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CN118201603A - 多颗粒药物组合物 - Google Patents

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CN118201603A
CN118201603A CN202280056901.5A CN202280056901A CN118201603A CN 118201603 A CN118201603 A CN 118201603A CN 202280056901 A CN202280056901 A CN 202280056901A CN 118201603 A CN118201603 A CN 118201603A
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CN202280056901.5A
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德文德拉·利德胡尔卡尔
卡门·乌韦达佩雷斯
伊格纳西奥·迭斯马丁
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Neurocentral Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Neurocentral Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了多颗粒组合物形式的经口固体药物组合物、用于制备本发明组合物的方法及其在治疗中的用途，所述多颗粒组合物包含含有左乙拉西坦或其可药用盐的立即释放芯，所述立即释放芯用改性的释放层包衣。

Description

多颗粒药物组合物
技术领域
本发明提供了多颗粒组合物形式的经口固体药物组合物、用于制备本发明的组合物的方法及其在治疗中的用途，所述多颗粒组合物包含含有左乙拉西坦或其可药用盐的立即释放芯，所述立即释放芯用改性的释放层包衣。
背景技术
左乙拉西坦，IUPAC化学名为(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(式(1))，是由UCB开发的药物，其作为单一治疗或组合用于治疗癫痫，以商标名出售。
尽管认为左乙拉西坦通过与脑中的突触小泡蛋白SV2A结合而起作用，但其确切的作用机制未完全了解。左乙拉西坦在经口施用之后快速且几乎完全吸收，其中在约1小时之后达到峰值血浆浓度，具有与血浆蛋白的最小结合。
癫痫是以癫痫发作为特征的慢性病症，其临床表现由脑中的神经元异常、过度放电引起的。癫痫发作可被分成三个类别：局灶性发作、全身性发作和未分类的癫痫发作，其可以出现惊厥或非惊厥表现，并且意识可受损(全部或部分)。
作为慢性病症，在许多患者中癫痫终身需要药物。在这方面，单剂量方案有利于提高患者依从性以及保持身体内的药物水平稳定，从而避免药物水平的不期望的波动。
左乙拉西坦的标准初始剂量为500mg，每天两次，其根据耐受性和临床响应可以提高高至1500mg，每天两次。在欧洲，其是以片剂(以不同强度)、作为用于输注的溶液和经口溶液的形式可获得的。左乙拉西坦的延长释放制剂在欧洲是不可获得的，尽管在USA作为XR是可获得的。
Keppra XR是以500mg和750mg强度以膜包衣的片剂的形式可获得的，其中片剂芯是包含亲水性速率控制聚合物，例如高黏度羟丙甲纤维素的基质片剂。然而，这些片剂不允许容易地分级剂量，因为其不应被破碎或压碎，而且其尺寸可对患者的依从性造成问题，例如在儿科群体中。此外，在经口施用片剂之后，由于左乙拉西坦活性药物本身的微弱气味和苦味可以感受到左乙拉西坦的苦味。
文献WO2006/088864A1公开了包含左乙拉西坦的控制释放组合物，其能够产生与通过顺序施用两种或更多种左乙拉西坦剂型所产生的血浆谱相似的血浆谱。然而，在该文献中没有提供实验结果或实例。
在WO2009/069089A1中公开了呈包衣片剂形式的左乙拉西坦控制释放制剂。提供了根据本公开内容的片剂的一些实例，其中可以看出高剂量片剂(例如1000mg)产生大片剂，这可以阻碍患者依从性，尤其是在儿科群体中。
US2011/0217374A1公开了同时具有快速和长效特性的组合物，其包含用疏水性聚合物包衣的含有第一活性成分的持续释放部分和含有第二活性成分的立即释放部分。
在文献US2010/0172979A1中公开了控制释放制剂，其中芯包含活性成分，例如左乙拉西坦和蜡赋形剂，其中许多由于其物理特性即熔点而需要特定的处理和/或工艺条件。
WO 2011/107855 A2涉及掩味持续释放经口液体混悬剂剂型，其包含a)被密封包衣包围的惰性丸剂，b)包围密封包衣惰性丸剂的包含药物活性成分以及一种或更多种可药用赋形剂的药物层，以及c)包围药物层的包含速率控制聚合物的包衣层，其中除了另一些可药用赋形剂之外，持续释放丸剂与黏度调节剂或助悬剂或增稠剂或悬浮稳定剂一起混悬在悬浮介质中，所述悬浮介质在有或没有缓冲剂的情况下维持在合适的pH下。
国际申请WO 2014/025593 A1涉及延长释放左乙拉西坦药物组合物以允许一天一次剂量方案。所公开的组合物依赖于具有释放改性剂的储库颗粒，其可以进一步用释放改性剂聚合物包衣。
尽管上述如此，仍然需要开发包含左乙拉西坦的药物组合物，所述药物组合物由于其易于施用和容易剂量调整以及简单的施用方案(例如一天一次的施用)而可以改善患者对治疗方案的依从性，同时维持患者中左乙拉西坦的治疗水平。
发明内容
本发明人开发了包含含有左乙拉西坦或其可药用盐的立即释放芯的多颗粒组合物，其中所述芯用包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，其中羟丙基甲基纤维素的黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s，所述多颗粒组合物适合于每天一次的治疗方案。
在本发明的第一方面中涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)立即释放芯a)中的至少50％是用包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣的，所述羟丙基甲基纤维素的黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s。
本发明的第二方面提供了用于制备根据第一方面的固体药物组合物的方法。
本发明的第三方面涉及用于治疗癫痫的根据第一方面的多颗粒组合物。
附图说明
-图1是示出与用的参考治疗相比，根据实施例1的组合物的平均血浆浓度的图。
-图2是示出与用的参考治疗相比，根据实施例4的组合物的平均血浆浓度的图。
-图3是示出与用的参考治疗相比，根据实施例5的组合物的平均血浆浓度的图。
-图4是示出与用的参考治疗相比，根据实施例6的组合物的平均血浆浓度的图。
