequence, etc.
  • MFa signal sequence, SUC2 signal sequence, etc. if the host is an animal cell, the insulin signal sequence, the signal sequence, antibody signal sequence, antibody molecule signal sequence, etc. It is available.
  • a transformant can be produced using the thus constructed vector containing DNA encoding the protein of the present invention.
  • the Escherichia bacterium transformed with the expression vector is cultured in an appropriate medium, and the desired peptide can be obtained from the microbial cells.
  • a bacterial signal peptide for example, a signal peptide of pe 1B
  • the peptide of interest can be secreted during periplasm.
  • it can produce fusion proteins with other peptides.
  • a cDNA encoding the target protein is used to transform a suitable mammalian cell as a host cell using an appropriate expression vector, and a transformant is appropriately used. By culturing in a suitable medium, the desired peptide is secreted into the culture medium.
  • Examples of host cells that can be used include Escherichia bacteria, Bacillus bacteria, yeast, insect cells, insects, and animal cells.
  • Specific examples of the genus Escherichia include, for example, Escherichia coli K12, DH1, JM103, JA221, HB101, C600, JM109, DH5, and DH5.
  • Examples of Bacillus bacteria include Bacillus subtilis Mill 4.
  • yeast include Saccharomyces cerevisiae AH22, AH22R—, NA87-1 1 A DKD-5 D 20B-12, (Saccharomyces pombe) NCYC 19 13, NCYC 2036, Pichiapastoris KM 71, etc. are used.
  • Insect cells for example, when the virus is Ac NPV, a larval cell line derived from a night stealer (Spodoptera fragiperdaCell; S f cell), MG 1 cell derived from the midgut of Trichoplusia ni, derived from eggs of Trichoplusia ni High Five TM cells, cells derived from Mamestra brassicae or cells derived from Estigmene acrea are used.
  • S f cells include S f 9 cells (ATCCCRL1711), Sf 21 cells (Vaughn, JL, In Vivo, 1977, No.
  • CHO cell Chinese hamster cell CHO
  • CHO cell dhfr gene-deficient Chinese hamster cell CHO
  • CHO (dhf r-) cells Mouse L cells, mouse At T-20, mouse myeloma cells, rat GH3, HEK 293 T cells, human FL cells, etc.
  • Insect cells or insects can be transformed, for example, according to the method described in Bio / Technology, 1988, Vol. 6, ⁇ ⁇ 47-55.
  • transforming animal cells for example, "Cell engineering separate volume 8 new cell engineering experiment protocol", Shujunsha, 1995, No. 263, Virology, 1973, No. 52, This can be done according to the method described in No. 456.
  • the peptide obtained as described above can be purified by usual methods such as salting out, ion exchange chromatography, gel filtration, hydrophobic chromatography, affinity chromatography and the like.
  • polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 11 which is a substantially pure form of the present invention generally means 90% or more of the polypeptide at the time of production, for example, 9 A polypeptide having an amino acid sequence which is 5, 98 or 99% homologous.
  • the homologue of the polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 11 in substantially pure form is generally at least 20 and preferably at least 30 An amino acid sequence that is at least 70%, preferably at least 80% or 90%, more preferably 95% or more homologous in, for example, 40, 60 or 100 consecutive amino acid regions. It has a polypeptide.
  • a fragment of the polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 11 in substantially pure form is at least 10 amino acids, preferably at least 15 amino acids
  • polypeptides comprising 20, 25, 30, 40, 50 or 60 amino acid moieties, and their homologues are generally at least 10 amino acids, preferably at least 15 amino acids, for example 20 , 2 5, 3 0, 4 0, 5 0 or 60 series
  • a peptide is one or more amino acids in the amino acid sequence (preferably about 1 to 25, preferably about 1 to 10, more preferably a number (1 to 5)).
  • a polypeptide consisting of an amino acid sequence in which one or several amino acids of the polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 11 shown in substantially pure form are Includes an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted in the amino acid sequence (preferably about 1 to 25, preferably about 1 to 10, more preferably several (1 to 5)) It is a polypeptide.
  • Peptides are those in which one or more amino acids are inserted into the amino acid sequence (preferably about 1 to 25, preferably about 1 to 10, more preferably a number (1 to 5)).
  • the homologue of the polynucleotide consisting of the DNA base sequence shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 or SEQ ID NO: 9 is generally at least 20, preferably at least 30, for example 40, 60 or 1
  • a fragment of a polynucleotide comprising the DNA base sequence shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 or SEQ ID NO: 9 is at least 20 bases, preferably at least 30 bases, such as 40, 50, 60 or 10 It includes a polynucleotide consisting of a 0 base moiety.
  • the homologue of the fragment is generally at least 20, preferably at least 30, for example 40, 60 or 100 consecutive base sequence regions, at least 70%, preferably Is a polynucleotide that is at least 80 or 90% homologous, more preferably 95% or more homologous.
  • DNA that hybridizes with DNA containing the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 or SEQ ID NO: 9 under highly stringent conditions include SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 3 or SEQ ID NO: 9, respectively.
  • Hybridization can be performed by a known method or a method similar thereto, for example, by J. Sambrook, Molecular Cloning 2nd edition, Cold Spring Harbor Labratry (ColdSpring Harbor Labratry). It can be carried out according to the method described.
  • the high stringent conditions are, for example, a sodium concentration of about 19 to 40 mM, preferably about 19 to 20 mM, and a temperature of about 50 to 70 ° (preferably about 60 to Indicates conditions at 65 ° C, especially when the sodium concentration is about 19 mM and the temperature is about 65 ° C.
  • the substance having specificity for human PD-1 of the present invention is used for the treatment and Z or prevention of the following diseases.
  • Substances having specificity for human PD-1 of the present invention include, for example, neurodegenerative diseases (senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Croy's felt 'Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis, It is useful for the treatment and / or prevention of diseases such as diabetic neuropathy, Parkinson's syndrome, Huntington's disease, Machadojesef's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Croy's felt-Jakob disease).
  • neurodegenerative diseases senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Croy's felt 'Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis.
  • the substance having specificity for human PD-1 of the present invention is associated with PD-1 and a disease caused by an enhanced immune response, such as an autoimmune disease (glomerulonephritis, arthritis, dilated myocardium).
  • an autoimmune disease glomerulonephritis, arthritis, dilated myocardium.
  • Symptom-like disease ulcerative colitis, Siegren's syndrome, Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, dryness, allergic contact dermatitis, multiple myositis, scleroderma, nodular periarterial Inflammation, rheumatic fever, vitiligo vulgaris, insulin-dependent diabetes mellitus, Behcet's disease, Hashimoto's disease, Addison's disease, dermatomyositis, myasthenia gravis, Reiter's syndrome, Dale's disease, pernicious anemia, Good
  • the substance having specificity for human PD-1 of the present invention is collagen disease (systemic eritematodes, rheumatoid arthritis, generalized scleroderma, generalized progressive sclerosis, dermatomyositis, It is useful for the treatment and / or prevention of diseases such as polymyositis, Siegren's syndrome, mixed connective tissue disease, nodular polyarteritis, and rheumatic fever.
  • collagen disease systemic eritematodes, rheumatoid arthritis, generalized scleroderma, generalized progressive sclerosis, dermatomyositis.
  • the substance having specificity for human PD-1 of the present invention includes organ transplant rejection reaction, allergic disease, and further, PD-1 is involved, and diseases caused by decreased immune reaction, for example, Treatment of diseases such as tumors and infections And / or useful for prevention.
  • the substance having specificity for human PD-1 of the present invention is used for the above purpose, it is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • Dosage varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of O.lm g to 10 O mg per adult per day. Orally administered several times to several times, or parenterally (preferably intravenously administered) once to several times a day in the range of O.Olm g to 3 O mg per adult Or administered intravenously in the range of 1 to 24 hours per day.
  • the dosage varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dosage may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered, it is used as a solid preparation for internal use for oral administration, a solution for internal use, and an injection, external preparation, suppository for parenteral administration and the like.
  • solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, and condyles.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are left as they are or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (calcium glycol glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. They are mixed and formulated according to conventional methods.
  • coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl cell It may be covered with roast sulfate, etc., or may be covered with two or more layers. Also included are capsules of absorbable substances such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in solutions for use.
  • injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent include distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (glutamate, aspartate, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, etc. You may go out. They are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation.
  • aseptic solid preparations such as lyophilized products can be produced and used by dissolving them in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, externally formulated liquids, ointments, coatings, inhalants, sprays, suppositories and vagina Pessari etc. for internal administration are included.
  • sprays may contain a buffer that provides isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citrate. You may contain.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate, or citrate. You may contain.
  • the production method of the prescription agent is described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2868691 and 3095355.
  • PD-1 Since PD-1 is involved in the immune reaction, it is involved in the immune reaction by measuring the expression of human PD-1 using the substance having specificity for human PD-1 of the present invention. It can be used for screening of substances to be used.
  • the substance having specificity for human PD-1 of the present invention includes a part that recognizes human PD-1, a part that recognizes a membrane protein present in a cell membrane expressing human PD-1, and a linker. Therefore, it is an excellent substance that can specifically recognize human PD-1 and membrane proteins and transmit human PD-1 signals.
  • FIG. 1 is a diagram showing the structure of a vice-specific antibody expression vector.
  • Figure 2 shows that A and B are X 63 cell surface antigens and (CD 3 (+) / PD) forcibly expressing (CD 3 (—) / PD-1 (+) cells), respectively, of bispecific antibodies.
  • -1 (1) Reactivity against human peripheral blood mononuclear cell (PBMC) surface antigens.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cell
  • the filled area of the histogram shows control IgG, and the open area is a graph showing the distribution of P D-1 or CD 3 positive cells.
  • FIG. 3 is a graph showing the effect of a vice-specific antibody on the proliferation response of activated human peripheral blood T cells.
  • “one” indicates the control IgG addition group
  • “BsAb” indicates the bispecific antibody addition group
  • the vertical axis indicates the measured absorbance, and indicates P ⁇ 0.05 in the significant difference test.
  • J 1 10 High Pridoma cDNA Library and CD 3 Antibody Hyper Pridoma cDNA Library were prepared using Ready-To-Go You-Prime First-Strand Beads (trade name: purchased from Amersham Falmacia).
  • cDNA was prepared from (total RNA) by the oligo dT prime method. The operation and procedure were in accordance with the attachment.
