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WO2025032860A1 - 粒子およびその利用 - Google Patents

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WO2025032860A1
WO2025032860A1 PCT/JP2024/003009 JP2024003009W WO2025032860A1 WO 2025032860 A1 WO2025032860 A1 WO 2025032860A1 JP 2024003009 W JP2024003009 W JP 2024003009W WO 2025032860 A1 WO2025032860 A1 WO 2025032860A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
particles
coating layer
particle
cellulose nanofibers
orally disintegrating
Prior art date
Application number
PCT/JP2024/003009
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English (en)
French (fr)
Inventor
龍馬 横山
佳曜 弓樹
翔悟 戸田
勇 佐伯
豊 奥田
Original Assignee
東和薬品株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東和薬品株式会社 filed Critical 東和薬品株式会社
Publication of WO2025032860A1 publication Critical patent/WO2025032860A1/ja

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    • A61P9/12—Antihypertensives
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to a particle having a coating layer containing cellulose nanofibers.
  • the present invention also relates to a composition containing the particle, and a method for producing the particle. Furthermore, the present invention relates to a method for ensuring the strength of a particle in which a core particle is covered with a coating layer.
  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet having particles containing cellulose nanofibers, and a disintegrating particle.
  • the present invention also relates to a method for producing the orally disintegrating tablet, and a method for improving the physical properties of the orally disintegrating tablet.
  • Patent Document 1 describes medicinal particles that are formed of a spherical core containing a medicinal ingredient and a coating that covers the spherical core and includes a release control layer and an outermost layer that contains mannitol.
  • Option 2 Tablets may be difficult to take for elderly and pediatric patients who have difficulty swallowing, and for patients who are subject to fluid restrictions.
  • Orally disintegrating tablets also called “orally disintegrating preparations: OD tablets”
  • OD tablets are applicable to such patients, and are therefore useful for formulating various active ingredients.
  • Patent Document 2 describes a disintegrating particle composition used in orally disintegrating tablets, which contains a disintegrant component and microfibrous cellulose.
  • Patent Document 1 (Invention 1)
  • the medicinal particles described in Patent Document 1 leave room for improvement in terms of particle strength.
  • one aspect of the present invention aims to provide a particle in which the strength of a core particle coated with a coating layer is ensured.
  • Another aspect of the present invention aims to provide a method for ensuring the strength of a particle in which the core particle is coated with a coating layer.
  • Patent Document 1 the orally disintegrating tablet described in Patent Document 1 has room for improvement in terms of its physical properties, particularly in terms of compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification.
  • one aspect of the present invention aims to provide an orally disintegrating tablet having improved physical properties, as well as disintegrating particles used in such orally disintegrating tablets.
  • Another aspect of the present invention aims to provide a method for producing an orally disintegrating tablet having improved physical properties, and a method for improving the physical properties of an orally disintegrating tablet.
  • one aspect of the present invention includes the following configuration. ⁇ 1> The core particles are covered with a coating layer, The particles, wherein the coating layer contains cellulose nanofibers. ⁇ 2> The particle according to ⁇ 1>, further comprising an intermediate layer between the core particle and the coating layer. ⁇ 3> The particle described in ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the coating layer does not contain any additives other than the cellulose nanofibers.
  • ⁇ 4> The particles according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the cellulose nanofibers have an average fiber diameter of less than 1 ⁇ m.
  • a composition comprising the particles according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>.
  • ⁇ 6> The composition according to ⁇ 5>, wherein the use of the composition is at least one selected from the group consisting of medicine, food, and cosmetics.
  • a method for producing particles in which a core particle is covered with a coating layer comprising the steps of: The method comprises the step of coating the core particles with a coating layer comprising cellulose nanofibers.
  • a method for ensuring the strength of a particle in which a core particle is covered with a coating layer comprising the steps of: A method comprising the step of incorporating cellulose nanofibers into the coating layer.
  • an orally disintegrating tablet As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors discovered for the first time that the physical properties of an orally disintegrating tablet (particularly, compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification) are improved by incorporating cellulose nanofibers (hereinafter also referred to as "CNF") having an average particle size of less than 10 ⁇ m into the particles that constitute the orally disintegrating tablet, and thus completed the present invention. That is, one aspect of the present invention includes the following configuration. ⁇ 9> An orally disintegrating tablet, characterized by having particles containing cellulose nanofibers with an average particle size of less than 10 ⁇ m.
  • CNF cellulose nanofibers
  • ⁇ 10> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 9>, wherein the particles are disintegrating particles.
  • the orally disintegrating tablet according to ⁇ 9> or ⁇ 10> characterized in that the average fiber diameter of the cellulose nanofibers is 0.001 to 1 ⁇ m.
  • the particle has a core and a coating layer, The orally disintegrating tablet according to ⁇ 9> or ⁇ 10>, characterized in that the cellulose nanofibers are contained in the coating layer.
  • the disintegrating particles contain a sugar alcohol and an organic or inorganic hydrophilic and water-insoluble additive,
  • the organic hydrophilic and water-insoluble additive comprises at least one selected from the group consisting of starch, starch derivatives, and crospovidone;
  • An orally disintegrating tablet characterized by having cellulose nanofibers having an average fiber length of less than 10 ⁇ m.
  • Disintegrable particles characterized by containing cellulose nanofibers with an average particle diameter of less than 10 ⁇ m.
  • Particles comprising a drug and cellulose nanofibers with an average particle size of less than 10 ⁇ m.
  • a method for producing an orally disintegrating tablet comprising the particles comprises a step of making the particles contain cellulose nanofibers having an average particle diameter of less than 10 ⁇ m.
  • a method for improving the physical properties of an orally disintegrating tablet containing particles The method is characterized by including a step of making the particles contain cellulose nanofibers having an average particle diameter of less than 10 ⁇ m, The method according to claim 1, wherein the physical property is at least one of the following: (1) Compression moldability, (2) Collapsibility, (3) Tableting problems, (4) tablet hardness after humidification, and (5) tablet friability after humidification.
  • invention 1 it is possible to provide a particle having a core particle covered with a coating layer and having ensured strength. Also, according to one aspect of the present invention, it is possible to provide a method for ensuring the strength of a particle having a core particle covered with a coating layer.
  • invention 2 it is possible to provide an orally disintegrating tablet having improved physical properties (particularly compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification), as well as disintegrating particles used for the orally disintegrating tablet, etc. Furthermore, according to one aspect of the present invention, it is possible to provide a method for producing an orally disintegrating tablet having improved physical properties, and a method for improving the physical properties of an orally disintegrating tablet.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a particle according to one embodiment of the present invention in (Invention 1).
  • FIG. 1 shows the results of dissolution tests using particles and tablets in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of measuring particle strength using particles in Example 4 and Comparative Examples 4 to 7.
  • FIG. 13 is a diagram showing the results of measuring particle strength using particles in Example 5 and Comparative Example 8.
  • FIG. 1 shows the results of dissolution tests using particles and tablets in Example 6 and Comparative Example 9.
  • FIG. 13 is a diagram showing the results of measuring particle strength using particles in Example 6 and Comparative Example 9.
  • FIG. 1 shows the results of dissolution tests using particles and tablets in Example 7 and Comparative Example 10.
  • FIG. 1 shows the results of dissolution tests using particles and tablets in Example 7 and Comparative Example 10.
  • FIG. 13 is a diagram showing the results of measuring particle strength using particles in Example 7 and Comparative Example 10.
  • FIG. 1 shows the results of dissolution tests using particles and tablets in Example 8 and Comparative Example 11.
  • FIG. 13 is a diagram showing the results of measuring particle strength using particles in Example 8 and Comparative Example 11.
  • 1 is a diagram showing the CNF (CNF-1) used in the example of (Invention 2) photographed with a scanning electron microscope (JSM-IT200, top two rows) and a scanning probe microscope (SPM-Nanoa, bottom row).
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between tableting pressure and tablet hardness (compression moldability), and the relationship between tablet hardness and disintegration time (disintegrability) in Examples 1-1 to 3-1 and Comparative Examples 1-1 to 2-1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between tableting pressure and tablet hardness (compression moldability), and the relationship between tablet hardness and disintegration time (disintegrability) in Examples 1-1 to 3-1 and Comparative Examples 1-1 to
  • FIG. 1 is a graph showing tablet hardness after humidification and friability after humidification in Examples 1-1 to 3-1 and Comparative Examples 1-1 to 2-1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between tablet hardness and disintegration time (disintegrability) in Examples 1-1, 4-1, and 5-1, and Comparative Examples 1-1 and 3-1.
  • FIG. 1 is a graph showing tablet hardness after humidification and friability after humidification in Examples 1-1, 4-1, and 5-1, and Comparative Examples 1-1 and 3-1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between tableting pressure and tablet hardness (compression moldability), and the relationship between tablet hardness and disintegration time (disintegrability) in Examples 6-1 and 7-1, and Comparative Example 4-1.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between tablet hardness and disintegration time (disintegrability) in Example 8-1 and Comparative Example 5-1.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of measuring particle strength using particles in Example 9-1 and Comparative Example 6
  • invention 1 Overview of the Invention
  • a particle according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the particle") is characterized in that a core particle is covered with a coating layer, and the coating layer contains cellulose nanofibers.
  • the composition according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as "the composition") is characterized by containing the particles.
  • this production method is characterized by including a step of coating the core particles with a coating layer containing cellulose nanofibers.
  • this method is characterized in that the coating layer contains cellulose nanofibers.
  • Particles with functional coatings such as those described in Patent Document 1 have traditionally had issues with the functional coating layer cracking due to tableting stress, resulting in leakage of the active ingredient (e.g., drug) contained in the core particle. Furthermore, conventional particles in which the core particle is covered with a coating layer also have room for improvement in terms of strength.
  • the present inventors conducted extensive research from the viewpoint of ensuring the strength of particles in which a core particle is covered with a coating layer, and as a result, succeeded in obtaining the following findings. -
  • the strength of the particles can be improved.
  • a particle comprising a core particle, an intermediate layer, and a coating layer by incorporating cellulose nanofibers in the coating layer, the strength of the particle can be improved and cracking of the intermediate layer during tableting can be prevented.
  • cellulose nanofibers are involved in particle strength. Therefore, it is surprising that the inventors focused on cellulose nanofibers with the aim of ensuring particle strength, and by applying them to a coating layer inside the particles, were able to improve particle strength and prevent cracking of the intermediate layer during tableting. Furthermore, with this particle, the strength of the particle can be ensured by incorporating cellulose nanofibers in the outer layer (e.g., coating layer) of the core particle without adding cellulose nanofiber to the core particle.
  • the outer layer e.g., coating layer
  • the particles exhibit advantageous effects based on the above findings, and can therefore be used with great advantage in a variety of fields where particles containing a coating layer are used as raw materials.
  • a core particle is covered with a coating layer, and the coating layer contains cellulose nanofibers. Since the coating layer contains cellulose nanofibers, the present particle has an effect of ensuring the strength of the particle.
  • ensuring particle strength means “improving particle strength” and/or “preventing cracking of the intermediate layer during tableting.” In other words, “ensuring particle strength” means increasing or maintaining the strength of the particles.
  • the particles can be used for a variety of purposes, including medicine, food, and cosmetics, but below we will explain the use of the particles for medicinal purposes as an example. It goes without saying that the uses of the particles are not limited to medicine.
  • Embodiment 1 is shown in the upper diagram of Figure 1.
  • a core particle 1 is coated with an intermediate layer 3, and the intermediate layer 3 is further coated with a coating layer 2.
  • the coating layer 2 contains cellulose nanofibers.
  • the core particle 1 is coated with the intermediate layer 3 and the coating layer 2, which has the effect of improving particle strength. In addition, it has the effect of preventing the intermediate layer from cracking during tableting.
  • Core particle 1 is located at the innermost part of the particle and contains an active ingredient.
  • the active ingredient contained in core particle 1 is not particularly limited, but examples thereof include drugs, food ingredients, nutrients, micronutrients, flavorings, fragrances, etc.
  • the coating layer 2 is located outside the intermediate layer 3. In embodiments where the particle does not include an intermediate layer 3, the coating layer 2 is located outside the core particle 1.
  • the coating layer 2 contains cellulose nanofibers.
  • cellulose nanofibers refers to cellulose fibers with nano-sized fiber diameters that are prepared by mechanically processing cellulose.
  • the average fiber diameter of the cellulose nanofibers is preferably less than 1 ⁇ m, more preferably 500 nm or less, even more preferably 300 nm or less, particularly preferably 200 nm or less, and most preferably 100 nm or less.
  • the average fiber diameter of the cellulose nanofibers means the average fiber diameter measured for any 10 or more cellulose nanofibers in an image obtained by a scanning probe microscope.
  • the fiber length of the cellulose nanofiber is not particularly limited, but is, for example, 0.001 to 100 ⁇ m, preferably 0.01 to 50 ⁇ m, more preferably 0.05 to 25 ⁇ m, and even more preferably 0.1 to 10 ⁇ m.
  • the fiber length of the cellulose nanofiber is measured by image analysis.
  • the content of the cellulose nanofibers is, for example, 0.1 to 10.0% by mass, preferably 0.4 to 9.0% by mass, more preferably 0.6 to 8.0% by mass, and even more preferably 0.8 to 7.0% by mass, relative to the total mass of the core particle 1 and the intermediate layer 3.
  • the effect of the present invention i.e., ensuring particle strength
  • the coating layer 2 may be a functional coating layer.
  • the functional coating layer is not particularly limited as long as it is a layer that exhibits a desired function by coating the core particle 1, but examples of such a layer include a layer that contains a bitterness masking agent, an enteric base, a sustained-release base, a moisture-proof base, a light-resistant base, a shielding base, etc.
  • the coating layer 2 does not contain any additives other than the cellulose nanofibers. That is, in one embodiment of the present invention, the coating layer 2 may be composed only of cellulose nanofibers.
  • the intermediate layer 3 is located between the core particle 1 and the coating layer 2.
  • the intermediate layer 3 may be a functional coating layer.
  • the functional coating layer the one described under (Coating layer) is used.
  • the intermediate layer 3 may be a single layer or may be a multilayer.
  • the number of layers is not particularly limited, but may be, for example, two layers, three layers, four layers, five layers, etc.
  • each layer may be the same functional coating layer or may be a different functional coating layer.
  • each layer is a different functional coating layer.
  • the core particle 1, coating layer 2, and intermediate layer 3 of this particle may contain additives such as excipients, binders, lubricants, disintegrants, surfactants, plasticizers, and colorants.
  • excipients are not particularly limited, but examples include D-mannitol, lactose (e.g., lactose hydrate), white sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, etc. Crystalline cellulose and lactose (e.g., lactose hydrate) are preferably used.
  • Binders include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (also called “hypromellose”), povidone, methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers, pregelatinized starch, gelatin, agar, gum arabic, etc.
  • hypromellose is used.
  • Lubricants are not particularly limited, but examples include inactive substances such as talc, kaolin, and titanium dioxide, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, light anhydrous silicic acid, finely ground silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, and glycerin fatty acid esters. Glycerin fatty acid esters are preferably used.
  • Disintegrants include, but are not limited to, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, potato starch, etc. Crospovidone is preferably used.
  • the coloring agent is not particularly limited, but examples thereof include yellow coloring agents (e.g., yellow ferric oxide, yellow ferric oxide, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, red iron oxide, etc.), red coloring agents (e.g., ferric oxide, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, etc.), black coloring agents (e.g., black ferric oxide, carbon black, medicinal charcoal, etc.), blue coloring agents (e.g., Blue No. 2 Aluminum Lake, etc.), caramel, etc.
