TWI532497B - 超快起作用胰島素之用途 - Google Patents
超快起作用胰島素之用途Info
- Publication number
- TWI532497B TWI532497B TW103131884A TW103131884A TWI532497B TW I532497 B TWI532497 B TW I532497B TW 103131884 A TW103131884 A TW 103131884A TW 103131884 A TW103131884 A TW 103131884A TW I532497 B TWI532497 B TW I532497B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- insulin
- dose
- glucose
- meal
- treatment
- Prior art date
Links
- 229940122686 Ultra-rapid acting insulin Drugs 0.000 title 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 1220
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 603
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 603
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 601
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 356
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 355
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 234
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 201
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 179
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 179
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 88
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 81
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 69
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 45
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 41
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 40
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 36
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 24
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 20
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 17
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 12
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N (e)-4-[4-[(2s,5s)-5-[4-[[(e)-3-carboxyprop-2-enoyl]amino]butyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]butylamino]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)NCCCC[C@@H]1NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)\C=C\C(O)=O)NC1=O BBNKIRVUCQNAQR-FETIZUMASA-N 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 111
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 74
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 72
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 63
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 58
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 56
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 54
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 47
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 44
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 43
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 40
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 36
- 108010043222 Exubera Proteins 0.000 description 35
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 34
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 34
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 34
- 229940012151 exubera Drugs 0.000 description 33
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 29
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 27
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 27
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 27
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 27
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 230000009230 endogenous glucose production Effects 0.000 description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 26
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 23
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 22
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 22
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 22
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 19
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 15
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 15
- 235000021158 dinner Nutrition 0.000 description 15
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical group O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 13