  • a DNA encoding a bispecific antibody was prepared by ligating the cDNA isolated in Example 1.
  • the ligation of the anti-human PD-1 antibody IG heavy chain cDNA (SEQ ID NO: 1) and the anti-human CD3 antibody Ig g light chain cDNA (SEQ ID NO: 7) was linked to the linker No. 1 (SEQ ID NO: 19) and No. 2 ( Fragment 1 was prepared by PCR reaction using SEQ ID NO: 20) and primers No. 1 (SEQ ID NO: 14) and No. 2 (SEQ ID NO: 15) (FIG. 1).
  • fragment 1 was prepared by PCR reaction using No. 3 (SEQ ID NO: 16) and No. 4 (SEQ ID NO: 17) (Fig. 1).
  • fragment 1 and fragment 2 are linked by linker No. 5, 5 (SEQ ID NO: 23) and ⁇ ⁇ 6 (SEQ ID NO: 24) and primer No. 5 (SEQ ID NO: 18) and ⁇ ⁇ 4 (SEQ ID NO: 22). ) was used to produce fragment 3 (Fig. 1), and its nucleotide sequence was determined (SEQ ID NO: 9).
  • Each PCR reaction was performed in two steps. The first PCR reaction was repeated 20 times at 94 ° C for 30 seconds, 40 ° C for 30 seconds, and 72 ° C for 50 seconds. The second PCR reaction was the first PCR reaction. Using the reaction solution as a vertical sample, the temperature operation was repeated 30 times at 94 ° C for 30 seconds, at 50 ° C for 30 seconds, and at 72 ° C for 50 seconds.
  • bispecific antibody is IipofectAMNE-plus (trade name: Invito
  • the human kidney cell line 293T (ATCC Number: CRL-1 1268) into which J110-CD3scDb-pSec / hygroA was introduced was purchased. After culturing for 4 days after the introduction of the expression vector gene, the culture supernatant was recovered. The culture supernatant was sterilized by filtration through a 0.22 II1 PVDF filter, dialyzed in a 40% PEG 20000 solution, and concentrated. The concentrated supernatant was purified using HiTrapChelatingHP column (trade name: purchased from Amersham Falmacia).
  • HiTrapChelatingHP column (trade name: purchased from Amersham Falmacia).
  • the confirmation of the activity of the bispecific antibody was evaluated as an effect on the proliferation response of activated human peripheral blood T cells.
  • PBMC peripheral blood of healthy humans using a Lymphoprep Tube (trade name: purchased from HYCOMED PHARMA). The operation and procedure were in accordance with the attachment. The separated cells are then lysed with hemolysis buffer (0.8% NH 4 C 1, 0.1% KC0 3 , ImM EDTA), and erythrocytes were hemolyzed. Subsequently, T cells purified using Nylon Fiber Column T (trade name: purchased from Roche) were suspended in a medium (RPMI 1640 medium containing 10% urine fetal serum).
  • a medium RPMI 1640 medium containing 10% urine fetal serum
  • the bispecific antibody significantly reduced the proliferation activity of activated human peripheral blood T cells.

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Abstract

ヒトPD-1を認識する部分、ヒトPD-1が発現している細胞膜に存在する膜タンパク質を認識する部分およびリンカーからなるヒトPD-1に対し特異性を有する物質に関する。本発明のヒトPD-1に対する特異性を有する物質は、ヒトPD-1およびヒトPD-1が発現している細胞の膜に存在する膜タンパクを選択的に認識し、ヒトPD-1の抑制シグナルを伝達することができ、免疫異常による疾患の治療および/または予防に有用である。

Description

明 細 書 ヒト P D— 1に対し特異性を有する物質 技術分野
本発明は、 ヒト P D— 1に対し特異性を有する抗体、 ヒト T細胞受容体複 合体あるいはヒト B細胞受容体複合体に対する抗体からなるバイスべシフィ ク抗体の用途に関する。 背景技術
免疫システムは多様な外来抗原に対し応答できる機構を獲得した。 その機 構とは T細胞、 B細胞において V (D ) J断片の組替えにより抗原レセプ夕 一の多様性をもたらすものである。 この機構は同時に自己反応性リンパ球を 産出する結果となったが、 これら自己反応性リンパ球は胸腺や骨髄における 負の選択によって除かれ、 更に末梢においてもクローン除去ゃァナジ一とい う自己免疫寛容機構により制御されている。
自己免疫疾患は、 自己免疫寛容の破綻により発症すると考えられるが、 そ の発症機序の解明に向けて様々な疾患モデルマウスを用いた研究がなされて きた。 しかし、 自己免疫疾患の病因学的解明や自己免疫寛容の分子機構に関 しては依然不明な点が多い。 このような状況において、 単一遺伝子欠損にて 自己免疫疾患を発症するマウスの存在は、 分子生物学的な観点から病因学的 考察を図る上で極めて重要である。 致死性全身性リンパ球浸潤を起す C T L A 4— Z—マウス （サイエンス （Science) , 1995年， 第 270号， 第 5238号， ρ·985〜988、 ィムニティ （Immunity) ， 1995年， 第 3卷， 第 5号， p.541〜547 参照） 、 S H P— 1欠損 mothaten mice (セル （Cell) , 1993年， 第 73卷， 第 7号， ρ·1445〜1454、 ネィチヤ一 （Nature) , 1992年， 第 359卷， 第 6397号， ρ.693〜699参照）や、糸球体腎炎を発症する 1 y n— Ζ—マウス（セル（Cell) , 1995年， 第 83卷， 第 2号， ρ·301〜311参照）、 および F C R I I B—/一マ ウス （ィムニティ （Immunity) ， 2000年，第 13卷，第 2号， p.277〜285参照） 等はその代表であり、 これらの分子と自己免疫寛容との関連が研究されてい る。
P D— 1は免疫グロブリンファミリーに属する 5 5 0の1型膜夕ンパク である。 ヒト P D— 1は、 マウス P D— 1と同じく 2 8 8個のアミノ酸から なり、 N末端のシグナルペプチド （2 0アミノ酸） と中間部位に細胞膜貫通 領域である疎水性領域を有する（ザ'ェンボ'ジャ一ナル（The EMBO Journal) , 1992年， 第 11 卷， 第 11 号， ρ.3887〜3895、 特開平 5-336973 号公報、 EMBO/GenBank/DDBJ Acc. No. NM__005018、 特開平 7-291996号公報 （米国特 許第 5629204号明細書） 参照） 。
P D— 1の発現は、 胸腺細胞においては C D 4— C D 8—から C D 4 + C D 8 +細胞に分化する際に認められる （イン夕一ナショナル .ィムノロジ一 (International Immunology) ， 1996年， 第 8卷， 第 5号， p.773〜780、 ジャー ナル ·ェクスペリメンタル.メディスン （Journal of Experimental Medicin) ， 2000年， 第 191卷， 第 5号， p.891〜898参照） 。 また、 末梢において P D— 1の発現は、抗原レセプ夕一からの刺激により活性化した T細胞、 B細胞（ィ ンターナショナル ·ィムノロジ一 （International Immunology) ， 1996年， 第 8 卷， 第 5号， p.765〜772参照） および活性ィ匕マクロファージを含む骨髄細胞 に認められる。
P D— 1は、 その細胞内領域に I T I M (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif)を有し、従って免疫反応における負の制御因子と考えられる。 P D— 1欠損マウスにおいて糸球体腎炎、 関節炎といったル一ブス様自己免 疫病 （C 5 7 B L/ 6遺伝子背景） （インタ一ナショナル 'ィムノロジー (International Immunology) ， 1998年， 第 10卷， 第 10号， p.1563〜： 1572、 ィ ムニティ （Immunity) ， 1999年， 第 11卷， 第 2号， p.141〜： 151参照） や、 拡 張性心筋症様疾患（BALB/c遺伝子背景） （サイエンス （Science)， 2001 年， 第 291巻， 第 5502号， p.319〜322参照） を発症することから、 PD— 1 が自己免疫疾患発症の、 特に末梢自己免疫寛容の制御因子であることが明ら かとなつた。 また、 PD— 1シグナルの阻害によって移植片拒絶反応が抑制 されることも報告されている （ジャーナル 'ォブ'ィムノロジ一 （Journal of Immunology) ， 2000年， 第 169卷， 第 11号， p.6543〜6553参照） 。 発明の開示