-图5是示出与用的参考治疗相比，根据实施例1的组合物的平均血浆浓度的图。
-图6是如实施例1至6中所获得的微片剂的照片。
定义
如本文中所使用的术语“约”是指统计学上有意义的值的范围，通常在10％以内。这样的范围可以位于实验误差(用于测量和/或确定给定值或范围的典型标准方法)内。在一个实施方案中，该范围在指示值的5％以内。在另一个实施方案中，该范围在指示值的1％以内。在另一个实施方案中，该范围在指示值的0.5％以内。
如本文中所使用的术语“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合于与动物组织、特别是人组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应或其他与合理的收益/风险比相称的成问题的并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
除非另有说明，否则如本文中所使用的术语“治疗”包括疾病或病症的改善、治愈和/或治愈的维持(即，预防或延迟复发)。在病症开始之后的治疗旨在降低、减轻、改善或完全消除病症和/或其相关症状，阻止其变得恶化，减缓进展的速度，或一旦病症已开始被消除阻止病症再次发生(即，阻止复发)。
如本文中所使用的术语“延长释放”是指与对立即释放剂型观察到的那些相比，被刻意改性以延长药物物质释放速率的剂型。在延长释放剂型中的释放模式可以从模拟立即释放的突释效应开始，随后缓慢释放在剂型中的剩余药物物质。
如本文中所使用的术语“立即释放”是指在25℃下在水中使用桨测试(paddletest)(50rpm)在30分钟内释放至少80％的活性药物成分的药物制剂。
如本文中所使用的术语“多颗粒药物组合物”是指多个固体单元(例如丸剂、微片剂、颗粒剂、和/或其混合物)形式的药物组合物。
如本文中所使用的术语“丸剂”及其变形是指尺寸为90微米至2000微米的自由流动的、基本上球形的颗粒，并且其优选通过细粉末或颗粒的团聚来制备。
在本发明的一个实施方案中，术语“微片剂”及其变形是指通过压制制备的固体药物剂型，其直径通常为≤3mm，优选直径为小于或等于3mm，更优选直径为小于或等于2.5mm，甚至更优选直径为约2.0至至少1.0mm，其可以在适应于小尺寸片剂压制的常规压片机中制备。微片剂可以以选自以下的任何常见片剂形状来压制：扁圆形、双凸圆形、椭圆形凸形和圆柱形，优选以双凸圆形形状来压制。所述微片剂的形状在图6中描绘。
在本发明的另一个实施方案中，术语“微片剂”及其变形是指通过压制制备的固体形式，其表面积为小于20mm2，优选16至18mm2，更优选12至15mm2，以及体积为小于10mm3，优选7至10mm3，更优选4至6mm3。
如本文中所使用的术语“颗粒剂”及其变形是指不规则形状的固体药物剂型，其包含已经聚集以形成足够坚固以经受处理的较大颗粒的粉末颗粒。
如本文中所使用的术语“包衣”是指至少一种溶液、分散体或混悬液包衣材料在基质上的黏附和/或吸附，优选均匀地黏附和/或吸附。基质上的包衣材料可以是任何厚度的。优选地，包衣材料是施加到基质上的薄且均匀的膜。薄且均匀的膜可以是以下类型的膜：“膜包衣”或/和“隔离膜包衣”或/和“外部膜包衣”。
如本文中所使用的术语“固化”是指通过任何方法进行物理或化学硬化的过程，所述方法例如冷却和/或干燥。特别地，将包衣混合物(膜包衣)的物理硬化施加至本发明的多颗粒药物组合物的立即释放芯。
如本文中所使用的术语“可药用盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将以其游离碱/酸形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸/碱单独反应并分离由此形成的盐来制备。
如本文中所使用的术语“生物等效性”是指这样的药物产品：与另外的药物产品具有药学等效性或药物替代性，以及在相同条件下施用相同摩尔剂量之后，其生物利用度在吸收速率(Cmax和tmax)和程度(曲线下面积)方面与可以预期其作用基本相同的这样的程度类似。如果被比较的产品之间的AUC0至t与Cmax之间的比率的90％置信区间为80％至125％，则这被认为是被证明的。
具体实施方式
本发明的发明人已出乎意料地发现，用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣包含左乙拉西坦或其可药用盐的立即释放芯允许制备适合于每天一次剂量方案的具有改良释放的经口固体药物组合物。
显著地，根据本发明的组合物允许将每天一次的剂量方案中的左乙拉西坦的血浆浓度维持为与目前推荐的在下左乙拉西坦的每天两次剂量所达到的血浆浓度相同。此外，当暴露于乙醇时，本发明的组合物显示出对剂量倾泻的抗性。
因此，本发明的第一方面涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少约50％的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。
在本发明的一个实施方案中，立即释放芯是固体。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物不包含蜡赋形剂。更具体地，其不包含选自以下的任何赋形剂：巴西棕榈蜡、植物蜡、水果蜡、微晶蜡(“石油蜡”)、蜂蜡(白色或漂白的，和黄色)、烃蜡、石蜡、鲸蜡基酯蜡、非离子乳化蜡、阴离子乳化蜡、小烛树蜡、脂肪醇(例如月桂基、肉豆蔻基、硬脂酰、鲸蜡基或鲸蜡硬脂醇)、氢化植物油、氢化蓖麻油、脂肪酸例如硬脂酸、脂肪酸酯包括脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、分子量为大于约3000数均分子量Mn的聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)(例如，PEG 3350、PEG4000、PEG 4600、PEG 6000和PEG 8000)，或者包含至少一种前述蜡赋形剂的组合。
在本发明的一个实施方案中，羟丙基甲基纤维素的黏度为80mPa·s至120mPa·s，优选约100mPa·s。
在本发明的一个实施方案中，乙基纤维素的黏度为400mPa·s至1500mPa·s。
在本发明的一个实施方案中，使用的包衣混合物的量为9至14g的包衣溶液(表示为干物质)/100g立即释放芯。
在本发明的一个实施方案中，立即释放芯包含左乙拉西坦或其可药用盐、溶剂合物、水合物、结晶形式或非结晶形式，优选地立即释放芯包含结晶左乙拉西坦。制备的用于向患者施用的最终剂型包含由多个颗粒构成的本发明的多颗粒组合物，优选微片剂，其包含可以以250mg至约3000mg的量存在于最终剂型中的左乙拉西坦。例如，左乙拉西坦可以以任意的以下量存在于最终剂型中：