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 12
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 12
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 11
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 11
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 11
- 235000021156 lunch Nutrition 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 9
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 9
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 9
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 9
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 9
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 8
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 8
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 7
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 7
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 7
- 238000012549 training Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 6
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 6
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 6
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 6
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 6
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 6
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 6
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 6
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- GZCGUPFRVQAUEE-MOLODFKWSA-N (2r,3s,4r,5r)-6,6-dideuterio-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound [2H]C([2H])(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOLODFKWSA-N 0.000 description 5
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 4
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 3
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 3
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 3
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 229940062328 actos Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N (-)-cotinine Chemical compound C1CC(=O)N(C)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 101001005269 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase 1 LOH3 Proteins 0.000 description 1
- 101001005312 Arabidopsis thaliana Ceramide synthase LOH1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N Cotinine Natural products C1CC(=O)N(C)C1C1=CC=CN=C1 UIKROCXWUNQSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 101001089091 Cytisus scoparius 2-acetamido-2-deoxy-D-galactose-binding seed lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000565280 Gerris Species 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010077977 Lente Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- CJNCVBHTDXKTMJ-CYDGBPFRSA-N Ser-Asp-Lys-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CJNCVBHTDXKTMJ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000021167 banquet Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229950006073 cotinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 229940088991 glucotrol Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- -1 insulin-FDKP) Chemical compound 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,3-dione Chemical compound O=C1NCCOC1=O MENOBBYDZHOWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021177 multicourse meal Nutrition 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000021151 substantial meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000006438 vascular health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003820 β-cell dysfunction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/545—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本申請案根據35 U.S.C.§119(e)主張2008年8月11日申請之美國臨時專利申請案第61/087,943號、2008年9月16日申請之美國臨時專利申請案第61/097,495號及第61/097,516號及2008年12月18日申請之美國臨時專利申請案第61/138,863號之優先權，此等申請案中每一者之內容係以全文引用方式併入本文中。
本發明係關於用超快起作用膳食胰島素治療糖尿病之方法。本發明之特定具體態樣係關於利用該等調配物之獨特動力學特徵的多種投予模式，以及用該種胰島素取代第2型糖尿病之標準治療攝生法中之一或多種口服抗糖尿病劑。