PD— 1は様々な自己免疫疾患の制御因子であり、 自己免疫疾患の原因遺 伝子の一つであると考えられる。 PD— 1の機能を制御することにより、 免 疫機能の低下または亢進、 感染症、 移植時の拒絶反応、 腫瘍等の治療や診断 を行えると考えて鋭意検討を重ねた結果、 本発明者らは PD— 1の機能を制 御する物質に係る本発明に到達した。
免疫を司るリンパ球への刺激は主に T細胞の場合 T細胞受容体 （T CR) を、 B細胞の場合 B細胞受容体 （BCR) を介し伝わり、 その分子機構には 細胞内リン酸化反応が重要な役割を担っている。
PD- 1が免疫系においてリンパ球や骨髄系細胞等様々な免疫担当細胞を 負に制御していることが明らかとなり、 また PD— 1の細胞内領域に I T I M (immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif) ¾有すること力ら、 本発日 者らは、 P D— 1の抑制性シグナル伝達における分子機構は脱リン酸化酵素 のリクルートと考えた。 従って、 TCRや BCRの近傍に PD— 1を位置さ せることによって、 PD— 1の機能を発現させることができると考えるに至 つた。
本発明者らは、 PD— 1と TCRあるいは BCRを物理的に接近させる物 質によって PD— 1の抑制性シグナルが伝わることを確認した。 本発明者ら は、 まず抗 PD— 1抗体と抗ヒト CD 3抗体を用いて上記の考えが正しいこ とを確認した。 CD 3とは T細胞に発現する膜タンパクであり、 TCRを構 成する複合体の一つである。 そして、 抗ヒト PD— 1抗体をコードする cD NAおよび抗ヒト TCR抗体をコードする cDNAをそれそれ単離して、 両 抗体の抗原認識部位からなる融合夕ンパク質を発現するような発現べク夕一 を構築し、 適当に産生させることができるバイスぺシフィヅク抗体を作製し、 本発明を完成した。
本発明は、
1. ヒト PD— 1を認識する部分、 ヒト PD_ 1が発現している細胞膜に 存在する膜タンパク質を認識する部分およびリンカ一からなるヒト PD— 1 に対し特異性を有する物質、
2. ヒト PD— 1を認識する部分が、 ヒト PD— 1に対する抗体あるいは その部分断片である前記 1に記載のヒト PD— 1に対し特異性を有する物質、 3. ヒト PD— 1が発現している細胞膜に存在する膜タンパク質を認識す る部分が、 その膜タンパク質に対する抗体あるいはその部分断片である前記 1に記載のヒト PD— 1に対し特異性を有する物質、
4. ヒト PD— 1に対する抗体あるいはその部分断片と、 ヒト PD— 1が 発現している細胞膜に存在する膜タンパク質に対する抗体あるいはその部分 断片およびリンカ一からなる前記 1に記載のヒト P D— 1に対し特異性を有 する物質、
5. 膜タンパク質が、 T細胞受容体複合体または B細胞受容体複合体であ る前記 1、 3または 4に記載のヒト P D _ 1に対し特異性を有する物質、
6. リンカ一がべプチドである前記 1または 4に記載のヒト P D— 1に対 し特異性を有する物質、
7. ヒト PD—1に対する抗体あるいはその部分断片と、 T細胞受容体複 合体に対する抗体あるいはその部分断片およびリンカーからなるバイスぺシ フィヅク抗体、
8 . ヒト P D— 1に対する抗体あるいはその部分断片と、 B細胞受容体複 合体に対する抗体あるいはその部分断片およびリンカ一からなるバイスぺシ フィック抗体、
9 . リンカーがぺプチドである前記 7または 8に記載のバイスぺシフィヅ ク抗体、
1 0 . ヒト P D—1に対する抗体を構成するポリペプチドであって、 実質 的に純粋な形である配列番号 2に示すアミノ酸配列からなるポリぺプチドま たはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメントのホモログ、 または、 そのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および/ または付加されたァミノ酸配列からなるポリぺプチド、
1 1 . ヒト P D— 1に対する抗体を構成するポリペプチドであって、 実質 的に純粋な形である配列番号 4に示すアミノ酸配列からなるポリペプチドま たはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメントのホモログ、 またはそのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および/ま たは付加されたァミノ酸配列からなるポリべプチド、
1 2 . 前記 1 0および 1 1に記載のポリペプチドからなるポリペプチド複 合体、
1 3 . 実質的に純粋な形である配列番号 1 1に示すアミノ酸配列からなる ポリぺプチドまたはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメン トのホモログ、または、そのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および/または付加されたアミノ酸配列からなるポリぺプチド、
1 4 . 前記 7乃至 9のいずれかに記載のバイスぺシフィック抗体であって、 実質的に純粋な形である配列番号 1 1に示すアミノ酸配列からなるポリぺプ チドまたはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメントのホモ ログ、 または、 そのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換お よび/または付加されたアミノ酸配列からなるポリぺプチド、
1 5 . 前記 1 0、 1 1、 1 3または 1 4に記載のポリペプチドをコードす るポリヌクレオチド、 そのホモログまたはその相補鎖ポリヌクレオチド、 そ のフラグメントまたはそのフラグメントのホモログ、
1 6 . 配列番号 1、 配列番号 3または配列番号 9に示す塩基配列からなる ポリヌクレオチド、 そのホモログまたはその相補鎖ポリヌクレオチド、 その フラグメントまたはそのフラグメントのホモ口グ、
1 7 . 前記 1 5または 1 6に記載のポリヌクレオチドからなる複製または 発現ベクター、
1 8 . 前記 1 7記載の複製または発現ベクターによって形質転換された宿 主細胞、
1 9 . 前記 1乃至 6のいずれかに記載の物質を発現させるための条件下で 前記 1 8記載の宿主細胞を培養することからなる物質の製造方法、
2 0 . 前記 7乃至 9のいずれかに記載のバイスぺシフィック抗体を発現さ せるための条件下で前記 1 8記載の宿主細胞を培養することからなるバイス ぺシフィヅク抗体の製造方法、
2 1 . 前記 1 0乃至 1 4のいずれかに記載のポリペプチドを発現させるた めの条件下で前記 1 8記載の宿主細胞を培養することからなるポリぺプチド の製造方法、
2 2 . 前記 1乃至 6のいずれかに記載の物質、 前記 7乃至 9のいずれかに 記載のバイスぺシフィック抗体、 前記 1 2に記載のポリペプチド複合体、 ま たは前記 1 3または 1 4に記載のポリペプチドを、 ヒト P D— 1が閧与する 疾患の治療および/または予防に有効な量含有する薬学的組成物、
2 3 . ヒト P D— 1が関与する疾患が、 神経変性疾患、 自己免疫疾患、 膠 原病、 臓器移植片拒絶反応、 腫瘍および感染症からなる群から選ばれる疾患 である前記 22記載の薬学的組成物、
24. 神経変性疾患が、 老年期痴呆、 アルヅハイマ一病、 ダウン症、 パー キンソ'ン病、 クロィヅフェルト 'ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症、 糖尿 病性ニューロパシー、 パーキンソン症候群、 ハンチントン病、 マシャドジェ セフ病、 筋萎縮性側索硬化症およびクロイツフェルトヤコブ病からなる群か ら選ばれる疾患である前記 22記載の薬学的組成物、 および
25. 自己免疫疾患が、 糸球体腎炎、 関節炎、 拡張性心筋症様疾患、 潰瘍 性大腸炎、 シェ一グレン症候群、 クローン病、 全身性エリテマトーデス、 慢 性関節リウマチ、 多発性硬化症、 乾鮮、 アレルギー性接触性皮膚炎、 多発性 筋炎、 強皮症、 結節せい動脈周囲炎、 リウマチ熱、 尋常性白斑、 インスリン 依存性糖尿病、 ベーチェット病、 橋本病、 アジソン病、 皮膚筋炎、 重症筋無 力症、 ライター症候群、 グレーブス病、悪性貧血、 グヅドパスチヤ一症候群、 不妊症、 慢性活動性肝炎、 天疱瘡、 自己免疫性血小板減少性紫斑病、 自己免 疫性溶血性貧血および血管炎からなる群から選ばれる疾患である前記 22記 載の薬学的組成物に関する。
本発明でのヒト PD— 1を認識する部分とは、 ヒト PD_ 1を認識する物 質であれば良く、例えば、抗ヒト P D— 1抗体、抗ヒト P D— 1抗体の断片、 ヒト PD— 1自体、 ヒト PD—1の断片、 ヒト PD— 1のリガンド （ヒト P D-L 1 (Freeman, GJ.外 18名， ジャーナル 'ェクスペリメンタル'メディ スン （Journal Experimental Medicine) , 2000年， 第 19卷， 第 7号， ρ·1027〜 1034) 、 ヒト PD— L2、 ヒト PD— H3等） 、 それらの断片、 低分子有機 化合物等が挙げられる。
ヒト PD_ 1に対する抗体あるいはその部分断片とは、 抗ヒト PD— 1抗 体あるいは抗ヒト PD— 1抗体の断片を含み、 完全型のポリクローナルまた はモノクローナル抗体、 ヒト化抗体、 完全ヒト抗体またはその短縮型 （例え ば F(ab)2、 Fab'、 Fab、 Fv)抗体などのいずれの形体であってもよ い。
より具体的には、 2002年 12月 19日付で日本国茨城県つくば巿東 1 丁目 1番地 1中央第 6、 独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託セ ンタ一に寄託され （受託番号： FERM P— 19162) 、 2003年 6 月 5日付で国際寄託に移管されている （国際受託番号： FERM BP— 8 392) 「J 110」 と命名したハイプリドーマが産生するモノクローナル 抗ヒト PD_ 1抗体である。より好ましくは、この抗体の F(ab)2、 Fab'、 Fab、 Fv抗体フラグメント等であるが、これに限定されるものではない。
F(ab')2、 Fab'、 Fab、 Fv抗体フラグメントは、 完全型抗体をプロ テアーゼ酵素により処理し、 場合により還元して得ることができる。 また、 抗体を産生するハイプリドーマから、 その cDNAを単離し、 遺伝子改変に よって作製された発現ベクターを用いて、 抗体またはその抗体の断片あるい は抗体の断片と別の夕ンパク質との融合夕ンパク質として産生することがで ぎる。