  • yellow ferric oxide and Blue No. 2 Aluminum Lake are used.
  • each of the additives is not particularly limited and can be appropriately set by a person skilled in the art based on conventionally known techniques.
  • the particle is composed of a core particle 1, a shielding layer (middle layer 3), and a bitterness-masking functional coating layer (coating layer 2) containing cellulose nanofibers.
  • Embodiment 2 is shown in the center diagram of Figure 1.
  • a core particle 1 is coated with a coating layer 2.
  • the coating layer 2 contains cellulose nanofibers.
  • the core particle 1 is coated with the coating layer 2, which has the effect of improving particle strength.
  • the particle does not include an intermediate layer 3.
  • the content of the cellulose nanofiber is, for example, 0.1 to 10.0% by mass, preferably 0.4 to 9.0% by mass, more preferably 0.6 to 8.0% by mass, and even more preferably 0.8 to 7.0% by mass, relative to the mass of the core particle 1.
  • the effect of the present invention i.e., ensuring particle strength
  • the coating layer 2 only needs to contain cellulose nanofibers, and may contain any other additives.
  • additives include those described in ⁇ embodiment 1>.
  • the "core particle” is the same as that described in ⁇ embodiment 1>.
  • Embodiment 3 is shown in the lower diagram of Figure 1.
  • a core particle 1 is coated with a coating layer 2.
  • the coating layer 2 is composed only of cellulose nanofibers.
  • the core particle 1 is coated with the coating layer 2, which has the effect of improving the particle strength.
  • the particle does not include an intermediate layer 3.
  • the content of the cellulose nanofiber is, for example, 0.1 to 10.0% by mass, preferably 0.4 to 9.0% by mass, more preferably 0.6 to 8.0% by mass, and even more preferably 0.8 to 7.0% by mass, relative to the mass of the core particle 1.
  • the effect of the present invention i.e., ensuring particle strength
  • the "core particle” is the same as that described in embodiment 1.
  • compositions contain the particles described in [2. Particles] (i.e., the present particles). Since the present composition contains particles with ensured strength, the active ingredient contained in the core particle can be utilized more effectively.
  • the composition can be used for various purposes based on the active ingredient contained in the core particles of the particle.
  • the uses of the composition are not particularly limited, but may be, for example, medicines, foods (e.g., functional foods, supplements), cosmetics, etc.
  • the composition may contain various additives depending on the application.
  • the additives described in the section ⁇ Embodiment 1> may be used.
  • the present production method is a method for producing particles in which a core particle is coated with a coating layer, and includes a step of coating the core particle with a coating layer containing cellulose nanofibers. By coating the core particle with a coating layer containing cellulose nanofibers, the present production method can ensure the strength of the particle.
  • the method for covering the core particles with the coating layer is not particularly limited, and any method known in the art can be used.
  • the manufacturing method includes a step of coating the core particles with an intermediate layer.
  • the manufacturing method is a method for manufacturing particles in which a core particle is covered with a coating layer, the method including a step of coating the core particle with an intermediate layer, and a step of coating the intermediate layer with a coating layer containing cellulose nanofibers.
  • core particle As described in [2. Particles].
  • This method is a method for ensuring the strength of a particle in which a core particle is covered with a coating layer, and is characterized in that the coating layer contains cellulose nanofibers. That is, the method includes a step of making the coating layer contain cellulose nanofibers. In this method, the strength of the particle can be ensured by making the coating layer contain cellulose nanofibers.
  • the method for incorporating cellulose nanofibers into the coating layer is not particularly limited, and any method known in the art can be used.
  • core particle As described in [2. Particles].
  • invention 2 6. Overview of the Invention
  • the orally disintegrating tablet according to one embodiment of the present invention (hereinafter referred to as “the present orally disintegrating tablet”) is characterized by having particles containing cellulose nanofibers having an average particle size of less than 10 ⁇ m.
  • the disintegrating particles according to one embodiment of the present invention are characterized by containing cellulose nanofibers having an average particle diameter of less than 10 ⁇ m.
  • this production method is characterized by having a step of incorporating cellulose nanofibers having an average particle diameter of less than 10 ⁇ m into the particles.
  • this method a method for improving the physical properties of an orally disintegrating tablet containing particles according to one embodiment of the present invention is characterized in that the particles contain cellulose nanofibers having an average particle size of less than 10 ⁇ m, and the physical property is at least one of the following: (1) compression moldability, (2) disintegration property, (3) tableting trouble, (4) tablet hardness after humidification, and (5) friability after humidification.
  • the orally disintegrating tablet described in Patent Document 1 has room for improvement in its physical properties, particularly in terms of compression moldability, disintegrability, tableting problems, tablet hardness after humidification, and friability after humidification.
  • the present inventors conducted extensive research and succeeded in obtaining the following findings.
  • CNF with an average particle size of less than 10 ⁇ m into the particles that constitute the orally disintegrating tablet
  • the particles containing CNF may be disintegrating particles or drug particles, but disintegrating particles are preferred.
  • the CNF is preferably contained in the coating layer.
  • CNF is involved in various physical properties of orally disintegrating tablets having particles that contain CNF (particularly compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification). Therefore, it is surprising that the present inventors focused on CNF for the purpose of improving various physical properties of the orally disintegrating tablet, and were able to improve various physical properties of the orally disintegrating tablet by incorporating the CNF into the particles that make up the orally disintegrating tablet.
  • the present orally disintegrating tablet exhibits advantageous effects based on the above findings, and can be applied to various active ingredients for orally disintegrating applications.
  • variable physical properties the effects of one embodiment of the present invention (compression moldability, disintegration, tableting problems, tablet hardness after humidification, and friability after humidification) may be collectively referred to as "various physical properties.”
  • the orally disintegrating tablet is characterized in that it contains particles containing CNFs having an average particle size of less than 10 ⁇ m. By containing CNFs having the specific average particle size, the orally disintegrating tablet has the effect of improving various physical properties of the orally disintegrating tablet.
  • CNF cellulose nanofiber
  • the average particle size of the CNF is less than 10 ⁇ m, preferably 8.0 ⁇ m or less, more preferably 5.0 ⁇ m or less, and even more preferably 3.0 ⁇ m or less.
  • the lower limit of the average particle size of the CNF is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, but is, for example, 1.0 ⁇ m or more, preferably 2.0 ⁇ m or more.
  • the average particle size of the CNF means the volume-based average particle size measured by a laser diffraction particle size distribution analyzer.
  • the average fiber diameter of the CNF is preferably 0.001 to 1 ⁇ m, more preferably 0.002 to 0.5 ⁇ m, even more preferably 0.005 to 0.2 ⁇ m, particularly preferably 0.01 to 0.1 ⁇ m, and even more preferably 0.01 to 0.05 ⁇ m.
  • the average fiber diameter of the CNF means the average fiber diameter measured for any 10 or more cellulose nanofibers in an image obtained by a scanning probe microscope.
  • the average fiber length of the CNF is preferably less than 10 ⁇ m, more preferably 5 ⁇ m or less, and even more preferably 2 ⁇ m or less. By making the average fiber length of the CNF less than 10 ⁇ m, various physical properties of the orally disintegrating tablet can be improved.
  • the lower limit of the average fiber length of the CNF is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, but is, for example, 0.5 ⁇ m or more, and preferably 1.0 ⁇ m or more.
  • the average fiber length of the CNF is measured by image analysis.
  • the CNF content is, for example, 0.1 to 10.0% by mass, preferably 0.6 to 8.0% by mass, more preferably 0.8 to 5.0% by mass, and even more preferably 1.0 to 4.0% by mass, based on the mass of the particle containing CNF (when the particle contains a core and a coating layer, the total mass of the core and coating layer, as described below).
  • the CNF content is 0.1 to 10.0% by mass based on the mass of the particle containing CNF, various physical properties of the orally disintegrating tablet can be improved.
  • the CNF contained in the orally disintegrating tablet may be a commercially available CNF (e.g., BiNFi-s manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.).
  • the CNF contained in the orally disintegrating tablet may also be CNF manufactured from commercially available CNF.
  • the method for manufacturing the CNF contained in the orally disintegrating tablet is not particularly limited, but it may be manufactured, for example, by micronizing general CNF.
  • the CNF in one embodiment of the present invention may be manufactured by wet micronization of commercially available CNF (e.g., CEOLUS (registered trademark) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) PH grade) under high pressure conditions (e.g., 150 MPa) at a processing speed of 32 to 440 L/h.
  • CNF commercially available CNF
  • CEOLUS registered trademark
  • 150 MPa high pressure conditions
  • the particles constituting the present orally disintegrating tablet may be disintegrating particles, drug particles, or both. That is, in the present orally disintegrating tablet, CNF may be contained in the disintegrating particles, drug particles, or both. In addition, the disintegrating particles may or may not contain a drug.
  • the particles that make up this orally disintegrating tablet may contain additives such as excipients, binders, lubricants, disintegrants, surfactants, plasticizers, and colorants in addition to CNF.
  • excipients are not particularly limited, but examples include D-mannitol, lactose (e.g., lactose hydrate), white sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, etc.
  • D-mannitol, crystalline cellulose, and lactose e.g., lactose hydrate are used.
  • Binders include, but are not limited to, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose (also called “hypromellose”), povidone, methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate, or combinations of these polymers, pregelatinized starch, gelatin, agar, gum arabic, etc. Hydroxypropyl cellulose and hypromellose are preferably used.
  • Lubricants are not particularly limited, but examples include inactive substances such as talc, kaolin, and titanium dioxide, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, light anhydrous silicic acid, finely ground silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, and glycerin fatty acid esters.
  • inactive substances such as talc, kaolin, and titanium dioxide, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, light anhydrous silicic acid, finely ground silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, and glycerin fatty acid esters.
  • Magnesium stearate and glycerin fatty acid esters are preferably used.
  • Disintegrants include, but are not limited to, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, potato starch, etc. Crospovidone is preferably used.
  • the coloring agent is not particularly limited, but examples thereof include yellow coloring agents (e.g., yellow ferric oxide, yellow ferric oxide, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, red iron oxide, etc.), red coloring agents (e.g., ferric oxide, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, etc.), black coloring agents (e.g., black ferric oxide, carbon black, medicinal charcoal, etc.), blue coloring agents (e.g., Blue No. 2 Aluminum Lake, etc.), caramel, etc.
  • yellow coloring agents e.g., yellow ferric oxide, yellow ferric oxide, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake, red iron oxide, etc.
  • red coloring agents e.g., ferric oxide, Food Red No. 2, Food Red No. 3, Food Red No. 102, etc.
  • black coloring agents e.g., black ferric oxide, carbon black, medicinal charcoal, etc.
  • blue coloring agents e.g., Blue No. 2 Aluminum Lake, etc.
  • caramel e.g., preferably, ferric oxide,
  • the amount of each of the additives contained is not particularly limited and can be appropriately determined by a person skilled in the art based on conventionally known techniques.
  • the disintegrating particles may contain a sugar alcohol and organic and inorganic hydrophilic and water-insoluble additives.
  • the organic hydrophilic and water-insoluble additive preferably contains at least one selected from the group consisting of starch, starch derivatives, and crospovidone.
  • starch and starch derivatives include corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, etc.
  • the inorganic hydrophilic and water-insoluble additive preferably contains light anhydrous silicic acid and/or magnesium aluminometasilicate.
  • the sugar alcohol include erythritol, xylitol, sorbitol, mannitol, lactitol, etc.
  • the sugar alcohol content is, for example, 55 to 85% by mass, and preferably 65 to 75% by mass, relative to the mass of the disintegrating particles.
  • the organic hydrophilic and water-insoluble additive content is, for example, 10 to 40% by mass, and preferably 18 to 32% by mass, relative to the mass of the disintegrating particles.
  • the inorganic hydrophilic and water-insoluble additive content is, for example, 0.3 to 55% by mass, and preferably 0.5 to 3% by mass, relative to the mass of the disintegrating particles.
  • the particles constituting the orally disintegrating tablet have a core and a coating layer.
  • the core is covered with the coating layer. That is, the core is located inside the particle, and the coating layer is located outside the particle.
  • the CNF may be contained in the coating layer, the core, or both. From the viewpoint of further improving various physical properties of the orally disintegrating tablet, it is preferable that the CNF is contained in the coating layer.
  • the core and the coating layer may contain the additives described above in addition to CNF.
  • the core may contain mannitol and light anhydrous silicic acid, and the coating layer may contain corn starch, crospovidone, and CNF.
  • the core may contain mannitol, light anhydrous silicic acid, and CNF, and the coating layer may contain corn starch and crospovidone.
  • the coating layer may be a single layer or multiple layers.
  • each coating layer may have a different function.
  • the function of the coating layer is not particularly limited, but may be, for example, bitterness masking, an enteric base, a sustained release base, a moisture-proof base, a light-resistant base, a shielding base, etc.
  • the orally disintegrating tablet has at least one of improved compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification.
  • the orally disintegrating tablet has preferably improved in more than one of the compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification, and most preferably improved in all of them.
  • compression moldability refers to the property of powder or granules bonding together when pressure is applied to the powder or granules, and means the property that enables amorphous powder or granules to be compressed into a specific shape, and it is preferable that a practical hardness can be obtained at low pressure. Specifically, compression moldability is measured by the method described in the Examples.
  • disintegrability refers to the ease with which a tablet disintegrates. Specifically, disintegrability is measured by the method described in the Examples.
  • tablette trouble refers to problems such as sticking that occur during the tabletting process. Specifically, tabletting trouble is measured by the method described in the Examples.
  • tablette hardness after humidification means the hardness after storage for 7 days under conditions of a temperature of 25°C and a relative humidity of 75%. Specifically, the tablet hardness after humidification is measured by the method described in the Examples.
  • “friction degree after humidification” means the friction degree after storage for 7 days under conditions of a temperature of 25°C and a relative humidity of 75%. Specifically, the friction degree after humidification is measured by the method described in the Examples.
  • the present disintegrative particles are characterized in that they contain CNF with an average particle size of less than 10 ⁇ m. By containing CNF with the specific average particle size, the present disintegrative particles have the effect of improving various physical properties of a composition containing the present disintegrative particles.
  • the disintegrating particles can be used in a variety of applications where disintegration in the oral cavity is required. Examples of applications of the disintegrating particles include medicines, foods, and supplements.
  • particles In the present disintegrating particles, the terms “particles,” “orally disintegrating tablets,” and “cellulose nanofibers (CNF)” are as described in [7. Orally disintegrating tablets].
  • the present production method is a method for producing an orally disintegrating tablet containing particles, and includes a step of incorporating CNF having an average particle size of less than 10 ⁇ m into the particles constituting the orally disintegrating tablet.
  • the method for incorporating CNF into the particles that constitute the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and any method known in the art can be used.
  • incorporating CNF into the particles is carried out by mixing CNF with other components that constitute the particles in any mixing device.
  • This method is a method for improving the physical properties of an orally disintegrating tablet containing particles, and is characterized in that the particles are made to contain CNF having an average particle size of less than 10 ⁇ m. That is, the method has a step of making the particles contain CNF having an average particle size of less than 10 ⁇ m.
  • the physical properties are at least one of (1) compression moldability, (2) disintegration property, (3) tableting trouble, (4) tablet hardness after humidification, and (5) friability after humidification.
  • This method can improve at least one of the physical properties (1) to (5) by making the particles constituting the orally disintegrating tablet contain CNF having an average particle size of less than 10 ⁇ m.
