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TWI733650B - 含微小纖維狀之纖維素之崩解性粒子組成物 - Google Patents

含微小纖維狀之纖維素之崩解性粒子組成物 Download PDF

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TWI733650B
TWI733650B TW104112664A TW104112664A TWI733650B TW I733650 B TWI733650 B TW I733650B TW 104112664 A TW104112664 A TW 104112664A TW 104112664 A TW104112664 A TW 104112664A TW I733650 B TWI733650 B TW I733650B
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disintegrable particle
cellulose
disintegrable
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TW104112664A
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平邑隆弘
以倉聖
板谷左枝
岡林智仁
瀧川嘉久
坂口阿南
橋川尙弘
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日商大賽璐股份有限公司
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Abstract

本發明中，以吞咽較困難之患者、老年人、兒童等可安全地服用、而且不選擇場所、即便無水亦可容易地服用之方便性較高之形態，提供一種適合於醫藥用及輔助食品、營養功能食品及健康食品等各種食品用之崩解錠劑的具有優異之錠劑硬度及崩解性之崩解錠劑、及該崩解錠劑所含之崩解性粒子組成物等。
本發明係一種含崩解劑成分及微小纖維狀纖維素之崩解性粒子組成物、及含崩解性粒子組成物之具有優異之錠劑硬度及崩解性之食品用或醫藥用崩解錠劑等。

Description

含微小纖維狀之纖維素之崩解性粒子組成物
本發明係關於一種含微小纖維狀之纖維素之崩解性粒子組成物及含該組成物之各種崩解錠劑等。
由植物纖維製造、且纖維之直徑(短徑)或粗細為數nm~數μm左右之纖維素一般而言作為「微細纖維狀纖維素」或「微小纖維狀纖維素」而為人所知。關於此種微小纖維狀纖維素之製造例、及其結構、特性、功能等，專利文獻1及專利文獻2中有所記載。
該等經微細化或微小纖維化之纖維素無損原料即纖維素之基本特性(物理及化學穩定性等)，而表面積顯著地增大，作為纖維素原本之特徵之親水性顯著增強，且藉由微小纖維之交聯而形成有立體網狀結構。其結果為，於調配於糊狀、乳脂狀之商品中之情形時，會發揮由與水-油滴、微粒子等之相互作用所帶來之保水(防止脫水)或保型之效果。進而，藉由立體網狀結構，得以利用於凝膠狀商品之強度提昇等改質。
因此，該等纖維素迄今為止被廣泛用於各種粉體、纖維狀物之黏合劑、沙紙之紙力增強劑、食品之食感改良之增黏劑、食品之保水性提昇之保水劑、酒類之過濾助劑等各種用途。
作為此種微細纖維狀纖維素之利用例，例如於專利文獻3中記載有以特定之比率含有微細纖維狀纖維素與利用熱水進行溶解之親水性高分子的水分散性複合體、膠化劑、以及以特定之比率含有水之凝膠狀組成物。作為該組成物之特性，一般認為，於加熱或加溫處理時，抑制蛋白質之改質或水不溶性成分之沈澱，食感及食感良好。
又，於專利文獻4中記載有以特定之比率包含微細纖維狀纖維素、水溶性高分子、及親水性物質之高分散性纖維素複合體、以及以特定之比率含有特定種類之多糖類的膠化劑。關於其特徵，一般認為，與習知技術之高分散性纖維素複合體相比，於水中之崩解、分散性優異，可於工業上實際使用之分散條件下使用。
如此，於專利文獻3或4之任一者所記載之發明中，微細纖維狀纖維素最終均被用作凝膠狀組成物或膠化劑之一成分。進而，於專利文獻3記載之水分散性複合體中，親水性高分子為必需之成分，又，於專利文獻4記載之高分散性纖維素複合體中，水溶性高分子亦為必需之成分。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開昭56-100801號公報
[專利文獻2]日本特開2009-203559號公報
[專利文獻3]日本特開2004-283135號公報
[專利文獻4]日本特開2006-290972號公報
習知之技術中，並無利用微小纖維狀纖維素之優異特性的崩解性粒子組成物、及製造包含該組成物之各種崩解錠劑之例。又，正以吞咽困難之患者、老年人、兒童等可安全地服用、而且不選擇地點、即便無水亦可容易地服用之方便性較高之形態，尋求醫藥用及輔助食品、營養功能食品及健康食品等各種食品用之崩解錠劑。
本發明之目的在於解決上述課題，提供一種含微小纖維狀纖維素之崩解性粒子組成物及含該組成物之醫藥用及各種食品用之崩解錠劑等。
本發明人等為了解決上述課題已進行銳意研究，結果，藉由對具有作為崩解劑之用途之習知公知之組成物追加微小纖維狀纖維素，而發現如下出乎預料之效果：因該兩者之協同效應，而含該組成物之各種崩解錠劑之錠劑硬度增大，另一方面，水中崩解時間變得更短；從而完成本發明。