ヒト PD— 1が発現している細胞膜に存在する膜タンパク質とは、 ヒト P D— 1が発現している細胞と同じ細胞の細胞膜上に発現している膜タンパク 質を意味し、 ヒト PD— 1を発現しているヒト由来初代培養細胞あるいはヒ ト細胞株に由来する細胞膜に存在する膜タンパク質のいずれのものも含まれ る。例えば、 T細胞受容体複合体または B細胞受容体複合体が好ましい。 ヒト PD— 1が発現している細胞膜に存在する膜タンパク質を認識する部 分とは、 ヒト PD_ 1が発現している細胞と同じ細胞の細胞膜上に発現して いる膜タンパク質を認識する物質であれば良い、 例えば、 膜タンパク質に対 する抗体、 その抗体の断片、 膜タンパク質自体、 膜タンパク質の断片、 膜夕 ンパク質のリガンド、 そのリガンドの断片、 膜タンパク質に結合する低分子 有機化合物等が挙げられる。
ヒト P D— 1が発現している細胞膜に存在する膜タンパク質に対する抗体 あるいはその部分断片とは、 ヒト PD— 1が発現している細胞と同じ細胞の 細胞膜上に発現している膜タンパク質に対する抗体あるいはその抗体の部分 断片であり、 完全型のポリクロ一ナルまたはモノクローナル抗体、 ヒト化抗 体、 完全ヒト抗体またはそれらの短縮型 （例えば、 F(ab')2、 Fab1, Fa b、 Fv)抗体などのいずれの形体であってもよい。
T細胞受容体複合体とは、 少なくとも、 αサブュニヅトと サブユニット から構成される Τ細胞受容体と、 アサブュニット、 5サブユニット、 £サブ ュニヅトおよび サブュニットから構成される CD 3から構成される複合体 である。
B細胞受容体複合体とは、 少なくとも、 膜結合型ィムノグロブリンと CD 79 サブュニヅトおよび CD 79/5サブュニヅトから構成される複合体で あ ·©。
T細胞受容体複合体に対する抗体あるいはその部分断片とは、 T細胞受容 体複合体を認識する抗体あるいはその抗体の部分断片であればいずれのもの でもよく、 また T細胞受容体複合体を構成する T細胞受容体と CD 3のそれ それのサブュニヅトに対する抗体あるいはその抗体の部分断片をも含み、 完 全型のポリクローナルまたはモノクローナル抗体、 ヒト化抗体、 完全ヒト抗 体またはそれらの短縮型 （例えば、 F(ab)2、 Fab'、 Fab、 Fv)抗体 などのいずれの形体であってもよい。 例えば、 CD 3に対するモノクローナ ル抗体は、 すでに確立されているハイプリドーマを用いて産生することもで きる。 また、 市販されている抗 CD 3抗体 （ひ一CD 3 emAb、 ファーミ ンジヱン (Pharmingen) 社製） が入手可能である。
B細胞受容体複合体に対する抗体あるいはその部分断片とは、 B細胞受容 体複合体を認識する抗体あるいはその抗体の部分断片であればいずれのもの でもよく、 また B細胞受容体複合体を構成する膜結合型ィムノグロブリンと CD 79のそれぞれのサブュニヅトに対する抗体あるいはその抗体の部分断 片をも含み、 完全型のポリクローナルまたはモノクローナル抗体、 、 ヒト化 抗体、 完全ヒト抗体またはそれらの短縮型 （例えば、 F(a b )2、 F a b ', F a b、 F v) 抗体などのいずれの形体であってもよい。 具体的には、 市販さ れている抗 B C R抗体を使用することができ、 例えば、 抗 I g G (H + L ) ポリクローナル抗体 （ジェンメヅド （Zymed) 社製） が入手可能である。 ヒト P D— 1を認識する部分およびヒト P D _ 1が発現している細胞膜に 存在する膜タンパク質を認識する部分からなる物質とは、 同一の細胞の細胞 膜上に発現しているヒト P D— 1の細胞外ドメインと膜タンパク質の細胞外 ドメインに同時に結合することができる物質を意味する。 具体的には、 ヒト P D - 1に特異的な抗体あるいは抗体の部分断片およびヒト P D— 1が発現 している細胞膜に存在する膜タンパク質に特異的な抗体あるいは抗体の部分 断片からなるバイスぺシフィック抗体が挙げられる。
バイスべシフィヅク抗体とは、 2つの異なる抗原特異性を有する 2つの独 立した抗原認識部位を持ち合わせた非対称の抗体である。 バイスぺシフィッ ク抗体の製造法は、 既に公知である化学的方法 （Nisonoff，A.外 1名， ァ一力 ィブス■ォブ ·バイオケミストリー ·アンド ·バイ才フィジックス (Archives of biochemistry and biophysics.)， 1961年,第 90巻， p.460〜462、 Brennan, M.外 2名， サイエンス （Science) ， 1985年， 第 299卷， p.81〜83) が良く知られ ている。 これらの方法は、 まず 2種類の抗体を酵素によりそれぞれ加水分解 した後、 抗体の H鎖のジスルフィ ド結合を還元剤で切断し、 続いて異種の抗 体を混合し再酸化することで二価反応性抗体を得るものである。 最近では、 グルタルアルデヒドゃカルボジィミドなどの架橋剤を用いた調製方法も開示 されている （特開平2 -1556号公報） 。
また、 遺伝子組み換え技術を用いて直接バイスぺシフィック抗体を作製す る技術が知られている。例えば、 Alt, フエブス 'レター（FEBS Letter) , 1999 年， 第 454卷， 第 90号では、 癌胎児抗原および大腸菌/?—ガラクトシダ一ゼ に対するバイスべシフィック抗体 （シングルチェーンダイァボディーと呼ば れる。 ） の作製が報告されている。 その断片は同一鎖上の 2つの連続したド メイン間で対合するために、 リンカ一によつて一方の重鎖可変ドメイン （V H) と他方の軽鎖可変ドメイン （V L ) が連結されている。 そのため、 その 断片の VHおよび V Lドメインは、 別の断片の相補的 V Lおよび VHドメイ ンと対合することを余儀なくされ、 それにより 2つの抗原結合部位を形成す る。 ぺプチドリンカ一は 3— 1 2アミノ酸残基が好ましいが、 配列は特に限 定されない （Hudson, PJ.外 1名， ジャーナル ·ォブ ·ィムノロジ一 ·メディ スン （Journal of Immunology Medicine) , 1999年， 第 231卷， 第 1-2号， ρ·177 〜： 189) 。
ハイプリドーマを用いたバイスぺシフィヅク抗体の製造では、 リ一ディン グ （Reading) らの方法、 すなわちモノクローナル抗体を産生する 2種類のハ イブリドーマをさらに融合してハイプリヅドハイブリドーマを作製し、 目的 とするバイスぺシフィヅク抗体を産生するハイプリヅドハイブリドーマを選 択する方法がある （米国特許第 4474893号明細書） 。
ヒト P D— 1に対する抗体あるいはその部分断片およびヒト P D— 1が発 現している細胞膜に存在する膜タンパク質に対する抗体あるいはその部分断 片からなるバイスぺシフィック抗体とは、 同一の細胞の細胞膜上に発現して いるヒト P D— 1の細胞外ドメインと膜夕ンパク質の細胞外ドメインに同時 に結合することができる抗体である。 ノ イスぺシフィック抗体は以下の作製 法によって作製することができる。
( 1 ) ヒト P D— 1あるいはヒト由来の膜タンパク質を免疫抗原として、 動 物に感作し、
( 2 ) 感作動物の脾細胞と感作動物由来のミエローマ細胞を細胞融合し、 ( 3 ) 得られたハイプリドーマより、 感作抗原 （ヒト P D— 1あるいはヒト 由来の膜夕ンパク質） に対するモノクローナル抗体を産生する細胞をスクリ 一二ングし、
(4) 目的とする抗体産生ハイプリドーマをクローニングし、
(5) クローン化された抗体産生ハイプリドーマを増殖させ、
(6)産生された抗体を分離精製し、
(7)得られた抗ヒト PD— 1抗体と抗ヒト由来膜タンパク抗体をリンカ一 で架橋して作製することができる。
あるいは、
(8) F(ab')2を得るため、 更にペプシン処理をして、 分離精製し、
(9)調製したそれぞれの F(ab)2を還元し、 分離精製し、
(10)調製したそれそれの FabSHをリンカ一で架橋して作製することが できる。
リンカ一は、 上記のヒト PD— 1を認識する部分およびヒト PD— 1が発 現している細胞膜に存在する膜タンパクを認識する部分を適切な距離を保つ て繋ぐことができるもので有れば特に限定されない。 より具体的には、 ぺプ チド、 アミド等が挙げられる。
リンカ一は、 市販されているものを使用することができ、 例えば、 フエ二 レンジマレイミド （Phenylenedimaleimide， Aldrich社製） が入手可能である。 ヒト PD— 1とヒト PD— 1が発現している細胞膜に存在する膜タンパク 質をそれぞれ認識する物質として、 両方あるいは片方が低分子有機化合物で ある場合は、
(11) 上記の手法で作製した抗体を用い、 それぞれの抗原であるヒト PD 一 1あるいはヒト由来の膜夕ンパクとの結合を適当な検出装置によって測定 することによりその結合を阻害する低分子を見出し、
(12) その低分子同士あるいは抗体または Fabをリンカ一によって架橋 して作製することができる。
各工程を以下により具体的に説明する。 (1)感作の工程では、 ヒト PD— 1あるいはヒト由来の膜タンパクは感作 動物に腹腔内投与あるいはフヅトパットに投与することが好ましい。 また感 作動物は、 マウス、 ラヅ トなどの一般にモノクローナル抗体が得られている 動物であれば特に限定されない。 抗原の投与量は、 例えばマウスの場合、 1 回につき 10〜20 を投与すれば十分である。
( 2 ) の細胞融合は、 （ 1 ) で免疫感作した感作動物のうち、 抗体価が十分 に上昇してきた感作動物の脾臓を摘出し、 常法に従って、 脾細胞の懸濁液を 調製し、 次に得られた脾細胞と感作動物由来のミエ口一マ細胞との混合物に 37°Cでポリエチレングリコール （好ましくは、 PEG4000) を加える ことによって行なわれる。 マウスミエローマ細胞には P 3 X 63 Ag 8、 P 3/NS 1/1— Ag4— 1、 SP-2/0-Ag- 14など数種類が知ら れており、 いずれも容易に入手可能である。
ミエローマ細胞は HAT培地 （ヒポキサンチン、 アミノプテリンおよびチ ミジンを含む培地） では生存できない HGPRT (ヒポキサンチン .グァニ ン 'ホスホリボシル ' トランスフェラ一ゼ） 欠損細胞株が有用であり、 さら にミエ口一マ細胞自身が抗体を分泌しない細胞株であることが望ましい。 好 適には SP— 2Z0— Ag— 14が用いられる。
次に、 得られた細胞融合の混合物を、 低細胞密度で 96マイクロウエルプ レートに分注し、 HAT培地で培養する。 1〜 2週間の培養で未融合のミエ ローマ細胞、 ミエローマ細胞同志のハイプリドーマ、さらに未融合の脾細胞、 脾細胞同志のハイプリドーマは生存条件が満足されないため死滅し、 脾細胞 とミエ口一マ細胞とのハイプリドーマのみが増殖してくる。