  • the method for incorporating CNF into the particles that make up the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and any method known in the art can be used.
  • Dissolution test The average dissolution rate of the particles (overcoated particles, masking particles) and tablets was measured according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method (rotation speed 75 rpm, dissolution test second liquid 900 mL).
  • the particles were mixed with disintegrating particles in an equal amount in advance and placed in the test vessel.
  • the dissolution rate was measured at a measurement wavelength of 288 nm using a fiber probe type ultraviolet-visible spectrophotometer.
  • the particle strength was measured using a microcompression tester (MCT-210, manufactured by Shimadzu Corporation).
  • Example 1 Preparation of Drug Particles A 50% (w/w) ethanol solution was sprayed onto a mixed powder containing levofloxacin hydrate (0.5 hydrate), hydroxypropylcellulose (HPC-L (75 ⁇ m-106 ⁇ m), manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), and low-substituted hydroxypropylcellulose (LH-31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and the mixture was granulated using a high-speed stirring mixer. The resulting granules were dried using a tumbling fluidized bed granulator and then classified using sieves with openings of 250 ⁇ m and 75 ⁇ m to prepare drug particles (core particles).
  • HPC-L hydroxypropylcellulose
  • LH-31 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • the masked particles were coated with cellulose nanofibers by spraying this solution, and overcoated particles (particles in which a core particle is coated with an intermediate layer and a coating layer) were prepared.
  • the amount of cellulose nanofiber coating was 2% by mass relative to the mass of the masked particles.
  • the overcoated particles were mixed with disintegrating particles and magnesium stearate (vegetable-based, manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.), and then tableted at 7 kN using a hand tab. A dissolution test was performed using the masked particles and tablets.
  • composition of each component is shown in Table 1.
  • Example 2 The preparation of the masked particles was carried out in the same manner as in Example 1.
  • the obtained masked particles were put into a tumbling fluidized bed granulator.
  • a 5% (w/v) aqueous dispersion (5% viscosity: 20000 mPa ⁇ s) of cellulose nanofibers (Binfis AFo-100 5%, average fiber diameter about 10-50 nm, fiber length about 0.5-1.0 ⁇ m, manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.) was diluted with water to 1% (w/v), and then treated at 10000 rpm for 20 minutes using a homogenizer.
  • the masked particles were coated with cellulose nanofibers by spraying this solution, and overcoated particles were prepared.
  • the coating amount of cellulose nanofiber was 2% by mass relative to the mass of the masked particles.
  • disintegrating particles were prepared and tableted in the same manner as in Example 1. Dissolution tests were conducted using the overcoated particles and tablets.
  • Example 3 The preparation of masking particles was carried out in the same manner as in Example 1. (Preparation of overcoat particles) The obtained masked particles were put into a tumbling fluidized bed granulator. A liquid containing crystalline cellulose converted into cellulose nanofibers so that the viscosity of the crystalline cellulose in a 2% (w/v) aqueous dispersion was 1000 mPa ⁇ s or more, and diluted with water to 1% (w/v), and then treated at 10,000 rpm for 20 minutes using a homogenizer. The masked particles were coated with the crystalline cellulose converted into cellulose nanofibers by spraying this solution, to prepare overcoated particles. The coating amount of the crystalline cellulose converted into cellulose nanofibers was 2% by mass relative to the mass of the masked particles.
  • disintegrating particles were prepared and tableted using the same method as in Example 1. Dissolution tests were performed using the overcoated particles and tablets.
  • Comparative Example 1 The preparation of masking particles was carried out in the same manner as in Example 1. In this case, the preparation of overcoat particles was not carried out.
  • disintegrating particles were prepared using the same method as in Example 1.
  • the masked particles were mixed with disintegrating particles and magnesium stearate (vegetable-based, manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.), and then tableted at 7 kN using a hand tab. A dissolution test was performed using the masked particles and tablets.
  • Comparative Example 2 The preparation of the masked particles was carried out in the same manner as in Example 1.
  • HPC-SL Hydroxypropyl cellulose
  • disintegrating particles were prepared and tableted using the same method as in Example 1.
  • a dissolution test (RT-J2000, manufactured by Dai Nippon Seiki Co., Ltd.) was conducted using the overcoated particles and tablets.
  • Ethyl cellulose (Ethocel Standard FP7CPS Premium, manufactured by DuPont Nutrition & Biosciences, Inc.) was dissolved in 90% (w/w) ethanol to a concentration of 1% (w/v). The solution was sprayed to coat the masked particles with ethyl cellulose to prepare overcoated particles. The coating amount of ethyl cellulose was 2% by mass relative to the mass of the masked particles.
  • disintegrating particles were prepared and tableted in the same manner as in Example 1. Dissolution tests were conducted using the overcoated particles and tablets.
  • Example 4 Using the resulting overcoated particles, the particle strength was measured in the same manner as in Example 1.
  • Comparative Example 4 Drug particles were prepared in the same manner as in Example 1. The resulting drug particles were used to measure particle strength.
  • Comparative Example 5 Using the masked particles thus obtained, the particle strength was measured in the same manner as in Comparative Example 1.
  • Comparative Example 6 Using the obtained overcoated particles, the particle strength was measured in the same manner as in Comparative Example 2.
  • Comparative Example 7 Using the obtained overcoated particles, the particle strength was measured in the same manner as in Comparative Example 3.
  • Example 5 The procedures up to the preparation of drug particles were the same as those in Example 1.
  • the obtained drug particles were put into a tumbling fluidized bed granulator.
  • a 5% (w/v) aqueous dispersion of cellulose nanofibers (Binfis WFo-100 5%, manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.) was diluted with water to 1% (w/v), and then treated with a homogenizer at 10,000 rpm for 20 minutes.
  • the drug particles were coated with cellulose nanofibers by spraying this solution, to prepare masked particles (particles in which a core particle is covered with a coating layer).
  • the amount of cellulose nanofiber coating was 2% by mass relative to the mass of the drug particles.
  • the resulting masked particles were used to measure particle strength.
  • Comparative Example 8 Drug particles were prepared in the same manner as in Example 1. The resulting drug particles were used to measure particle strength.
  • Example 4 has a higher particle strength than Comparative Examples 4 to 7. Therefore, it was shown that in particles including a core particle, an intermediate layer, and a coating layer, the particle according to one embodiment of the present invention, in which the coating layer includes cellulose nanofibers, has improved particle strength.
  • Example 5 is higher than that of Comparative Example 8. Therefore, it was shown that the particle strength of the particle according to one embodiment of the present invention, in which the core particle is covered with a coating layer composed of cellulose nanofibers, is improved.
  • Example 6 The procedures up to the preparation of drug particles were the same as those in Example 1.
  • disintegrating particles were prepared and tableted using the same method as in Example 1.
  • a dissolution test was performed using the obtained masked particles and tablets.
  • particle strength was measured using the obtained masked particles.
  • composition of each component is shown in Table 2.
  • disintegrating particles were prepared and tableted using the same method as in Example 1.
  • a dissolution test was performed using the obtained masked particles and tablets.
  • particle strength was measured using the obtained masked particles.
  • Example 6 the change in dissolution behavior between the particles and the tablets is suppressed compared to Comparative Example 9. Therefore, it was shown that in a particle including a core particle and a coating layer, a particle according to one embodiment of the present invention in which the coating layer includes cellulose nanofibers can prevent cracking of the coating layer during tableting.
  • Example 6 the particle strength of Example 6 is higher than that of Comparative Example 9. Therefore, it was shown that, in a particle including a core particle and a coating layer, a particle according to one embodiment of the present invention in which the coating layer includes cellulose nanofibers has improved particle strength.
  • Example 7 The procedures up to the preparation of drug particles were the same as those in Example 1.
  • disintegrating particles were prepared and tablets were pressed (tabletting pressure 11 kN) in the same manner as in Example 1. Dissolution tests were conducted using the overcoated particles and tablets.
  • composition of each component is shown in Table 3.
  • Comparative Example 10 The preparation of masked particles was carried out in the same manner as in Example 7. In this case, the preparation of overcoat particles was not carried out.
  • disintegrating particles were prepared and tablets were pressed (tabletting pressure 11 kN) in the same manner as in Example 1.
  • a dissolution test was conducted using the masked particles and tablets.
  • Example 7 the change in dissolution behavior between the particles and the tablets is suppressed compared to Comparative Example 10. Therefore, it was shown that in a particle including a core particle, an intermediate layer, and a coating layer, a particle according to one embodiment of the present invention, in which the coating layer includes cellulose nanofibers, can prevent cracking of the coating layer during tableting.
  • Example 7 the particle strength of Example 7 is higher than that of Comparative Example 10. Therefore, it was shown that in a particle including a core particle, an intermediate layer, and a coating layer, a particle according to one embodiment of the present invention in which the coating layer includes cellulose nanofibers has improved particle strength.
  • Example 8 The procedures up to the preparation of drug particles were the same as those in Example 1.
  • the masked particles obtained were put into a tumbling fluidized bed granulator.
  • a 5% (w/v) aqueous dispersion (5% viscosity: 20,000 mPa ⁇ s) of cellulose nanofiber (Binfis AFo-100 5%, manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.) was diluted with water to 1% (w/v), and then treated at 10,000 rpm for 20 minutes using a homogenizer. This solution was sprayed onto the masked particles to prepare overcoated particles (particles in which the core particles are coated with an intermediate layer and a coating layer).
  • the amount of coating of the cellulose nanofiber was 2% by mass relative to the mass of the masked particles.
  • disintegrating particles were prepared and tablets were pressed (tabletting pressure 7 kN) in the same manner as in Example 1. Dissolution tests were conducted using the overcoated particles and tablets.
  • composition of each component is shown in Table 4.
  • Comparative Example 11 The preparation of masked particles was carried out in the same manner as in Example 8. In this case, the preparation of overcoat particles was not carried out.
  • disintegrating particles were prepared and tablets were pressed (tabletting pressure 7 kN) in the same manner as in Example 1. Dissolution tests were conducted using the overcoated particles and tablets.
  • Example 8 the change in dissolution behavior between the particles and the tablets is suppressed compared to Comparative Example 11. Therefore, it was shown that in a particle including a core particle, an intermediate layer, and a coating layer, a particle according to one embodiment of the present invention, in which the coating layer includes cellulose nanofibers, can prevent cracking of the coating layer during tableting.
  • Example 8 is higher than that of Comparative Example 11. Therefore, it was shown that in a particle including a core particle, an intermediate layer, and a coating layer, a particle according to one embodiment of the present invention in which the coating layer includes cellulose nanofibers has improved particle strength.
  • CNF-1 average particle size 2.0 ⁇ m, average fiber diameter about 10 nm, average fiber length less than 10 ⁇ m.
  • Crystalline cellulose CEOLUS (registered trademark) (manufactured by Asahi Kasei Corporation), grade PH-101, average particle size 77 ⁇ m, average fiber diameter about 50 ⁇ m, average fiber length about 150 ⁇ m) was dispersed in water to a concentration of 2% (w/v), and then treated 30 times with a wet micronization device (Starburst Labo, Sugino Machine Co., Ltd.) to produce a CNF aqueous dispersion.
  • CNF-2 BiNFi-s (manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.), grade short chain, average particle diameter 2.9 ⁇ m, average fiber diameter approximately 10 to 50 nm, average fiber length 0.5 to 1.0 ⁇ m.
  • CNF-3 BiNFi-s (manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.), grade very short chain, average particle diameter 2.5 ⁇ m, average fiber diameter approximately 10 to 50 nm, average fiber length less than 0.5 ⁇ m.
  • Microfibrillated cellulose Celish (manufactured by Daicel Corporation), grade FD200L, average particle size 11.1 ⁇ m, average fiber diameter about 0.1 to 1.0 ⁇ m, average fiber length more than 10 ⁇ m.
  • Crystalline cellulose Ceolas, grade PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Corporation)
  • Ethyl cellulose Ethocel Standard 7FP Premium (manufactured by DuPont Nutrition & Biosciences, Inc.) [Measurement and evaluation methods] The evaluations in the examples and comparative examples were carried out by the following methods.
  • a CNF-containing aqueous dispersion is prepared so that the solid content is 0.125 to 0.5%. After preparation, the dispersion is treated for 5 to 10 minutes using an ultrasonic homogenizer (UD-200, manufactured by Tommy Seiko Co., Ltd.) until the fibers are uniformly dispersed. The treated liquid is then measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer (MS3000, manufactured by Malvern Co., Ltd.) equipped with a wet dispersion unit (Hydro MV, manufactured by Malvern Co., Ltd.).
  • MS3000 laser diffraction particle size distribution analyzer
  • Hydro MV manufactured by Malvern Co., Ltd.
  • the measurement liquid is circulated for 30 seconds at a pump speed of 3500 rpm while irradiating with ultrasonic waves, and then the ultrasonic waves and pump are stopped, and the average particle size is measured.
  • the measurement liquid is circulated again, and the average particle size is obtained by measuring in the same manner.
  • a scanning probe microscope was used to observe the morphology of CNFs and measure their fiber diameter.
  • a sheet made by drying a CNF aqueous dispersion was fixed to a sample holder, and then a minute probe was brought into contact with the sample surface and scanned to observe and analyze the surface microstructure (fiber diameter, etc.) with nano-order resolution.
  • compression moldability The tablet hardness was measured using a hardness tester (manufactured by ERWEKA) and the compression moldability was evaluated.
  • tablette hardness after humidification After storage for 7 days under conditions of a temperature of 25° C. and a relative humidity of 75%, the tablet hardness was measured using a hardness tester (manufactured by ERWEKA).
  • the particle strength was measured using a microcompression tester (MCT-210, manufactured by Shimadzu Corporation).
  • Example 1-1 Purified water was sprayed onto a powder mixture containing olmesartan medoxomil, hydroxypropyl cellulose (HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd.), and lactose hydrate (Fine Powder, DFE Pharma Co., Ltd.), and granulated using a high-speed stirring mixer. The resulting granules were dried using a fluidized bed granulator (MP-01, Powrex Corporation), and then classified using sieves with 250 ⁇ m and 75 ⁇ m openings to prepare drug particles.
  • HPC-M hydroxypropyl cellulose
  • lactose hydrate Fe Powder, DFE Pharma Co., Ltd.
  • CNF-1 was diluted with water to a concentration of 1.25% (w/v), and then processed with a homogenizer at 10,000 rpm for 20 minutes (2 parts by mass as CNF).
  • the drug particles, disintegrating particles, aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), light anhydrous silicic acid (Adsolider-101, Freund Corporation), and magnesium stearate (vegetable, Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed and compressed with a rotary tablet press to a practical hardness, yielding tablets with a diameter of 10 mm (punch: with markings and score line).
  • the obtained tablets were measured for compression moldability, disintegrability, tablet hardness after humidification, friability after humidification, and tableting trouble.
  • composition of each component is shown in Table 5.
  • Example 2-1 Particles and tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the CNF content was changed from 5.28 mg (2% by mass) to 2.64 mg (1% by mass). The obtained tablets were measured for compression moldability, disintegration property, tablet hardness after humidification, and friability after humidification.
  • Example 3-1 Particles and tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the CNF content was changed from 5.28 mg (2% by mass) to 10.56 mg (4% by mass). The obtained tablets were measured for compression moldability, disintegration property, tablet hardness after humidification, and friability after humidification.
  • Example 4-1 Tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the type of CNF was changed from “CNF-1" to "CNF-2.” The obtained tablets were measured for compression moldability, disintegration property, tablet hardness after humidification, friability after humidification, and tableting trouble.