更具體而言，本發明提供以下態樣。
[態樣1]一種崩解性粒子組成物，其包含崩解劑成分及微小纖維狀纖維素。
[態樣2]如態樣1記載之崩解性粒子組成物，其中，微小纖維狀纖維素之平均纖維長為0.01~2mm及平均纖維徑為0.001~1μm。
[態樣3]如態樣1或2記載之崩解性粒子組成物，其中，崩解劑成分為 選自交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、低取代羥丙基纖維素(low substituted hydroxypropylcellulose)、羧甲基纖維素鈣、澱粉及加工澱粉中之1種成分以上。
[態樣4]如態樣3記載之崩解性粒子組成物，其中，澱粉為玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、蠟質玉米澱粉、部分α化澱粉、或α化澱粉，加工澱粉為羧甲澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)或羥丙澱粉(hydroxypropyl starch)。
[態樣5]如態樣1至3中任一項記載之崩解性粒子組成物，其中，崩解劑成分為對水不溶性之高分子。
[態樣6]如態樣1至5中任一項記載之崩解性粒子組成物，其進而包含糖醇或糖。
[態樣7]如態樣1至6中任一項記載之崩解性粒子組成物，其進而含有賦形輔助劑。
[態樣8]如態樣7記載之崩解性粒子組成物，其中，賦形輔助劑為結晶纖維素及/或粉末纖維素。
[態樣9]一種食品用或醫藥用崩解錠劑，其含有態樣1至8記載之崩解性粒子組成物。
[態樣10]如態樣9記載之崩解錠劑，其硬度為20~200(N)，及水中崩解時間為1~60(秒)。
藉由使崩解性粒子組成物含有崩解劑成分及微小纖維狀纖維素，可藉由該等之協同效應而對各種崩解錠劑賦予所謀求之優異之錠劑硬度及崩解性，且於錠劑製造時帶來優異之成形性。
本發明係關於一種含有崩解劑成分及微小纖維狀纖維素之崩解性粒子組成物。作為微小纖維狀纖維素，可使用作為習知公知之「微細纖維狀纖維素」或「微小纖維狀纖維素」而為人所知之任意纖維素。
如已記載般，所謂「微小纖維狀纖維素」，一般而言，意指由植物纖維製造且纖維之直徑(短徑)或粗細為數nm~1μm左右之纖維素，且其無損原料即纖維素之基本特性(物理及化學穩定性等)而表面積顯著增大、作為纖維素原本之特徵之親水性顯著加強，且藉由微小纖維之交聯而形成有立體網狀結構。
此種微小纖維狀纖維素之乾燥物可藉由習知公知之任意技術、例如直接將乾燥狀態之纖維素纖維藉由球磨機進行粉碎，而直接以乾燥狀態而獲得(專利文獻1)。或，由微小纖維狀纖維素(該微小纖維狀纖維素係利用高壓均質機對纖維素纖維之水分散液進行微纖維化而成)構成水懸浮狀態之微小纖維狀纖維素，將該微小纖維狀纖維素於置換步驟進行溶劑置換，其後藉由乾燥步驟進行溶劑去除，進而於粉碎步驟進行粉碎，藉此可獲得微小纖維狀纖維素之乾燥物(專利文獻2)。
作為本發明之崩解性粒子組成物所含之微小纖維狀纖維素之較佳例，可列舉如下微小纖維狀纖維素，其係纖維集合體，且平均纖維 長約0.01~2mm，及平均纖維徑為約0.001~1μm，較佳為平均纖維徑為約0.01~0.1μm(專利文獻2)。例如，此種微小纖維狀纖維素(固形物成分為10~35%之含水狀態)正由Daicel FineChem股份有限公司以商品名「CELISH」系列(平均纖維徑約0.01~0.1μm)出售各種等級之製品。
作為本發明之崩解性粒子組成物所含之崩解劑成分，可使用業者公知之任意者。例如，可使之含有選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、蠟質玉米澱粉、部分α化澱粉、及α化澱粉等澱粉、以及羧甲澱粉鈉及羥丙澱粉等加工澱粉中之任意一種成分以上。再者，交聯聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯聚合物之通稱，交聯羧甲基纖維素鈉為羧甲基纖維素鈉之交聯物之通稱。
再者，於此種崩解劑成分之中，例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣等任一者均為對水不溶性之高分子。又，作為澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、蠟質玉米澱粉、水不溶性部分α化澱粉、及水不溶性α化澱粉等為水不溶性之高分子，作為加工澱粉，例如，羧甲澱粉鈉及羥丙澱粉等加工澱粉等為水不溶性之高分子。
於本發明之崩解性粒子組成物中，進而含有作為賦形劑而為業者所公知之任意糖醇或糖。
作為糖醇或糖之代表例，可列舉：甘露醇、赤蘚醇、木糖醇、繭糖(trehalose)、乳糖、麥芽糖、麥芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖、及山梨糖醇等。進而，作為較佳例，可列舉：甘露醇、赤蘚醇、木糖醇、 繭糖、乳糖。又，糖或糖醇可為1種，亦可使用自該等之中適當地選擇之2種以上化合物。
進而，藉由使本發明之崩解性粒子組成物含有結晶纖維素及/或粉末纖維素作為賦形輔助劑，可對崩解錠劑賦予更優異之錠劑硬度及崩解性。結晶纖維素及粉末纖維素係將由纖維性植物所獲得之α-纖維素利用酸進行部分解聚合並進行精製而獲得的白色粉末狀且不溶於水之物質。由於無味、化學上為惰性，故而即便與藥物混合亦無變化，從而得以使用於藥品添加物、特別是配製錠劑時之賦形輔助劑、結合劑或崩解劑等用途。進而，除藥品以外，得以作為乳化穩定劑等使用於化妝品及乳製品等食品。