(3) のスクリーニングは、 ハイプリドーマ培養上清と固相化した抗原を反 応させ、 抗原に特異的に吸着した上清中の抗体を、 標識された第 2抗体を用 いて定量することによって、 ヒト PD— 1あるいはヒト由来の膜タンパクに 対する抗体を産生しているハイプリドーマか否かを判定する。 (4)の工程は、抗体産生ハイプリドーマを軟寒天培養法（モノクローナル · アンチボディ（Monoclonal Antibodies) ， 1980年、 第 372卷） に従ってクロー ニングすることによって行なわれる。 この際、 限界希釈法を用いることも可 能である。
(5) の工程は、 クローン化されたハイプリドーマを通常の培地で培養し、 その培養上清から分離精製することにより得られるが、 より大量の抗体を効 率よく得るにはハイプリドーマをマウス腹腔内に投与し、 増殖させ、 その腹 水中より分離精製する方法が用いられる。
(6)の工程は、通常の方法、例えば塩析、 イオン交換クロマトグラフィー、 ゲルろ過、 疎水性クロマトグラフィー、 ァフィ二ティークロマトグラフィー などにより精製できるが、 より効果的にはプロティン A—セファロース CL -4 B (アマシャムバイオサイエンス社製） を用いたァフィ二ティークロマ トグラフィ一が用いられる。
本発明のバイスぺシフィヅク抗体は、 ヒト P D— 1を特異的に認識するの で、 ヒト PD—1の精製および濃,縮、 例えばァフィ二ティ一クロマトグラフ ィ一などに利用することができる。
(7) の工程は、 架橋剤として、 例えばスルフォー EMCS (N- (6—マ レイミドカプロキシ） スルフォスクシンイミドナトリウム塩） を抗体のアミ ド基または SH (メルカプト） 基に結合させることで架橋できる。 どちらか 一方の抗体をまずスルフォー EMCSとアミドカップリング結合させ、 未反 応のスルフォ— EMC Sをゲルろ過で分離し、 2—メルカプトェチルァミン などで還元した他方の抗体の SH (メルカプト） 基と最初の抗体に結合した スルフォー EMCSのマレイミド基を反応させ、 ゲルろ過で 2種の抗体同士 が架橋されたものを分取する。
(8) の工程は、 工程 （6) で得られたそれぞれの抗体にペプシンを加え、 37 °Cで 48時間消化する。 ペプシン消化された Fiab)2は、 通常の方法、 例えば塩析、 イオン交換クロマトグラフィー、 ゲルろ過、 疎水性クロマトグ ラフィー、 ァフィ二ティ一クロマトグラフィーなどにより精製できるが、 よ り効果的にはセフアクリル S— 200 (アマシャムバイオサイエンス社製） を用いたゲルろ過が用いられる。
(9) の工程は、 F(ab)2に 2—メルカプトエタノールを加え、 30°Cで 3 0分間還元する。 還元された Fab SHは、 通常の方法、 例えば塩析、 イオン 交換クロマトグラフィー、 ゲルろ過、 疎水性クロマトグラフィー、 ァフィ二 ティークロマトグラフィーなどにより精製できるが、 より効果的にはセファ クリル S— 200を用いたゲルろ過が用いられる。
(10) の工程は、 一方の抗体の FabSH画分にリンカ一を結合させる。 架 橋剤としては FabSHのメルカプト （SH)基に結合できるものであれば良 く、 例えばフエ二レンジマレイミドを加え、 室温で 30分間反応させる。 次 に、他方の Fa bSHを 1.3倍量カロえ、室温で 4時間反応させる。得られる二価 の特異性を有する物質は、 通常の方法、 例えば塩析、 イオン交換クロマトグ ラフィ一、 ゲルろ過、 疎水性クロマトグラフィー、 ァフィ二ティ一クロマト グラフィ一などにより精製できるが、 より効果的にはセフアクリル S— 20 0を用いたゲルろ過が用いられる。
(11) の工程は、 工程 （6) で得られた抗体をそのまま用いるか、 常法に より適当に標識 （例えば、 ピオチン化標識、 FITC標識等） して用いるこ とができる。 EL I SA法を用いる場合は、 常法により抗原を固相化し、 抗 体を添加する。 次に酵素標識した 2次抗体、 ピオチン化標識した抗体を用い る場合は、 酵素標識したストレプトアビジンを添加した後、 抗体と抗原との 特異的結合を、 クロモフォ一産生物質存在下で吸光光度計により測定する。 このアツセィ系を用いることによって、 PD— 1あるいは膜タンパクを特異 的に認識する低分子が得られる。
(12) の工程は、 片方が抗体あるいは Fabである場合、 得られた低分子 に適当な官能基を導入することにより、 抗体あるいは F a bと結合させるこ とができる。 例えば、 マレイミド基を導入すれば、 抗体あるいは Fabのメ ルカプト （SH)基に結合させることが可能である。 また、 低分子同士であ れば、 両物質を含む分子を合成することが可能である。
一方、 それぞれの抗原に対するモノクローナル抗体を産生するハイブリド —マから、 それぞれの抗体 cDN Aを単離し、 遺伝子組換によって両 cDN Aあるいはその c D N A部分断片を融合させ、 作製された D N Aを挿入した 発現べクタ一を用いて、 適当な宿主細胞を形質転換させることによって、 そ の宿主細胞からバイスぺシフィヅク抗体を産生させることができる。
具体的には、 ヒト PD— 1に対する抗体あるいはその部分断片およびヒト P D _ 1が発現している細胞膜に存在する膜タンパクに対する抗体あるいは その部分断片からなるバイスぺシフィヅク抗体の作製は、
(1)抗ヒト PD_ 1モノクローナル抗体、 抗膜タンパク質モノクローナル 抗体を産生するそれぞれのハイプリドーマから抗体遺伝子を単離し、
(2) 抗ヒト PD— 1モノクローナル抗体遺伝子の可変領域をコードする D N Aと抗膜タンパク質モノクローナル抗体遺伝子の可変領域をコードする D NAをリンカー DNAを用いて連結し、 連結した DNA断片を発現べク夕一 に組み込み、 適当な宿主細胞に導入して、
(3) 適当な培養条件下で培養することによって、 産生されたタンパクを分 離精製して行なうことができる。
各工程を以下により具体的に説明する。
(1) の工程は、 ハイプリドーマ細胞から RNAを単離し、 抗体遺伝子また はその部分ペプチドをコードする cDN Aを単離する工程からなる。
ハイプリドーマ細胞から全: NA (totalRNA)または mRNAを単離する 工程は、公知の方法（以下、公知の方法は特に記載がなければ Sambrook, J.外 2名著，モレキュラー 'クロ一二ング（Molecular Cloning)， 1989年， Cold Spring Harbor Laboratory または F.M.Ausubel外 2名編， カレント 'プロトコール - イン ·モレキユラ一 · ノヽィォロン一 (Current Protocol in Molecular Biology) に 記載の方法） に従って行なうことができる。
本発明の抗体遺伝子またはその部分べプチドをコードする cDNAのクロ —ニングの手段としては、 本発明の抗体タンパク質の部分塩基配列を有する 合成 DNAプライマ一を用いて、 ポリメラーゼ連鎖反応 （Polymerase Chain Reaction;以下、 PCR法と略記する。 ） によって増幅するか、 または適当な ベクタ一に組み込んだ c DN Aを本発明の抗体夕ンパク質の一部あるいは全 領域をコードする DN A断片もしくは合成 DN Aを用いて標識したものとの ハイプリダイゼーシヨンによって選別することができる。 ハイブリダィゼー シヨンの方法は公知の方法に従って行なうことができる。 抗体遺伝子は、 全 RNA (totalRNA) または mRN Aを用いて直接、 逆転写酵素ポリメラーゼ 連鎖¾ (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction；以下、 R T— P C R法と略記する。 ） によって増幅することもできる。
(2) 本発明のバイスぺシフィック抗体を産生する方法としては、
i) ペプチド合成する方法、 または
ii) 遺伝子組み換え技術を用いて生産する方法、
などが挙げられるが、 工業的には ii) に記載した方法が好ましい。
遺伝子組み換え技術を用いてぺプチドを生産するための発現系 （宿主一べ クタ一系） としては、 例えば、 細菌、 酵母、 昆虫細胞および哺乳動物細胞の 発現系が挙げられる。
ベクター系としては、 大腸菌由来のプラスミド （例えば、 PBR322, pBR325， pUC 12, pUC 13) 、 枯草菌由来のプラスミド （例、 pUB 1 10， pTP 5, pC 194) 、 酵母由来プラスミド （例えば、 p SH 19， pSH 1 5) 、 人ファージなどのバクテリオファージ、 レトロゥ ィルス、 ワクシニアウィルス、 バキュロウィルスなどの動物ウィルスなどの 他、 pAl— 11、 pXTl、 pRc/CMV, pRc/RSV, p cDN AI/Ne oなどが用いられる。
本発明で用いられるプロモーターとしては、 遺伝子の発現に用いる宿主に 対応した適切なプロモー夕一であればいかなるものでもよい。 例えば、 動物 細胞を宿主として用いる場合は、 SRひプロモーター、 SV40プロモー夕 一、 LTRプロモーター、 CMVプロモーター、 HSV— TKプロモーター などが挙げられる。 これらのうち、 CMV (サイトメガロウィルス） プロモ —ター、 SRひプロモーターなどを用いるのが好ましい。 宿主がェシエリヒ ァ （Escherichia coli) 属菌である場合は、 trpプロモ一夕一、 lacプロモ 一夕一、 recAプロモーター、 人 PLプロモー夕一、 lppプロモーター、 T 7プロモーターなどが好ましく、 宿主がバチルス属菌である場合は、 SP 01プロモー夕一、 SP02プロモータ一、 p e nPプロモ一夕一などが好 ましく、 宿主が酵母である場合は、 PH05プロモー夕一、 PGKプロモー 夕一、 GAPプロモーター、 ADHプロモータ一などが好ましい。 宿主が昆 虫細胞である場合は、 ポリヘドリンプロモータ一、 P 10プロモーターなど が好ましい。
発現べクタ一には、 以上の他に、 所望によりェンハンサ一、 スプライシン グシグナル、 ポリ A付加シグナル、選択マーカー、 SV40複製オリジン（以 下、 SV40 o r iと略記する場合がある。 ） などを含有しているものを用 いることができる。 選択マーカ一としては、 例えば、 ジヒドロ葉酸還元酵素 (以下、 dhf rと略記する場合がある。 ） 遺伝子 （メソトレキセート （M TX) 耐性）、 アンピシリン耐性遺伝子 （以下、 Amp rと略記する場合が ある。）、 ネオマイシン耐性遺伝子（以下、 Ne orと略記する場合がある。 G418耐性） 等が挙げられる。 特に、 dhf r遺伝子欠損チャイニーズハ ムスター細胞を用いて dhf r遺伝子を選択マーカーとして使用する場合、 目的遺伝子をチミジンを含まない培地によっても選択できる。 また、 必要に 応じて、 宿主に合ったシグナル配列を、 本発明のタンパク質の N端末側に付 加する。 宿主がェシエリヒア属菌である場合は、 PhoA ·シグナル配列、 OmpA ·シグナル配列などが、 宿主がバチルス属菌である場合は、 ひ—ァ ミラーゼ ·シグナル配列、 サブチリシン ·シグナル配列などが、 宿主が酵母 である場合は、 MFa ·シグナル配列、 SUC2 ·シグナル配列など、 宿主 が動物細胞である場合には、 インシュリン ·シグナル配列、 ひ—イン夕一フ ヱロン'シグナル配列、抗体分子'シグナル配列などがそれそれ利用できる。 このようにして構築された本発明のタンパク質をコードする DN Aを含有す るベクターを用いて、 形質転換体を製造することができる。