约250，275，300，325，350，375，400，425，450，475，500，525，550，575，600，625，650，675，700，725，750，775，800，825，850，875，900，925，950，975，1000，1025，1050，1075，1100，1125，1150，1175，1200，1225，1250，1275，1300，1325，1350，1375，1400，1425，1450，1475，1500，1525，1550，1575，1600，1625，1650，1675，1700，1725，1750，1775，1800，1825，1850，1875，1900，1925，1950，1975,2000，2025，2050，2075，或3000mg
在一个实施方案中，左乙拉西坦可以以约1000mg的量存在于最终剂型中。在一个实施方案中，左乙拉西坦可以以约1500mg的量存在于最终剂型中。在一个实施方案中，左乙拉西坦可以以约2000mg的量存在于最终剂型中。在一个实施方案中，左乙拉西坦可以以约3000mg的量存在于最终剂型中。
有利地，本发明的包含左乙拉西坦或其可药用盐的多个单独的立即释放芯，优选以微片剂的形式，显示出良好的化学和机械特性，例如良好的均匀性、脆性、硬度(对破碎的抗性)以及崩解时间，其适合于成功包衣应用。
另外，剂型包含本发明的多颗粒组合物，优选以微片剂的形式，使得所述剂型包含数个微片剂，并且剂型中左乙拉西坦的总量将为约1000mg、1500mg、2000mg或3000mg的左乙拉西坦。当左乙拉西坦是呈包含数个包衣的微片剂的剂型形式时，则可以通过经口施用向患者给药大量的左乙拉西坦，例如为约1000mg、1500mg、2000mg或3000mg的左乙拉西坦，而患者未注意到左乙拉西坦的苦味、不期望的味道，并且避免了向组合物添加甜味剂或矫味剂以掩盖药物的苦味或令人不快的味道的需要。
在第一方面的一个实施方案中，至少约55％的立即释放芯用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa.s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，优选约至少60％，更优选约至少65％，更优选约至少70％，更优选约至少，更优选约至少75％，更优选约至少80％，更优选约至少85％，更优选约至少90％，更优选约至少95％，更优选约至少99％，甚至更优选所有(100％)的立即释放芯被包衣。通常，包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。在第一方面的一个实施方案中，包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，甚至更优选约11:1至约15:1，并且甚至更优选约12.5:1。
技术人员认识到乙基纤维素是以多种形式和在不同的商标名下可获得的，商标名例如AqualonTM、EthocelTM、优选地，用于本发明组合物的乙基纤维素是乙基纤维素的水性分散体，例如E-7-19029、E-7-19030、E-7-19040，优选E-7-19040(其是25％w/w的乙基纤维素水性分散体，包含中链甘油三酯、油酸和氢氧化铵)。这些优选的乙基纤维素允许获得pH非依赖性药物释放。
在本发明的上下文中，羟丙基甲基纤维素的黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s。优选地，羟丙基甲基纤维素的黏度为约5mPa·s至约400mPa·s，更优选约50mPa·s至约250mPa·s，甚至更优选约70mPa·s至约200mPa·s，最优选约80mPa·s至约120mPa·s。显示的黏度值对应于根据USP方法所测量的在20℃下的羟丙基甲基纤维素的2％w/w水溶液的测量黏度。优选的羟丙基甲基纤维素选自分级为以下的纤维素醚：E5LV、E15LV、E50LV和K100LV，优选K100LV，作为MethocelTM(来自Dow Chemicals)或BenecelTM(来自Ashland)可商购获得。
在第一方面的一个实施方案中，羟丙基甲基纤维素在20℃下在2％w/w水溶液中的黏度为约80mPa·s至约120mPa·s(根据USP方法所测量的)。
在第一方面的一个实施方案中，含有乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的包衣混合物还包含I)选自包含以下的组的增塑剂：中链甘油三酯、油酸、乙二醇、二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇20、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯(sorbitol lactate)、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和烯丙基乙醇酸酯(allylglycolate)、和/或其混合物，优选地选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物；以及II)选自包含以下的组的稳定剂：氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、和/或其混合物，优选氢氧化铵。
术语“中链甘油三酯”或“MCT”是指甘油和C6-C12脂肪酸的三酯，所述脂肪酸的一些实例是己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。MCT的三个脂肪酸残基可以相同或不同的，优选有两个不同的脂肪酸残基。优选的中链甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯(作为MCT 65/35、GTC/C、812或810、和M5销售)。
在第一方面的一个实施方案中，包衣混合物不包含月桂醇硫酸钠。
本发明的多颗粒组合物可以呈微片剂、丸剂、颗粒剂、和/或其混合物的形式，优选微片剂。微片剂、丸剂、颗粒剂、和/或其混合物可以用于填充胶囊或小袋和条状包装，优选更适合于包装相对大量的微片剂的小袋，因为与条状包装相比具有更大的填充体积。
在第一方面的一个实施方案中，多颗粒药物组合物的立即释放芯是固体立即释放芯，优选呈微片剂的形式。本发明的多颗粒组合物还可包含可药用赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或增塑剂。
优选地，多颗粒组合物既不包含乳糖也不包含麸质。在第一方面的另一个实施方案中，左乙拉西坦或其可药用盐在本发明组合物中的重量百分比为组合物总重量的约60重量％至约90重量％，优选约70重量％至约80重量％，更优选约73重量％至78重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明组合物中的左乙拉西坦的重量百分比为组合物总重量的约60％重量至约90重量％，优选约70重量％至约80重量％，更优选约73重量％至78重量％。
在第一方面的一个实施方案中，含有左乙拉西坦的立即释放芯还包含一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。