目前在世界範圍內至少有2,000,000人罹患糖尿病(Diabetes mellitus/diabetes)。糖尿病之兩種主要亞型包括1型及2型。第1型糖尿病在2,000,000名罹患糖尿病之患者中佔約10%。第1型糖尿病係由蘭氏(Langerhans)胰島中分泌胰島素之β細胞的自體免疫性破壞所引起。第2型糖尿病佔患病個體之其餘90%，且發病率不斷增加。第2型糖尿病常常但不總是與肥胖症有關，且儘管先前稱作晚年發作型或成人發作型糖尿
病，但現在在較年輕個體中變得日益盛行。第2型糖尿病係由胰島素抗性與胰島素分泌不足之組合所引起。
胰島素之生理作用
在無應力正常個體中，基礎葡萄糖水平由於固有反饋迴路而趨於每天保持相同。血漿葡萄糖濃度之任何增加趨勢由胰島素分泌增加及抑制升糖素分泌來抗衡，後兩者調節肝葡萄糖產生(葡萄糖新生及自肝糖儲備釋放)及組織葡萄糖攝取以保持血漿葡萄糖濃度恆定。若個體重量增加或出於任何其他原因而具有胰島素抗性，則血糖水平將增加，引起胰島素分泌增加以抵償胰島素抗性。因此，調節葡萄糖及胰島素水平以使此等濃度之變化降至最低，同時維持相對正常之葡萄糖產生及利用。
已識別出5個不同胰島素分泌期：(1)基礎胰島素分泌，其中胰島素在吸收後狀態下釋放；(2)頭期，其中在消化道吸收任何營養素之前，胰島素分泌由食物之視覺效果、氣味及味道所觸發，由胰腺神經支配所介導；(3)早期胰島素分泌，其中在β細胞經受葡萄糖或其他促泌素快速增加後最初5-10分鐘內釋放初始突增之胰島素；(4)第二期胰島素分泌，其中胰島素水平較平緩上升且與刺激之程度及持續時間有關；及(5)第三期胰島素分泌，其僅已在試管內加以描述。在此等階段中，類似於許多其他激素，胰島素以脈動方式分泌，引起血液中之濃度振盪。振盪包括疊加於與血糖濃度波動有關之較緩慢振盪(每80-120分鐘出現)上之快速脈衝(每8-15分鐘出現)。
胰島素分泌可由除葡萄糖以外之高能受質(尤其胺基酸)以及激素及藥物誘導。值得注意的是，攝入食物後所觀察到之胰島素反應不
可僅歸因於血糖水平增加，且視其他因素而定，諸如膳食中游離脂肪酸及其他促泌素的存在、經由神經活化之頭期及胃腸激素。
當給予個體靜脈內葡萄糖挑戰(intravenous glucose challenge)時，可見到兩相胰島素反應，包括具有峰、峰間最低點之快速增加及後續較緩慢增加時相。此兩相反應僅見於葡萄糖濃度快速增加時，諸如葡萄糖快速注射或葡萄糖輸注之後。在生理狀況下所見到之葡萄糖投予時的較緩慢增加誘導較為平緩增加之胰島素分泌而無回應於葡萄糖快速輸注所見到之定義明確之兩相反應。
正常生理狀況下之早期胰島素反應之模型化已表明與在靜脈內快速注射葡萄糖之情況下所見到之葡萄糖濃度增加(在約3-10分鐘內達到Cmax)相比，餐後葡萄糖濃度增加較為平緩(在約20分鐘內達到Cmax)。
健康胰腺β細胞對餐樣葡萄糖暴露產生早期反應，其快速升高門脈循環及周邊之血清胰島素。反之，早期胰島素反應削弱之缺陷型β細胞對餐樣葡萄糖暴露產生遲鈍反應。
日益有證據表明攝入葡萄糖後之早期相對快速的胰島素反應在維持餐後葡萄糖恆定中起關鍵作用。胰島素濃度早期驟增會主要經由抑制內源性葡萄糖產生來限制初始葡萄糖偏移。因此，誘導糖尿病個體之快速胰島素反應有望產生改善之血糖恆定。
在正常個體中，進餐誘發胰島素分泌突增，產生相對快速之血清胰島素濃度峰，接著相對快速地衰減(參見圖1)。此早期胰島素反應造成自肝臟釋放葡萄糖停止或減少。恆定機制因而使胰島素分泌(及血清胰島素水平)與葡萄糖負荷相匹配。此體現為適度升高之血清胰島素水平
緩慢衰減返回至基線且為第二期動力學。
糖尿病
糖尿病之主要特徵為β細胞功能障礙。在1型及第2型糖尿病之疾病進程早期出現的一種異常為喪失進食誘導之快速胰島素反應。因此，肝臟繼續產生葡萄糖，其與自膳食之基本組分攝入及吸收之葡萄糖相加。
第2型糖尿病患者一般對血糖水平增加展現延遲反應。雖然正常個體通常在食用食物後2-3分鐘內開始釋放胰島素，但第2型糖尿病患者可能直至血糖開始上升才分泌內源性胰島素，且接著以第二期動力學分泌，亦即，濃度緩慢上升至持續穩定狀態。因此，在進食後內源性葡萄糖產生未停止且繼續，且患者經受高血糖症(升高的血糖水平)。第2型糖尿病之另一特徵為胰島素作用障礙，稱作胰島素抗性。胰島素抗性自身表現為最大葡萄糖消除速率(GERmax)降低及達到GERmax所需之胰島素濃度增加。因此，為處理既定之葡萄糖負荷，需要更多胰島素且增加之胰島素濃度須維持更長時段。因此，糖尿病患者亦長時間暴露於升高的葡萄糖濃度，由此進一步加劇胰島素抗性。另外，長時間的升高的血糖水平本身對β細胞具有毒性。
第1型糖尿病由於胰腺之產胰島素細胞(β細胞)經身體自身免疫系統破壞而發生。此最終導致完全胰島素激素缺乏。第2型糖尿病由不同且不太充分瞭解之情況產生。早期喪失早期胰島素釋放及隨之持續葡萄糖釋放造成升高的葡萄糖濃度。高葡萄糖水平促進胰島素抗性，且胰島素抗性引起血清葡萄糖濃度升高時間延長。此情形會導致自我擴增循
環，其中即便較高濃度之胰島素對控制血糖水平仍不太有效。此外，如上文所述，升高的葡萄糖水平對β細胞具有毒性，減少功能性β細胞數目。損害滋養胰島之微脈管系統生長或維持之遺傳缺陷亦可在胰島退化中起作用(Clee，S.M.等人Nature Genetics 38：688-693，2006)。最終，胰腺被破壞，且個體發展成形成與患有第1型糖尿病之患者類似之胰島素缺乏。
治療
胰島素治療為用於第1型糖尿病之標準治療。雖然初期第2型糖尿病可經飲食及運動來治療，但目前大多數早期階段之第2型糖尿病患者用口服抗糖尿病劑來治療，但所取得的成功有限。患者一般隨疾病發展而轉為胰島素治療。然而，此等治療並不能治癒。
在典型進程中，所用之第一口服抗糖尿病劑為二甲雙胍(metformin)，肝葡萄糖輸出抑制劑。二甲雙胍之使用與重量增加或低血糖症無關。若二甲雙胍治療不足以控制高血糖症，則可在治療攝生法中添加胰島素促泌素，最典型為磺醯脲。促泌素使胰島素之基礎水平升高以降低平均血糖水平。磺醯脲之使用與重量增加有關且雖然重度低血糖症不常見，但可導致低血糖症。若此兩種口服抗糖尿病劑之組合不足以控制高血糖症，則可在攝生法中添加第三口服藥劑(諸如格列酮(glitazone))或長時間起作用基礎胰島素。隨著疾病發展，可藉由添加中等時間及短時間(快速)起作用胰島素製劑來強化胰島素治療，該等胰島素製劑係隨至少幾次每日進餐投予。
目前的胰島素治療方式可補充或替代內源性產生之胰島素以提供基礎及第二期樣特徵但不模擬早期動力學(參見圖2)。另外，習知
胰島素治療常僅包括每天一次或兩次胰島素注射。然而，提供對血糖水平之更好控制的較強化之治療(諸如一天投予三次或三次以上)顯然為有益的(參見例如Nathan，D.M.等人，N Engl J Med 353：2643-53，2005)，但許多患者不願接受額外注射。此等習知胰島素製劑之使用與重量增加及顯著低血糖症風險有關，該風險包括危及生命之重度低血糖症事件。
直至最近，皮下(SC)注射已為傳遞市售之由患者自我投
予之胰島素的唯一途徑。然而，對於所投予之胰島素而言，SC胰島素投予不產生最佳藥效學。吸收至血液中(即便在快速起作用胰島素類似物之情況下)不模擬血清胰島素濃度快速峰之膳食生理胰島素分泌模式。皮下注射對於向第2型糖尿病患者提供胰島素而言亦很少為理想的，且因為吸收至血流中之速率延遲、可變及緩慢，所以可能實際上使胰島素作用變得更差。然而，已顯示若與進餐一起靜脈內投予胰島素，則早期階段第2型糖尿病患者發生肝葡萄糖釋放停止且展現增強之生理性葡萄糖控制。另外，其游離脂肪酸水平下降速率比在無胰島素治療之情況下快。雖然靜脈內投予胰島素可能有效治療第2型糖尿病，但其不為理想方法，因為在每次進餐時靜脈內投予胰島素對於患者而言不安全或不可行。
曾在較短的一段時間內存在可吸入胰島素EXUBERA®(Pfizer)，其係銷售用於治療糖尿病。此胰島素製劑具有與可注射快速起作用類似物相似之藥物動力學特徵且在標準治療範例中用作短時間起作用胰島素之替代物。雖然此胰島素製劑的確允許使用短時間起作用胰島素之患者避免注射，但其不提供其他顯著優點，從而導致其在商業上的失敗。此外，因為其動力學特徵與皮下投予之常規及快速起作用胰島素如此相似，
所以在考慮生物可用性差異後，其給藥及投予模式一般可按照彼等皮下胰島素之給藥及投予模式。
雖然超快起作用胰島素、胰島素-反丁烯二醯基二酮哌
(FDKP)尚末市售，但其已在研發中。在人類研究中不斷增長的關於使用此胰島素調配物之經驗顯示其獨特動力學特徵可適應不同給藥計畫及投予模式，因為其使用適用於多種情形及患者族群以達成改善之血糖控制。該等方法為本揭示案之目標。
本文中所揭示之具體態樣包括適用於使用超快起作用胰島素調配物來治療糖尿病(包括1型及2型)的方法。所揭示之方法係關於確定劑量之程序，使用在個別進餐之間不作調整之標準劑量，使用分次劑量(其中在開始進餐時及在後續時間點投予胰島素調配物)。在某些具體態樣中，胰島素調配物為胰島素-FDKP且藉由經肺部吸入來投予。該等調配物可有利地用於治療具有皮下胰島素抗性之患者且選擇該等患者之方法亦揭示於本文中。
方法之具體態樣包括以模擬與進餐相關之早期胰島素反應之方式投予胰島素。在模擬早期動力學中，可在投予約12分鐘內至約30分鐘內達到峰值血清胰島素水平。血清胰島素水平亦可在投予約2或3小時內返回至接近基線。以此方式模擬早期動力學之胰島素製劑在本文中稱作超快起作用胰島素。在一具體態樣中，使用足以減少或控制葡萄糖偏移之劑量。在一具體態樣中，在進餐時間(亦即在開始進餐前約10分鐘內，較佳5分鐘內，或開始進餐後30分鐘、25分鐘、15分鐘或10分鐘內)向