発現ベクターで形質転換したェシエリヒア属菌を適当な培地で培養して、 その菌体より目的とするペプチドを得ることができる。 また、 バクテリアの シグナルペプチド （例えば、 pe 1Bのシグナルペプチド） を利用すれば、 ペリブラズム中に目的とするペプチドを分泌することもできる。 さらに、 他 のペプチドとのフュージョン ·プロテインを生産することもできる。 また、 哺乳動物細胞で発現させる場合には、 例えば、 目的とするタンパク質をコー ドした cDNAを適当な発現ベクターを用いて、 宿主細胞として適当な哺乳 動物細胞を形質転換し、 形質転換体を適当な培地で培養することによって、 その培養液中に目的とするペプチドが分泌される。
宿主細胞としては、 例えば、 ェシヱリヒア属菌、 バチルス属菌、 酵母、 昆 虫細胞、 昆虫、 動物細胞などが用いられる。 ェシエリヒア属菌の具体例とし ては、 例えば、 ェシエリヒア ·コリ K12、 DH1、 JM103、 JA22 1、 HB101、 C 600、 JM109、 DH5、 DH5 などが用いられ る。バチルス属菌としては、 例えば、 バチルス 'サブチルス （Bacillus subtilis) Mi l l 4などが用いられる。 酵母としては、 例えば、 サヅカロマイセス - セレピシェ （Saccharomyces cerevisiae) AH22、 AH22R—、 NA87 - 1 1 A DKD - 5 D 20B— 12、 シゾサヅカロマイセス ·ボンべ (Saccharomyces pombe) NCYC 19 13、 NCYC 2036, ピキア · ストリス （Pichiapastoris) KM 7 1などが用いられる。昆虫細胞としては、例 えば、ウィルスが A c N P Vの場合は、夜盗蛾の幼虫由来株化細胞（Spodoptera fragiperdaCell; S f細胞）、 Trichoplusia niの中腸由来の MG 1細胞、 Trichoplusia ni の卵由来の High Five TM細胞、 Mamestra brassicae 由来の細胞または Estigmene acrea由来の細胞などが用いられる。ウィルスが BmNP Vの場合は、 蚕由来株化細胞 （Bombyx moriN細胞； BmN細胞） などが用いられる。 該 S f細胞としては、例えば、 S f 9細胞 (ATCCCRL1711)、 Sf 2 1細胞 (Vaughn, J. L., イン ·ヴイボ （In Vivo) ， 1977年， 第 13卷， p.213〜217) などが用い られる。 昆虫としては、 例えば、 カイコの幼虫などが用いられる。 動物細胞 としては、 例えば、 サル COS— 1細胞、 COS— 7細胞、 Vero、 チヤ ィニ一ズハムス夕一細胞 CHO (以下、 CHO細胞と略記する。 ） 、 dhf r遺伝子欠損チャイニーズハムスター細胞 CHO (以下、 CHO (dhf r -) 細胞と略記する。 ) 、 マウス L細胞、 マウス At T— 20、 マウスミエ ローマ細胞、 ラヅト GH3、 HEK 293 T細胞、 ヒト FL細胞などが用い ゥれる o
ェシヱリヒア属菌を形質変換する場合には、 例えば、 プロシージングズ ' ォブ ·ザ■ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシィズ ·ォブ ·ザ ·ュ 一エスエー （Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))， 1972年， 第 69卷， 第 2110号に記載 の方法に従って行なうことができる。 バチルス属菌を形質転換するには、 例 えば、 モレキュラー■アンド ·ジェネラル ·ジエネティヅクス （Molecular & General Genetic)， 1979年， 第 168巻， 第 111号に記載の方法に従って行なう ことができる。酵母を形質転換するには、 例えば、 Becker,DM.外 1名， メソ ヅズ 'イン 'ェンザィモロジ一 （Methods in Enzymology) ， 1991年， 第 194 卷， ρ·182〜187、 プロシ一ジングズ ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォ ブ 'サイェンシィズ .ォブ 'ザ .ユーエスェ一 （Proc.Natl.Acad.Sci.OJSA)) , 1978年， 第 75巻， 第 1929号に記載の方法に従って行なうことができる。 昆 虫細胞または昆虫を形質転換するには、 例えば、 バイオ/テクノロジー (Bio/Technology)， 1988年， 第 6巻， ρ·47〜55に記載の方法に従って行なう ことができる。 動物細胞を形質転換する場合には、 例えば、 「細胞工学別冊 8新細胞工学実験プロトコ一ル」，秀潤社， 1995年， 第 263や ヴアイロロ ジ一（Virology)， 1973年， 第 52卷， 第 456号 に記載の方法に従って行なう ことができる。
( 3 ) 以上のようにして得られたペプチドは、 通常の方法、 例えば塩析、 ィ オン交換クロマトグラフィー、 ゲルろ過、 疎水性クロマトグラフィー、 ァフ ィニティークロマトグラフィーなどにより精製できる。
本発明の実質的に純粋な形である配列番号 2、 配列番号 4または配列番号 1 1に示すアミノ酸配列からなるポリペプチドとは、 一般に、 生産時のポリ ペプチドの 9 0 %以上、 例えば、 9 5、 9 8または 9 9 %以上相同であるァ ミノ酸配列を有するポリペプチドである。
実質的に純粋な形である配列番号 2、 配列番号 4または配列番号 1 1で示 すァミノ酸配列からなるポリぺプチドのホモ口グとは、 一般に少なくとも 2 0個、 好ましくは少なくとも 3 0個、 例えば 4 0、 6 0または 1 0 0個の連 続したアミノ酸領域で、 少なくとも 7 0 %、 好ましくは少なくとも 8 0また は 9 0 %、 より好ましくは 9 5 %以上相同性であるアミノ酸配列を有するポ リペプチドである。
さらに、 実質的に純粋な形である配列番号 2、 配列番号 4または配列番号 1 1で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドのフラグメントとは、 少 なくとも 1 0アミノ酸、 好ましくは少なくとも 1 5アミノ酸、 例えば 2 0、 2 5、 3 0、 4 0、 5 0または 6 0アミノ酸部分を含むポリペプチドであり、 それらのホモログとは、 一般に少なくとも 1 0アミノ酸、 好ましくは少なく とも 1 5アミノ酸、 例えば 2 0、 2 5、 3 0、 4 0、 5 0または 6 0個の連 続したアミノ酸領域で、 少なくとも 7 0 %、 好ましくは少なくとも 8 0また は 9 0 %、 より好ましくは 9 5 %以上相同性であるアミノ酸配列を有するポ リぺプチドである。
実質的に純粋な形である配列番号 2、 配列番号 4または配列番号 1 1に示 されるァミノ酸配列からなるポリペプチドの 1もしくは数個のァミノ酸が欠 失したァミノ酸配列からなるポリぺプチドとは、 ァミノ酸配列中の 1もしく は 2個以上 （好ましくは、 1〜2 5個程度、 好ましくは 1〜1 0個程度、 さ らに好ましくは数 （1〜5 ) 個） のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を含む ポリペプチドである。
実質的に純粋な形である配列番号 2、 配列番号 4または配列番号 1 1に示 されるァミノ酸配列からなるポリペプチドの 1もしくは数個のァミノ酸が置 換したアミノ酸配列からなるポリペプチドとは、 アミノ酸配列に 1または 2 個以上 （好ましくは、 1〜2 5個程度、 好ましくは 1〜1 0個程度、 さらに 好ましくは数 （1〜5 ) 個） のアミノ酸が置換したアミノ酸配列を含むポリ ペプチドである。
実質的に純粋な形である配列番号 2、 配列番号 4または配列番号 1 1に示 されるァミノ酸配列からなるポリぺプチドの 1もしくは数個のァミノ酸が付 加したァミノ酸配列からなるポリペプチドとは、 ァミノ酸配列に 1または 2 個以上 （好ましくは、 1〜2 5個程度、 好ましくは 1〜1 0個程度、 さらに 好ましくは数 （1〜5 ) 個） のアミノ酸が挿入されたアミノ酸配列を含むポ リペプチドである。
配列番号 1、 配列番号 3または配列番号 9に示される D N A塩基配列から なるポリヌクレオチドのホモログとは、 一般に、 少なくとも 2 0個、 好まし くは少なくとも 3 0個、 例えば 4 0、 6 0または 1 0 0個の連続した塩基配 列領域で、 少なくとも 7 0 %、 好ましくは少なくとも 8 0または 9 0 %、 よ り好ましくは 9 5 %以上相同であるポリヌクレオチドである。 配列番号 1、 配列番号 3または配列番号 9に示される D N A塩基配列から なるポリヌクレオチドのフラグメントとは、 少なくとも 2 0塩基、 好ましく は少なくとも 3 0塩基、 例えば 4 0、 5 0、 6 0または 1 0 0塩基部分から なるポリヌクレオチドを含むものである。 または、 そのフラグメントのホモ ログとは、 一般に、 少なくとも 2 0個、 好ましくは少なくとも 3 0個、 例え ば 4 0、 6 0または 1 0 0個の連続した塩基配列領域で、少なくとも 7 0 %、 好ましくは少なくとも 8 0または 9 0 %、 より好ましくは 9 5 %以上相同で あるポリヌクレオチドである。
配列番号 1、 配列番号 3または配列番号 9で示される塩基配列を含有する D NAとハイストリンジェントな条件下でハイブリダィズする D N Aとして は、 例えば、 それぞれ配列番号 1、 配列番号 3あるいは配列番号 9で示され る塩基配列と約 7 0 %以上、 好ましくは約 8 0 %以上、 さらに好ましくは約 9 0 %以上、 最も好ましくは約 9 5 %以上の相同性を有する塩基配列を含有 する D N Aが含まれる。 ハイブリダィゼーシヨンは、 公知の方法あるいはそ れに準じる方法、例えば、 J.Sambrook著，モレキユラ一'クローニング（Molecular Cloning) 2版， コールド 'スプリング'ハーバ一 'ラボラトリ一 （ColdSpring Harbor Labratry) に記載の方法などに従って行なうことができる。 また、 巿販 のライブラリーを使用する場合、 添付の使用説明書に記載の方法に従って行 なうことができる。 より好ましくは、 ハイストリンジヱントな条件に従って 行なうことができる。 ハイストリンジ工ントな条件とは、 例えば、 ナトリウ ム濃度が約 1 9〜 4 0 mM、 好ましくは約 1 9〜 2 0 mMで、 温度が約 5 0 〜7 0 ° (、 好ましくは約 6 0〜6 5 °Cの条件を示す。 特に、 ナトリウム濃度 が約 1 9 mMで温度が約 6 5 °Cの場合が最も好ましい。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用] 本発明のヒト P D— 1に対し特異性を有する物質は、 下記の疾患の治療お よび Zまたは予防に用いることである。