  • Example 5-1 Tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the type of CNF was changed from “CNF-1" to “CNF-3.” The resulting tablets were measured for disintegration, tablet hardness after humidification, friability after humidification, and tableting trouble.
  • Example 6-1 Tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the punches used in tableting with the rotary tablet press were changed from “with engraving” to “without engraving.” The compression moldability and disintegration properties of the obtained tablets were measured.
  • Example 7-1 Purified water was sprayed onto a powder mixture containing olmesartan medoxomil, hydroxypropyl cellulose (HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd.), and lactose hydrate (Fine Powder, DFE Pharma Co., Ltd.), and granulated using a high-speed stirring mixer. The resulting granules were dried using a fluidized bed granulator (MP-01, Powrex Corporation), and then classified using sieves with 250 ⁇ m and 75 ⁇ m openings to prepare drug particles.
  • HPC-M hydroxypropyl cellulose
  • lactose hydrate Feine Powder, DFE Pharma Co., Ltd.
  • CNF-1 was diluted with water to a concentration of 1.25% (w/v), and then processed with a homogenizer at 10,000 rpm for 20 minutes (2 parts by mass as CNF). This liquid was sprayed onto the granules, which were then granulated and dried.
  • the drug particles, disintegrating particles, aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), light anhydrous silicic acid (Adsolider-101, Freund Corporation), and magnesium stearate (vegetable-based, Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed and compressed with a rotary tablet press to a practical hardness, yielding tablets with a diameter of 10 mm (punch: no markings, with a score line).
  • the compression moldability and disintegration properties of the resulting tablets were measured.
  • Example 8-1 Cilostazol and D-mannitol (PEARLITOL 50C, manufactured by Rocket Japan Co., Ltd.) were charged into a fluidized bed granulator.
  • CNF-1 was diluted with water to a concentration of 1.25% (w/v), and then processed with a homogenizer at 10,000 rpm for 20 minutes (2 parts by mass as CNF).
  • Corn starch (Corn Starch W, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) and crospovidone (Polyplasdone INF10, manufactured by ISP Japan Co., Ltd.) were dispersed in water, and the resulting solution was sprayed to granulate, then dried and classified at 30M to obtain drug particles.
  • the drug particles crystalline cellulose (PH101, Asahi Kasei Corporation), talc (Microace P-3, Nippon Talc Co., Ltd.), aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), light anhydrous silicic acid (Adsolider-101, Freund Corporation), and magnesium stearate (vegetable-based, Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) were mixed and compressed with a rotary tablet press to a practical hardness, yielding tablets with a diameter of 7 mm (punch: engraved and scored). The compression moldability and disintegration properties of the resulting tablets were measured.
  • composition of each component is shown in Table 6.
  • Comparative Example 1-1 Purified water was sprayed onto a powder mixture containing olmesartan medoxomil, hydroxypropyl cellulose (HPC-M, Nippon Soda Co., Ltd.), and lactose hydrate (Fine Powder, DFE Pharma Co., Ltd.), and granulated using a high-speed stirring mixer. The resulting granules were dried using a fluidized bed granulator (MP-01, Powrex Corporation), and then classified using sieves with 250 ⁇ m and 75 ⁇ m openings to prepare drug particles.
  • HPC-M hydroxypropyl cellulose
  • lactose hydrate Feine Powder, DFE Pharma Co., Ltd.
  • the drug particles, disintegrating particles, aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), light anhydrous silicic acid (Adsolider-101, Freund Corporation), and magnesium stearate (vegetable, Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed and compressed with a rotary tablet press to a practical hardness, yielding tablets with a diameter of 10 mm (punch: with markings and score line).
  • the obtained tablets were measured for compression moldability, disintegrability, tablet hardness after humidification, friability after humidification, and tableting trouble.
  • Comparative Example 2-1 Tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the type of CNF was changed from “CNF-1" to "crystalline cellulose.” The resulting tablets were measured for particle size distribution, compression moldability, disintegration property, tablet hardness after humidification, friability after humidification, and tableting trouble.
  • Comparative Example 3-1 Tablets were produced in the same manner as in Example 1-1, except that the type of CNF was changed from “CNF-1" to "microfibrillated cellulose.” The resulting tablets were measured for particle size distribution, compression moldability, disintegration property, tablet hardness after humidification, friability after humidification, and tableting trouble.
  • Comparative Example 4-1 Tablets were produced in the same manner as in Comparative Example 1, except that the punches used for tableting with the rotary tablet press were changed from “with engraving” to “without engraving.” The compression moldability and disintegration properties of the obtained tablets were measured.
  • Cilostazol, D-mannitol (PEARLITOL 50C, manufactured by Rocket Japan Co., Ltd.), and ethyl cellulose (Ethocel Standard FP7CPS Premium, manufactured by DuPont Nutrition & Biosciences Co., Ltd.) were charged into a fluidized bed granulator.
  • Corn starch (Corn Starch W, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) and crospovidone (Polyplasdone INF10, manufactured by ISP Japan Co., Ltd.) were dispersed in purified water, and the resulting solution was sprayed to granulate, followed by drying and classification at 30M to obtain drug particles.
  • the drug particles crystalline cellulose (PH101, Asahi Kasei Corporation), talc (Microace P-3, Nippon Talc Co., Ltd.), aspartame (Ajinomoto Co., Inc.), light anhydrous silicic acid (Adsolider-101, Freund Corporation), and magnesium stearate (vegetable-based, Taihei Chemical Industries Co., Ltd.) were mixed and compressed with a rotary tablet press to a practical hardness, yielding tablets with a diameter of 7 mm (punch: engraved and scored). The obtained tablets were then measured for compression moldability, disintegration, and tableting problems.
  • Example 9-1 Preparation of Drug Particles
  • CNF-1 described in ⁇ CNF used in the Examples>
  • the resulting granules were dried using a tumbling fluidized bed granulator and then classified using sieves with openings of 250 ⁇ m and 75 ⁇ m to prepare drug particles.
  • composition of each component is shown in Table 7.
  • Comparative Example 6-1 Drug particles were prepared in the same manner as in Example 9-1, except that water was used instead of the CNF aqueous dispersion.
  • Example 10-1 Preparation of Drug Particles
  • CNF-1 described in ⁇ CNF used in the Examples>
  • a powder mixture containing levofloxacin hydrate (0.5 hydrate), hydroxypropyl cellulose (HPC-L FP, Nippon Soda Co., Ltd.), crystalline cellulose (CEOLUS PH101, Asahi Kasei Corporation), and carmellose (NS-300, Nichirin Chemical Industry Co., Ltd.)
  • the resulting granules were dried using a tumbling fluidized bed granulator and then classified using a sieve with a screen diameter of 1143 mm to size the drug particles.
  • the drug particles croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, DuPont Co., Ltd.) and magnesium stearate (vegetable-based, Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) were mixed and compressed into tablets with an oval punch (major axis 8.1 mm, minor axis 4.7 mm) in a rotary tablet press to a practical hardness, yielding tablets.
  • croscarmellose sodium Ac-Di-Sol, DuPont Co., Ltd.
  • magnesium stearate vegetable-based, Taihei Chemical Industry Co., Ltd.
  • composition of each component is shown in Table 8.
  • Comparative Example 7-1 Drug particles were prepared in the same manner as in Example 10-1, except that water was used instead of the CNF aqueous dispersion. Then, tablets were obtained using the obtained drug particles in the same manner as in Example 10-1. The obtained tablets were measured for compression moldability, disintegration property, and tableting trouble.
  • Example 6-1 and 7-1 had superior compression moldability and disintegration properties compared to Comparative Example 4-1. Furthermore, among the Examples, Example 6-1, which had a high proportion of CNF on the particle surface, showed the shortest disintegration time.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention has improved at least one of the compression moldability, disintegrability, tableting trouble, tablet hardness after humidification, and friability after humidification.
  • Example 9-1 is higher than that of Comparative Example 6-1. Therefore, it was shown that the particle strength of the particle according to one embodiment of the present invention, which contains a drug and CNF with an average particle diameter of less than 10 ⁇ m, is improved.
  • Example 10-1 had superior disintegration properties and tableting troubles compared to Comparative Example 7-1, while having the same hardness. Therefore, it was found that the tablet containing the particles according to one embodiment of the present invention, which contains a drug and CNF having an average particle size of less than 10 ⁇ m, has superior compression moldability, disintegration properties, and tableting troubles.
  • invention 1 Since the particles of the present invention have sufficient strength, they are suitable for use in various fields in which particles are used, such as the fields of medicine, food, cosmetics, etc.
  • invention 2 Since the orally disintegrating tablet of the present invention has various improved physical properties, it can be suitably used in fields where orally disintegrating tablets are used, such as the pharmaceutical and food fields.

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Abstract

コア粒子がコーティング層で被覆された粒子において、その強度が確保された粒子を提供する。また、物性（とりわけ、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度）が改善された口腔内崩壊錠等を提供する。本開示に係る粒子は、コア粒子がコーティング層で被覆され、前記コーティング層が、セルロースナノファイバーを含む。本開示に係る口腔内崩壊錠は、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含む粒子を有する。