需要胰島素治療之患者投予胰島素。(對於胃排空正常之患者而言，較佳在開始進餐後較短時間內投予，對於胃排空延遲之患者而言，適宜在開始進餐後較長時間內投予)。在其他具體態樣中，至少投予胰島素兩次，最初在開始進餐時(亦即，開始進餐之前或之後10分鐘內)且第二次在開始進餐後(諸如)30-120分鐘。
在較佳具體態樣中，經肺部傳遞係藉由吸入包含與胰島素締
合之反丁烯二醯基二酮哌(FDKP)之乾粉調配物來達成。在該用法中，如本文中所用之術語「反丁烯二醯基二酮哌」亦包括其鹽。一該種具體態樣包含胰島素及FDKP鹽。在另一該種具體態樣中，胰島素與FDKP複合。
舉例而言，胰島素可複合(結合)至自組裝(self-assembled)結晶FDKP微粒之表面，在本文中總稱作「胰島素-FDKP」，且亦稱作TECHNOSPHERE®胰島素(TI，MannKind公司)。在其他具體態樣中，FDKP經其他C-取代之二酮哌(例如3,6-二(丁二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌(「丁二醯基二酮哌」，SDKP))置換。在此等具體態樣之一個方面，藉由使用下文實施例中所用及USPN 7,305,986及7,464,706(其係以全文引用的方式併入本文中)中所述之單位劑量吸入器(諸如MEDTONE®吸入器系統(MannKind公司))來促進傳遞。基於填充此系統，較佳劑量處於約7.5 IU至120 IU，特別是15 IU至90 IU，或大於24 IU之與反丁烯二醯基二酮哌或等效物複合之胰島素的範圍內。劑量亦可表示為自吸入器噴射之劑量。對於6 U至72 U或96 U之患者劑量而言，此等劑量較佳處於每吸入器藥筒6 U至48 U範圍內。
如下文所解釋，劑量可更普遍地以皮下等效(subQ eq)單位來表示。以此等單位計，較佳劑量處於1-32或32以上單位之範圍內，例如3、6、9…或
4、8、12…subQ eq單位。舉例而言，在使用如美國專利申請案第12/484,125號、第12/484,129號及第12/484,137號中所述之替代吸入器系統情況下，用填充有20-22 IU之藥筒獲得3-4 subQ eq單位之劑量。
在一具體態樣中，胰島素劑量包含足以控制葡萄糖偏移之劑
量。在另一具體態樣中，胰島素在投予約15分鐘內達到峰值血清水平。在另一具體態樣中，峰值血清胰島素水平為至少60mU/L。在另一具體態樣中，峰值血清胰島素濃度高於給藥前胰島素濃度基線至少60mU/L、100mU/L或120mU/L。在此具體態樣之一個方面，接受者患有第2型糖尿病。
在另一具體態樣中，胰島素劑量足以控制血糖水平。在另一具體態樣中，胰島素劑量足以減少或抑制葡萄糖自肝臟釋放。在此具體態樣之一個方面，該抑制持續若干小時(參見圖5)。在此實施例之一個方面，與皮下投予常規胰島素或快速起作用胰島素類似物後相比，較快達到內源性葡萄糖產生之最低點，較佳在60分鐘內，更佳在50分鐘內，甚至更佳在約40分鐘內。在另一具體態樣中，劑量足以最大程度地抑制內源性葡萄糖產生。
另外具體態樣提供改善患有糖尿病之患者之治療的方法，其
包含選擇需要改善血糖控制之患者，中止目前的治療，及每天常規地隨至少2次進餐投予超快起作用胰島素。
在其他具體態樣中，對改善血糖控制之需要係由HbA1c水
平決定。在一具體態樣中，血清HbA1c之水平為8%。在其他具體態樣中，血清HbA1c之水平為7.5%、7.0%、6.5%或6.0%。在其他具體態樣中，對改善血糖控制之需要係由升高的葡萄糖偏移平均幅度或升高的餐後血糖水平決定。在另一具體態樣中，患者具有升高的氧化應力之跡象且該氧化
應力係由8-異PGF(2a)水平量測。升高的氧化應力係與升高的葡萄糖偏移平均幅度有關。
在此等具體態樣之一個方面，患者進一步需要避免重量增加，且用超快起作用胰島素治療不會引起重量增加或不會引起與對於另一治療模式所預期一樣多的重量增加。在一相關具體態樣中，患者具有肥胖症及/或需要減輕重量且用超快起作用胰島素治療引起重量減輕、重量穩定或少於對於另一治療模式所預期之重量增加。該等具體態樣可進一步包含評定重量減輕或少於另外預期之重量增加的步驟。在本發明之一個方面，在用進餐時間超快起作用胰島素治療12週時進行評定。在另一方面，在24週時進行評定。在其他方面，在36週或48週時進行評定。
在多個具體態樣中，本發明之方法進一步包含評定血糖控制之改善。在一具體態樣中，血糖控制係以HbA1c水平來評定。在另一具體態樣中，血糖控制係以餐後葡萄糖偏移來評定。在一個方面，餐後葡萄糖偏移係以餐後血糖水平來評定。在另一方面，其係以氧化應力來評定，例如此項技術中已知之8-異PGF(2a)水平或其他指示物。在另一具體態樣中，血糖控制係以空腹血糖來評定。在其他具體態樣中，以多種組合來評定此等因子。在具體態樣之一個方面，在用進餐時間超快起作用胰島素治療12週時進行評定。在另一方面，在24週時進行評定。在其他方面，在36週或48週時進行評定。
在一具體態樣中，每天常規地隨至少2次進餐投予超快起作用胰島素。在另一具體態樣中，每天隨至少3次進餐投予超快起作用胰島素。在另一具體態樣中，每天隨每次主要或實質性進餐投予超快起作用胰
島素。在另一具體態樣中，隨任何含有大於15g碳水化合物之進餐投予超快起作用胰島素。
一些具體態樣包含藉由用膳食投予超快起作用胰島素製劑來替代所提倡治療中之一者或另一者來改變糖尿病之目前標準護理治療攝生法。
一具體態樣提供更為有效地將超快起作用胰島素與長時間起作用胰島素類似物(例如甘精胰島素)組合之方法。在此具體態樣中，將膳食投予超快起作用胰島素與一天醒來之6小時內投予的早晨劑量之長時間起作用胰島素類似物組合。在此具體態樣之方面，在醒來之1小時、2小時、3小時或4小時內施予長時間起作用胰島素類似物劑量。在此具體態樣之一個方面，長時間起作用胰島素類似物為甘精胰島素。在此具體態樣之另一方面，長時間起作用胰島素類似物為地特胰島素(insulin detemir)。在相關方面，長時間起作用胰島素類似物為甘精胰島素且在早晨劑量後8小時至14小時投予第二劑量。或者，第一劑量為一天內投予之唯一劑量。在另一具體態樣中，替代使用長時間起作用胰島素之注射，使用胰島素泵來提供連續胰島素(例如常規人類胰島素)之輸注。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物包含胰島素及二酮哌。在一特定具體態樣中，超快起作用胰島素調配物包含胰島素-FDKP。
一些具體態樣包含藉由用膳食投予超快起作用胰島素來替代用胰島素促泌素治療以改變第2型糖尿病之目前標準護理治療攝生法。其他具體態樣包含藉由用膳食投予超快起作用胰島素來替代用胰島素增敏劑治療以改變第2型糖尿病之目前標準護理治療攝生法。其他具體態樣包
含藉由用膳食投予超快起作用胰島素來替代用胰島素促泌素及胰島素增敏劑兩者治療以改變第2型糖尿病之目前標準護理治療攝生法。
在本文中所揭示之一具體態樣中，提供治療第2型糖尿病之
方法，其包含：選擇目前正用肝葡萄糖輸出抑制劑及胰島素促泌素治療之患有第2型糖尿病之患者；中止用胰島素促泌素治療；及常規地隨至少1次確定進餐投予超快起作用胰島素製劑。在另一具體態樣中，亦中止用肝葡萄糖輸出抑制劑治療。
在另一具體態樣中，患者係進一步針對具有處於胰島素抗性
範圍之較低部分之胰島素抗性而選擇。在另一具體態樣中，患者係進一步針對需要減少或避免重量增加而選擇。在另一具體態樣中，患者係進一步針對空腹血糖經良好或適度控制而選擇。在另一具體態樣中，患者係進一步針對HbA1c水平8而選擇。在另一具體態樣中，患者係進一步針對具有升高的葡萄糖偏移平均幅度而選擇。
在另一具體態樣中，投予步驟不包含注射且其中患者進一步
為用胰島素治療之候選者且進一步基於具有打針恐懼症或希望避免頻繁注射來選擇。
在另一具體態樣中，肝葡萄糖輸出抑制劑為二甲雙胍且胰島
素促泌素為磺醯脲。在一具體態樣中，超快起作用胰島素製劑係藉由吸入投予，諸如乾粉。在另一具體態樣中，超快起作用胰島素製劑包含與胰島素締合之反丁烯二醯基二酮哌(FDKP)，諸如胰島素-FDKP。
在另一具體態樣中，隨每次含有大於15g碳水化合物之進
餐投予超快起作用胰島素製劑。在另一具體態樣中，以足以在投予60分鐘
內最大程度地降低肝葡萄糖輸出之劑量投予超快起作用胰島素製劑。在另一具體態樣中，以處於1至32皮下等效單位之範圍內之劑量投予超快起作用胰島素製劑。
在一具體態樣中，本文中提供一種治療第2型糖尿病之方
法，其包含：選擇目前正用肝葡萄糖輸出抑制劑治療之患有第2型糖尿病之患者，其需要改善之血糖控制且其為用該肝葡萄糖輸出抑制劑與胰島素促泌素組合治療之候選者；及代之以將用該肝葡萄糖輸出抑制劑治療與常規地隨至少一次確定進餐投予超快起作用胰島素製劑組合。
在一具體態樣中，本文中提供一種治療第2型糖尿病之方
法，其包含：選擇目前正用胰島素增敏劑及胰島素促泌素治療之患有第2型糖尿病之患者；中止用胰島素促泌素治療；及常規地隨每次進餐投予超快起作用胰島素製劑。在另一具體態樣中，亦中止用胰島素增敏劑治療。
在另一具體態樣中，患者係進一步針對具有處於胰島素抗性範圍之較高部分之胰島素抗性而選擇。在另一具體態樣中，胰島素增敏劑為噻唑啶二酮(TZD)，諸如吡格列酮(pioglitazone)。