本発明のヒト P D— 1に対し特異性を有する物質は、 例えば、 神経変性疾 患 （老年期痴呆、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロィヅ フェルト 'ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症、 糖尿病性ニューロパシー、 パーキンソン症候群、 ハンチントン病、 マシャドジェセフ病、 筋萎縮性側索 硬化症、 クロィヅフェルトヤコブ病等） の疾患の治療および/または予防に 有用である。
また、 本発明のヒト P D— 1に対し特異性を有する物質は、 P D— 1が関 与し、 免疫反応が亢進することによる疾患、 例えば、 自己免疫疾患 （糸球体 腎炎、 関節炎、 拡張性心筋症様疾患、 潰瘍性大腸炎、 シエーグレン症候群、 クローン病、 全身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 乾鮮、 アレルギー性接触性皮膚炎、 多発性筋炎、 強皮症、 結節せい動脈周囲 炎、 リウマチ熱、 尋常性白斑、 インスリン依存性糖尿病、 ベーチェット病、 橋本病、 アジソン病、 皮膚筋炎、 重症筋無力症、 ライター症候群、 ダレ一プ ス病、 悪性貧血、 グッドパスチヤ一症候群、 不妊症、 慢性活動性肝炎、 天疱 瘡、 自己免疫性血小板減少性紫斑病、 自己免疫性溶血性貧血および血管炎等） の治療および/または予防に有用である。
さらに、 本発明のヒト P D— 1に対し特異性を有する物質は、 膠原病 （全 身性ェリテマト一デス、 慢性関節リゥマチ、 汎発性強皮症、 全身性進行性硬 化症、 皮膚筋炎、 多発性筋炎、 シエーグレン症候群、 混合性結合組織病、 結 節性多発性動脈炎、 リウマチ熱等） の疾患の治療および または予防に有用 である。
また、 本発明のヒト P D— 1に対し特異性を有する物質は、 臓器移植片拒 絶反応、 アレルギー疾患、 さらに、 P D— 1が関与し、 免疫反応が低下する ことによって引き起こされる疾患、 例えば、 腫瘍、 感染症等の疾患の治療お よび/または予防に有用である。
本発明のヒト P D— 1に対する特異性を有する物質を上記の目的で用いる 場合には、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与され る。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 O.Olm gから 3 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましく は、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内 に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は種々の条件によって変動するので、 上 記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場合 もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質が そのままか、 または賦形剤 （ラクト一ス、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコ一ティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフ夕レート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ —ル、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤（グル夕ミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための、 その他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活 性物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 スプレ一剤、 坐剤および膣内投与のためのぺッサリ一等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2868691 号明細書および同第 3095355号明細書に詳しく記載されている。
PD— 1は、 免疫反応に関与していることから、 本発明のヒト PD— 1に 対する特異性を有する物質を用いて、 ヒト PD— 1の発現を測定することに よって、 免疫反応に関与する物質のスクリーニング等にも利用することがで ぎる。
本発明のヒト PD— 1に対する特異性を有する物質は、 ヒト PD— 1を認 識する部分、 ヒト P D— 1が発現している細胞膜に存在する膜夕ンパクを認 識する部分およびリンカ一からなり、 ヒト PD— 1および膜タンパクを特異 的に認識し、 ヒト PD— 1シグナルを伝達することができる優れた物質であ る。 図面の簡単な説明
図 1は、 バイスべシフィヅク抗体発現ベクターの構成を示す図である。 図 2は、 Aおよび Bは、 各々バイスぺシフィック抗体の、 （CD 3 (—） /PD - 1 (+ ) cells) を強制発現させた X 63細胞表面抗原および（CD 3 (+) /PD - 1 (一） cells) としたヒト末梢血単核球細胞（PBMC)表面 抗原に対する反応性を示す。 図中、 ヒストグラムの充填領域はコントロール I g Gを示し、 開口領域は P D― 1あるいは C D 3陽性陽性細胞分布を示す グラフである。
図 3は、 バイスべシフィヅク抗体の活性化ヒト末梢血 T細胞の増殖反応に 対する効果を示すグラフである。図中 "一"は、 コントロール I gG添加群、 "BsAb" は、 バイスぺシフィック抗体添加群を示し、 縦軸は、 測定吸光 度を示し、 は、 有意差検定での P<0.05を示す。 発明を実施するための最良の形態 以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 これらは本発明 の範囲を制限するものではない。 実施例 1 ：
抗ヒト PD— 1抗体、 抗ヒト CD 3抗体をそれぞれコードする DNAを取 得するため、 J 1 10 (識別のための表示：国際受託番号 FERMPB-8392)ハ イブリドーマ細胞、 CD 3抗体ハイプリドーマ （ATCCから分譲： ATCC Number： CRL-800 1) 細胞から、 それぞれの全 RN A (totalRNA) を調製した。 調製には SV total Isolation System (商品名：プロメガより購入） を用い、 操作は添付書に従って行った。
J 1 10ハイプリドーマ cDNAライブラリーおよび CD 3抗体ハイプリ ドーマ C D N Aライブラリ一の作製は、 Ready-To-Go You-Prime First-Strand Beads (商品名：アマシャムフアルマシアより購入）を用いて、全 RNA (total RNA) からオリゴ dTプライム法により cDNAを作製した。 操作および 手順については、 添付書に従った。
抗ヒト P D— 1抗体、 抗ヒト C D 3抗体のそれぞれの I g G重鎖および I g G軽鎖の可変領域の c D N Aの単離は、 Heavy Primersおよび Light Primers (商品名：アマシャムフアルマシアより購入） をそれぞれ用いて PCR反応 によって行った。 PCR反応は、最初 95°C下で 2分間保持し、続いて 95°C 下で 30秒間、 50 °C下で 30秒間、 72 °C下で 40秒間の温度操作を 30 回繰り返し、 最後に 72 °C下で 5分間保持して行った。
P C R反応で増幅された DNAをァガロースゲル電気泳動によつて分離後、 予測されるサイズの D N A断片を回収し、 これを pGEM-T Easy Vector (商品 名：プロメガより購入） に連結させた。 さらに、 このプラスミドで大腸菌 D H5ひを形質転換させた後、 プラスミドを精製して、 抗ヒト PD— 1抗体抗 の I g G重鎖 （配列番号 1 ) および I g G軽鎖 （配列番号 3 ) 、 ヒト C D 3 抗体の IgG重鎖 （配列番号 5) および IgG軽鎖 （配列番号 7) のそれそ れの c D N Aの塩基配列を決定した。 実施例 2：
バイスぺシフィック抗体をコードする DN Aは、 実施例 1でそれそれ単離 した cDNAを連結することによって作製した。 抗ヒト PD— 1抗体 I G 重鎖 cDNA (配列番号 1) と抗ヒト CD3抗体 I gG軽鎖 cDNA (配列 番号 7) の連結は、 リンカ一 No.1 (配列番号 19)おとび No.2 (配列番 号 20)およびプライマー No.l (配列番号 14) および No.2 (配列番号 15)を用いた PCR反応により行ない、フラグメント 1を作製した（図 1)。 次に、 抗ヒト CD 3抗体 I gG重鎖 cDNAと抗ヒト PD— 1抗体 I gG軽 鎖 cDNAの連結は、 リンカ一 Νο·3 (配列番号 21)および No.4 (配列 番号 22)およびプライマー No.3 (配列番号 16)および No.4 (配列番 号 17) を用いた PCR反応により行ない、 フラグメント 2を作製した （図 1) 。 さらに、 フラグメント 1とフラグメント 2の連結は、 リンカ一 No, 5 (配列番号 23)および Νο·6 (配列番号 24)およびプライマ一 No.5 (配 列番号 18)および Νο·4 (配列番号 22) を用いた PCR反応により行な い、 フラグメント 3を作製し (図 1)、 その塩基配列を決定した （配列番号 9) ο
それぞれの PCR反応は、 2回に分けて行った。 1回目の PCR反応は、 94 °C下で 30秒間、 40 °C下で 30秒間、 72 °C下で 50秒間の温度操作 を 20回繰り返して行ない、 2回目の PCR反応は 1回目の PCR反応溶液 を錡型サンプルとして用いて、 94°C下で 30秒間、 50°C下で 30秒間、 72°C下で 50秒間の温度操作を 30回繰り返して行った。
プライマー No.l CA-3' (ΪΗ列番号 14)
プライマ一 No.2
5'—
TG-3- (配列番号 15)
プライマー No.3
5'-
CT-3' (配列番号 16)
プライマー No.4
5'-
GG-31 (配列番号 17)
プライマー No.5
5'-ATGAACTGGTACCAGCAGAAG-3' (配列番号 18) リンカ一 No.l
Figure imgf000031_0001
3 ' (配列番号 19 )
リンカー No.2
Figure imgf000031_0002
3' (配列番号 20)
リンカ一 No.3
5'—
3 ' (配列番号 21 )
リンカ一 No.4
5'— CCT
3'
(配列番号 22)
リンカ一 No.5
Figure imgf000032_0001
番号 23)
リンカー No.6
Figure imgf000032_0002
番号 24)