對業者而言，可使用公知之任意之結晶纖維素及/或粉末纖維素，作為該結晶纖維素之代表例，可列舉Avicel(FMC公司)、Ceolus(Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)、VIVAPUA(Rettenmaier)等市售品，作為粉末纖維素之代表例，可列舉KC FLOCK(NIPPON PAPER Chemicals)、ARBOCEL(Rettenmaier)、Solka Flock(木村產業)。
關於本發明之崩解性粒子組成物中之各成分之調配量，業者可根據各成分之種類、崩解性粒子組成物之使用對象即崩解錠劑之種類及用途等適當決定。通常，相對於崩解性粒子組成物總重量，微小纖維狀纖維素(乾燥物換算)為1~50重量%、崩解劑成分為1~30重量%、糖或糖醇(於含有之情形時)為20~98重量%之範圍，及結晶纖維素及/或粉末纖維素等賦形輔助劑為1~40重量%之範圍。
再者，該等物性值利用以下條件、方法進行測定。
平均粒徑：使用
Figure 104112664-A0202-12-0008-7
75mm自動振動篩(M-2型，筒井理化學器械股份有限公司)對崩解性粒子組成物2g進行測定。
水分：使用鹵素水分測定器(HB43型，Mettler-Toledo股份有限公司)對崩解性粒子組成物5g進行測定。
進而，為了對例如崩解力、結合力及錠劑之服用感等諸特性進行調整，可於本發明之崩解性粒子組成物中，將業者公知之各種任意成分、上述成分以外之任意成分於無損藉由上述成分而得之本發明之效果之範圍內適當添加並混合。作為此種成分之例，可列舉業者公知之崩解劑、賦形輔助劑、塑化劑、甜味劑、矯味劑、香料、及著色料等。
再者，作為崩解劑及賦形輔助劑之例，可使用澱粉、無機賦形劑。作為澱粉，可列舉玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、蠟質玉米澱粉、部分α化澱粉、及α化澱粉等。作為無機賦形劑，可列舉輕質矽酸酐、含水二氧化矽、無水磷酸鈣、無水磷酸氫鈣、偏矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸鎂、氧化鎂等。
本發明之崩解性粒子組成物可利用業者公知之任意方法、手段而製造。
例如，本發明之崩解性粒子組成物可藉由將崩解性粒子組成物所含之各種成分一次性混合而製造。
或者，可利用各種造粒步驟法而製造。作為造粒手段，並無特別限定，可藉由乾式造粒法或濕式造粒步驟法等而製造。
乾式造粒法包括如下步驟：將崩解性粒子組成物所含之各種成分粉末直接、或與適當之結合劑等進行混合，並利用強壓製成小塊，將 其適當地破碎而進行造粒。作為乾式造粒法之具體例，可列舉破碎造粒法或輥壓縮法等。
濕式造粒法係藉由在水之存在下使各成分分散並進行乾燥而形成複合體之方法，作為濕式造粒法之具體例，可列舉噴霧乾燥、滾動造粒、攪拌造粒、及流動層造粒等噴霧法、冷凍乾燥法、以及混練造粒等，可利用該等業者公知之任意方法而製造。
於利用濕式造粒步驟法進行製造之情形時，可利用將崩解性粒子組成物所含之所有成分一起使用之一階段造粒步驟製造本發明之崩解性粒子組成物，或亦可於複數階段之濕式造粒步驟中進行添加並混合。
再者，於上述製造方法之複數個濕式造粒步驟中，使用崩解性粒子組成物所含之各成分中之任一種或兩種成分時，業者可根據其等之種類、量等適當決定。
進而，於各造粒步驟中，關於噴霧(spray)速度或空氣供氣溫度、排氣溫度、空氣供氣量等諸條件，業者可根據各成分之種類、量等適當決定。
於各造粒步驟之任一步驟中，作為噴霧液之介質，可列舉例如水、乙醇、甲醇、及丙酮等藥品或食品所許可之溶劑。或作為噴霧液，可列舉使未達10%之該崩解性粒子組成物之成分溶解而成之水溶液等，尤佳為水或該水溶液。
例如，如本說明書之實施例6所示般，可藉由對投入有微小纖維狀纖維素以外之成分的流動層造粒機噴霧微小纖維狀纖維素之分散液(漿料)，而製造本發明之崩解性粒子組成物。
再者，可適當含有於本發明之崩解性粒子組成物中之上述各種任意成分可於各造粒步驟適當添加。或者，亦可另外進而設置濕式造粒步驟，並於該階段添加混合該等任意成分。
再者，藉由此種濕式造粒步驟法而製造之本發明之崩解性粒子組成物較佳為具有如以下之物性。
(1)平均粒徑：50~200微米；(2)水分：0.5~7重量%。
進而，本發明亦係關於含有此種崩解性粒子組成物之各種崩解錠劑，特別是包含輔助食品、營養功能食品及健康食品等之各種食品用崩解錠劑或醫藥用之口腔內崩解錠劑。關於崩解錠劑中之崩解性粒子組成物之含量，業者可於無損本發明之所期望之效果之範圍內，根據崩解錠劑之用途、目的等進行適當選擇。又，對於錠劑之形狀、形態等並無特別制約。
此種崩解錠劑由於包含本發明之崩解性粒子組成物，故而具有優異之錠劑硬度及崩解性。即，如本說明書之各實施例所示，其特徵在於：例如於在打錠壓為約2~30kN下製造之情形時，硬度為20~200(N)，更佳為30~150(N)，進而較佳為50~150(N)，及水中崩解時間為1~60(秒)，更佳為1~45(秒)，進而較佳為1~30(秒)。
根據崩解錠劑之用途、目的等，於本發明之崩解錠劑中，除崩解性粒子組成物以外亦可包含任意成分。