在一具體態樣中，本文中提供一種用超快起作用胰島素與長時間起作用胰島素類似物之組合治療高血糖症之改良方法，其包含：膳食投予超快起作用胰島素及在一天醒來之6小時內投予一定劑量之長時間起作用胰島素類似物。在另一具體態樣中，高血糖症係由第2型糖尿病引起。在另一具體態樣中，在醒來之3小時內投予長時間起作用胰島素類似物。在另一具體態樣中，長時間起作用胰島素類似物為地特胰島素或甘精胰島素。在另一具體態樣中，長時間起作用胰島素為甘精胰島素且該方法進一
步包含投予第二劑量之甘精胰島素且該第二劑量係在該早晨劑量後8小時至14小時施予。
在另一具體態樣中，超快起作用胰島素包含有含胰島素及二
酮哌(諸如胰島素-FDKP)之調配物。在另一具體態樣中，該超快起作用胰島素係藉由吸入至肺中來投予。
在一具體態樣中，本文中提供一種用超快起作用胰島素與外
源性基礎胰島素之組合治療高血糖症之改良方法，其包含：膳食投予超快起作用胰島素，及用胰島素泵連續輸注短時間起作用胰島素。在另一具體態樣中，短時間起作用胰島素為常規人類胰島素或快速起作用胰島素類似物。在另一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。
在一具體態樣中，本文中提供一種在不針對膳食內含物調整
胰島素劑量之情況下控制與每日進餐有關之糖血症的方法，其包含在每次每日進餐之進餐時間投予預定劑量之超快起作用胰島素調配物之步驟。在另一具體態樣中，膳食內含物為用於確定預定劑量之平常膳食內含物之25%、50%、150%或200%。
在一具體態樣中，本文中提供一種控制營養吸收延遲或時間
延長之患者與每日進餐有關之糖血症的方法，其包含以下步驟：選擇營養吸收延遲之患者；在每日進餐之進餐時間投予50%至75%預定劑量之超快起作用胰島素調配物；及在開始每日進餐後30分鐘至120分鐘投予預定劑量之剩餘部分。在另一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。
在另一具體態樣中，營養吸收延遲與疾病病況有關。在另一
具體態樣中，營養吸收延遲與高脂肪或纖維之膳食內含物有關。在另一具體態樣中，營養吸收時間延長係與進餐時間延長有關。
在一具體態樣中，本文中提供一種控制與每日進餐有關之糖
血症的方法，其中胰島素劑量係針對所食用之膳食之血糖負荷來調整，其包含以下步驟：在每日進餐之進餐時間投予初始預定劑量之超快起作用胰島素調配物；在開始每日進餐後1小時至2小時測定餐後血糖；及若餐後血糖>140mg/dl，則投予第二劑量之超快起作用胰島素調配物，其中第二劑量為初始劑量之25%至100%。在另一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。
在一具體態樣中，本文中提供一種治療具有皮下胰島素抗性
之糖尿病患者的方法，其包含以下步驟：基於非典型高胰島素劑量來選擇具有皮下胰島素抗性之患者；中止用皮下投予之快速起作用、短時間起作用或中等時間起作用胰島素調配物治療；及藉由以吸入方式投予有效控制餐後低血糖症之膳食劑量之胰島素-FDKP來開始治療。
在另一具體態樣中，非典型高胰島素劑量為2單位/公斤/
天。在另一具體態樣中，選擇步驟進一步包含基於患者具有正常或接近正常水平之內源性基礎胰島素來選擇。在另一具體態樣中，內源性基礎胰島素之水平為50μU/ml。
在另一具體態樣中，選擇步驟進一步包含以下之一：基於注
射部位脂萎縮或脂質營養不良來選擇；基於患者雖然進行強化胰島素攝生法但在6至9個月內2次HbA1c水平測定9%來選擇；或基於患者雖然堅持其胰島素攝生法及任何飲食或運動攝生法但仍具有危及生命之血糖不穩定
性(特徵在於存在高血糖症及/或低血糖症之時段)來選擇。
在另一具體態樣中，本發明之方法進一步包含以下步驟：藉
由確定在基於相對生物可用率調整後用實質上較低劑量之胰島素達成相似或改善程度之血糖控制來確認患者具有皮下胰島素抗性。
在一具體態樣中，本文中提供一種確定個體用於每日進餐之
超快起作用胰島素劑量之方法，其包含以下步驟：在不超過一週之滴定期間內，每天在每日進餐(劑量針對其滴定)之進餐時間投予低劑量之超快起作用胰島素至少3天；在每一後續滴定期間中反覆以該低劑量之量增加劑量且在滴定期間每天在每日進餐(劑量針對其滴定)之進餐時間投予至少3天直至達到滴定終點。
在另一具體態樣中，低劑量係以單位劑量藥筒中提供。在另
一具體態樣中，滴定期間為3天或1週。在另一具體態樣中，低劑量為1-5 subQ eq單位。在另一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。
在另一具體態樣中，滴定終點係選自：1)達成餐後2小時
葡萄糖中位數介於70mg/dl與110mg/dl之間，2)以皮下等效(subQ eq)單位計，劑量為最大劑量，3)出現已確認SMBG<36mg/dl之重度低血糖症事件且將劑量降低一個低劑量藥筒之等效量，及4)出現已確認SMBG<70mg/dl之輕度至中度低血糖症事件，將劑量降低一個低劑量藥筒之等效量，歷時1週且接著重新開始滴定直至其達到該等終點1-3中之任一者或將劑量設定於再次產生輕度至中度低血糖症之水平以下之水平。
在另一具體態樣中，同時滴定用於2次或2次以上每日進餐
之劑量。在另一具體態樣中，自產生最高餐後2小時血糖之每日進餐至產生最低餐後2小時血糖之每日進餐逐次滴定用於2次或2次以上每日進餐之劑量。
在另一具體態樣中，最大劑量為24 subQ eq單位或2 subQ eq單位。
術語之定義
在闡述詳細揭示內容之前，提供對下文將使用之某些術語之理解可能係有幫助的：乾粉：如本文中所用，「乾粉」係指未懸浮或溶解於推進劑、載劑或其他液體中之精細微粒組成物。其不意欲暗示完全不存在所有水分子。
第一期：如本文中所用，「第一期」係指由快速靜脈內注射葡萄糖所誘導之胰島素水平峰。第一期胰島素釋放產生血液胰島素濃度峰，其為快速峰，接著相對迅速地衰減。
早期：如本文中所用，「早期」係指回應於進餐所誘導之血液胰島素濃度升高，其在20-30分鐘內達到峰值。一般文獻中並不總是嚴格遵循早期與第一期之間的區別。
偏移：如本文中所用，「偏移」係指血糖濃度變化至餐前基線或其他起始點以上或以下。偏移一般表示為血糖隨時間變化之曲線圖的曲線下面積(AUC)。AUC可以多種方式表示。在一些情況下，將存在降低至基線以下及升高至基線以上兩種情況，從而形成正面積及負面積。一些計算法將正AUC減去負AUC，而其他計算法將其絕對值相加。正AUC及
負AUC亦可分別考慮。亦可使用較複雜之統計學評價。在一些情況下，其亦可指血糖濃度上升或下降至正常範圍以外。對於空腹個體而言，正常血糖濃度通常介於70mg/dL與110mg/dL之間，用餐後2小時，正常血糖濃度低於120mg/dL，且進食後正常血糖濃度低於180mg/dL。
葡萄糖消除速率：如本文中所用，「葡萄糖消除速率(GER)」
為葡萄糖自血液中消失之速率。使用葡萄糖鉗法(glucose clamp)，其可測定為在葡萄糖鉗實驗程序期間維持穩定血糖(通常為約120mg/dL)所需之葡萄糖輸注速率。此葡萄糖消除速率等於葡萄糖輸注速率(縮寫為GIR)。
蜜月期：如本文中所用，第1型糖尿病之「蜜月期」係指該
疾病之早期階段，其特徵在於喪失早期胰島素釋放且剩餘β細胞功能產生一些胰島素，該胰島素係以第二期動力學釋放。
高血糖症：如本文中所用，「高血糖症」為高於正常空腹血
糖濃度，通常126mg/dL或更高。在一些研究中，高血糖症事件係定義為血糖濃度超過280mg/dL(15.6mM)。
低血糖症：如本文中所用，「低血糖症」為低於正常血糖濃
度，通常低於63mg/dL(3.5mM)。臨床相關之低血糖症係定義為血糖濃度低於63mg/dL或使患者產生諸如認知障礙、行為變化、蒼白、出汗張力減退、潮紅及無力的症狀，該等症狀為低血糖症之公認症狀且隨著適當熱量攝入而消失。重度低血糖症係定義為需要注射升糖素、輸注葡萄糖或另一方幫助之低血糖症事件。
接近：如本文中所用，如關於進餐所用之「接近」係指時間
上接近開始進餐之時段。
胰島素組成物：如本文中所用，「胰島素組成物」係指適用
於向哺乳動物投予之任何形式之胰島素且包括自哺乳動物分離之胰島素、重組胰島素、與其他分子締合或衍生之胰島素及具有改變序列之胰島素分子，只要其保持臨床上相關之降血糖活性即可。亦包括適於藉由任何途徑(包括經肺部、皮下、經鼻、經口、經頰及舌下)投予之胰島素組成物。
胰島素組成物可調配成供吸入之乾粉、水溶液或懸浮液或非水溶液或懸浮液(如典型用於定劑量吸入器)；供皮下、舌下、經頰、經鼻或經口投予之水溶液或懸浮液；及供經口及舌下投予之固體劑型。
胰島素相關病症：如本文中所用，「胰島素相關病症」係指
涉及哺乳動物體內胰島素產生、調節、代謝及作用之病症。胰島素相關病症包括(但不限於)糖尿病前期、第1型糖尿病、第2型糖尿病、低血糖症、高血糖症、胰島素抗性、分泌功能障礙、胰腺β細胞功能喪失及胰腺β細胞喪失。
患有胰島素相關病症之非胰島素依賴性患者：如本文中所
用，「患有胰島素相關病症之非胰島素依賴性患者」係指診斷後患有用外源性提供之胰島素治療不為目前標準治療之病症的患者。患有不用外源性投予之胰島素治療之胰島素相關病症的非胰島素依賴性患者包括早期第2型糖尿病、處於蜜月期之第1型糖尿病、糖尿病前期及產胰島素細胞移植接受者。
