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TWI637749B - 以二階段濕式造粒步驟製造之崩解性粒子組成物及含有該組成物之口腔內崩解錠劑 - Google Patents

以二階段濕式造粒步驟製造之崩解性粒子組成物及含有該組成物之口腔內崩解錠劑 Download PDF

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TWI637749B
TWI637749B TW103133397A TW103133397A TWI637749B TW I637749 B TWI637749 B TW I637749B TW 103133397 A TW103133397 A TW 103133397A TW 103133397 A TW103133397 A TW 103133397A TW I637749 B TWI637749 B TW I637749B
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日商大賽璐股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種可用於具有優異之錠劑硬度及崩解性之口腔內崩解錠劑之崩解性粒子組成物及其製造方法等。
本發明係關於一種崩解性粒子組成物之製造方法、該所製造之崩解性粒子組成物、及含有該崩解性粒子組成物及藥效成分之口腔內崩解錠劑等，上述崩解性粒子組成物之製造方法係製造含有第一崩解劑成分、第一崩解劑以外之第二崩解劑成分及賦形劑此三種成分之崩解性粒子組成物的方法，上述第一崩解劑成分係由在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上之崩解劑所構成，此崩解性粒子組成物之製造方法之特徵在於包含：第一濕式造粒步驟，其係使用該三種成分中之任意兩種成分；及第二濕式造粒步驟，其係至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與該三種成分中之於第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘之一成分。

Description

以二階段濕式造粒步驟製造之崩解性粒子組成物及含有該組成物之口腔內崩解錠劑
本發明係關於一種以二階段造粒製程製造之崩解性粒子組成物之製造方法、以及含有該組成物之口腔內崩解錠劑等。
先前，作為藥劑之咽下困難之患者、老年人、兒童等可安全地服用，且於沒有水之情況下可容易地服用之便利性較高之形態，開發有口腔內崩解錠劑。進而，於健康食品之領域中，不僅咽下困難之老年人或兒童對口腔內崩解錠劑之要求提高，就有效利用無水服用之便利性之立場而言，作為例如運動中之運動員用補充品錠劑等，對於口腔內崩解錠劑之要求亦提高。對於口腔內崩解錠劑，重要的是與通常之錠劑同樣地具有如於錠劑製造時或者輸送中或開封中不產生錠劑之殘缺及粉化等之充分的破壞強度(錠劑硬度)，並且具有如於口腔內快速崩解之優異之崩解性(崩解時間)。
又，於錠劑之製造時，要求優異之成形性。此處所謂成形性，係打錠壓縮力與相對於其所獲得之錠劑硬度之關係。關於需要高打錠壓縮力之製造方法，打錠裝置之性能上之制約、生產性之降低、錠劑所含有之 被覆微粒子之功能降低等可能成為問題，因此亦重要的是構成錠劑之粒子或粒子組成物具有優異之成形性，即具有如於相同之打錠壓縮力下可獲得更高之錠劑硬度，或者於更低之打錠壓縮力下可實現相同之錠劑硬度的性質。
此處，錠劑硬度與崩解性係相反之性質，通常有如下傾向，即若為了使硬度變大而使成型壓力變大，則崩解時間變長，若為了縮短崩解時間而使成型壓力變小，則硬度變小。因此，為了實現上述2種性質之兼顧、或者2種性質間之最佳平衡，而開發有各種技術。
又，為了對構成錠劑之粒子或粒子組成物賦予優異之成形性，而對粒子之成分或造粒方法等進行研究。
例如於專利文獻1中，記載有一種崩解性粒子組成物，其係使甘露醇、木糖醇、無機賦形劑、崩解劑及羧甲基纖維素於水之存在下均質地分散後進行乾燥而成。該組成物之特徵在於：形成甘露醇粒子中固體分散木糖醇而成之複合粒子，並使無機賦形劑、崩解劑及羧甲基纖維素分散於該複合粒子中。該崩解性粒子組成物係藉由如下方式而製造：將使上述各成分分散於水性介質中而成之分散液進行噴霧造粒、或者向甘露醇等載體進行噴霧。
又，於專利文獻2中，記載有一種口腔內崩解錠，其含有有效成分及相對於整體為10%(w/w)以上之羧甲基纖維素。該口腔內崩解錠係於混合各成分後利用打錠機進行製備。
進而，於專利文獻3中，記載有一種含有作為藥效成分之氯雷他定(Loratadine)之口腔內崩解錠之製造方法。該製造方法之特徵在於： 進行二階段之造粒步驟，於第1造粒步驟中，將氯雷他定與結合劑、賦形劑、崩解劑等中之至少1種添加劑進行造粒，於第2造粒步驟中，將第1造粒步驟中所獲得之造粒物與和第1造粒步驟相同之結合劑、賦形劑、崩解劑等中之至少1種添加劑一起進而進行造粒。作為崩解劑之一例，可列舉羧甲基纖維素。