在第一方面的一个实施方案中，立即释放芯还包含选自以下的稀释剂：纤维素衍生物，例如纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基纤维素；天然淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；预胶化淀粉及其混合物；优选地所述稀释剂是选自甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基纤维素的纤维素衍生物；预胶化淀粉；和/或其混合物；更优选地，所述稀释剂是微晶纤维素。通常，稀释剂可以以以下的量存在：组合物总重量的约4重量％至约15重量％，优选约7重量％至约12重量％，更优选约8重量％至约10重量％。
在第一方面的一个实施方案中，立即释放芯还包含选自以下的黏合剂：聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、明胶、聚环氧乙烷、藻酸、改性玉米淀粉、和/或其混合物，优选地所述黏合剂选自聚维酮、共聚维酮、和/或其混合物；更优选地所述黏合剂是共聚维酮。通常，黏合剂可以以以下的量存在：组合物总重量的约0.5重量％至约5重量％，优选约1重量％至约3重量％，甚至更优选约1.5重量％至约2重量％。
在第一方面的一个实施方案中，立即释放芯还包含选自以下的助流剂：硅酸钙、硅酸镁、玉米淀粉、胶体二氧化硅、硅水凝胶、滑石、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠、矿物油、和/或其混合物，优选滑石。通常，助流剂可以以以下的量存在：组合物总重量的约0.5重量％至约5重量％，优选约1重量％至3重量％，更优选约2重量％。
在第一方面的一个实施方案中，立即释放芯还包含选自以下的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂酸、和/或其混合物；优选地选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、和/或其混合物；更优选地硬脂酸镁。通常，润滑剂可以以以下的量存在：组合物总重量的约0.1重量％至约2重量％，优选约0.3重量％至约1.5重量％，更优选约0.5重量％至约1.0重量％，甚至更优选约0.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少约50％，优选约至少约60％，更优选约至少65％，更优选约至少70％，更优选约至少75％，更优选约至少80％，更优选约至少约85％，更优选约至少约90％，更优选约至少约95％，更优选约至少约99％，甚至更优选所有(100％)的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1，并且甚至更优选约12.5:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少约50％，优选约至少约60％，更优选约至少65％，更优选约至少70％，更优选约至少75％，更优选约至少80％，更优选约至少约85％，更优选约至少约90％，更优选约至少约95％，更优选约至少约99％，甚至更优选所有(100％)的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，优选约11:1至约15:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少约50％，优选约至少约60％，更优选约至少65％，更优选约至少70％，更优选约至少75％，更优选约至少80％，更优选约至少85％，更优选约至少90％，更优选约至少95％，更优选约至少99％，甚至更优选所有(100％)的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1，并且甚至更优选约12.5:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1，并且甚至更优选约12.5:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少50％，优选约至少60％，更优选约至少65％，更优选约至少70％，更优选约至少，更优选约至少75％，更优选约至少80％，更优选约至少85％，更优选约至少90％，更优选约至少95％，更优选约至少99％，甚至更优选所有(100％)的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯油酸和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少50％，优选约至少60％，更优选约至少65％，更优选约至少70％，更优选约至少，更优选约至少75％，更优选约至少80％，更优选约至少85％，更优选约至少90％，更优选约至少95％，更优选约至少99％，甚至更优选所有(100％)的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1，甚至更优选约12.5:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1，甚至更优选约12.5:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选地组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)至少90％的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐；其中
b)所有立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)将所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)所有单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约12.5:1；
其中包衣混合物还包含I)选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物的增塑剂；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂；
其中包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第一方面的一个实施方案中，存在任选的一种或更多种赋形剂，并且稀释剂是微晶纤维素，黏合剂是共聚维酮，助流剂是滑石，以及润滑剂是硬脂酸镁。
在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂、润滑剂的赋形剂；其中