Description

粒子およびその利用
　（発明１）
　本発明は、セルロースナノファイバーを含むコーティング層を有する粒子に関する。本発明はまた、前記粒子を含む組成物、および前記粒子の製造方法に関する。さらに、本発明は、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法に関する。
　（発明２）
　本発明は、セルロースナノファイバーを含む粒子を有する口腔内崩壊錠、および崩壊性粒子に関する。本発明はまた、上記口腔内崩壊錠の製造方法、および上記口腔内崩壊錠における物性の改善方法に関する。
　（発明１）
　コア粒子は、そこに含まれる有効成分の種類により苦みが生じる場合がある、それ単体では十分な安定性が得られない場合がある、等の問題がある。そこで、有効成分の苦味および安定性の改善を目的として、コア粒子をコーティングする機能性コーティング技術の開発が行われている。
　例えば、特許文献１には、薬効成分を含む球状核部と、この球状核部を被覆し、かつ放出制御層およびマンニトールを含む最外層を含むコート部とで形成されている薬効粒子が記載されている。
　（発明２）
　錠剤は、嚥下困難な高齢者および小児患者、さらには水分制限が課されている患者には服用しにくい場合がある。口腔内崩壊錠（「Orally Disintegrating Preparation：ＯＤ錠」とも称する。）は、このような患者にも適用可能であるため、種々の有効成分の製剤化に有用である。
　口腔内崩壊錠は、一般の錠剤とは異なる性質を有し、一般の錠剤とは異なる観点（例えば、圧縮成形性、口腔内での崩壊性等）から、技術開発が行われている。例えば、特許文献２には、口腔内崩壊錠に使用される崩壊性粒子組成物として、崩壊剤成分および微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物が記載されている。
日本国特開２０２２－０２４３３６号公報 国際公開第２０１５／１６３１３５号
　（発明１）
　しかし、特許文献１に記載された薬効粒子では、粒子の強度の観点で改善の余地があった。
　そこで、本発明の一態様は、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子において、その強度が確保された粒子を提供することを目的とする。また、本発明の一態様は、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法を提供することを目的とする。
　（発明２）
　しかし、特許文献１に記載された口腔内崩壊錠では、当該口腔内崩壊錠の物性、特に、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度に関して、改善の余地があった。
　そこで、本発明の一態様は、上記物性が改善された口腔内崩壊錠、ならびに当該口腔内崩壊錠等に利用される崩壊性粒子を提供することを目的とする。また、本発明の一態様は、上記物性が改善された口腔内崩壊錠の製造方法、および口腔内崩壊錠における上記物性の改善方法を提供することを目的とする。
　（発明１）
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆することにより、粒子の強度を確保できることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一態様は、以下の構成を包含する。
＜１＞コア粒子がコーティング層で被覆され、
　前記コーティング層が、セルロースナノファイバーを含むことを特徴とする、粒子。
＜２＞前記コア粒子と前記コーティング層との間に、中間層を含むことを特徴とする、＜１＞に記載の粒子。
＜３＞前記コーティング層に、前記セルロースナノファイバー以外の添加剤を含まないことを特徴とする、＜１＞または＜２＞に記載の粒子。
＜４＞前記セルロースナノファイバーの平均繊維径が、１μｍ未満である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の粒子。
＜５＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の粒子を含む、組成物。
＜６＞前記組成物の用途が、医薬、食品、および化粧品からなる群より選択される少なくとも１つである、＜５＞に記載の組成物。
＜７＞コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の製造方法であって、
　前記コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆する工程を含む、方法。
＜８＞コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法であって、
　前記コーティング層に、セルロースナノファイバーを含ませる工程を有することを特徴とする、方法。
　（発明２）
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、口腔内崩壊錠を構成する粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバー（以下、「ＣＮＦ」とも称する。）を含ませることにより、当該口腔内崩壊錠の物性（とりわけ、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度）が改善されることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明の一態様は、以下の構成を包含する。
＜９＞平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含む粒子を有することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
＜１０＞前記粒子が、崩壊性粒子である、＜９＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１１＞前記セルロースナノファイバーの平均繊維径が、０．００１～１μｍであることを特徴とする、＜９＞または＜１０＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１２＞前記粒子が、コアおよびコーティング層を有し、
　前記セルロースナノファイバーが、前記コーティング層に含まれることを特徴とする、＜９＞または＜１０＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１３＞前記崩壊性粒子が、糖アルコールと、有機および無機の親水性かつ非水溶性の添加剤と、を含み、
　前記有機の親水性かつ非水溶性の添加剤が、デンプン、デンプン誘導体、およびクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも一つを含み、
　前記無機の親水性かつ非水溶性の添加剤が、軽質無水ケイ酸および／またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、＜１０＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜１４＞平均繊維長が１０μｍ未満であるセルロースナノファイバーを有することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
＜１５＞平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含むことを特徴とする、崩壊性粒子。
＜１６＞薬物および平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含む、粒子。＜１７＞粒子を含む口腔内崩壊錠の製造方法であり、
　前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含ませる工程を有する、製造方法。
＜１８＞粒子を含む口腔内崩壊錠の物性を改善する方法であり、
　前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含ませる工程を有することを特徴とし、
　前記物性が、以下で示す物性の少なくとも一つである、方法：
　（１）圧縮成形性、
　（２）崩壊性、
　（３）打錠障害、
　（４）加湿後の錠剤硬度、および
　（５）加湿後の摩損度。
　（発明１）
　本発明の一態様によれば、強度が確保された、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子を提供することができる。また、本発明の一態様によれば、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法を提供することができる。
　（発明２）
　本発明の一態様によれば、各種物性（とりわけ、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度）が改善された口腔内崩壊錠、ならびに当該口腔内崩壊錠等に利用される崩壊性粒子を提供することができる。また、本発明の一態様によれば、上記物性が改善された口腔内崩壊錠の製造方法、および口腔内崩壊錠における上記物性の改善方法を提供することができる。
（発明１）において、本発明の一実施形態に係る粒子を示す概略図である。 実施例１～３および比較例１～３における粒子および錠剤を用いた溶出試験の結果を示す図である。 実施例４および比較例４～７における粒子を用いた粒子強度の測定結果を示す図である。 実施例５および比較例８における粒子を用いた粒子強度の測定結果を示す図である。 実施例６および比較例９における粒子および錠剤を用いた溶出試験の結果を示す図である。 実施例６および比較例９における粒子を用いた粒子強度の測定結果を示す図である。 実施例７および比較例１０における粒子および錠剤を用いた溶出試験の結果を示す図である。 実施例７および比較例１０における粒子を用いた粒子強度の測定結果を示す図である。 実施例８および比較例１１における粒子および錠剤を用いた溶出試験の結果を示す図である。 実施例８および比較例１１における粒子を用いた粒子強度の測定結果を示す図である。 （発明２）の実施例で使用されたＣＮＦ（ＣＮＦ－１）を、走査電子顕微鏡（ＪＳＭ―ＩＴ２００、上二段）および走査型プローブ顕微鏡（ＳＰＭ－Ｎａｎｏａ、下段）で撮影した図である。 実施例１－１～３－１および比較例１－１～２－１における、打錠圧と錠剤硬度との関係（圧縮成形性）、および錠剤硬度と崩壊時間との関係（崩壊性）を示す図である。 実施例１－１～３－１および比較例１－１～２－１における、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度を示す図である。 実施例１－１、４－１および５－１、ならびに比較例１－１および３－１における、錠剤硬度と崩壊時間との関係（崩壊性）を示す図である。 実施例１－１、４－１および５－１、ならびに比較例１－１および３－１における、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度を示す図である。 実施例６－１および７－１、ならびに比較例４－１における、打錠圧と錠剤硬度との関係（圧縮成形性）、および錠剤硬度と崩壊時間との関係（崩壊性）を示す図である。 実施例８－１および比較例５－１における、錠剤硬度と崩壊時間との関係（崩壊性）を示す図である。 実施例９－１および比較例６－１における粒子を用いた粒子強度の測定結果を示す図である。
　本発明の実施の一形態について、以下に詳細に説明する。なお、本明細書において特記しない限り、数値範囲を表す「Ａ～Ｂ」は、「Ａ以上、Ｂ以下」を意味する。
　（発明１）
　〔１．本発明の概要〕
　本発明の一実施形態に係る粒子（以下、「本粒子」と称する。）は、コア粒子がコーティング層で被覆され、前記コーティング層が、セルロースナノファイバーを含むことを特徴とする。
　また、本発明の一実施形態に係る組成物（以下、「本組成物」と称する。）は、本粒子を含むことを特徴とする。
　さらに、本発明の一実施形態に係るコア粒子がコーティング層で被覆された粒子の製造方法（以下、「本製造方法」と称する。）は、前記コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆する工程を含むことを特徴とする。
　加えて、本発明の一実施形態に係るコア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法（以下、「本方法」と称する。）は、前記コーティング層に、セルロースナノファイバーを含むことを特徴とする。
　特許文献１に記載されているような機能性コーティングが施された粒子については、従来、打錠ストレスによる機能性コーティング層の膜割れ、およびそれに伴い、コア粒子に含まれる有効成分（例えば、薬物）が漏出するとの課題があった。また、コア粒子をコーティング層で被覆した従来の粒子では、その強度の観点でも、改善の余地があった。
　そこで、本発明者らは、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度の確保の観点から鋭意検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆することにより、粒子の強度を向上できる。
・コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含ませることにより、粒子の強度を向上できると共に、打錠時における中間層の割れを防止できる。
　これまで、セルロースナノファイバーが粒子の強度に関与することは知られていなかった。したがって、本発明者らが、粒子の強度を確保する目的でセルロースナノファイバーに着目し、それを粒子内のコーティング層に適用することにより、粒子強度の向上、打錠時における中間層の割れを防止できたことは、驚くべきことである。また、本粒子では、コア粒子にセルロースナノファイバーを添加することなく、コア粒子の外層（例えば、コーティング層）にセルロースナノファイバーを含ませることにより、粒子の強度を確保できる。
　このように、本粒子は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、コーティング層を含む粒子を原料として用いる種々の分野において、極めて有利に利用できる。
　〔２．粒子〕
　本粒子は、コア粒子がコーティング層で被覆され、前記コーティング層が、セルロースナノファイバーを含む。本粒子は、コーティング層が、セルロースナノファイバーを含むことにより、粒子の強度を確保できるとの効果を奏する。
　本明細書において、「粒子の強度を確保」とは、「粒子強度の向上」および／または「打錠時における中間層の割れの防止」を意味する。換言すれば、「粒子の強度の確保」は、粒子の強度を高めたり、粒子の強度を維持したりすることを意味する。
　以下において、本発明の実施形態について、図１を用いて説明する。なお、以下で示す実施形態は、本発明の例示に過ぎず、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
　また、本粒子は、医薬、食品、化粧品を含む種々の用途に使用できるが、以下では、その一例として、医薬用途に使用する本粒子について説明を行う。なお、本粒子の用途が医薬に限定されないことは言うまでもない。
　＜実施形態１＞
　実施形態１を図１の上図で示す。実施形態１では、コア粒子１が中間層３で被覆され、当該中間層３がさらにコーティング層２で被覆されている。前記コーティング層２は、セルロースナノファイバーを含む。実施形態１において、コア粒子１が中間層３およびコーティング層２で被覆されていることにより、粒子強度の向上との効果を奏する。また、打錠時における中間層の割れを防止できるとの効果を奏する。
　コア粒子１は、本粒子の最内部に位置し、有効成分を含む。コア粒子１に含まれる有効成分としては、特に限定されないが、例えば、薬剤、食品成分、栄養素、微量栄養素、風味剤、香料等が挙げられる。
　コーティング層２は、中間層３の外部に位置する。粒子が中間層３を含まない実施形態においては、コーティング層２は、コア粒子１の外部に位置する。
　コーティング層２は、セルロースナノファイバーを含む。本明細書において、「セルロースナノファイバー」とは、セルロースに機械的な処理を加えて調製される繊維径がナノサイズのセルロース繊維を意味する。
　セルロースナノファイバーの平均繊維径は、好ましくは、１μｍ未満であり、より好ましくは、５００ｎｍ以下であり、さらに好ましくは、３００ｎｍ以下であり、特に好ましくは、２００ｎｍ以下であり、殊更好ましくは、１００ｎｍ以下である。セルロースナノファイバーの平均繊維径が１μｍ未満であることにより、適切にコーティングを行うことができる。また、コーティング後の粒子の大きさを適度に保つことができる。なお、セルロースナノファイバーの平均繊維径は、走査型プローブ顕微鏡により取得された画像において任意の１０本以上のセルロースナノファイバーについて測定した繊維径の平均値を意味する。
　セルロースナノファイバーの繊維長は、特に限定されないが、例えば、０．００１～１００μｍであり、好ましくは、０．０１～５０μｍであり、より好ましくは、０．０５～２５μｍであり、さらに好ましくは、０．１～１０μｍである。セルロースナノファイバーの繊維長が０．００１～１００μｍであることにより、適切にコーティングを行うことができる。また、コーティング後の粒子の大きさを適度に保つことができる。なお、セルロースナノファイバーの繊維長は、画像解析により測定される。
　セルロースナノファイバーの含有量は、コア粒子１と中間層３との総質量に対し、例えば、０．１～１０．０質量％であり、好ましくは、０．４～９．０質量％であり、より好ましくは、０．６～８．０質量％であり、さらに好ましくは、０．８～７．０質量％である。セルロースナノファイバーの含有量が、コア粒子１と中間層３との総質量に対し、０．１～１０．０質量％であると、本発明の効果（すなわち、粒子強度の確保）を奏し得る。
　本発明の一実施形態において、コーティング層２は、機能性コーティング層であり得る。機能性コーティング層は、コア粒子１をコーティングすることにより、所望の機能を発揮する層であれば特に限定されないが、例えば、苦みマスキング、腸溶性基剤、徐放性基剤、防湿基剤、耐光基剤、遮蔽基剤等を含む層が挙げられる。
　本発明の一実施形態において、コーティング層２は、前記セルロースナノファイバー以外の添加剤を含まない。すなわち、本発明の一実施形態において、コーティング層２は、セルロースナノファイバーのみから構成されていてもよい。
　中間層３は、コア粒子１とコーティング層２との間に位置する。本発明の一実施形態において、中間層３は、機能性コーティング層であり得る。機能性コーティング層としては、（コーティング層）に記載のものが援用される。
　中間層３は、単層であってもよいし、多層であってもよい。中間層３が多層である場合、層の数は特に限定されないが、例えば、２層、３層、４層、５層等であり得る。中間層３が多層である場合、各層は、同一の機能性コーティング層であってもよいし、異なる機能性コーティング層であってもよい。好ましくは、異なる機能性コーティング層である。
　本粒子におけるコア粒子１、コーティング層２、および中間層３は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖（例えば、乳糖水和物）、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース、乳糖（例えば、乳糖水和物）が用いられる。
　結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ヒプロメロース」とも称する。）、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファ化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒプロメロースが用いられる。
　滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、カオリン、二酸化チタン等の不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、細かく粉砕した二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。好ましくは、グリセリン脂肪酸エステルが用いられる。
　崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドンが用いられる。
　着色剤としては、特に限定されないが、例えば、黄色を呈する着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、ベンガラ等）、赤色を呈する着色剤（例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等）、黒色を呈する着色剤（例えば、黒酸化鉄、カーボンブラック、薬用炭等）、青色を呈する着色剤（例えば、青色２号アルミニウムレーキ等）、カラメル等が挙げられる。好ましくは、黄色三二酸化鉄、青色２号アルミニウムレーキが用いられる。
　前記各添加剤の含有率は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、当業者により適宜設定され得る。
　本発明の一実施形態において、本粒子は、コア粒子１、遮蔽層（中間層３）、およびセルロースナノファイバーを含む苦みマスキング機能コーティング層（コーティング層２）から構成される。
　＜実施形態２＞
　実施形態２を図１の中図で示す。実施形態２では、コア粒子１がコーティング層２で被覆されている。前記コーティング層２は、セルロースナノファイバーを含む。実施形態２において、コア粒子１がコーティング層２で被覆されていることにより、粒子強度の向上との効果を奏する。
　実施形態２では、粒子内に中間層３を含まない。この場合のセルロースナノファイバーの含有量は、コア粒子１の質量に対し、例えば、０．１～１０．０質量％であり、好ましくは、０．４～９．０質量％であり、より好ましくは、０．６～８．０質量％であり、さらに好ましくは、０．８～７．０質量である。セルロースナノファイバーの含有量が、コア粒子１の質量に対し、０．１～１０．０質量％であると、本発明の効果（すなわち、粒子強度の確保）を奏し得る。
　実施形態２において、コーティング層２は、セルロースナノファイバーを含んでいればよく、その他任意の添加剤を含み得る。そのような添加剤としては、例えば、＜実施形態１＞に記載のものが挙げられる。
　また、実施形態２において、「コア粒子」は、＜実施形態１＞に記載のものが援用される。
　＜実施形態３＞
　実施形態３を図１の下図で示す。実施形態３では、実施形態２と同様に、コア粒子１がコーティング層２で被覆されている。前記コーティング層２は、セルロースナノファイバーのみで構成されている。実施形態３において、コア粒子１がコーティング層２で被覆されていることにより、粒子強度の向上との効果を奏する。