進而，於專利文獻4中，記載有一種口腔內崩解錠劑之製造方法。該製造方法包含如下步驟：向賦形劑與藥效成分之混合物噴霧為水溶性但親水性之崩解成分之水懸濁液，而獲得含有藥物之造粒物A之步驟；向賦形劑噴霧同樣之崩解成分之水懸濁液，而獲得不含有藥物之造粒物B之步驟；及將以上述方式獲得之造粒物A及造粒物B進行壓縮成形之步驟。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開公報WO2011/019045
[專利文獻2]日本特開2008-285434號公報
[專利文獻3]日本特開2012-31138號公報
[專利文獻4]日本專利第4551627號說明書
本發明所欲解決之課題在於提供一種崩解性粒子組成物之製造方法，該崩解性粒子組成物含有第一及第二崩解劑成分，且可對添加 有該組成物之口腔內崩解錠劑賦予優異之錠劑硬度與崩解性。
本發明人等為了解決上述課題而努力進行研究，結果發現，於製造含有由在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上之崩解劑所構成之第一崩解劑成分、第一崩解劑以外之第二崩解劑成分及賦形劑此三種成分的崩解性粒子組成物時，藉由以包含使用該三種成分中之任意兩種成分的第一濕式造粒步驟、及至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與該三種成分中之於第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘之一成分的第二濕式造粒步驟之方法進行，可解決上述課題，從而完成本發明。
更具體而言，本發明係提供以下之態樣者。
[態樣1]
一種崩解性粒子組成物之製造方法，其係製造含有第一崩解劑成分、第一崩解劑以外之第二崩解劑成分及賦形劑此三種成分之崩解性粒子組成物的方法，上述第一崩解劑成分係由在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上之崩解劑所構成，此崩解性粒子組成物之製造方法之特徵在於包含下述步驟：第一濕式造粒步驟，其係使用該三種成分中之任意兩種成分；及第二濕式造粒步驟，其係至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與該三種成分中之於第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘之一成分。
[態樣2]
如態樣1記載之製造方法，其中，第一崩解劑成分為交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮(Crospovidone)、α化澱粉或部分α化澱粉。
[態樣3]
如態樣2記載之製造方法，其中，第一崩解劑成分為交聯聚維酮。
[態樣4]
如態樣1至3中任一項記載之製造方法，其中，第二崩解劑成分為選自由澱粉(未α化者)、玉米澱粉、加工澱粉、羥丙澱粉及低取代度羥丙基纖維素所組成之群中之1種成分以上。
[態樣5]
如態樣1至4中任一項記載之製造方法，其中，進而將作為第四成分之結晶纖維素用於第一濕式造粒步驟及/或第二濕式造粒步驟。
[態樣6]
一種崩解性粒子組成物，其係以態樣1至5中任一項記載之製造方法製造。
[態樣7]
一種口腔內崩解錠劑，其含有態樣6記載之崩解性粒子組成物、及藥效成分。
藉由以包含特定之二階段之方法製造本發明的含有由在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上之崩解劑所構成之第一崩解劑成分、第一崩解劑以外之第二崩解劑成分及賦形劑之三種成分的崩解性粒子組成物，而與將上述三種成分於一個步驟中一起使用而進行造粒之方法相比，儘管係製造出由相同成分所構成之崩解性粒子組成物，但該崩解性粒子組成物具有更優異之錠劑硬度與崩解性。
圖1表示關於實施例及比較例中所獲得之各錠劑之硬度及水中崩解時間。
本發明係一種崩解性粒子組成物之製造方法，其係製造含有第一崩解劑成分、第一崩解劑以外之第二崩解劑成分及賦形劑之三種成分之崩解性粒子組成物的方法，上述第一崩解劑成分係由在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上之崩解劑所構成，此崩解性粒子組成物之製造方法之特徵在於包含下述步驟：第一濕式造粒步驟，其係使用該三種成分中之任意兩種成分；及第二濕式造粒步驟，其係至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與該三種成分中之於第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘之一成分。再者，亦可於第二濕式造粒步驟中，僅使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘之一成分。