b)至少约90％的单独的立即释放芯，优选所有(100％)单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中包衣混合物中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，优选约5:1至约18:1，更优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至约15:1，并且甚至更优选约12.5:1，
其中多颗粒药物组合物呈微片剂、丸剂和/或颗粒剂，优选微片剂的形式。
在第二方面中，本发明涉及用于制备第一方面的多颗粒组合物的方法，其包括：
i)提供左乙拉西坦或其可药用盐
ii)任选地，将左乙拉西坦或其可药用盐与稀释剂混合约1分钟至约10分钟，优选约2分钟至约7分钟，更优选持续约5分钟；
iii)任选地，将由步骤ii)产生的混合物与包含黏合剂的溶液一起制粒；
iv)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)和iii)产生的产物优选地在约55℃至70℃，优选约60℃至约65℃，更优选约60℃的温度下进行干燥；
v)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)和iv)产生的产物与助流剂混合，优选约5分钟至约30分钟，更优选约10分钟至约20分钟，甚至更优选持续约15分钟；
vi)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)或v)产生的产物与润滑剂混合约1分钟至约10分钟，优选约2分钟至约7分钟，更优选持续约5分钟；
vii)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)和vi)产生的产物进行压制；
viii)将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)、vi)和vii)产生的产物用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物进行包衣；
ix)将步骤viii)的包衣的产物在约15℃至约30℃，优选约20℃至约25℃的温度下进行固化。
在第二方面的一个实施方案中，所述方法包括：
i)提供左乙拉西坦或其可药用盐
ii)任选地，将左乙拉西坦或其可药用盐与稀释剂混合持续约5分钟；iii)任选地，将由步骤ii)产生的混合物与包含黏合剂的溶液一起制粒；
iv)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)和iii)产生的产物在约60℃至约65℃的温度下进行干燥；
v)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)和iv)产生的产物与助流剂混合约10分钟至约20分钟；
vi)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)或v)产生的产物与润滑剂混合持续约5分钟；
vii)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)和vi)产生的产物进行压制；
viii)将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)、vi)和vii)产生的产物用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物进行包衣；
ix)将步骤viii)的包衣的产物在约20℃至约25℃的温度下进行固化。在第二方面的一个实施方案中，所述方法包括：
i)提供左乙拉西坦或其可药用盐；
ii)将左乙拉西坦或其可药用盐与稀释剂混合持续约5分钟；
iii)将由步骤i)产生的产物与包含黏合剂的溶液一起制粒；
iv)将由步骤ii)产生的产物在约60℃的温度下进行干燥；
v)将由步骤iii)产生的产物与助流剂混合持续约15分钟；
vi)将由步骤iv)产生的产物与润滑剂混合持续约5分钟；
vii)将由步骤v)产生的产物进行压制；
viii)将来自步骤iv)的产物用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物进行包衣；
ix)将步骤vii)的产物在约20℃至约25℃的温度下进行固化。
在第二方面的一个实施方案中，包衣层占组合物总重量的约5重量％至约20重量％，优选组合物总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
在第二方面的一个实施方案中，所述方法包括：
i)提供左乙拉西坦或其可药用盐；
ii)任选地，将左乙拉西坦或其可药用盐与稀释剂混合约2分钟至约7分钟；
iii)任选地，将由步骤ii)产生的混合物与包含黏合剂的溶液一起制粒；
iv)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)和iii)产生的产物在约60℃至约65℃的温度下进行干燥；
v)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)和iv)产生的产物与助流剂混合约10分钟至约20分钟；
vi)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)或v)产生的产物与润滑剂混合约2分钟至约7分钟；
vii)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)和vi)产生的产物进行压制；
viii)将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)、vi)和vii)产生的产物用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，优选约11:1至约15:1，更优选约12.5:1；
ix)将步骤viii)的包衣的产物在约20℃至约25℃的温度下进行固化。在第二方面的一个实施方案中，所述方法包括：
i)提供左乙拉西坦或其可药用盐
ii)任选地，将左乙拉西坦或其可药用盐与稀释剂混合持续约5分钟；iii)任选地，将由步骤ii)产生的混合物与包含黏合剂的溶液一起制粒；
iv)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)和iii)产生的产物在约60℃的温度下进行干燥；
v)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)和iv)产生的产物与助流剂混合持续约15分钟；
vi)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)或v)产生的产物与润滑剂混合持续约5分钟；