胰島素抗性：如本文中所用，術語「胰島素抗性」係指患者
細胞不能適當或有效地對胰島素作出反應。胰腺在細胞層面上藉由產生更多胰島素來對此問題作出反應。最終，胰腺不能滿足身體對胰島素之需求
且過量葡萄糖積聚於血液中。具有胰島素抗性之患者通常同時在其血液循環中具有高水平之血糖及高水平之胰島素。
胰島素抗性範圍：如本文中所用，「胰島素抗性範圍」係指
患者對胰島素之抵抗程度可變化之範圍。應充分瞭解，人與人之間及第2型糖尿病進程中某一點與另一點之間，胰島素抗性程度可不同。儘管不存在普遍接受之胰島素抗性單位，但識別與較高胰島素抗性程度相對之較低胰島素抗性程度應完全處於一般熟習此項技術者之能力範圍內。理論上胰島素抗性可用正常血糖鉗制程序來量測，但此等程序對於日常使用而言係不實際的。較簡單之評定包括HOMA(參見Matthew DR，Hosker JP，Rudenski AS等人，Homeostasis model assessment：insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man，Diabetologia 1985；28：412-419)及相關QUICKI(Katz A，Nambi SS，Mather K，Baron AD，Follmann DA，Sullivan G，Quon MJ.Quantitative insulin sensitivity check index：a simple，accurate method for assessing insulin sensitivity in humans.J Clin Endocrinol Metab.2000年7月；85(7)：2402-10)。空腹血清胰島素水平自身亦可用作胰島素抗性程度之指示物，50-100pmol/L之濃度指示處於範圍之較低端之抗性且300pmol/L之濃度指示處於範圍之較高端之抗性。最終，對於已進行胰島素治療之患者而言，總日劑量通常視作該個體具有高胰島素抗性程度抑或低胰島素抗性程度之指示物。
中等時間起作用胰島素：如本文中所用之「中等時間起作用
胰島素」或慢胰島素(lente insulin)係指通常在注射後約2小時至4小時開始起作用且在注射後4小時至12小時達到峰值之胰島素且其保持起作用10
小時至18小時。典型中等時間起作用胰島素係藉由將常規胰島素與使身體較緩慢吸收胰島素之物質混合而獲得。非限制性實例為NPH胰島素。中等時間起作用胰島素可提供長時間起作用胰島素之許多益處。
長時間起作用胰島素：如本文中所用，術語「長時間起作用
胰島素」係指在約1小時-6小時內開始起作用且提供持續胰島素活性水平長達24小時或24小時以上之胰島素調配物。長時間起作用胰島素在約8小時-12小時(有時更長時間)後以最大強度起作用。長時間起作用胰島素通常在早晨或睡前投予。長時間起作用胰島素之非限制性實例包括(但不限於)甘精胰島素或地特胰島素(其皆為胰島素類似物)及特慢胰島素(ultralente insulin)(其為經調配以減慢吸收之常規人類胰島素)。與膳食胰島素需要相對，長時間起作用胰島素最適合於提供基礎胰島素需要。
進餐：如本文中所用，「進餐」及/或「進餐時間」等包括傳
統進餐及進餐時間；然而，此等術語亦包括攝入任何飲食而不考慮量及/或時間。如本文中所用之「確定進餐」特指每日主要食用食物之時段，諸如平常或傳統每日3次進餐。提倡一些糖尿病患者每日稍微較少量地進餐4次以降低峰值血糖水平；該等進餐亦包括於術語確定進餐之意義中。
微粒：如本文中所用，術語「微粒」包括具有外殼之由單獨
二酮哌或二酮哌與一或多種藥物之組合組成之微膠囊。其亦包括含有分散於整個球體中之藥物之微球體；不規則形狀之顆粒；及藥物塗佈於顆粒表面上或填充於顆粒中之空隙中之顆粒。
膳食：如本文中所用，「膳食」在某種程度上係關於進餐或
零食。視情況而定，其可指開始進餐後1小時以內之時段，或歷時與食用
食物所持續時段同樣長之時段。
進餐前後(Periprandial)：如本文中所用，「進餐前後」係指
在攝入膳食或零食之前立即開始且在攝入膳食或零食之後立即結束之時段。
餐後：如本文中所用，「餐後」係指開始進餐後且完成膳食
攝入後一般1小時或1小時以上之時段。如本文中所用，餐後後期係指攝入膳食或零食後超過2小時之時段。
增強：一般而言，增強係指使某種藥劑之有效性或活性相對
於該藥劑以其他方式所達到之水平增加的條件或作用。同樣，其可能直接係指增加之作用或活性。如本文中所用，「增強」特定而言係指升高的血液胰島素濃度加強後續胰島素水平(例如)升高葡萄糖消除速率之有效性的能力。
糖尿病前期：如本文中所用，術語「糖尿病前期」係指葡萄
糖耐性異常且空腹葡萄糖異常之患者，亦即空腹血糖水平介於100mg/dL(5.5mmol/L)與126mg/dL(7.0mmol/L)之間，或餐後2小時血糖水平介於140mg/dL(7.8mmol/L)與200mg/dL(11.1mmol/L)之間。
快速起作用胰島素：如本文中所用，術語「快速起作用胰島
素」係指在投予後約45分鐘-90分鐘內達到峰值血液濃度且在投予後約1小時至3小時達到峰值活性之胰島素調配物。快速起作用胰島素可保持活性，歷時約4小時至6小時。快速起作用胰島素之非限制性實例為胰島素類似物賴脯胰島素(insulin lispro)(HUMALOG®)。皆基於常規人類胰島素之撤回產品EXUBERA®及實驗性調配物VIAJECT®(Biodel公司)具有屬於
此定義範圍內之動力學特徵。
第二期：如本文中所用，「第二期」係指回應於升高的血糖水平之無峰值胰島素釋放。此與「第二期動力學」不同，後者係指適度升高之血液胰島素水平緩慢衰減返回至基線。
短時間起作用胰島素：如本文中所用，術語「短時間起作用胰島素」包括常規胰島素及快速起作用製劑，其一般在大約進餐時使用。
零食：如本文中所用，「零食」特別指在確定進餐之間所食用之食物。
肝葡萄糖輸出抑制劑：如本文中所用，「肝葡萄糖輸出抑制劑」一詞係指抑制肝葡萄糖產生(肝葡萄糖新生、自肝糖儲備移動)之藥物。肝葡萄糖輸出抑制劑之非限制性實例為二甲雙胍。
TECHNOSPHERE®胰島素：如本文中所用，「TECHNOSPHERE®胰島素」或「TI」係指包含常規人類胰島素及TECHNOSPHERE®微粒(一種藥物傳遞系統)之胰島素組成物。TECHNOSPHERE®微粒包含二酮哌，特定而言3,6-二(反丁烯二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌(反丁烯二醯基二酮哌，FDKP)。特定而言，TECHNOSPHERE®胰島素包含FDKP/人類胰島素組成物。TECHNOSPHERE®胰島素為藉由經肺部投予所傳遞之超快起作用胰島素且模擬生理進餐時間早期胰島素釋放。此調配物在本文中亦總稱作「胰島素-FDKP」。在一些情況下，該產品係稱作胰島素單體人類[rDNA起源]吸入粉末。
如本文中所用，「二酮哌」或「DKP」包括屬於通式1範圍內之二酮哌及其鹽、衍生物、類似物及修飾物，其中處於位置1及4
之環原子E1及E2為O或N且分別位於位置3及6之側鏈R1及R2中之至少一者含有羧酸(羧酸酯)基團。式1之化合物包括(但不限於)二酮哌、二酮嗎啉及二酮二噁烷及其取代類似物。
除形成能夠傳遞至肺深處之空氣動力學上合適之微粒以
外，二酮哌微粒亦快速溶解且釋放任何藥物負載物以進一步加速吸收至循環中。二酮哌可形成為併有藥物之顆粒或上面可吸附藥物之顆粒。藥物與二酮哌之組合可賦予改善之藥物穩定性。此等顆粒可藉由多種投予途徑投予。視顆粒大小而定，呈乾粉狀之此等顆粒可藉由吸入而傳遞至呼吸系統之特定區域。另外，可將顆粒製成足夠小的尺寸以便併入靜脈內懸浮液劑型中。在併入懸浮液、錠劑或膠囊中之顆粒情況下，經口傳遞亦為可能的。
在本發明之另一具體態樣中，DKP為3,6-二(4-胺基丁基)-2,5-
二酮哌之衍生物，其可藉由胺基酸離胺酸之(熱)縮合形成。例示性衍生物包括3,6-二(丁二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌、3,6-二(順丁烯二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌、3,6-二(戊二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌、3,6-二(丙二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌、3,6-二(乙二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌及3,6-二(反丁烯二醯基-4-胺基丁基)-2,5-二酮哌。DKP用於藥物傳
遞之用途在此項技術中係已知的(參見例如美國專利第5,352,461號、第5,503,852號、第6,071,497號及第6,331,318號，其每一者以引用之方式將其教示之所有關於二酮哌及二酮哌介導之藥物傳遞之內容併入本文中)。DKP鹽之用途描述於同在申請中之於2005年8月23日申請之美國專利申請案第11/210,710號中，該申請案以引用之方式將其教示之所有關於二酮哌鹽之內容併入本文中。使用DKP微粒之經肺部藥物傳遞揭示於美國專利第6,428,771號中，其係以全文引用之方式併入本文中。