作為錠劑等之崩解機制，提倡有「Wicking(毛細作用)」、「Swelling(膨潤)」、「Deformation(變形)」及「Repulsion(排斥)」之4種。其中，所謂Swelling，係水滲透至崩解劑，結果崩解劑本身膨潤而進行之崩解機制。
本發明之崩解性粒子組成物所含有之第一崩解劑成分之特徵在於：在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上。此處，崩解劑成分之「在水中之沈澱體積」係利用以下之方法所測得之值。
[在水中之沈澱體積之測定方法]
將純化水75mL倒入至燒杯中，一面利用攪拌器進行攪拌，一面逐次少量地添加各種崩解劑成分1.0g，將崩解劑成分全部投入後，進行3分鐘攪拌。將懸濁液移至100mL量筒中，定容為100mL後靜置16小時，讀取沈澱體積。
將針對具代表性之崩解劑成分利用上述之測定方法所獲得之沈澱體積之數值示於表1。此處，可認為沈澱體積係與該崩解劑成分之膨潤性相關，即推測沈澱體積越大，膨潤性越高。
因此，作為第一崩解劑成分，較佳為使用膨潤性較高，即促進Swelling之效果優異之崩解劑。作為此種崩解劑之較佳例，可列舉：交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、α化澱粉或部分α化澱粉，尤佳為交聯聚維酮。再者，交聯聚維酮係1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯聚合物之通稱，交聯羧甲基纖維素鈉係羧甲基纖維素鈉之交聯物之通稱。
又，作為第二崩解劑成分之較佳例，可列舉：選自由澱粉(未α化者)、玉米澱粉、加工澱粉、羥丙澱粉及低取代度羥丙基纖維素所組成之群中之1種成分以上。
再者，酸型羧甲基纖維素係稱為Carmellose(羧甲基纖維素)之物質，且亦有將羧甲基纖維素之鹽記載為Carmellose(羧甲基纖維素)之情形。該Carmellose(羧甲基纖維素)係作為崩解劑含於先前之錠劑中，但較佳為於本發明之崩解性粒子組成物中不含有該Carmellose(羧甲基纖維素)。
於以下之表1中表示利用上述方法所測得之具代表性之崩解劑成分的「在水中之沈澱體積(膨潤性)」。
本發明之崩解性粒子組成物中可含有業者所公知之作為賦形劑之任意化合物作為第三成分。作為其代表例，可列舉：甘露醇、赤蘚醇、山梨糖醇、D-葡萄糖醇(麥芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖及麥芽糖等糖或糖醇。進而，作為較佳例，可列舉：甘露醇、赤蘚醇、海藻糖、山梨糖醇、及D-葡萄糖醇(麥芽糖醇)。作為賦形劑，亦可使用自該等中適當選擇之2種以上之化合物。進而，於本發明之第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟之各者中使用賦形劑之情形時，其等可為相同之種類(相同之組合)或互不相同之種類(互不相同之組合)。
以本發明方法製造之崩解性粒子組成物中可進而含有業者所公知之結晶纖維素作為第四成分。作為其代表例，可列舉：Avicel(FMC Corporation)、Ceolus(旭化成化學)、Vivapura(Rettenmaier)等市售品。
進而，於本發明之崩解性粒子組成物中，例如為了調整崩解 力、結合力及錠劑之服用感等各種特性，而亦可於不損害基於上述之三種成分之本發明之效果的範圍內，適當添加混合業者所公知之各種任意成分。作為此種成分之例，可列舉：流動化劑、無機賦形劑、甜味劑、香料及著色料等。
關於本發明之崩解性粒子組成物中之各成分之摻合量，業者可根據各成分之種類、作為崩解性粒子組成物之使用對象之藥效成分之種類及用途、作為最終製品之口腔內崩解錠劑之用途等而適當決定。通常係如下範圍，即相對於崩解性粒子組成物總重量，第一崩解劑成分為1~30重量%，第二崩解劑成分為1~30重量%，及賦形劑為40~98重量%(第一濕式造粒步驟及/或第二濕式造粒步驟中所使用之量之合計)。
於本發明方法中，第一及第二造粒步驟係藉由於水之存在下使各成分分散並進行乾燥而形成複合體之方法，即濕式造粒法進行。作為濕式造粒法之具體例，可列舉：噴霧乾燥、轉動造粒、攪拌造粒、及流動層造粒等噴霧法、冷凍乾燥法、以及混練造粒等，可利用該等業者所公知之任意方法進行製造。
通常崩解劑係親水性，因此藉由濕式造粒於水之存在下進行攪拌等施加物理力之操作，藉此自乾燥粉末時之凝集狀態成為粒子更為分散之狀態。關於進行利用水噴霧之分散化與乾燥之流動層造粒、噴霧乾燥、轉動造粒、及攪拌造粒等，可最容易地進行分散，且乾燥速度較快，因此該等方法較佳。
其中，流動層造粒法係一面利用溫風吹起粉體，一面將水或含有結合劑之水溶液等進行噴霧而進行之造粒法，因噴霧條件等之調節容 易等而為最佳之方法。
於本發明方法中，於第一濕式造粒步驟中，關於使用該三種成分中之哪兩種成分，業者可根據其等之種類、量等而適當決定。例如，可使用第一崩解劑成分或第二崩解劑成分中之任一種與賦形劑而進行第一濕式造粒步驟，進而於第二濕式造粒步驟中添加另一種崩解劑成分。或者，可使用第一崩解劑成分及第二崩解劑成分而進行第一濕式造粒步驟，進而於第二濕式造粒步驟中添加賦形劑。再者，結晶纖維素可於第一濕式造粒步驟及/或第二濕式造粒步驟中適當進行添加。