例如，於食品用崩解錠劑之情形時，可包含蛋白質、糖類、脂質及礦物質等各種營養成分；各種維生素類及其等之衍生物；來自微生物、植物或動物之各種萃取物等健康食品原材料；以及酸味劑、甜味劑、 賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、及穩定劑等收錄於基於食品衛生法第10條之各種指定添加物或既有添加物、一般飲料和食物添加物清單之作為食品成分(食品添加物)所許可之其他任意成分。
又，關於醫藥用之口腔內崩解錠劑，除崩解性粒子組成物及藥效成分以外，進而視需要亦可含有賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、穩定劑等醫藥上所許可之其他任意之成分。作為該等任意成分，例如可使用藥品添加物辭典(藥事日報公司)、日本藥典記載之相關成分。再者，對於所含之藥效成分及助劑之用途、種類並無特別限制。又，只要得以發揮本發明之所需效果，則對於崩解性粒子組成物、藥效成分、及任意成分之調配比率並無特別限制，業者可適當決定。此種口腔內崩解錠劑可藉由打錠等業者公知之任意方法而進行製劑化。作為本發明之口腔內崩解錠劑所含之藥效成分之用途、種類，例如可列舉：中樞神經系統用藥、末梢神經系統用藥、感覺器官用藥、循環器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素劑、泌尿生殖器官藥、其他各個器官系統用藥品、維生素劑、營養強化藥、血液/體液用藥、其他代謝性藥品、細胞活化用藥、腫瘤用藥、放射性藥品、過敏用藥、其他組織細胞功能用藥品、天然藥、中草藥製劑、基於其他天然藥及中草藥配方之藥品、抗生素製劑、化學治療劑、生物學製劑、針對寄生動物之藥、針對其他病原生物之藥品、配藥用藥、診斷用藥、公共衛生用藥、體外診斷用藥品等。
再者，本說明書中所引用之所有先前技術文獻之記載內容係 作為參照而納入本說明書中。
以下，藉由實施例對本發明更進一步具體地進行說明，但本發明並不受該等實施例所限制。
[硬度及崩解性之評價]
針對實施例及比較例所獲得之各錠劑，藉由以下方法對硬度及水中崩解時間進行測定。將硬度及水中崩解時間之測定結果示於表1~5。
再者，該等物性值係利用以下條件、方法進行測定。
硬度：使用數位木屋式硬度計(藤原製作所股份有限公司)對硬度(N)進行測定。
水中崩解時間：根據日本藥典記載之方法(其中無輔助盤)，使用崩解試驗器(NT-400，富山產業股份有限公司)，對水中崩解時間進行測定。
對硬度及崩解時間分別進行6次測定，並將該等之平均值作為測定結果。
又，微小纖維狀纖維素(CELISH)之乾燥物係根據專利文獻2之實施例3記載之方法進行製備。
[實施例1] [崩解性粒子組成物之製造1]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)340g、微小纖維狀纖維素(CELISH FD-100G，Daicel FineChem股份有限公司)之乾燥物40g、交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan股份有限公司)20g進行混合，而獲得崩解性粒子組成物1。
[口腔內崩解錠劑之製造1]
於所獲得之崩解性粒子組成物199.5重量份中加入硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份並進行混合，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於打錠壓縮力8kN下進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[實施例2] [崩解性粒子組成物之製造2]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)340g、微小纖維狀纖維素(CELISH FD-100G，Daicel FineChem股份有限公司)之乾燥物40g、羧甲澱粉鈉(Primojel，DMV-Fonterra Excipients GmBH&Co.)20g進行混合，而獲得崩解性粒子組成物2。
[口腔內崩解錠劑之製造2]
將所獲得之崩解性粒子組成物2與實施例1相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[實施例3] [崩解性粒子組成物之製造3]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)340g、微小纖維狀纖維素(CELISH FD-100G，Daicel FineChem股份有限公司)之乾燥物40g、羧甲澱粉鈉(Primojel，DMV-Fonterra Excipients GmBH&Co.)20g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)80g進行混合，而獲得崩解性粒子組成物3。
[口腔內崩解錠劑之製造3]
將所獲得之崩解性粒子組成物3與實施例1相同地進行打錠，而獲得 直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[比較例1]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)380g、羧甲澱粉鈉(Primojel，DMV-Fonterra Excipients GmBH&Co.)20g進行混合，而獲得混合物。