　実施形態３では、粒子内に中間層３を含まない。この場合のセルロースナノファイバーの含有量は、コア粒子１の質量に対し、例えば、０．１～１０．０質量％であり、好ましくは、０．４～９．０質量％であり、より好ましくは、０．６～８．０質量％であり、さらに好ましくは、０．８～７．０質量％である。セルロースナノファイバーの含有量が、コア粒子１の質量に対し、０．１～１０．０質量％であると、本発明の効果（すなわち、粒子強度の確保）を奏し得る。
　実施形態３において、「コア粒子」は、実施形態１に記載のものが援用される。
　〔３．組成物〕
　本組成物は、〔２．粒子〕に記載の粒子（すなわち、本粒子）を含む。本組成物は、強度の確保された粒子を含むため、コア粒子に含まれる有効成分をより効果的に活用することができる。
　本組成物は、本粒子のコア粒子に含まれる有効成分に基づき、種々の用途に使用できる。本組成物の用途としては、特に限定されないが、例えば、医薬、食品（例えば、機能性食品、サプリメント）、化粧品等であり得る。
　本組成物は、本粒子の他に、用途に応じて、種々の添加剤を含み得る。用途が医薬の場合は、例えば、＜実施形態１＞の項に記載した添加剤が使用され得る。
　〔４．粒子の製造方法〕
　本製造方法は、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の製造方法であって、前記コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆する工程を含む。本製造方法は、コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆することにより、粒子の強度を確保できる。
　本製造方法において、コア粒子を、コーティング層で被覆する方法は、特に限定されず、当該技術分野で公知の任意の方法が使用できる。
　本発明の一実施形態において、本製造方法は、コア粒子を、中間層で被覆する工程を含む。
　本発明の別の一実施形態において、本製造方法は、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の製造方法であって、前記コア粒子を、中間層で被覆する工程、および前記中間層を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆する工程を含む方法である。
　本方法において、「コア粒子」、「コーティング層」、「セルロースナノファイバー」、および「中間層」は、〔２．粒子〕に記載のものが援用される。
　〔５．粒子の強度を確保する方法〕
　本方法は、コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法であって、前記コーティング層に、セルロースナノファイバーを含むことを特徴とする方法である。すなわち、前記方法は、前記コーティング層に、セルロースナノファイバーを含ませる工程を有する。本方法は、コーティング層にセルロースナノファイバーを含ませることにより、粒子の強度を確保できる。
　本方法において、コーティング層にセルロースナノファイバーを含ませる方法は、特に限定されず、当該技術分野で公知の任意の方法が使用できる。
　本方法において、「コア粒子」、「コーティング層」、および「セルロースナノファイバー」は、〔２．粒子〕に記載のものが援用される。
　本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
　（発明２）
　〔６．本発明の概要〕
　本発明の一実施形態に係る口腔内崩壊錠（以下、「本口腔内崩壊錠」と称する。）は、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含む粒子を有することを特徴とする。
　また、本発明の一実施形態に係る崩壊性粒子（以下、「本崩壊性粒子」と称する。）は、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含むことを特徴とする。
　さらに、本発明の一実施形態に係る粒子を含む口腔内崩壊錠の製造方法（以下、「本製造方法」と称する。）は、前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含ませる工程を有することを特徴とする。
　加えて、本発明の一実施形態に係る粒子を含む口腔内崩壊錠の物性を改善する方法（以下、「本方法」と称する。）は、前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含ませることを特徴とし、前記物性が、以下で示す物性の少なくとも一つである：（１）圧縮成形性、（２）崩壊性、（３）打錠障害、（４）加湿後の錠剤硬度、および（５）加湿後の摩損度。
　上述の通り、特許文献１に記載の口腔内崩壊錠では、当該口腔内崩壊錠の物性、特に、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度に関して、改善の余地があった。
　そこで、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、以下の知見を得ることに成功した。
・口腔内崩壊錠を構成する粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含ませることにより、当該口腔内崩壊錠の物性（とりわけ、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度）が改善されること。
・ＣＮＦを含ませる粒子は、崩壊性粒子であっても、薬物粒子であってもよいが、崩壊性粒子が好ましいこと。
・前記粒子が、コアおよびコーティング層を有する場合、前記ＣＮＦは、前記コーティング層に含まれることが好ましいこと。
　これまで、ＣＮＦが、それを含む粒子を有する口腔内崩壊錠の各種物性（とりわけ、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度）に関与することは知られていなかった。したがって、本発明者らが、前記口腔内崩壊錠の各種物性を改善する目的でＣＮＦに着目し、当該ＣＮＦを、口腔内崩壊錠を構成する粒子内に含ませることにより、前記口腔内崩壊錠の各種物性を改善できたことは、驚くべきことである。
　このように、本口腔内崩壊錠は、上記の知見に基づく有利な効果を奏することから、口腔内崩壊用途において、種々の有効成分に適用可能である。
　なお、本明細書において、本発明の一実施形態における効果（圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度）を、まとめて「各種物性」と称することがある。
　〔７．口腔内崩壊錠〕
　本口腔内崩壊錠は、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含む粒子を有することを特徴とする。本口腔内崩壊錠が、前記特定の平均粒子径のＣＮＦを含むことにより、口腔内崩壊錠の各種物性を改善できるとの効果を奏する。
　（ＣＮＦ）
　本口腔内崩壊錠を構成する粒子は、ＣＮＦを含む。本明細書において、「セルロースナノファイバー（ＣＮＦ）」とは、セルロースに機械的な処理を加えて調製される繊維径がナノサイズのセルロース繊維を意味する。
　ＣＮＦの平均粒子径は、１０μｍ未満であり、好ましくは、８．０μｍ以下であり、より好ましくは、５．０μｍ以下であり、さらに好ましくは、３．０μｍ以下である。ＣＮＦの平均粒子径が１０μｍ未満であることにより、口腔内崩壊錠の各種物性を改善できる。ＣＮＦの平均粒子径の下限値は、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、例えば、１．０μｍ以上であり、好ましくは、２．０μｍ以上である。ＣＮＦの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布計により測定された体積基準の平均粒子径を意味する。
　ＣＮＦの平均繊維径は、好ましくは、０．００１～１μｍであり、より好ましくは、０．００２～０．５μｍであり、さらに好ましくは、０．００５～０．２μｍであり、特に好ましくは、０．０１～０．１μｍであり、殊更好ましくは、０．０１～０．０５μｍである。ＣＮＦの平均繊維径が０．００１～１μｍであることにより、口腔内崩壊錠の各種物性を改善できる。ＣＮＦの平均繊維径は、走査型プローブ顕微鏡により取得された画像において任意の１０本以上のセルロースナノファイバーについて測定した繊維径の平均値を意味する。
　ＣＮＦの平均繊維長は、好ましくは、１０μｍ未満であり、より好ましくは、５μｍ以下であり、さらに好ましくは、２μｍ以下である。ＣＮＦの平均繊維長が１０μｍ未満であることにより、口腔内崩壊錠の各種物性を改善できる。ＣＮＦの平均繊維長の下限値は、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、例えば、０．５μｍ以上であり、好ましくは、１．０μｍ以上である。ＣＮＦの平均繊維長は、画像解析により測定される。
　ＣＮＦの含有量は、ＣＮＦを含む粒子の質量（後述するように、粒子がコアおよびコーティング層を含む場合は、コアとコーティング層との総質量）に対し、例えば、０．１～１０．０質量％であり、好ましくは、０．６～８．０質量％であり、より好ましくは、０．８～５．０質量％であり、さらに好ましくは、１．０～４．０質量％である。ＣＮＦの含有量が、ＣＮＦを含む粒子の質量に対し、０．１～１０．０質量％であると、口腔内崩壊錠の各種物性を改善できる。
　本発明の一実施形態において、本口腔内崩壊錠に含まれるＣＮＦとしては、市販されているＣＮＦ（例えば、スギノマシン社製ＢｉＮＦｉ－ｓ等）が使用され得る。また本口腔内崩壊錠に含まれるＣＮＦは、市販のＣＮＦから製造されたＣＮＦを使用することもできる。本口腔内崩壊錠に含まれるＣＮＦの製造方法は、特に限定されないが、例えば、一般のＣＮＦを微細化することにより製造できる。例えば、本発明の一実施形態におけるＣＮＦは、市販のＣＮＦ（例えば、セオラス（登録商標）（旭化成社製）ＰＨグレードなど）を、高圧条件下（例えば、１５０ＭＰａ）で、処理速度３２～４４０Ｌ／ｈ、湿式微細化を行うことにより製造できる。
　（粒子）
　本口腔内崩壊錠を構成する粒子は、崩壊性粒子であってもよいし、薬物粒子であってもよいし、その両方であってもよい。すなわち、本口腔内崩壊錠において、ＣＮＦは、崩壊性粒子に含まれていてもよいし、薬物粒子に含まれていてもよいし、その両方に含まれていてもよい。また、崩壊性粒子は、薬物を含んでいてもよいし、含まなくてもよい。
　本口腔内崩壊錠を構成する粒子は、ＣＮＦの他に、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｄ－マンニトール、乳糖（例えば、乳糖水和物）、白糖、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、リン酸カルシウム、ソルビット、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましくは、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、乳糖（例えば、乳糖水和物）が用いられる。
　結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ヒプロメロース」とも称する。）、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、またはこれらの重合体の組み合わせ、アルファ化デンプン、ゼラチン、カンテン、アラビアゴム等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースが用いられる。
　滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、タルク、カオリン、二酸化チタン等の不活性物質、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、細かく粉砕した二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステルが用いられる。
　崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、バレイショデンプン等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドンが用いられる。
　着色剤としては、特に限定されないが、例えば、黄色を呈する着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号アルミニウムレーキ、ベンガラ等）、赤色を呈する着色剤（例えば、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等）、黒色を呈する着色剤（例えば、黒酸化鉄、カーボンブラック、薬用炭等）、青色を呈する着色剤（例えば、青色２号アルミニウムレーキ等）、カラメル等が挙げられる。好ましくは、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、青色２号アルミニウムレーキが用いられる。
　前記各添加剤の含有量は、特に限定されることなく、従来公知の技術に基づいて、当業者により適宜設定され得る。
　本発明の一実施形態において、崩壊性粒子は、糖アルコールと、有機および無機の親水性かつ非水溶性の添加剤と、を含み得る。前記有機の親水性かつ非水溶性の添加剤として、デンプン、デンプン誘導体、およびクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも一つを含むことが好ましい。デンプンおよびデンプン誘導体としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン等が挙げられる。また、前記無機の親水性かつ非水溶性の添加剤として、軽質無水ケイ酸および／またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むことが好ましい。前記糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール等が挙げられる。
　本実施形態において、糖アルコールの含有量は、崩壊性粒子の質量に対し、例えば、５５～８５質量％であり、好ましくは、６５～７５質量％である。また、本実施形態において、有機の親水性かつ非水溶性の添加剤の含有量は、崩壊性粒子の質量に対し、例えば、１０～４０質量％であり、好ましくは、１８～３２質量％である。さらに、本実施形態において、無機の親水性かつ非水溶性の添加剤の含有量は、崩壊性粒子の質量に対し、例えば、０．３～５５質量％であり、好ましくは、０．５～３質量％である。
　本発明の一実施形態において、本口腔内崩壊錠を構成する粒子は、コアおよびコーティング層を有する。本実施形態において、コアは、コーティング層により被覆されている。すなわち、コアが粒子の内部、コーティング層が粒子の外部に位置する。
　本実施形態において、ＣＮＦは、コーティング層に含まれていてもよいし、コアに含まれていてもよいし、その両方に含まれていてもよい。口腔内崩壊錠の各種物性をより改善できるとの観点から、ＣＮＦは、コーティング層に含まれることが好ましい。
　本実施形態において、コアおよびコーティング層は、ＣＮＦに加えて、上記した添加剤を含み得る。本発明の一実施形態において、コアは、マンニトール、および軽質無水ケイ酸を含み、コーティング層は、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、およびＣＮＦを含み得る。また、本発明の一実施形態において、コアは、マンニトール、軽質無水ケイ酸、およびＣＮＦを含み、コーティング層は、トウモロコシデンプン、およびクロスポビドンを含み得る。
　本発明の一実施形態において、コーティング層は、単層であっても、複層であってもよい。コーティング層が複層である場合、各コーティング層は、各々機能が異なる層であってもよい。コーティング層の機能は特に限定されないが、例えば、苦みマスキング、腸溶性基剤、徐放性基剤、防湿基剤、耐光基剤、遮蔽基剤等であり得る。
　（物性）
　本口腔内崩壊錠は、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度の少なくとも一つが改善されている。本発明の一実施形態において、本口腔内崩壊錠は、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度の複数が改善されていることが好ましく、すべてが改善されていることが最も好ましい。
　本明細書において、「圧縮成形性」とは、粉末または顆粒に圧力をかけた際に粉末または顆粒同士が相互に結合する性質を示し、無定形の粉末または顆粒を特定の形状に押し固めることが可能な特性を意味し、低い圧力で実用硬度が得られることが好ましい。具体的には、圧縮成形性は、実施例に記載の方法により測定される。
　本明細書において、「崩壊性」とは、錠剤の崩壊のしやすさを意味する。具体的には、崩壊性は、実施例に記載の方法により測定される。
　本明細書において、「打錠障害」とは、打錠工程に生じるスティッキング等の不具合を意味する。具体的には、打錠障害は、実施例に記載の方法により測定される。
　本明細書において、「加湿後の錠剤硬度」とは、温度２５℃、相対湿度７５％条件下で、７日間保存後による硬度を意味する。具体的には、加湿後の錠剤硬度は、実施例に記載の方法により測定される。
　本明細書において、「加湿後の摩損度」とは、温度２５℃、相対湿度７５％条件下で、７日間保存後による摩損度を意味する。具体的には、加湿後の摩損度は、実施例に記載の方法により測定される。
　〔８．崩壊性粒子〕
　本崩壊性粒子は、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含むことを特徴とする。本崩壊性粒子が、前記特定の平均粒子径のＣＮＦを含むことにより、本崩壊性粒子を含む組成物の各種物性を改善できるとの効果を奏する。
　本崩壊性粒子は、口腔内での崩壊が要求される種々の用途で使用され得る。本崩壊性粒子の用途としては、例えば、医薬、食品、サプリメント等が挙げられる。
　本崩壊性粒子において、「粒子」、「口腔内崩壊錠」、および「セルロースナノファイバー（ＣＮＦ）」は、〔７．口腔内崩壊錠〕に記載のものが援用される。
　〔９．口腔内崩壊錠の製造方法〕
　本製造方法は、粒子を含む口腔内崩壊錠の製造方法であり、前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含ませる工程を有する。口腔内崩壊錠を構成する粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含ませることにより、口腔内崩壊錠の各種物性を改善できるとの効果を奏する。
　本製造方法において、口腔内崩壊錠を構成する粒子にＣＮＦを含ませる方法は、特に限定されず、当該技術分野で公知の任意の方法が使用できる。本発明の一実施形態において、前記粒子にＣＮＦを含ませることは、ＣＮＦと、前記粒子を構成する他の成分と、を任意の混合装置内で、混合することにより行われる。
　本製造方法において、「粒子」、「口腔内崩壊錠」、および「セルロースナノファイバー（ＣＮＦ）」は、〔７．口腔内崩壊錠〕に記載のものが援用される。
　〔１０．物性の改善方法〕
　本方法は、粒子を含む口腔内崩壊錠の物性を改善する方法であり、前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含ませることを特徴とする。すなわち、前記方法は、前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含ませる工程を有する。また、前記物性は、（１）圧縮成形性、（２）崩壊性、（３）打錠障害、（４）加湿後の錠剤硬度、および（５）加湿後の摩損度の少なくとも一つである。本方法は、口腔内崩壊錠を構成する粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含ませることにより、前記物性（１）～（５）の少なくとも一つを改善することができる。
　本方法において、口腔内崩壊錠を構成する粒子にＣＮＦを含ませる方法は、特に限定されず、当該技術分野で公知の任意の方法が使用できる。
　本方法において、「粒子」、「口腔内崩壊錠」、および「セルロースナノファイバー（ＣＮＦ）」、ならびに前記の各種物性（物性（１）～（５））は、〔７．口腔内崩壊錠〕に記載のものが援用される。
　本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
　以下、本発明を実施例に基づいてより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　（発明１）
　〔測定および評価方法〕
　実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。
　（溶出試験）
　日本薬局方　溶出試験法　パドル法（回転数７５ｒｐｍ、溶出試験第２液９００ｍＬ）に準拠して、粒子（オーバーコート粒子、マスキング粒子）、および錠剤の平均溶出率を測定した。粒子の溶出試験については、溶出試験中の粒子同士の付着および凝集を防ぐため、事前に粒子に対して等倍の崩壊性粒子を混合し、試験ベッセルへ投入した。溶出率は、ファイバープローブ型紫外可視分光光度計を用いて、測定波長２８８ｎｍで測定した。
　（粒子強度）
　微小圧縮試験機（ＭＣＴ－２１０、島津製作所株式会社製）を用いて、粒子強度を測定した。
　〔実施例１〕
　（薬物粒子の調製）
　レボフロキサシン水和物（０．５水和物）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ（７５μｍ－１０６μｍ）、日本曹達株式会社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ－３１、信越化学工業株式会社製）を含む混合粉体に、５０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液を噴霧し、高速撹拌混合機を用いて、造粒した。得られた造粒物を、転動流動層造粒装置を用いて乾燥後、目開き２５０μｍと７５μｍの篩で分級し、薬物粒子（コア粒子）を調製した。
　（マスキング粒子の調製）
　得られた薬物粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ、エボニック株式会社製）を９０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液に溶解させた後、タルク（ミクロエース　Ｐ－３、日本タルク株式会社製）を分散させた。この溶液を薬物粒子にスプレーすることにより、オイドラギットＥとタルクをコーティングし、マスキング粒子（コア粒子が中間層で被覆された粒子）を調製した。
　（オーバーコート粒子の調製）