再者，可適當含於本發明之崩解性粒子組成物中之上述成分以外之業者所公知的各種任意成分可於第一及/或第二濕式造粒步驟中適當進行添加。或者，亦可進而設置第三步驟以後之濕式造粒步驟，而於該階段添加混合該等任意成分。
進而，於第一及第二之各濕式造粒步驟中，關於噴霧(spray)速度或空氣供氣溫度、排氣溫度、空氣供氣量等各種條件，業者可根據各成分之種類、量等而適當決定。
於利用流動層造粒法之第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟中之任一步驟中，作為噴霧液之介質，例如可列舉：水、乙醇、甲醇、丙酮等醫藥品或食品所容許之溶劑。或者，作為噴霧液，可列舉：溶解有未達10%之該崩解性粒子組成物之成分之水溶液等，但尤佳為水或該水溶液。
進而，本發明亦關於一種利用上述製造方法所獲得之崩解性粒子組成物、及含有該崩解性粒子組成物與藥效成分之口腔內崩解錠劑。 該口腔內崩解錠劑可視需要而含有賦形劑、界面活性劑、潤滑劑、酸味料、甜味料、矯味劑、香料、著色劑、穩定劑等醫藥上或食品衛生上所容許之其他任意成分。作為該等任意成分，例如可使用醫藥品添加物辭典(藥事日報社)、日本藥典所記載之適當成分、及基於食品衛生法第10條之指定添加物或既有添加物、天然香料、一般飲食物添加物清單所收錄之添加物。再者，所含有之藥效成分及助劑之種類並無特別限制。又，只要發揮本發明之所需效果，則崩解性粒子組成物、藥效成分、及任意成分之摻合比例並無特別限制，業者可適當決定。此種口腔內崩解錠劑可藉由打錠等業者所公知之任意方法而進行製劑化。
本發明之崩解性粒子組成物較佳為具有如以下之物性。
(1)平均粒徑：70~110微米、(2)水分：2~6重量%。
再者，該等物性值係以下述之條件、方法進行測定。
平均粒徑：使用75mm自動振動篩器(M-2型，筒井理化學器械股份有限公司)而對崩解性粒子組成物2g進行測定。
水分：使用鹵素水分測定器(HB43型，Mettler Toledo股份有限公司)而對崩解性粒子組成物5g進行測定。
進而，關於本發明之口腔內崩解錠劑，例如硬度為50~150(N)且水中崩解時間為10~60(秒)，較佳為硬度為80~150(N)且水中崩解時間為10~30(秒)。
再者，本說明書中所引用之全部之先前技術文獻之記載內容係作為參照而併入本說明書中。
以下，藉由實施例而對本發明進一步具體地進行說明，但本 發明並不限於該等實施例。
[實施例1]
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-Mannitol，Merck股份有限公司)285g、玉米澱粉(藥典品，日本食品加工股份有限公司)75g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，旭化成化學股份有限公司)100g投入流動層造粒機(FL-LABO，Freund Corporation股份有限公司)，將純化水150g以5~15g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，進而作為第二濕式造粒步驟，添加交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan)40g，將純化水80g以4g/min之速度進行噴霧，藉此獲得造粒物(本發明之崩解性粒子組成物)。向所獲得之造粒物99.5重量份添加硬脂酸鎂(太平化學產業股份有限公司)0.5重量份並進行混合，使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100，市橋精機股份有限公司)，於打錠壓縮力6.0、8.0、10.0kN下進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。再者，造粒物具有以下之物性值。(1)平均粒徑：89微米、(2)水分：3.4重量%。
[實施例2]
作為第一濕式造粒步驟，將甘露醇(D-Mannitol，Merck股份有限公司)224g、羥丙澱粉(HPS-101W，Freund Corporation股份有限公司)80g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，旭化成化學股份有限公司)80g投入流動層造粒機(FL-LABO，Freund Corporation股份有限公司)，將純化水120g以5g/min之速度進行噴霧，藉此進行造粒，進而作為第二濕式造粒步驟，添加交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan)16g，將純化水80g以2~5g/min之速度進行噴霧，藉此獲得造粒物(本發明之崩解性粒子 組成物)。與實施例1同樣地對所獲得之造粒物進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。再者，造粒物具有以下之物性值。(1)平均粒徑：84微米、(2)水分：3.5重量%。