TECHNOSPHERE®/安慰劑：如本文中所用，「TECHNOSPHERE®/安慰劑」係指未與胰島素或其他活性劑締合之TECHNOSPHERE®顆粒。
Tmax：如本文中所用，術語「Tmax」係指某一參數(諸如濃度或活性)自投予至達到其最大值之時間。
度量單位：皮下及靜脈內胰島素劑量係以IU表示，IU係由標準化生物量測定義。與反丁烯二醯基二酮哌一起調配之胰島素的量亦以IU報導，血液中之胰島素量測亦如此。TECHNOSPHERE®/胰島素劑量係以任意單位(U)表示，其數值上等於該劑量中所調配之胰島素的量。
圖1描繪在藉由快速葡萄糖輸注人工刺激後，第一期胰島素釋放動力學之量測。
圖2描繪在投予皮下(SC)常規人類胰島素或SC快速起作用胰島素(NOVOLOGTM)後的血清胰島素濃度。NovologTM為Novo Nordisk
Pharmaceuticals，Bagsvaerd，Denmark之註冊商標。
圖3為自在餐後各個時間量測在開始進餐時用賴脯胰島素(HUMALOG®，1)、EXUBERA®(2)及包含反丁烯二醯基二酮哌之胰島素調配物(胰島素-FDKP，3)治療之第2型糖尿病患者之血糖濃度的研究獲得之數據圖。該圖亦顯示(在其底部之線形圖式)在施予各治療後向患者投予之保持正常血糖水平所需之外源性葡萄糖輸注且分別指示為1a、2a及3a。
圖4為自量測在進餐開始時用賴脯胰島素(HUMALOG®)、EXUBERA®及胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者在餐後一段時間內之葡萄糖吸收速率的研究獲得之圖。「SE」表示標準差。
圖5為自測定在開始進餐時用賴脯胰島素(HUMALOG®)、EXUBERA®及胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者餐後之內源性葡萄糖產生的研究獲得之數據圖。「SE」表示標準差。
圖6為自監測在開始進餐時用賴脯胰島素(HUMALOG®)、EXUBERA®及胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者在一段時間內之葡萄糖消失速率的研究獲得之數據圖。「SE」表示標準差。
圖7描述來自葡萄糖鉗研究之在開始進餐時用賴脯胰島素(HUMALOG®)及60 U或90 U胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者之平均胰島素濃度-時間曲線。
圖8描述來自葡萄糖鉗研究之在開始進餐時用賴脯胰島素(HUMALOG®，3)及60 U(1)或90 U(2)胰島素-EDKP調配物治療之第2型糖尿病患者之血糖濃度。60 U及90 U胰島素-FDKP及賴脯胰島素的葡萄糖輸注時間及所輸注葡萄糖之量分別以1a、2a及3a顯示。
圖9為自葡萄糖鉗研究獲得之數據圖，其顯示在即將進餐前用60 U或90 U胰島素-FDKP及賴脯胰島素治療之第2型糖尿病患者之葡萄糖吸收速
率。
圖10為自葡萄糖鉗實驗獲得之數據圖，該實驗中測定在開始進餐時用60 U或90 U胰島素-FDKP及賴脯胰島素治療之第2型糖尿病患者餐後之內源性葡萄糖產生。
圖11為自監測在開始進餐時用60 U或90 U胰島素-FDKP及賴脯胰島素治療之第2型糖尿病個體在一段時間內之葡萄糖消失速率的實驗獲得之數據圖。
圖12為來自比較使用胰島素-FDKP及甘精胰島素與門冬胰島素及甘精胰島素之研究的數據圖，其提供在研究第52週之7點血糖曲線。
圖13為描述來自量測血液樣本中之空腹血糖水平之實驗的數據之圖，該等血液樣本係來自經在就寢時皮下注射基礎胰島素(甘精胰島素/LANTUS®)及藉由經肺部吸入膳食投予之胰島素-FDKP治療之個體。該圖亦顯示比較組之數據，亦即如由製造商所建議，在早餐及晚餐時用NOVOLOG®混合物70/30(預混物)治療之個體。該等個體皆診斷為患有經次最佳控制之第2型糖尿病之患者，其先前已在連同或不連同抗高血糖劑之情況下用皮下胰島素攝生法治療。
圖14為描述如下實驗之數據之圖：在治療第一週時(陰影線；基線)及在治療第52週期間(實線)，量測在就寢時用甘精胰島素及藉由經肺部吸入投予之膳食胰島素-FDKP治療之個體在一天內7個點(亦即空腹、早餐後、午餐前、午餐後、晚餐前、晚餐後及就寢時)所採集之樣本之平均血糖水平(在所指示一週內之三天)。該數據顯示第2型糖尿病個體在全天內血糖濃度升高，然而，在第52週，該數據指示血糖水平顯著低於開始治療時且被較佳地控制。
圖15描述比較膳食TI(胰島素-FDKP)(第1組)與二甲雙胍+促泌素(第2組)與膳食TI+二甲雙胍(第3組)之臨床研究之試驗設計。
圖16描述參與圖15之研究之患者的基線人口統計學數據。
圖17描述在用單獨TI、TI及二甲雙胍、或二甲雙胍及促泌素治療12週及24週後之HbA1c降低。術語「保持」。「轉換」「未轉換」及「皆轉換」定義於圖15中。
圖18描述在用單獨TI、TI及二甲雙胍、或二甲雙胍及促泌素治療12週及24週後達到其7%之HbA1c目標之患者比例。
圖19描述在用單獨TI、TI及二甲雙胍、或二甲雙胍及促泌素治療12週及24週後達到其6.5%之HbA1c目標之患者比例。
圖20描述在用單獨TI治療12及24週後之血糖水平。
圖21描述在用二甲雙胍及促泌素治療12及24週後之血糖水平。
圖22描述在用TI及二甲雙胍治療12及24週後之血糖水平。
圖23描述在用單獨TI治療12及24週後之餐後1小時及2小時血糖水平。
圖24描述在用二甲雙胍及促泌素治療12及24週後之餐後1小時及2小時血糖水平。
圖25描述在用TI及二甲雙胍治療12及24週後之餐後1小時及2小時血糖水平。
圖26描述在用二甲雙胍及促泌素治療12及24週後餐後葡萄糖偏移之變化(以AUC水平之變化(mg‧hr/dL)量測)。
圖27描述在用單獨TI、TI及二甲雙胍、或二甲雙胍及促泌素治療12週及24週後之空腹血糖水平。
圖28描述在用單獨TI、TI及二甲雙胍或二甲雙胍及促泌素治療12週及24週後之重量變化。
胰島素-FDKP被發現為能夠模擬生理進餐時間早期胰島素
釋放之超快起作用胰島素。在考查具有此獨特藥物動力學特徵之胰島素製劑如何有利地用於治療第2型糖尿病的過程中，迄今為止已將其與其他胰島素製劑比較來評價(參見例如美國專利申請案第11/032,278號、第11/329,686號、第11/278,381號及第11/461,746號，其每一者以全文引用之方式併入本文中)。本文中所揭示之具體態樣係關於如何針對個別患者來選擇該等胰島素製劑之特定劑量及投予模式及如何將其應用於各種患者族群以達成有利作用。某些具體態樣係關於該等胰島素製劑如何與口服抗糖尿病藥物(尤其胰島素增敏劑及胰島素促泌素)組合及/或代替口服抗糖尿病藥物使用以達成類似或有利作用。某些其他具體態樣係關於該等胰島素製劑如何與外源性提供之基礎胰島素組合及/或代替外源性提供之基礎胰島素使用以達成類似或有利作用。類似揭示內容亦見於美國臨時專利申請案第61/087,943號、第61/097,495號、第61/097,516號及第61/138,863號中，其每一者以全文引用之方式併入本文中。
一般而言，多個具體態樣涉及在確定族群中使用膳食超快起
作用胰島素。此等族群可稱作需要、能夠受益於或希望受益於所描述之各種方法所提供之一種或另一種或一種以上優點的族群。該等優點可表示為接受或尋找一些確定臨床益處。該等優點亦可包括消除或避免各種副作用、不良結果、禁忌症及其類似者或降低其發生之風險或可能性。同樣，該等方法可涉及根據患者屬於一或另一族群來選擇患者之步驟。應瞭解，選擇可包含醫師或其他保健專業人員針對特定參數來評價患者且亦可包含待治療之患者根據類似資料或接受醫師或其他保健專業人員之建議來自我選擇。以同樣方式，此等方法之投予步驟可包含由患者實體使用醫藥品(或
同樣地中止用醫藥品治療)且亦可包含醫師或其他保健專業人員開立或提供其他特定說明以使用(或中止)醫藥品。本發明之其他具體態樣包括超快起作用胰島素製劑、組成物或調配物用於該等目的及用於製造用於該等目的之醫藥品的用途。
如本文中所用，模擬生理進餐時間早期胰島素釋放(或類似
術語)未必指示精確複製生理反應之所有特徵。其可指產生血中胰島素濃度峰(spike/peak)(其構成相對快速之濃度上升及下降)的胰島素製劑及方法。在某些具體態樣中，自投予或最初偏離基線開始，上升至峰值濃度花費不到30分鐘之時間，較佳不到約20分鐘或15分鐘且在其他具體態樣中，花費至少5分鐘或至少10分鐘達到峰值；例如在12分鐘-14分鐘或10分鐘-20分鐘等時間內達到峰值濃度。在某些具體態樣中，自峰值胰島素濃度下降涉及達到峰值後經80分鐘、或50分鐘或35分鐘下降至最大值的一半。
一般，胰島素濃度將在投予後2小時至3小時接近基線。此與引起較平緩之上升(30分鐘至若干小時)至所達成之最大胰島素濃度及接近最大濃度之平台時間延長之胰島素製劑及方法形成對比。快速起作用類似物(RAA)確實顯示大於常規人類胰島素之峰化(peaking)程度，但即使最快速之市售RAA，如其處方資訊中所述，賴脯胰島素(HUMALOG®)報導30分鐘-90分鐘之Tmax。相比而言，門冬胰島素(insulin aspart)(NOVOLOG®)報導在患有第1型糖尿病之個體中的Tmax中位數為40分鐘-50分鐘且格魯辛胰島素(insulin glulisine)(APIDRA®)報導在患有1型及第2型糖尿病之個體中的Tmax中位數分別為60分鐘及100分鐘，在兩種族群中Tmax中位數處於40分鐘-120分鐘範圍內。此外，RAA之濃度需要約6小時返回至基線。