vii)任选地，将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)和vi)产生的产物进行压制；
viii)将由步骤i)或当这些步骤存在时由步骤ii)、iii)、iv)、v)、vi)和vii)产生的产物用包含乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，其中包衣混合物中乙基纤维素与黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1，优选约11:1至约15:1，更优选约12.5:1；
ix)将步骤viii)的包衣的产物在约20℃至约25℃的温度下进行固化。
在第二方面的一个实施方案中，如果未包衣的立即释放芯是期望的，则不进行步骤viii)和ix)。
在第二方面的一个实施方案中，进行(即存在)步骤ii)、iii)、iv)、v)、vi)和vii)。
在第二方面的一个实施方案中，进行(即存在)步骤ii)至ix)。
在第二方面的一个实施方案中，步骤ii)的稀释剂选自纤维素衍生物，例如纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基纤维素；天然淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；预胶化淀粉及其混合物；优选地，所述稀释剂是选自甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基纤维素的纤维素衍生物；预胶化淀粉；和/或其混合物；优选微晶纤维素。
在第二方面的一个实施方案中，步骤iii)的黏合剂选自聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、明胶、聚环氧乙烷、藻酸、改性玉米淀粉、和/或其混合物，优选聚维酮、共聚维酮、和/或其混合物；优选共聚维酮。
在第二方面的一个实施方案中，步骤v)的助流剂选自硅酸钙、硅酸镁、玉米淀粉、胶体二氧化硅、硅水凝胶、滑石、胶体二氧化硅、硬脂富马酸钠、月桂醇硫酸钠、矿物油、和/或其混合物，优选滑石。
在第二方面的一个实施方案中，步骤vi)的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂酸、和/或其混合物；优选地选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、和/或其混合物；更优选硬脂酸镁。
在第二方面的一个实施方案中，黏合剂是共聚维酮，稀释剂是微晶纤维素，助流剂是滑石，以及润滑剂是硬脂酸镁。
在第二方面的一个实施方案中，羟丙基甲基纤维素在20℃下在2％w/w水溶液中的黏度为约80mPa·s至约120mPa·s(根据USP方法所测量的)。
在第二方面的一个实施方案中，含有乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的步骤vii)的包衣混合物还包含I)选自包含以下的组的增塑剂：中链甘油三酯、油酸、乙二醇、二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇20、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和烯丙基乙醇酸酯、和/或其混合物，优选地选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物；以及II)选自包含以下的组的稳定剂：氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、和/或其混合物，优选氢氧化铵和/或其混合物。
在第二方面的一个实施方案中，含有乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的步骤vii)的包衣混合物还包含I)选自包含以下的组的增塑剂：中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物；以及II)选自氢氧化铵的稳定剂。
在一个实施方案中，步骤viii)的包衣混合物可以通过穿孔锅包衣工艺(perforated pan-coating process)或流化床包衣工艺(fluid-bed coating process)来应用，优选通过通常使用的用于小颗粒包衣技术的流化床包衣工艺来应用。
在本发明第一和/或第二方面的一个实施方案中，多颗粒组合物呈微片剂的形式。本发明的第三方面涉及用于治疗癫痫的根据第一方面的多颗粒组合物。
在第三方面的一个实施方案中，根据第一方面的组合物用于以一天一次的施用方案来治疗癫痫。在一个实施方案中，本发明的多颗粒组合物包含约1000mg、1500mg、2000mg或3000mg的左乙拉西坦的剂量强度，其用于一天一次的施用以治疗癫痫。
实验
通用方法
多介质溶出测试
根据欧洲药典(Pharmacopea Europea)中描述的转篮法进行溶出测试，如下：
·仪器Agilent Technologies 708-DS与850-DS取样站结合；
·搅拌速度：100rpm
·温度：37℃±0.5℃
将样品放置在篮中，并随后在750mL的0.1N HCl中以100rpm搅拌2小时，随后在900mL的pH 4.5乙酸盐缓冲液中搅拌2小时，并且最后在900mL pH 6.8或pH 6.0磷酸盐缓冲液中搅拌8小时。或者，可以进行最后阶段直至完全溶解。
pH6.0磷酸盐缓冲液制备：将6.8g的磷酸二氢钾和0.2g的氢氧化钠溶解在1000mL的去离子水中。如果有必要的话，用1N氢氧化钠调节至pH 6.0。
pH6.8磷酸盐缓冲液制备：将6.8g的磷酸二氢钾和0.896g的氢氧化钠溶解在900mL的去离子水中。如果有必要的话，用磷酸或氢氧化钠调节至pH 6.8。
醇剂量倾泻测定：将样品放置在篮中，并随后在存在相应乙醇％(v/v)的情况下，在750mL的0.1N HCl或900mLpH 6.0磷酸盐缓冲液中以100rpm搅拌，并且每15分钟取样一次。
HPLC方法
在溶出测试中释放的活性成分的量通过高效液相色谱(High PerformanceLiquid Chromatography，HPLC)来确定，如下：
HPLC系统：Agilent 1260Infinity II，配备有泵、二极管阵列检测器和自动进样器。
柱：Kromasil C18 5μm，150×4.6mm
烘箱温度：20℃
波长：230nm
洗脱液：85％pH 5.5的缓冲溶液:15％乙腈
流量：1.0mL/分钟
注射体积：5μL
pH5.5缓冲溶液：将0.26g的磷酸二氢钾溶解在1000mL的水中。用0.1M氢氧化钾调节至pH 5.5。通过0.45μm过滤器过滤。
标准溶液：制备水中的左乙拉西坦溶液，其含有约0.15mg/mL的精确计算的浓度。
测试溶液：取最少5小袋，称重并计算平均重量。将微片剂研磨为细且均匀的粉末。制备约0.15mg/mL左乙拉西坦浓度的粉末在溶剂中的溶液。搅拌30分钟。离心。
实施例
实施例1至6.