[比較例1]
將甘露醇(D-Mannitol，Merck股份有限公司)285g、玉米澱粉(藥典品，日本食品加工股份有限公司)75g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，旭化成化學股份有限公司)100g及交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan)40g投入流動層造粒機(FL-LABO，Freund Corporation股份有限公司)，將純化水80g以4g/min之速度進行噴霧，藉此獲得造粒物(本發明之崩解性粒子組成物)。與實施例1同樣地對所獲得之造粒物進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。再者，造粒物具有以下之物性值。(1)平均粒徑：70微米、(2)水分：3.8重量%。
[比較例2]
將甘露醇(D-Mannitol，Merck股份有限公司)224g、羥丙澱粉(HPS-101W，Freund Corporation股份有限公司)80g、結晶纖維素(Ceolus PH-101，旭化成化學股份有限公司)80g及交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan)16g投入流動層造粒機(FL-LABO，Freund Corporation股份有限公司)，將純化水80g以4.6g/min之速度進行噴霧，藉此獲得造粒物(本發明之崩解性粒子組成物)。與實施例1同樣地對所獲得之造粒物進行打錠，而獲得直徑8.0mm、隅角平錠、重量250mg之錠劑。再者，造粒物具有以下之物性值。(1)平均粒徑：88微米、(2)水分：3.7重量%。
[硬度及崩解性試驗之評價]
針對以上之實施例及比較例中所獲得之各錠劑，藉由以下之方法而測定硬度及水中崩解時間。將硬度及崩解時間之測定結果示於表2及圖1。
再者，該等物性值係以下述之條件、方法進行測定。
硬度：使用數位木屋式硬度計(藤原製作所股份有限公司)而測定硬度(N)。
水中崩解時間：依據日本藥典記載之方法(其中，沒有輔助盤)，使用崩解試驗器(NT-400，富山產業股份有限公司)，對水中崩解時間進行測定。
硬度及崩解時間係各自進行6次之測定，將其等之平均值設為測定結果。
根據表2所示之結果，證實如下情況，即與比較例1(一階段造粒步驟)相比，由二階段造粒步驟所構成之實施例1之口腔內崩解錠儘管錠劑之硬度較高，但具有快速之崩解性。
同樣地，根據比較例2與實施例2之比較，亦獲得相同之結果。
[產業上之可利用性]
本發明極其有助於具有優異之錠劑硬度與崩解性之口腔內崩解錠劑之研究、開發。

Claims (8)

  1. 一種崩解性粒子組成物之製造方法，其係製造含有第一崩解劑成分、第一崩解劑以外之第二崩解劑成分及賦形劑此三種成分之崩解性粒子組成物的方法，上述第一崩解劑成分係由在水中之沈澱體積為4.0cm3/g以上之崩解劑所構成，此崩解性粒子組成物之製造方法之特徵在於包含下述步驟：第一濕式造粒步驟，其係使用該三種成分中之任意兩種成分；及第二濕式造粒步驟，其係至少使用第一濕式造粒步驟中所獲得之造粒物與該三種成分中之於第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘之一成分。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中，第一崩解劑成分為交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮(Crospovidone)、α化澱粉或部分α化澱粉。
  3. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，第一崩解劑成分為交聯聚維酮。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中，第二崩解劑成分為選自由澱粉(未α化者)、玉米澱粉、加工澱粉、羥丙澱粉及低取代度羥丙基纖維素所組成之群中之1種成分以上。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製造方法，其中，進而將作為第四成分之結晶纖維素用於第一濕式造粒步驟及/或第二濕式造粒步驟。
  6. 如申請專利範圍第4項之製造方法，其中，進而將作為第四成分之結晶纖維素用於第一濕式造粒步驟及/或第二濕式造粒步驟。
  7. 一種崩解性粒子組成物，其係以申請專利範圍第1至6項中任一項之製造方法製造。
  8. 一種口腔內崩解錠劑，其含有申請專利範圍第7項之崩解性粒子組成物、及藥效成分。
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