上記方法で作製したバイスぺシフィック抗体をコードする DNAを構成す る D N Aを発現べク夕一 pSecTag2/HygroA (商品名：インビトロジヱンより購 入） へ連結した。 まず、 フラグメント 1およびフラグメント 3のそれぞれを 制限酵素 H i nd I I Iおよび K p n I、 Kpn Iおよび N o t Iの組み合 わせで消化し、 ァガロース電気泳動によって精製した DNA断片を得た。 続 いて、 制限酵素 H i n d I I Iおよび N o t Iで消化、 精製した pSecTag2/HygroAに連結した。最終的に、作製されたプラスミドを用いて大腸 菌 DH 5ひを形質転換させた後、 これからプラスミドを抽出、 精製して、 バ イスぺシフィヅク抗体の発現プラスミド J110-CD3scDb-pSec/hygroA を得た (図 1) 。 実施例 3 ：
バイスぺシフィヅク抗体の発現は、 IipofectAMNE-plus (商品名：インビト ロジェンより購入） を用いて J110-CD3scDb-pSec/hygroAを遺伝子導入したヒ ト腎臓細胞株 293 T (ATCC Number : CRL— 1 1268) を用いて行つ た。 同発現ベクター遺伝子導入後 4日間培養し、 その培養上清を回収した。 この培養上清を 0.22 II1PVDFフィル夕一で濾過滅菌し、 40%PEG2 0000溶液中で透析して濃縮した。この濃縮した上清を HiTrapChelatingHP column (商品名：アマシャムフアルマシアより購入） を用いて精製した。 実施例 4 ：
バイスぺシフィック抗体の細胞表面抗原 （卩0— 1ぉょび〇03) に対す る反応性を FACS c anによって確認した。
?0— 1陽性'〇03陰性細胞（003 (-) /PD- 1 (+ ) cells) とし た、 ヒト P D— 1を強制発現させた X 63細胞株および P D一 1陰性 CD 3 陽性細胞（CD 3 ( + ) /PD- 1 (一） cells) としたヒト末梢血単核球細胞 (以下、 PBMCと略記する。 ） のそれぞれに、 1または 1 Ο gのバイス ぺシフィック抗体を添加し、 一時氷上に静置した後、 続いて、 二次抗体を添 加して氷上で 30分間静止した。 その後、 これらを FACS canを用いて 解析した。 結果を図 2に示す。
バイスぺシフィヅク抗体は、 PD— 1および CD 3に反応することを確認 した。 実施例 5 ：
バイスぺシフィック抗体の活性確認は、 活性化ヒト末梢血 T細胞の増殖反 応に対する効果として評価した。
具体的には、 健常人ヒト末梢血から Lymphoprep Tube (商品名： HYCOMED PHARMAより購入）を用いて P BM Cを調製した。操作および手順について は、 添付書に従った。 これにより分離した細胞を溶血バッファ一（0.8% NH 4C 1, 0.1% KC03， ImM EDTA)に懸濁させ、赤血球を溶血させた。 続いて、 Nylon Fiber ColumnT (商品名：ロシュより購入） を用いて精製した T 細胞を、 培地 （10%ゥシ胎児血清を含む RPMI 1640培地） に懸濁し た。
予め、 5〃 /1111の抗ヒト /5丁〇1¾抗体 （クロ一ン名： 111089.1八 — 31、 Pharmingen より購入） をコートした 24ゥエルプレートに、 先に調 製した T細胞を 2 X 106個 Zml/ゥエルの割合で播種した。続いて、 1// g/m 1の抗ヒト C D 28抗体（クローン名： C D28.2、 Pharmingenより購入） を含む培地 lml添加して、 60時間培養した。抗体刺激した細胞を回収し、 無刺激下で 12時間培養した後、 予め、 。 ！！！丄の抗 ^！^！^抗体を コートておいた 96ゥエルプレートに、 T細胞を 1 X 106細胞/ゥエル /1 00 / 1で播き、 これにバイスべシフィヅク抗体を 1 zgZゥエルで添加し て培養した。 48時間後に、 Cell Proliferation ELISA (商品名：ロシュより購 入） を用いて、 Br dUの取り込みを指標として増殖を測定した。 結果を図 3に示す。
バイスぺシフィック抗体は、 活性化したヒト末梢血 T細胞の増殖活性を有 意に低下させた。

Claims

請求 の 範 囲
1. ヒト PD— 1を認識する部分、 ヒト PD— 1が発現している細胞膜に 存在する膜タンパク質を認識する部分およびリンカ一からなるヒト PD— 1 に対し特異性を有する物質。
2. ヒト PD—1を認識する部分が、 ヒト PD— 1に対する抗体あるいは その部分断片である請求の範囲 1に記載のヒト PD— 1に対し特異性を有す る物質。
3. ヒト P D— 1が発現している細胞膜に存在する膜夕ンパク質を認識す る部分が、 その膜タンパク質に対する抗体あるいはその部分断片である請求 の範囲 1に記載のヒト P D _ 1に対し特異性を有する物質。
4. ヒト PD—1に対する抗体あるいはその部分断片と、 ヒト PD—1が 発現している細胞膜に存在する膜タンパク質に対する抗体あるいはその部分 断片およびリンカーからなる請求の範囲 1に記載のヒト P D _ 1に対し特異 性を有する物質。
5. 膜タンパク質が、 T細胞受容体複合体または B細胞受容体複合体であ る請求の範囲 1、 3または 4に記載のヒト P D— 1に対し特異性を有する物 質。
6. リンカーがぺプチドである請求の範囲 1または 4に記載のヒト P D— 1に対し特異性を有する物質。
7 . ヒト P D— 1に対する抗体あるいはその部分断片と、 T細胞受容体複 合体に対する抗体あるレ、はその部分断片およびリンカ一からなるバイスぺシ フィヅク抗体。
8 . ヒト P D— 1に対する抗体あるいはその部分断片と、 B細胞受容体複 合体に対する抗体あるいはその部分断片およびリンカ一からなるバイスぺシ フィヅク抗体。
9 . リンカーがぺプチドである請求の範囲 7または 8に記載のバイスぺシ フィック抗体。
1 0 . ヒト P D— 1に対する抗体を構成するポリペプチドであって、 実質 的に純粋な形である配列番号 2に示すァミノ酸配列からなるポリペプチドま たはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメントのホモログ、 または、 そのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および/ または付加されたァミノ酸配列からなるポリペプチド。
1 1 . ヒト P D— 1に対する抗体を構成するポリペプチドであって、 実質 的に純粋な形である配列番号 4に示すアミノ酸配列からなるポリぺプチドま たはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメントのホモログ、 またはそのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および/ま たは付加されたァミノ酸配列からなるポリペプチド。
1 2 . 請求の範囲 1 0および 1 1に記載のポリペプチドからなるポリぺプ チド複合体。
1 3 . 実質的に純粋な形である配列番号 1 1に示すアミノ酸配列からなる ポリペプチドまたはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメン トのホモログ、または、そのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および zまたは付加されたァミノ酸配列からなるポリペプチド。
1 4 . 請求の範囲 7乃至 9のいずれかに記載のバイスぺシフィック抗体で あって、 実質的に純粋な形である配列番号 1 1に示すアミノ酸配列からなる ポリぺプチドまたはそのホモログ、 そのフラグメントまたはそのフラグメン トのホモログ、または、そのポリペプチドの 1から 1 0個のアミノ酸が欠失、 置換および Zまたは付加されたァミノ酸配列からなるポリペプチド。
1 5 . 請求の範囲 1 0、 1 1、 1 3または 1 4に記載のポリペプチドをコ ードするポリヌクレオチド、 そのホモログまたはその相補鎖ポリヌクレオチ ド、 そのフラグメントまたはそのフラグメントのホモログ。
1 6 . 配列番号 1、 配列番号 3または配列番号 9に示す塩基配列からなる ポリヌクレオチド、 そのホモログまたはその相補鎖ポリヌクレオチド、 その フラグメントまたはそのフラグメントのホモログ。
1 7 . 請求の範囲 1 5または 1 6に記載のポリヌクレオチドからなる複製 または発現ベクター。
1 8 . 請求の範囲 1 7記載の複製または発現ベクターによって形質転換さ れた宿主細胞。
1 9 . 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載の物質を発現させるための条 件下で請求の範囲 1 8 S3載の宿主細胞を培養することからなる物質の製造方 法。
2 0 . 請求の範囲 7乃至 9のいずれかに記載のバイスぺシフィック抗体を 発現させるための条件下で請求の範囲 1 8記載の宿主細胞を培養することか らなるバイスべシフィヅク抗体の製造方法。
2 1 . 請求の範囲 1 0乃至 1 4のいずれかに記載のポリペプチドを発現さ せるための条件下で請求の範囲 1 8記載の宿主細胞を培養することからなる ポリペプチドの製造方法。
2 2 . 請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載の物質、 請求の範囲 7乃至 9 のいずれかに記載のバイスべシフィヅク抗体、 請求の範囲 1 2に記載のポリ ペプチド複合体、 または請求の範囲 1 3または 1 4に記載のポリペプチドを、 ヒト P D— 1が関与する疾患の治療および/または予防に有効な量含有する 薬学的組成物。
2 3 . ヒト P D— 1が閧与する疾患が、 神経変性疾患、 自己免疫疾患、 膠 原病、 臓器移植片拒絶反応、 腫瘍および感染症からなる群から選ばれる疾患 である請求の範囲 2 2記載の薬学的組成物。
2 4 . 神経変性疾患が、 老年期痴呆、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パ一 キンソン病、 クロィヅフェルト 'ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症、 糖尿 病性ニューロパシー、 パーキンソン症候群、 ハンチントン病、 マシャドジェ セフ病、 筋萎縮性側索硬化症およびクロイツフェルトヤコブ病からなる群か ら選ばれる疾患である請求の範囲 2 2記載の薬学的組成物。
2 5 . 自己免疫疾患が、 糸球体腎炎、 関節炎、 拡張性心筋症様疾患、 潰瘍 性大腸炎、 シェ一グレン症候群、 クローン病、 全身性エリテマト一デス、 慢 性関節リウマチ、 多発性硬化症、 乾鮮、 アレルギー性接触性皮膚炎、 多発性 筋炎、 強皮症、 結節せい動脈周囲炎、 リウマチ熱、 尋常性白斑、 インスリン 依存性糖尿病、 ベーチヱヅト病、 橋本病、 アジソン病、 皮膚筋炎、 重症筋無 力症、 ライ夕一症候群、 グレーブス病、悪性貧血、 グッドパスチヤ一症候群、 不妊症、 慢性活動性肝炎、 天疱瘡、 自己免疫性血小板減少性紫斑病、 自己免 疫性溶血性貧血および血管炎からなる群から選ばれる疾患である請求の範囲 2 2記載の薬学的組成物。
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