表1.用于实施例1至6的立即释放芯组合物。
表2.实施例1至6的立即释放芯组合物的机械特性的物理参数。参数通过欧洲药典中所定义的标准方法来确定。
参数 值
直径(mm) 2.00至2.06
厚度(mm) 1.64至1.70
重量(mg) 4.95至5.05
硬度(N) 5.30至8.10
脆性(％) 0.10至0.52
崩解时间(分钟) 4至9分钟
通过KF的水含量(％) 0.30至0.50
堆积密度(g/ml) 0.7
微片剂的体积(ml/g) 1.42
含量均匀度(％) 98至102
AV值 2.5
表3.用于实施例1至6的包衣层组合物
1.在组合物的干燥期间蒸发。
2.以商业产品E-7-19040的形式添加乙基纤维素、中链甘油三酯、油酸、氢氧化铵和水，E-7-19040是25％w/w的乙基纤维素(固体含量)的水性分散体，其包含中链甘油三酯、油酸和氢氧化铵。
3.使用MethocelTMK100LV，其在20℃下在2％w/w水溶液中的黏度为80mPa·s至约120mPa·s(根据USP方法所测量的)。
所有实施例均以微片剂的形式制备，其中未包衣的芯重5mg。对于实施例6，10％的微片剂芯未经包衣，因此是90％包衣的微片剂和10％未包衣的微片剂的组合。所得微片剂具有双凸圆形形状。
如下制备微片剂：
i)将微晶纤维素PH 101和左乙拉西坦通过0.8mm筛进行过筛；
ii)将微晶纤维素PH 101和左乙拉西坦在高剪切制粒机中混合持续5分钟；
iii)将共聚维酮溶解在纯化水中，同时用螺旋桨式搅拌器进行搅拌；
iv)使用由步骤iii)产生的共聚维酮溶液将由步骤ii)产生的混合物在高剪切制粒机中制粒；
v)将由步骤iv)产生的颗粒在流化床干燥器中在约60℃至65℃的温度下干燥；
vi)使用筛分机(screening mill)将由步骤v)产生的干燥颗粒通过0.8mm的不锈钢筛进行过筛；
vii)将滑石添加至在容器混合器中的由步骤vi)产生的颗粒中持续15分钟；
viii)将硬脂酸镁同样添加至在容器混合器中的由步骤vii)产生的混合物中持续5分钟；
ix)将由步骤viii)产生的混合物在压片机中使用2mm多单元冲头(multiunitpunch)进行压片，获得每片5mg重量的微片剂；
x)将由步骤ix)产生的微片剂用乙基纤维素和黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素的水混悬液或实施例2中的瓜尔胶包衣；xi)将由步骤x)产生的微片剂在室温下固化。
如实施例1至6中获得的2mm直径的白色或灰白色圆形双凸功能性经包衣微片剂显示出0.71至0.75g/ml的堆积密度和1.33至1.41ml/g的表观体积。表观体积是考虑微片剂的堆积密度(即以ml/1g的微片剂为单位)计算的。
实施例6.溶出谱
表4.
如实施例2可以看出，含有瓜尔胶而不是黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s的羟丙基甲基纤维素显示出左乙拉西坦的pH依赖性释放，而实施例1和3显示出非pH依赖性释放谱，与对市场上的参考产品Keppra观察到的溶出谱一致。
实施例7.稳定性实验
根据实施例1的组合物在制备时(第0天)、以及在40℃/75％相对湿度(RelativeHumidity，RH)下3个月和6个月之后以及在25℃/60％ RH下12个月之后的条件下的稳定性数据如下示出。
根据以上通用方法的溶出测试(多介质溶出测试：在0.1N HCl中2小时，然后在pH4.5乙酸盐缓冲液中2小时，随后在pH 6.8磷酸盐缓冲液中直至完全溶解)。
表5.
进一步评价了根据实施例1的组合物的左乙拉西坦含量，以及在储存条件期间可出现的杂质或降解产物。在稳定性测试之后，对左乙拉西坦含量和相关杂质进行了HPLC分析(根据通用方法)。
表6.
如从表5中可以看出，即使在加速储存条件下储存6个月之后，根据本发明的片剂也显示出良好的稳定性，因为溶出谱与第0天几乎相同。另外，如在表6中所示的，该组合物显示出优异的阻止左乙拉西坦降解的能力。
实施例8.醇诱导的剂量倾泻
测试根据本发明的组合物以确定其对左乙拉西坦的全部量或显著部分在短时间段内非预期的快速释放的抗性。该测试在存在不同百分比的乙醇的情况下进行，并且在不同的pH下进行。
表7.
如在表7中可以看出，实施例1的组合物能够承受提高的醇浓度高至20％，而不向介质显著释放左乙拉西坦(活性成分的释放低于50％)。
实施例9.体内药代动力学测定
在健康人志愿者中进行了体内研究以评估与用立即释放左乙拉西坦片剂的参考治疗相比，根据实施例1、4、5和6配制的左乙拉西坦的血浆浓度。
该研究被设计为对在空腹条件下经口施用的健康人男性和女性志愿者的开放标签、四个阶段、四元交叉、区组(block)随机化单剂量生物等效性。参与者经口给予1000mg的左乙拉西坦。对于立即释放片剂，提供了片剂，随后是推荐剂量500mg每天两次，在早晨一次以及在早晨施用之后12小时的晚上一次。根据实施例1、4、5和6的延长释放制剂在早晨作为单剂量施用。
使用HPLC验证的方法和MS/MS检测由从每名参与者中抽取的血液样品来确定左乙拉西坦的平均血浆水平。
结果在图1、2、3和4中示出。如在图中可以看出，用根据实施例1、4、5和6的单剂量制剂获得的左乙拉西坦平均的平均血浆浓度分别维持和/或达到了与每天两次摄入所达到的水平相当的对象血浆中的左乙拉西坦水平。
这清楚地表明了根据本发明的组合物适合于左乙拉西坦的单剂量剂量方案。
实施例10.体内多剂量生物等效性研究
在健康人志愿者中进行了体内研究以表明根据实施例1配制的延长释放左乙拉西坦(测试＝在小袋中的1000mg延长释放微片剂左乙拉西坦，在空腹条件下在早晨以3000mg剂量服用)和相应剂量的参考药物产品(500mg立即释放膜包衣片剂在每个治疗日在空腹条件下每天两次施用：在早晨的第一剂量-–3片剂500mg-–以及在早晨剂量之后12小时在晚上的第二剂量-–3片剂500mg)之间的稳态生物等效性。该研究被设计为对在空腹条件下连续5天施用的健康志愿者的开放标签、两个阶段、二元交叉、区组随机化、多剂量生物等效性关键研究。生物等效性评估基于使用HPLC验证的方法和MS/MS检测由从每位参与者中抽取的血液样品来确定的左乙拉西坦的血浆药物水平。
结果在表8和图5中示出。如可以看出的，根据实施例1的3000mg剂量的左乙拉西坦制剂和相应剂量的参考制剂关于在空腹条件下多次给药之后的左乙拉西坦吸收程度(AUC0-tau)是生物等效的。
表8.生物等效性比较(基于主要PK参数)
如果下和上CL(置信区间限制)位于可接受的监管标准内，那么我们可以得出生物等效的结论。

Claims (15)

1.多颗粒药物组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐以及一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂和润滑剂的赋形剂；其中