　得られたマスキング粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。セルロースナノファイバー（ビンフィス　ＷＦｏ－１００　５％、平均繊維径約１０～５０ｎｍ、繊維長約１０μｍ以下、スギノマシン株式会社製）の５％（ｗ／ｖ）水分散液（５％粘度：４００００ｍＰａ・ｓ）を、１％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理した。この溶液をスプレーすることにより、マスキング粒子にセルロースナノファイバーをコーティングし、オーバーコート粒子（コア粒子が中間層およびコーティング層で被覆された粒子）を調製した。セルロースナノファイバーのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　（崩壊性粒子の調製）
　Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）７１質量部、エチルセルロース（エトセルスタンダードＦＰ７ＣＰＳプレミアム、ＤｕＰｏｎｔ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ株式会社製）２質量部、および軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）１質量部を流動層造粒機に投入し、トウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）２０質量部、クロスポビドン（ポリプラスドン　ＩＮＦ１０、アイエスピージャパン株式会社製）６質量部を水８０質量部に分散させた液をスプレーして造粒した後、乾燥し、整粒して、崩壊性粒子を得た。
　（打錠）
　オーバーコート粒子を、崩壊性粒子およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）と混合後、ハンドタブを用いて、７ｋＮで打錠した。マスキング粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　なお、各成分の組成を表１に示す。
　〔実施例２〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（オーバーコート粒子の調製）
　得られたマスキング粒子を転動流動層造粒装置に投入した。セルロースナノファイバー（ビンフィス　ＡＦｏ－１００　５％、平均繊維径約１０～５０ｎｍ、繊維長約０．５～１．０μｍ、スギノマシン株式会社製）の５％（ｗ／ｖ）水分散液（５％粘度：２００００ｍＰａ・ｓ）を、１％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理した。この溶液をスプレーすることにより、マスキング粒子にセルロースナノファイバーをコーティングし、オーバーコート粒子を調製した。セルロースナノファイバーのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　〔実施例３〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った
　（オーバーコート粒子の調製）
　得られたマスキング粒子を転動流動層造粒装置に投入した。２％（ｗ／ｖ）水分散液で粘度１０００ｍＰａ・ｓ以上となるようにセルロースナノファイバー化した結晶セルロースを含む液を１％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理した。この溶液をスプレーすることにより、マスキング粒子に前記セルロースナノファイバー化した結晶セルロースをコーティングし、オーバーコート粒子を調製した。前記セルロースナノファイバー化した結晶セルロースのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　〔比較例１〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。ここで、オーバーコート粒子の調製は、行わなかった。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製を行った。
　（打錠）
　マスキング粒子を、崩壊性粒子およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）と混合後、ハンドタブを用いて、７ｋＮで打錠した。マスキング粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　〔比較例２〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（オーバーコート粒子の調製）
　ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達株式会社製）を１％（ｗ／ｖ）となるように水に溶解させ、この溶液をスプレーすることにより、マスキング粒子にＨＰＣ－ＳＬをコーティングし、オーバーコート粒子を調製した。ＨＰＣ－ＳＬのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験（ＲＴ－Ｊ２０００、大日本精機株式会社製）を行った。
　〔比較例３〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（オーバーコート粒子の調製）
　エチルセルロース（エトセルスタンダードＦＰ７ＣＰＳプレミアム、ＤｕＰｏｎｔ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ株式会社製）を、１％（ｗ／ｖ）となるように９０％（ｗ／ｗ）エタノールに溶解させた。この溶液をスプレーすることにより、マスキング粒子にエチルセルロースをコーティングし、オーバーコート粒子を調製した。エチルセルロースのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　〔結果－１〕
　上記実施例１～３および比較例１～３で製造した粒子（オーバーコート粒子およびマスキング粒子）、ならびに錠剤について、溶出試験を行った結果を図２に示す。
　図２の実施例、比較例を比較すると、実施例１～３では、比較例１～３に比して、粒子および錠剤間の溶出挙動の変化が抑制されているのがわかる。ここで、粒子および錠剤間の溶出挙動の変化が少ないことは、打錠時におけるマスキング層（中間層）の割れが防止できていることを意味する。したがって、コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、打錠時における中間層の割れを防止できること（すなわち、粒子の強度が確保できること）が示された。
　〔実施例４〕
　実施例１と同じ方法により、得られたオーバーコート粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔比較例４〕
　実施例１と同じ方法により、薬物粒子の調製を行った。得られた薬物粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔比較例５〕
　比較例１と同じ方法により、得られたマスキング粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔比較例６〕
　比較例２と同じ方法により、得られたオーバーコート粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔比較例７〕
　比較例３と同じ方法により、得られたオーバーコート粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔実施例５〕
　薬物粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（マスキング粒子の調製）
　得られた薬物粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。セルロースナノファイバー（ビンフィス　ＷＦｏ－１００　５％、スギノマシン株式会社製）の５％（ｗ／ｖ）水分散液を、１％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理した。この溶液をスプレーすることにより、薬物粒子にセルロースナノファイバーをコーティングし、マスキング粒子（コア粒子がコーティング層で被覆された粒子）を調製した。セルロースナノファイバーのコーティング量は、薬物粒子の質量に対し、２質量％とした。
　得られたマスキング粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔比較例８〕
　実施例１と同じ方法により、薬物粒子の調製を行った。得られた薬物粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔結果－２〕
　上記実施例４および５、ならびに比較例４～８で製造した粒子（薬物粒子、マスキング粒子、およびオーバーコート粒子）について、粒子強度の測定を行った結果を図３、４に示す。
　図３より、実施例４では、比較例４～７に比して、粒子強度が高いのがわかる。したがって、コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、粒子強度が向上することが示された。
　また、図４より、実施例５では、比較例８に比して、粒子強度が高いのがわかる。したがって、コア粒子をセルロースナノファイバーで構成されたコーティング層で被覆した本発明の一実施形態に係る粒子は、粒子強度が向上することが示された。
　〔実施例６〕
　薬物粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（マスキング粒子の調製）
　得られた薬物粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。セルロースナノファイバー（ビンフィス　ＡＦｏ－１００　５％、スギノマシン株式会社製）の５％（ｗ／ｖ）水分散液にエタノールを加えて３倍希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理し、セルロースナノファイバー含有溶液とした。次に、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ、エボニック株式会社製）をエタノール溶液に溶解させ、最終的に８０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液になるようにセルロースナノファイバー含有溶液を添加した。この液を薬物粒子にスプレーすることにより、オイドラギットＥおよびセルロースナノファイバーをコーティングし、マスキング粒子を調製した。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠を行った。得られたマスキング粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。また、得られたマスキング粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　なお、各成分の組成を表２に示す。
　〔比較例９〕
　薬物粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（マスキング粒子の調製）
　得られた薬物粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットＥ、エボニック株式会社製）を８０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液に溶解させた後、タルク（ミクロエース　Ｐ－３、日本タルク株式会社製）を分散させた。この溶液を薬物粒子にスプレーすることにより、オイドラギットＥとタルクをコーティングし、マスキング粒子（コア粒子がコーティング層で被覆された粒子）を調製した。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠を行った。得られたマスキング粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。また、得られたマスキング粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔結果－３〕
　上記実施例６および比較例９で製造した粒子（マスキング粒子）および錠剤について、溶出率および粒子強度の測定を行った結果を図５、６に示す。
　図５より、実施例６では、比較例９に比して、粒子および錠剤間の溶出挙動の変化が抑制されているのがわかる。したがって、コア粒子と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、打錠時におけるコーティング層の割れを防止できることが示された。
　また、図６より、実施例６では、比較例９に比して、粒子強度が高いのがわかる。したがって、コア粒子と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、粒子強度が向上することが示された。
　〔実施例７〕
　薬物粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（マスキング粒子の調製）
　得られた薬物粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＬおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＬおよびＲＳ、エボニック株式会社製）を９０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液に溶解させた後、タルク（ミクロエース　Ｐ－３、日本タルク株式会社製）を分散させた。この溶液を薬物粒子にスプレーすることにより、マスキング粒子（コア粒子が中間層で被覆された粒子）を調製した。
　（オーバーコート粒子の調製）
　得られたマスキング粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。セルロースナノファイバー（ビンフィス　ＷＦｏ－１００　２％、スギノマシン株式会社製）の２％（ｗ／ｖ）水分散液（２％粘度：６０００ｍＰａ・ｓ）を、１％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理した。この溶液をスプレーすることにより、オーバーコート粒子（コア粒子が中間層およびコーティング層で被覆された粒子）を調製した。セルロースナノファイバーのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠（打錠圧１１ｋＮ）を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　なお、各成分の組成を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　〔比較例１０〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例７と同じ方法により行った。ここで、オーバーコート粒子の調製は、行わなかった。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠（打錠圧１１ｋＮ）を行った。マスキング粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　〔結果－４〕
　上記実施例７および比較例１０で製造した粒子（オーバーコート粒子）および錠剤について、溶出率および粒子強度の測定を行った結果を図７、８に示す。
　図７より、実施例７では、比較例１０に比して、粒子および錠剤間の溶出挙動の変化が抑制されているのがわかる。したがって、コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、打錠時におけるコーティング層の割れを防止できることが示された。
　また、図８より、実施例７では、比較例１０に比して、粒子強度が高いのがわかる。したがって、コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、粒子強度が向上することが示された。
　〔実施例８〕
　薬物粒子の調製までは、実施例１と同じ方法により行った。
　（マスキング粒子の調製）
　得られた薬物粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。エチルセルロース（エトセルスタンダードＦＰ７ＣＰＳプレミアム、ＤｕＰｏｎｔ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ株式会社製）を９０％（ｗ／ｗ）エタノール溶液に溶解させた後、タルク（ミクロエース　Ｐ－３、日本タルク株式会社製）および含水二酸化ケイ素（アドソリダー－１０２、フロイント産業株式会社）を分散させた。この溶液を薬物粒子にスプレーし、マスキング粒子（コア粒子がコーティング層で被覆された粒子）を調製した。
　（オーバーコート粒子の調製）
　得られたマスキング粒子を、転動流動層造粒装置に投入した。セルロースナノファイバー（ビンフィス　ＡＦｏ－１００　５％、スギノマシン株式会社製）の５％（ｗ／ｖ）水分散液（５％粘度：２００００ｍＰａ・ｓ）を、１％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーを用いて、１００００ｒｐｍで２０分間処理した。この溶液をマスキング粒子にスプレーすることにより、オーバーコート粒子（コア粒子が中間層およびコーティング層で被覆された粒子）を調製した。セルロースナノファイバーのコーティング量は、マスキング粒子の質量に対し、２質量％とした。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠（打錠圧７ｋＮ）を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　なお、各成分の組成を表４に示す。
　〔比較例１１〕
　マスキング粒子の調製までは、実施例８と同じ方法により行った。ここで、オーバーコート粒子の調製は、行わなかった。
　続いて、実施例１と同じ方法により、崩壊性粒子の調製、および打錠（打錠圧７ｋＮ）を行った。オーバーコート粒子および錠剤を用いて、溶出試験を行った。
　〔結果－５〕
　上記実施例８および比較例１１で製造した粒子（オーバーコート粒子）および錠剤について、溶出率および粒子強度の測定を行った結果を図９、１０に示す。
　図９より、実施例８では、比較例１１に比して、粒子および錠剤間の溶出挙動の変化が抑制されているのがわかる。したがって、コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、打錠時におけるコーティング層の割れを防止できることが示された。
　また、図１０より、実施例８では、比較例１１に比して、粒子強度が高いのがわかる。したがって、コア粒子と、中間層と、コーティング層とを含む粒子において、前記コーティング層にセルロースナノファイバーを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、粒子強度が向上することが示された。
　（発明２）
　〔材料〕
　（ＣＮＦ）
　＜実施例で使用されたＣＮＦ＞
・ＣＮＦ－１：平均粒子径２．０μｍ、平均繊維径　約１０ｎｍ、平均繊維長　１０μｍ未満。結晶セルロース（セオラス（登録商標）（旭化成社製）、グレード　ＰＨ－１０１、平均粒子径７７μｍ、平均繊維径　約５０μｍ、平均繊維長　約１５０μｍ）を２％（ｗ／ｖ）となるように水に分散後、湿式微粒化装置（スターバーストＬａｂｏ、スギノマシン株式会社）で３０回処理し、ＣＮＦ水分散液を製造した。
・ＣＮＦ－２：ＢｉＮＦｉ－ｓ（スギノマシン社製）、グレード　短鎖、平均粒子径２．９μｍ、平均繊維径　約１０～５０ｎｍ、平均繊維長０．５～１．０μｍ。
・ＣＮＦ－３：ＢｉＮＦｉ－ｓ（スギノマシン社製）、グレード　極短鎖、平均粒子径２．５μｍ、平均繊維径　約１０～５０ｎｍ、平均繊維長０．５μｍ未満。
　＜比較例で使用されたセルロース＞
・ミクロフィブリル化セルロース：セリッシュ（ダイセル社製）、グレード　ＦＤ２００Ｌ、平均粒子径１１．１μｍ、平均繊維径　約０．１～１．０μｍ、平均繊維長１０μｍ超。国際公開第２０１５／１６３１３５号の実施例で使用された微小繊維状セルロース。
・結晶セルロース：セオラス、グレード　ＰＨ－１０１（旭化成社製）
・エチルセルロース：エトセルスタンダード７ＦＰプレミアム（ＤｕＰｏｎｔ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ株式会社製）
　〔測定および評価方法〕
　実施例および比較例における評価を、以下の方法で行った。
　（平均粒子径）
　固形分０．１２５～０．５％となるように、ＣＮＦ含有水分散液を調製する。調製後、超音波ホモジナイザー（ＵＤ－２００、トミー精工社製）を用いて繊維が均一に分散されるまで５～１０分間処理する。次いで、処理した液を湿式分散ユニット（Ｈｙｄｒｏ　ＭＶ、Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を付属したレーザー回折式粒度分布計（ＭＳ３０００、Ｍａｌｖｅｒｎ社製）で測定した。超音波を照射しながら、ポンプ速度３５００ｒｐｍで、測定液を３０秒間循環させた後、超音波およびポンプを停止し、平均粒子径を測定した。再度測定液を循環させた後、同様に測定することで、平均粒子径を得た。
　（平均繊維径）
　ＣＮＦの形態の観察および繊維径の測定については、走査型プローブ顕微鏡を用いた。観察サンプルの前処理として、ＣＮＦ水分散液を乾燥させたシート状をサンプルホルダーに固定後、微小な探針をサンプル表面上で接触させ、走査させることにより、ナノオーダーの分解能で表面微細構造（繊維径など）を観察および解析した。
　（圧縮成形性）
　硬度計（ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて、錠剤硬度を測定し、圧縮成形性を評価した。
　（崩壊性）
　第１８改正日本薬局方の崩壊試験法（即崩性製剤）に準じて、補助盤なしで崩壊性試験を実施し、錠剤が崩壊したときの崩壊時間を測定した。
　（加湿後の錠剤硬度）
　温度２５℃、相対湿度７５％条件下で、７日間保存後、硬度計（ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて、錠剤硬度を測定した。
　（加湿後の摩損度）
　温度２５℃、相対湿度７５％条件下で、７日間保存後、摩損度試験器（富山産業製）を用いて、摩損度を測定した。
　（打錠障害）
　ロータリー式打錠機にて連続打錠し、錠剤の外観不良および杵臼等の粉体付着物を目視で確認した。具体的には、２０分間打錠後にロータリー式打錠機の杵を目視で点検し、杵の曇り（粉体の付着）を評価した。評価基準は、以下の通りである。
　（評価基準）
Ａ：粉体の付着なし。
Ｂ：薄く粉体が付着し、曇った状態（杵表面の金属光沢が無い状態）である。
Ｃ：粉体の付着がはっきり見える状態である。
　（粒子強度）
　微小圧縮試験機（ＭＣＴ－２１０、島津製作所株式会社製）を用いて、粒子強度を測定した。
　〔実施例１－１〕