對所獲得之混合物與實施例1相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[比較例2]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)380g、羧甲澱粉鈉(Primojel，DMV-Fonterra Excipients GmBH&Co.)20g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)80g進行混合，而獲得混合物。
對所獲得之混合物與實施例1相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[實施例4] [崩解性粒子組成物之製造4]
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)220g、微小纖維狀纖維素(CELISH FD-100G，Daicel FineChem股份有限公司)之乾燥物80g、結晶纖維素(Ceolus PH-101、Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)80g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將純化水240g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，進而，作為第二濕式造粒步驟，添加交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan股份有限公司)20g，並將純化水300g以10g/min進行噴霧，藉此而獲得崩解性粒子組成物4。再者，所獲得之崩解性粒子組成物4具有以下物性值。(1)平均粒徑：105微米；(2)水分：1.8重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造4]
對所獲得之崩解性粒子組成物499.5重量份加入硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份並進行混合，並使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於打錠壓縮力6至8kN下進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[實施例5] [崩解性粒子組成物之製造5]
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)220g、微小纖維狀纖維素(CELISH FD-100G，Daicel FineChem股份有限公司)之乾燥物80g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)80g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將純化水240g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，進而，作為第二濕式造粒步驟，添加羧甲澱粉鈉(Primojel，DMV-Fonterra Excipients GmBH&Co.)20g，並將純化水300g以10g/min進行噴霧，藉此而獲得崩解性粒子組成物5。再者，所獲得之崩解性粒子組成物5具有以下物性值。(1)平均粒徑：84微米；(2)水分：2.5重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造5]
將所獲得之崩解性粒子組成物5與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[比較例3]
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)300g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)80g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將純化水240g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，進而，作為第二濕式造粒步驟，添加交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan股份有限公司)20g，並將純化水300g以10g/min進行噴霧，藉此而獲得造粒物。再者，所獲得之造粒物具有以下物性值。(1)平均粒徑：92微米；(2)水分：1.4重量%。
對所獲得之造粒物與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[比較例4]
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)300g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)80g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將純化水240g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，進而，作為第二濕式造粒步驟，添加羧甲澱粉鈉(Primojel，DMV-Fonterra Excipients GmBH&Co.)20g，並將純化水300g以10g/min進行噴霧，藉此而獲得造粒物。再者，所獲得之造粒物具有以下物性值。(1)平均粒徑：110微米；(2)水分：1.5重量%。