b)所述单独的立即释放芯a)中的至少约50％是用包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣的，所述羟丙基甲基纤维素在20℃下在2％w/w水溶液中的黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s，其中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1，并且
其中所述多颗粒药物组合物呈微片剂、丸剂和/或颗粒剂的形式，优选呈微片剂的形式。
2.根据权利要求1所述的多颗粒组合物，其中所有单独的立即释放芯中的至少约90％，优选约100％用所述包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣。
3.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的重量比为约5:1至约18:1，优选约8:1至约15:1，更优选约11:1至15:1，甚至更优选约12.5:1。
4.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其中包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的包衣混合物还包含I)选自包含以下的组的增塑剂：中链甘油三酯、油酸、乙二醇、二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇20、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和烯丙基乙醇酸酯、和/或其混合物，优选地选自中链甘油三酯、油酸、和/或其混合物；以及II)选自包含以下的组的稳定剂：氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铯、和/或其混合物，优选氢氧化铵。
5.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其中所述包衣层占所述组合物的总重量的约5重量％至约20重量％，优选所述组合物的总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其中所述稀释剂选自纤维素衍生物，例如纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基纤维素；天然淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；预胶化淀粉；及其混合物；优选地所述稀释剂是选自甲基纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基纤维素的纤维素衍生物；预胶化淀粉；和/或其混合物；更优选微晶纤维素。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其中所述黏合剂选自聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、明胶、聚环氧乙烷、藻酸、改性玉米淀粉、和/或其混合物，优选聚维酮、共聚维酮、和/或其混合物；更优选共聚维酮。
8.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂酸、和/或其混合物；优选地选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、和/或其混合物；更优选硬脂酸镁。
9.根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒组合物，其包含：
a)多个单独的立即释放芯，其包含左乙拉西坦或其可药用盐，以及任选地一种或更多种选自稀释剂、黏合剂、助流剂和润滑剂的赋形剂；其中
b)所有所述单独的立即释放芯a)用包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物包衣，此外其中在所述包衣混合物中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的重量比为约8:1至约15:1；
其中所述包衣层占所述组合物的总重量的约5重量％至约20重量％，优选所述组合物的总重量的约7重量％至约15重量％，更优选约8重量％至约13重量％，更优选约9重量％至约12重量％，最优选约11.5重量％。
10.根据任一前述权利要求所述的多颗粒药物组合物，其为待施用于患者的剂型的形式，所述剂型以足以提供含有约1000mg、约1500mg、约2000mg或约3000mg的量的左乙拉西坦的剂型的量包含数个所述组合物颗粒。
11.根据任一前述权利要求所述的多颗粒药物组合物，其被包装到小袋中。
12.用于制备根据前述权利要求中任一项所述的多颗粒药物组合物的方法，其包括：
i)提供左乙拉西坦或其可药用盐
ii)任选地将所述左乙拉西坦或其可药用盐与稀释剂混合约1分钟至约10分钟，更优选约2分钟至约7分钟，甚至更优选持续约5分钟；
iii)任选地，将由步骤ii)产生的的混合物与包含黏合剂的溶液一起制粒；
iv)任选地，将由步骤(i)或当这些步骤存在时由步骤(ii)和(iii)产生的产物优选地在约55℃至70℃，优选约60℃至约65℃，更优选约60℃的温度下进行干燥；
v)任选地，将由步骤(i)或当这些步骤存在时由步骤(ii)、(iii)和(iv)产生的产物与助流剂混合，优选约5分钟至约30分钟，更优选10分钟至20分钟，甚至更优选持续约15分钟；
vi)任选地，将由步骤(i)或当这些步骤存在时由步骤(ii)、(iii)、(iv)和(v)产生的产物与润滑剂混合，优选约1分钟至约10分钟，更优选约2分钟至约7分钟，甚至更优选持续约5分钟；
vii)任选地，将由步骤(i)或当这些步骤存在时由步骤(ii)、(iii)、(iv)、(v)和(vi)产生的产物进行压制；
viii)将由步骤(i)或当这些步骤存在时由步骤(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)产生的产物用包含乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行包衣，所述羟丙基甲基纤维素在20℃下在2％w/w水溶液中的黏度为约1mPa·s至约1,000mPa·s；其中乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的重量比为约4:1至约20:1；以及
ix)将由步骤viii)产生的包衣混合物优选地在约15℃至约30℃，更优选20℃至25℃的温度下进行固化。
13.根据权利要求12所述的方法，其中进行步骤ii)、iii)、iv)、v)、vi)和vii)。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的多颗粒药物组合物，其用于治疗癫痫。
15.根据权利要求14所述应用的多颗粒药物组合物，其以一天一次的施用方案应用。
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