　オルメサルタンメドキソミル、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｍ、日本曹達株式会社製）、乳糖水和物（Ｆｉｎｅ　Ｐｏｗｄｅｒ、ＤＦＥ　ファーマ株式会社製）を含む混合粉体に精製水を噴霧し、高速撹拌混合機を用いて、造粒した。得られた造粒物を、流動層造粒装置（ＭＰ－０１、株式会社パウレック）を用いて乾燥後、目開き２５０μｍと７５μｍの篩で分級し、薬物粒子を調製した。
　次いで、流動層造粒装置にＤ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）７１質量部、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）１質量部を投入した。ＣＮＦ－１を１．２５％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーで１０，０００ｒｐｍで２０分間処理した（ＣＮＦとして２質量部）。この液にトウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）２０質量部およびクロスポビドン（ポリプラスドン　ＩＮＦ１０、アイエスピージャパン株式会社製）６質量部を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、崩壊性粒子を得た。
　その後、薬物粒子、崩壊性粒子、アスパルテーム（味の素株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）を混合後、ロータリー打錠機で実用硬度になるように打錠し、直径１０ｍｍの錠剤を得た（杵：刻印あり、割線あり）。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、加湿後の摩損度、および打錠障害を測定した。
　なお、各成分の組成を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　〔実施例２－１〕
　ＣＮＦの含有量を５．２８ｍｇ（２質量％）から２．６４ｍｇ（１質量％）に変更した以外は実施例１－１と同様の方法で、粒子および錠剤を製造した。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度を測定した。
　〔実施例３－１〕
　ＣＮＦの含有量を５．２８ｍｇ（２質量％）から１０．５６ｍｇ（４質量％）に変更した以外は実施例１－１と同様の方法で、粒子および錠剤を製造した。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度を測定した。
　〔実施例４－１〕
　ＣＮＦの種類を「ＣＮＦ－１」から「ＣＮＦ－２」に変更した以外は実施例１－１と同様の方法で、錠剤を製造した。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、加湿後の摩損度、および打錠障害を測定した。
　〔実施例５－１〕
　ＣＮＦの種類を「ＣＮＦ－１」から「ＣＮＦ－３」に変更した以外は実施例１－１と同様の方法で、錠剤を製造した。得られた錠剤について、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、加湿後の摩損度、および打錠障害を測定した。
　〔実施例６－１〕
　ロータリー打錠機での打錠時に、杵を「刻印あり」から「刻印なし」に変更した以外は、実施例１－１と同様の方法で、錠剤を製造した。得られた錠剤について、圧縮成形性および崩壊性を測定した。
　〔実施例７－１〕
　オルメサルタンメドキソミル、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｍ、日本曹達株式会社製）、乳糖水和物（Ｆｉｎｅ　Ｐｏｗｄｅｒ、ＤＦＥ　ファーマ株式会社製）を含む混合粉体に精製水を噴霧し、高速撹拌混合機を用いて、造粒した。得られた造粒物を、流動層造粒装置（ＭＰ－０１、株式会社パウレック）を用いて乾燥後、目開き２５０μｍと７５μｍの篩で分級し、薬物粒子を調製した。
　次いで、流動層造粒装置にＤ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）７１質量部、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）１質量部を投入した。ＣＮＦ－１を１．２５％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーで１０，０００ｒｐｍで２０分間処理した（ＣＮＦとして２質量部）。この液をスプレーして造粒した後、乾燥した。この造粒物にトウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）２０質量部およびクロスポビドン（ポリプラスドン　ＩＮＦ１０、アイエスピージャパン株式会社製）６質量部を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、崩壊性粒子を得た。
　その後、薬物粒子、崩壊性粒子、アスパルテーム（味の素株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）を混合後、ロータリー打錠機で実用硬度になるように打錠し、直径１０ｍｍの錠剤を得た（杵：刻印なし、割線あり）。得られた錠剤について、圧縮成形性および崩壊性を測定した。
　〔実施例８－１〕
　流動層造粒装置にシロスタゾール、Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）を投入した。ＣＮＦ－１を１．２５％（ｗ／ｖ）となるように水を加えて、希釈後、ホモジナイザーで１０，０００ｒｐｍで２０分間処理した（ＣＮＦとして２質量部）。この液にトウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）およびクロスポビドン（ポリプラスドン　ＩＮＦ１０、アイエスピージャパン株式会社製）を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、薬物粒子を得た。
　その後、薬物粒子、結晶セルロース（ＰＨ１０１、旭化成株式会社製）、タルク（ミクロエース　Ｐ－３、日本タルク株式会社製）、アスパルテーム（味の素株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）を混合後、ロータリー打錠機で実用硬度になるように打錠し、直径７ｍｍの錠剤を得た（杵：刻印あり、割線あり）。得られた錠剤について、圧縮成形性および崩壊性を測定した。
　なお、各成分の組成を表６に示す。
　〔比較例１－１〕
　オルメサルタンメドキソミル、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｍ、日本曹達株式会社製）、乳糖水和物（Ｆｉｎｅ　Ｐｏｗｄｅｒ、ＤＦＥ　ファーマ株式会社製）を含む混合粉体に精製水を噴霧し、高速撹拌混合機を用いて、造粒した。得られた造粒物を、流動層造粒装置（ＭＰ－０１、株式会社パウレック）を用いて乾燥後、目開き２５０μｍと７５μｍの篩で分級し、薬物粒子を調製した。
　次いで、流動層造粒装置にＤ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）７１質量部、エチルセルロース（エトセルスタンダードＦＰ７ＣＰＳプレミアム、ＤｕＰｏｎｔ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ株式会社製）２質量部、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）１質量部を投入した。精製水にトウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）２０質量部およびクロスポビドン（ポリプラスドン　ＩＮＦ１０、アイエスピージャパン株式会社製）６質量部を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、崩壊性粒子を得た。
　その後、薬物粒子、崩壊性粒子、アスパルテーム（味の素株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）を混合後、ロータリー打錠機で実用硬度になるように打錠し、直径１０ｍｍの錠剤を得た（杵：刻印あり、割線あり）。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、加湿後の摩損度、および打錠障害を測定した。
　〔比較例２－１〕
　ＣＮＦの種類を「ＣＮＦ－１」から「結晶セルロース」に変更した以外は実施例１－１と同様の方法で、錠剤を製造した。得られた錠剤について、粒度分布、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、加湿後の摩損度、および打錠障害を測定した。
　〔比較例３－１〕
　ＣＮＦの種類を「ＣＮＦ－１」から「ミクロフィブリル化セルロース」に変更した以外は実施例１－１と同様の方法で、錠剤を製造した。得られた錠剤について、粒度分布、圧縮成形性、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、加湿後の摩損度、および打錠障害を測定した。
　〔比較例４－１〕
　ロータリー打錠機での打錠時に、杵を「刻印あり」から「刻印なし」変更以外は、比較例１と同様の方法で、錠剤を製造した。得られた錠剤について、圧縮成形性および崩壊性を測定した。
　〔比較例５－１〕
　流動層造粒装置にシロスタゾール、Ｄ－マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケットジャパン株式会社製）、エチルセルロース（エトセルスタンダードＦＰ７ＣＰＳプレミアム、ＤｕＰｏｎｔ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　＆　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ株式会社製）を投入した。精製水にトウモロコシデンプン（コーンスターチＷ、日本食品化工株式会社製）およびクロスポビドン（ポリプラスドン　ＩＮＦ１０、アイエスピージャパン株式会社製）を水に分散させ、この液をスプレーして造粒した後、乾燥し、３０Ｍで分級し、薬物粒子を得た。
　その後、薬物粒子、結晶セルロース（ＰＨ１０１、旭化成株式会社製）、タルク（ミクロエース　Ｐ－３、日本タルク株式会社製）、アスパルテーム（味の素株式会社製）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー－１０１、フロイント産業株式会社製）およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）を混合後、ロータリー打錠機で実用硬度になるように打錠し、直径７ｍｍの錠剤を得た（杵：刻印あり、割線あり）。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性、および打錠障害を測定した。
　〔実施例９－１〕
　（薬物粒子の調製）
　レボフロキサシン水和物（０．５水和物）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ　ＦＰ（７５μｍ－１０６μｍ）、日本曹達株式会社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ－３１、信越化学工業株式会社製）を含む混合粉体に、ＣＮＦ水分散液（＜実施例で使用されたＣＮＦ＞に記載のＣＮＦ－１）を噴霧し、高速撹拌混合機を用いて、造粒した。得られた造粒物を、転動流動層造粒装置を用いて乾燥後、目開き２５０μｍと７５μｍの篩で分級し、薬物粒子を調製した。
　続いて、得られた薬物粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　なお、各成分の組成を表７に示す。
　〔比較例６－１〕
　ＣＮＦ水分散液の代わりに水を用いたこと以外は、実施例９－１と同様の方法によって、薬物粒子を調製した。
　続いて、得られた薬物粒子を用いて、粒子強度の測定を行った。
　〔実施例１０－１〕
　（薬物粒子の調製）
　レボフロキサシン水和物（０．５水和物）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ　ＦＰ、日本曹達株式会社製）、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成株式会社製）、カルメロース（ＮＳ－３００、ニチリン化学工業株式会社製）を含む混合粉体に、ＣＮＦ水分散液（＜実施例で使用されたＣＮＦ＞に記載のＣＮＦ－１）を添加し、高速撹拌混合機を用いて、造粒した。得られた造粒物を、転動流動層造粒装置を用いて乾燥後、スクリーン径１１４３ｍｍの篩で分級し、薬物粒子を整粒した。
　その後、薬物粒子、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＤｕＰｏｎｔ株式会社製）およびステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社製）を混合後、ロータリー打錠機で楕円形の杵（長径８．１ｍｍ，短径４．７ｍｍ）で実用硬度になるように打錠し、錠剤を得た。
　なお、各成分の組成を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　〔比較例７－１〕
　ＣＮＦ水分散液の代わりに水を用い、薬物粒子を調製した以外は、実施例１０－１と同様の方法によって、薬物粒子を調製した。続いて、得られた薬物粒子を用いて、実施例１０－１と同様の方法によって、錠剤を得た。得られた錠剤について、圧縮成形性、崩壊性および打錠障害を測定した。
　〔結果〕
　結果を図１１～図１８に示す。図１１に示されるように、実施例で使用されたＣＮＦ－１は、微細であった。ここで、日本国特開２００９－２０３５５９号公報に記載のＦＳ－２００の後継機であるＶａｌｍｅｔ　ＦＳ５（検出感度１０μｍ以上）を用いて、ＣＮＦ－１の平均繊維長を測定しようとしたところ、検出限界以下であり、測定できなかった。また、図１１の画像データより、ＣＮＦ－１の平均繊維長は、１０μｍ未満であると推定された。
　図１２および１３より、実施例は、比較例に比して、圧縮成形性および崩壊性に優れることが分かった。また、実施例は、比較例に比して、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度の点でも優れることが分かった。また、実施例間では、ＣＮＦ含量が多い実施例３－１が最も崩壊時間を短縮した。
　図１４および１５より、錠剤に含まれるＣＮＦの平均繊維長が短い方が（特に、１０μｍ未満の場合に）、崩壊性、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度に優れることが分かった。
　図１６より、実施例６－１および７－１は、比較例４－１に比して、圧縮成形性および崩壊性に優れることが分かった。また、実施例間では、粒子表面にＣＮＦの存在割合が多い実施例６－１が最も崩壊時間を短縮した。
　打錠障害について評価した結果を表９に示す。実施例１－１、４－１、５－１、８－１では、スティッキング（粉体の付着）が生じなかったのに対して、比較例１－１、２－１、３－１、５－１では、スティッキングが生じた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 　以上より、本口腔内崩壊錠は、圧縮成形性、崩壊性、打錠障害、加湿後の錠剤硬度、および加湿後の摩損度の少なくとも一つが改善されていることが示された。
　図１７より、薬物粒子にＣＮＦを含む場合にも、実施例は、比較例と比較して、崩壊性に優れることが分かった。
　また、図１８より、実施例９－１では、比較例６－１に比して、粒子強度が高いことがわかる。したがって、薬物および平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含む本発明の一実施形態に係る粒子は、粒子強度が向上することが示された。
　さらに、下記表１０より、実施例１０－１は、比較例７－１に比して、硬度は同程度でありながら、崩壊性および打錠障害に優れることが分かった。したがって、薬物および平均粒子径１０μｍ未満のＣＮＦを含む本発明の一実施形態に係る粒子を含む錠剤は、圧縮成形性、崩壊性および打錠障害に優れることが分かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（発明１）
　本粒子は、強度が確保されているため、粒子が使用される種々の分野、例えば、医薬、食品、化粧品等の分野において、好適に利用される。
　（発明２）
　本口腔内崩壊錠は、種々の物性が改善されているため、口腔内崩壊錠が使用される分野、例えば、医薬、食品分野において、好適に利用される。
　１　コア粒子
　２　コーティング層
　３　中間層

Claims (18)

  1. 　コア粒子がコーティング層で被覆され、
    　前記コーティング層が、セルロースナノファイバーを含むことを特徴とする、粒子。
  2. 　前記コア粒子と前記コーティング層との間に、中間層を含むことを特徴とする、請求項１に記載の粒子。
  3. 　前記コーティング層に、前記セルロースナノファイバー以外の添加剤を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の粒子。
  4. 　前記セルロースナノファイバーの平均繊維径が、１μｍ未満である、請求項１に記載の粒子。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の粒子を含む、組成物。
  6. 　前記組成物の用途が、医薬、食品、および化粧品からなる群より選択される少なくとも１つである、請求項５に記載の組成物。
  7. 　コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の製造方法であって、
    　前記コア粒子を、セルロースナノファイバーを含むコーティング層で被覆する工程を含む、方法。
  8. 　コア粒子がコーティング層で被覆された粒子の強度を確保する方法であって、
    　前記コーティング層に、セルロースナノファイバーを含ませる工程を有することを特徴とする、方法。
  9. 　平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含む粒子を有することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
  10. 　前記粒子が、崩壊性粒子である、請求項９に記載の口腔内崩壊錠。
  11. 　前記セルロースナノファイバーの平均繊維径が、０．００１～１μｍであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の口腔内崩壊錠。
  12. 　前記粒子が、コアおよびコーティング層を有し、
    　前記セルロースナノファイバーが、前記コーティング層に含まれることを特徴とする、請求項９または１０に記載の口腔内崩壊錠。
  13. 　前記崩壊性粒子が、糖アルコールと、有機および無機の親水性かつ非水溶性の添加剤と、を含み、
    　前記有機の親水性かつ非水溶性の添加剤が、デンプン、デンプン誘導体、およびクロスポビドンからなる群より選択される少なくとも一つを含み、
    　前記無機の親水性かつ非水溶性の添加剤が、軽質無水ケイ酸および／またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項１０に記載の口腔内崩壊錠。
  14. 　平均繊維長が１０μｍ未満であるセルロースナノファイバーを有することを特徴とする、口腔内崩壊錠。
  15. 　平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含むことを特徴とする、崩壊性粒子。
  16. 　薬物および平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含む、粒子。
  17. 　粒子を含む口腔内崩壊錠の製造方法であり、
    　前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含ませる工程を有する、製造方法。
  18. 　粒子を含む口腔内崩壊錠の物性を改善する方法であり、
    　前記粒子に、平均粒子径１０μｍ未満のセルロースナノファイバーを含ませる工程を有することを特徴とし、
    　前記物性が、以下で示す物性の少なくとも一つである、方法：
    　（１）圧縮成形性、
    　（２）崩壊性、
    　（３）打錠障害、
    　（４）加湿後の錠剤硬度、および
    　（５）加湿後の摩損度。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103656654A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 天津科技大学 速溶口腔崩解片剂及其制备方法
WO2015163135A1 (ja) * 2014-04-21 2015-10-29 株式会社ダイセル 微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物
JP2019167477A (ja) * 2018-03-26 2019-10-03 日本曹達株式会社 セルロースエーテル粒子
JP2019182758A (ja) * 2018-04-04 2019-10-24 アリメント工業株式会社 キャッピング抑制被覆粉末及び該キャッピング抑制被覆粉末を含有する錠剤
JP2020183499A (ja) * 2019-05-09 2020-11-12 凸版印刷株式会社 徐放性複合粒子、成形体および徐放性複合粒子の製造方法
JP2024020181A (ja) * 2022-08-01 2024-02-14 東和薬品株式会社 粒子およびその利用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103656654A (zh) * 2013-12-10 2014-03-26 天津科技大学 速溶口腔崩解片剂及其制备方法
WO2015163135A1 (ja) * 2014-04-21 2015-10-29 株式会社ダイセル 微小繊維状セルロースを含む崩壊性粒子組成物
JP2019167477A (ja) * 2018-03-26 2019-10-03 日本曹達株式会社 セルロースエーテル粒子
JP2019182758A (ja) * 2018-04-04 2019-10-24 アリメント工業株式会社 キャッピング抑制被覆粉末及び該キャッピング抑制被覆粉末を含有する錠剤
JP2020183499A (ja) * 2019-05-09 2020-11-12 凸版印刷株式会社 徐放性複合粒子、成形体および徐放性複合粒子の製造方法
JP2024020181A (ja) * 2022-08-01 2024-02-14 東和薬品株式会社 粒子およびその利用

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