對所獲得之造粒物與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[實施例6] [崩解性粒子組成物之製造6]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD-200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物6。再者，所獲得之崩解性粒子組成物6具有以下物性值。(1)平均粒徑：135微米；(2)水分：2.5重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造6]
將所獲得之崩解性粒子組成物6與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[比較例5]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份有限公司)300g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將純化水600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得造粒物。再者，所獲得之造粒物具有以下物性值。(1)平均粒徑：85微米；(2)水分：2.1重量%。
對所獲得之造粒物與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[硬度及崩解性試驗之評價]
針對以上實施例及比較例所獲得之各錠劑，藉由以下方法對硬度及水中崩解時間進行測定。將硬度及崩解時間之測定結果示於表1~3。
Figure 104112664-A0202-12-0018-1
Figure 104112664-A0202-12-0018-2
Figure 104112664-A0202-12-0018-3
表1所示之結果證實：於實施例1~3中，使用含CELISH之乾燥物之混合物(本發明之崩解性粒子組成物)所獲得之錠劑比起不含CELISH之乾燥物之錠劑(比較例1、2)具有更優異之錠劑硬度及崩解性。
表2所示之結果證實：於實施例4~5中，使用含CELISH之乾燥物、且以包括第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟之兩階段濕式造粒步驟之方法所製造之造粒物(本發明之崩解性粒子組成物)所獲得之錠劑，比起不含CELISH之乾燥物且以相同之造粒方法所獲得之錠劑(比較例3、4)具有更優異之錠劑硬度及崩解性，進而，具有以更小之打錠壓縮力可獲得較高之錠劑硬度的優異成形性。
表3所示之結果證實：於實施例6中，使用以包括使用CELISH漿料之濕式造粒步驟的方法所製造之造粒物(本發明之崩解性粒子組成物)所獲得之錠劑，比起於使用純化水之相同造粒方法中所獲得之錠劑(比較例5)具有更優異之錠劑硬度及崩解性，進而，具有以更小之打錠壓縮力而可獲得較高之錠劑硬度的優異成形性。
[口腔內崩解錠劑之製造：實施例7~14]
將實施例5之崩解性粒子組成物5與表4之主藥及硬脂酸鎂0.5重量份進行混合，並使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於表4所示之打錠壓縮力下進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[硬度及崩解性試驗之評價]
針對實施例7~14所獲得之各錠劑，對硬度及水中崩解時間進行測定。將硬度及崩解時間之測定結果示於表4。
Figure 104112664-A0202-12-0020-4
實施例15： [崩解性粒子組成物之製造7]
將乳糖(SpheroLac，MEGGLE股份有限公司)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物7。再者，所獲得之崩解性粒子組成物7具有以下物性值。(1)平均粒徑：157微米；(2)水分：2.4重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造15]
將所獲得之崩解性粒子組成物7於打錠壓縮力8至10kN下進行打錠，除此以外，與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例16： [崩解性粒子組成物之製造8]
將赤蘚醇(赤蘚醇T微粉，MITSUBISHIKAGAKU FOODS股份有限公司)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物8。再者，所獲得之崩解性粒子組成物8具有以下物性值。(1)平均粒徑：174微米；(2)水分：2.8重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造16]
將所獲得之崩解性粒子組成物8於打錠壓縮力4至6kN下進行打錠，除此以外，與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例17： [崩解性粒子組成物之製造9]
將繭糖(繭糖P，林原股份有限公司)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物9。再者，所獲得之崩解性粒子組成物9具有以下物性值。(1)平均粒徑：180 微米；(2)水分：6.6重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造17]
將所獲得之崩解性粒子組成物9與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例18： [崩解性粒子組成物之製造10]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、L-HPC(LH-21，信越化學工業股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物10。再者，所獲得之崩解性粒子組成物10具有以下物性值。(1)平均粒徑：135微米；(2)水分：4.1重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造18]
將所獲得之崩解性粒子組成物10與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例19： [崩解性粒子組成物之製造11]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、羧甲基纖維素鈣(ECG-505，Nichirin Chemical Industries股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO， FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物11。再者，所獲得之崩解性粒子組成物11具有以下物性值。(1)平均粒徑：137微米；(2)水分：3.1重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造19]
將所獲得之崩解性粒子組成物11與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例20： [崩解性粒子組成物之製造12]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、馬鈴薯澱粉(NS-P20，三和澱粉工業股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物12。再者，所獲得之崩解性粒子組成物12具有以下物性值。(1)平均粒徑：146微米；(2)水分：3.3重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造20]
將所獲得之崩解性粒子組成物12與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例21： [崩解性粒子組成物之製造13]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、羥丙澱粉(HPS-101W，FREUND產業股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物13。再者，所獲得之崩解性粒子組成物13具有以下物性值。(1)平均粒徑：143微米；(2)水分：2.6重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造21]
將所獲得之崩解性粒子組成物13與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例22： [崩解性粒子組成物之製造14]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)330g、粉末纖維素(KC FLOCK W-300G，日本製紙股份有限公司)20g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物14。再者，所獲得之崩解性粒子組成物14具有以下物性值。(1)平均粒徑：152微米；(2)水分：1.3重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造22]
將所獲得之崩解性粒子組成物14與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例23： [崩解性粒子組成物之製造15]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)330g、無水磷酸鈣(太平化學產業股份有限公司)20g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD200L，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物15。再者，所獲得之崩解性粒子組成物15具有以下物性值。(1)平均粒徑：192微米；(2)水分：2.1重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造23]
將所獲得之崩解性粒子組成物15與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例24： [崩解性粒子組成物之製造16]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水稀釋微小纖維狀纖維素之濕潤物(CELISH FD100F，Daicel FineChem股份有限公司)而成為5%的CELISH懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物16。再者，所獲得之崩解性粒子組成物16具有以下物性值。(1)平均粒徑：138微米；(2)水分：2.3重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造24]
將所獲得之崩解性粒子組成物16與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例25： [崩解性粒子組成物之製造17]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水將使用日本特開2007-231438記載之方法而製作之微小纖維狀纖維素之濕潤物(3%黏度500mPa．s)進行稀釋而成為5%的微小纖維狀纖維素懸浮液600g，以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物17。再者，所獲得之崩解性粒子組成物17具有以下物性值。(1)平均粒徑：157微米；(2)水分：2.9重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造25]
將所獲得之崩解性粒子組成物17與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
實施例26： [崩解性粒子組成物之製造18]
將甘露醇(D-MANNITOL，Merck股份)270g、玉米澱粉(Corn Starch，日本食品化工股份有限公司)80g、部分α化澱粉(PCS PC-10，Asahi Kasei Chemicals股份有限公司)20g投入至流動層造粒機(FL-LABO，FREUND產業股份有限公司)，並將用水將使用日本特開2007-231438記載之方法而製作之微小纖維狀纖維素之濕潤物2(5%黏度2600mPa．s)進行稀釋而成為5%的微小纖維狀纖維素懸浮液600g以12g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，而獲得崩解性粒子組成物18。再者，所獲得之崩解性粒子組成物18具有以下物性值。(1)平均粒徑：167微米；(2)水分：2.7重量%。
[口腔內崩解錠劑之製造26]
將所獲得之崩解性粒子組成物18與實施例4相同地進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。
[硬度及崩解性試驗之評價]
針對以上實施例所獲得之各錠劑，藉由以下方法對硬度及水中崩解時間進行測定。將硬度及崩解時間之測定結果示於表5。
Figure 104112664-A0202-12-0027-5
Figure 104112664-A0202-12-0028-6
[產業上之可利用性]
本發明非常有助於具有優異之錠劑硬度及崩解性之各種崩解錠劑等之研究、開發。

Claims (8)

  1. 一種崩解性粒子組成物，其含有崩解劑成分、微小纖維狀纖維素及糖醇或糖，且上述微小纖維狀纖維素為自天然纖維僅以物理性處理所製造而成，並具有0.01~2mm之平均纖維長及0.001~1μm之平均纖維徑，上述崩解劑成分為選自交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、低取代羥丙基纖維素(low substituted hydroxypropylcellulose)、羧甲基纖維素鈣、澱粉及加工澱粉中之1種成分以上。
  2. 如申請專利範圍第1項之崩解性粒子組成物，其中，澱粉為玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、蠟質玉米澱粉、部分α化澱粉、或α化澱粉，加工澱粉為羧甲澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)或羥丙澱粉(hydroxypropyl starch)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之崩解性粒子組成物，其中，崩解劑成分為對水具有不溶性之高分子。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之崩解性粒子組成物，其進而含有賦形輔助劑。
  5. 如申請專利範圍第4項之崩解性粒子組成物，其中，賦形輔助劑為結晶纖維素及/或粉末纖維素。
  6. 一種食品用或醫藥用崩解錠劑，其含有申請專利範圍第1至5項中任一項之崩解性粒子組成物。
  7. 如申請專利範圍第6項之崩解錠劑，其硬度為20~200(N)，及水中崩 解時間為1~60(秒)。
  8. 一種崩解錠劑，其含有申請專利範圍第1至5項中任一項之崩解性粒子組成物。
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