模擬生理進餐時間早期胰島素釋放亦可指胰島素濃度峰可可靠地與開始進餐相協調之胰島素製劑及方法。其亦可指在投予後約30分鐘-90分鐘內，較佳約45分鐘-60分鐘內達成最大葡萄糖消除速率(GERmax)(及相關方法)。具有該等特徵之胰島素製劑在本文中稱作超快起作用胰島素製劑。在本發明之具體態樣中，模擬早期釋放之方法一般亦為可由糖尿病患者在未經專門醫療訓練(例如靜脈內注射之訓練)之情況下對其自身實施之方法。專門醫療訓練不包括使用醫療裝置(諸如乾粉吸入器)之訓練，該等醫療裝置由不為經訓練之醫療專業人員的人員常規使用。在一些具體態樣中，超快起作用胰島素可與每次攝入任何食物(不考慮量及/或時間)一起投予。然而，較佳胰島素僅針對提供至少臨界血糖負荷(其可視胰島素劑量而定)之進餐來投予以避免低血糖症風險。此項技術中已知多種評定血糖負荷之方法，包括「碳水化合物計數法(carb counting)」(計算/估算膳食中碳水化合物之公克數)、使用麵包交換(bread exchange)及考量待食用之食物的血糖指數。
超快之意義亦可藉由與其他胰島素製劑進一步比較來理解。供皮下注射之常規人類胰島素製劑視作短時間起作用，主要係指其作用持續時間。一般，其將花費至少1小時-2小時達到最大血液胰島素濃度且可花費2小時-4小時達到最大活性。顯著升高或活性可持續長達10小時-12小時之久。其他短時間起作用胰島素包括快速起作用胰島素類似物，諸如門冬胰島素、格魯辛胰島素及賴脯胰島素。因為與常規人類胰島素相比，此等胰島素製劑在注射後較易於自六聚物分離成單體，所以其較快地達到峰值血液濃度(30分鐘-100分鐘)且因此亦較快地開始起作用。供經肺部
投予之胰島素製劑(諸如目前撤回產品EXUBERA®)呈現與快速起作用類似物相似之藥物動力學。已公布若干經肺部調配物、賴脯胰島素及胰島素-FDKP之藥物動力學特徵之比較，顯示胰島素-FDKP明顯更快地達到最大活性且更快地向基線下降(Heinemann等人Br J Diab Dis 4：295-301,2004)。因此，雖然超快起作用胰島素在投予後2小時內已消耗其降葡萄糖活性之約三分之二，但此等其他製劑一般在相同時段內消耗其降葡萄糖活性之約三分之一或三分之一以下。在該範圍之另一端為長時間起作用胰島素，諸如甘精胰島素或地特胰島素，其理論上在長時間(例如長達24小時)內提供恆定水平之胰島素活性。此等胰島素意欲提供基礎活性且一般一天投予一或兩次。因而，開始作用之快速程度不為關鍵參數。最終，存在稱作中等時間起作用之胰島素製劑，其作用持續時間介於短時間起作用產品與長時間起作用產品之間。
應瞭解，有助於快速達到GERmax之GER增強不僅視胰島素濃度升高之快速程度而定，而且視達成足夠峰高度而定。對於第1型糖尿病患者而言，此為至少約60mU/L之峰值胰島素濃度，較佳至少約80mU/L。對於第2型糖尿病患者而言，作為病狀之一部分的胰島素抗性可需要較高胰島素濃度；視抗性程度而定，一般至少約100mU/L，較佳至少約120mU/L，至少約140mU/L或140mU/L以上。因此在多個具體態樣中，峰高度為給藥前胰島素濃度基線以上至少60mU/L、100mU/L或120mU/L。此等峰值胰島素濃度實質上高於在典型劑量之無峰值胰島素產品下所達到之峰值胰島素濃度，該等無峰值胰島素產品諸如供皮下投予之標準製劑(包括稱作快速起作用或迅速起作用之製劑)及具有與所述類似之動力學之非
注射投予之製劑。
與未不模擬早期釋放之胰島素製劑相關之胰島素濃度相對
緩慢及微弱之胰島素濃度升高及長作用時段延長限制其控制葡萄糖偏移之能力。由於需要避免在減小來自進餐之血糖負荷後誘發低血糖症，因此可給予之劑量一般不足以控制餐後之血糖升高。此等問題在同在申請中之美國專利申請案第11/278,381號中加以進一步論述，該申請案以全文引用之方式併入本文中。由此可見與慢性高血糖症(一般以Hb1Ac水平量測)相比，血糖濃度之急劇波動(例如以MAGE量測：平均血糖偏移幅度)對糖尿病相關之氧化應力的影響更大，且因此為加以控制以避免歸因於該應力之糖尿病併發症之重要參數(參見Monnier，L.等人JAMA 295：1681-1687，2006；及Brownlee，M.& Hirsch，I.JAMA 295：1707-1708，其以全文引用之方式併入本文中)。申請者進一步瞭解到胰島素濃度之高驟增且快速之變化抑制升糖素產生，從而減少肝葡萄糖釋放。此使得血糖負荷減輕且因此減輕對胰島素之需求且減少葡萄糖偏移。
超快起作用胰島素尤其非常適於控制餐後血糖(PPG)。(關於PPG意義之評述，參見MannKind Corporation.Postprandial hyperglycemia：Clinical significance,pathogenesis,and treatment.Valencia,CA：MannKind Corporation；2009：1-20)。超快動力學不僅允許胰島素活性與自膳食吸收葡萄糖之時間更好地匹配，且亦存在同樣較快且有利定時之肝葡萄糖輸出抑制(參見實施例1)。因此，其針對造成餐後高血糖症之兩個葡萄糖來源。本文中所揭示之具體態樣設法將1小時及2小時PPG限制為140mg/dl、180mg/dl或200mg/dl。意外地，亦為顯而易見的是控制PPG水平對空腹血糖
亦具有長期有益作用。藉由考量此等特性及下文實施例中所提供之來自臨床使用之資料，在本文中揭示超快起作用胰島素(諸如胰島素-FDKP)如何有利地單獨或與標準口服抗糖尿病藥物組合用於特定患者族群且與目前治療範例相對比。
糖尿病之治療傳統上集中於控制Hb1Ac水平所反映之平均血糖濃度。目前所揭示之方法經設計成不僅使Hb1Ac水平(平均血糖濃度)及伴隨葡萄糖毒性降至最低且亦控制急劇葡萄糖濃度波動(葡萄糖偏移)。減少葡萄糖偏移亦減輕一般發炎性負荷及由氧化應力引起之對微脈管系統之氧化破壞。因此，即使對於用超快起作用胰島素取代一或多種口服藥物僅可引起類似之對HbA1c水平之控制的患者而言，該治療可給予優於單獨用口服藥物治療之益處。的確，此為亦不可藉由在治療攝生法中添加基礎胰島素所達到之益處。尤其與最佳化劑量之超快起作用胰島素相比，僅快速起作用胰島素亦不能預期最大程度地傳遞此益處。
此益處係藉由常規地連同一天至少1次，較佳至少2或3次進餐一起或連同每次確定進餐一起或連同每次進餐(包括零食)一起投予模擬早期釋放之胰島素製劑(亦即超快起作用胰島素製劑)來達成。在增加偏好性中及出於增加有效性，該治療應維持任意天數、週數、月數及年數，直至患者壽命之剩餘時間(或直至治癒或以其他方式減輕潛在胰島素相關病症之時間)。常規地意謂所提倡之投予時程為理想及常用用法，但與此方案之現實實踐偏差(諸如偶爾錯過進餐或錯過給藥)不偏離所主張之本發明範疇。在多個具體態樣中，胰島素常規地與將以另外方式使血糖超過140mg/dL或180mg/dL之任何膳食或零食一起投予；或與構成1份、2
份、3份或3份以上麵包交換之任何膳食或零食一起投予；與含有大於約15g、20g、30g或45g碳水化合物之任何膳食或零食一起投予。
本文中所揭示之方法之具體態樣包括多種給藥攝生法，包括(但不限於)在每次食用膳食或零食時給藥、在每次食用具有大於15g之碳水化合物含量的膳食或零食時給藥、在每次食用具有大於30g之碳水化合物含量之膳食或零食時給藥、在每次食用具有大於45g之碳水化合物含量的膳食或零食時給藥。劑量及所需胰島素組成物濃度可視預想之特定用途而變化。合適劑量或投予途徑之確定一般處於普通醫師之技能範圍內。然而，醫師通常最熟悉允許連續劑量變化之液體胰島素調配物。呈乾粉狀之胰島素-FDKP係以預先量測之單位劑量供給。因此，本文中揭示針對個體確定合適胰島素-FDKP劑量之特定說明。此外，治療時間長度可視特定用途而變化且治療時間長度之確定處於普通醫師之技能範圍內。
超快起作用胰島素製劑(諸如胰島素-FDKP)之快速吸收及在活性曲線中缺乏實質性尾部亦意謂與其他胰島素相比其誘發低血糖症之可能性降低。應瞭解，食用零食以對抗餐後後期低血糖症造成與標準胰島素治療相關之重量增加。相對比而言，使用胰島素-FDKP與不存在重量增加有關；實際上已觀察到重量減輕。
靜脈內注射胰島素可有效複製第一期反應且接近早期反應，但不為對於需要每日多次投予之終生病狀的實用治療。出於此等原因，如本文中所用之術語超快起作用胰島素製劑不涵蓋供靜脈內注射之胰島素。即使使用甚至花費長達1小時達到血液中之最大濃度且具有持續若干小時之平台的快速起作用調配物作比較，傳統皮下注射劑吸收至血流中之
速度仍緩慢。多種已經評定之經肺部調配物在有效性方面等效於皮下胰島素且同樣不能達成如上文所定義之模擬早期釋放所需之超快動力學。然而，使用並非基於靜脈內之傳遞(諸如經肺部及經口投予或皮下注射包含吸收促進賦形劑之調配物)達成真正快速之吸收仍有可能。如本文中所述，已利用使用基於二酮哌之乾粉調配物之經肺部傳遞。
因此，一較佳具體態樣提供經由經肺部投予含有與二酮哌
微粒複合之胰島素的乾粉狀胰島素調配物來達成理想之早期樣動力學之方法。此調配物經快速吸收，在約10分鐘至15分鐘內達到峰值血清水平。此足夠快以模擬生理性進餐相關性早期胰島素反應之動力學。與較緩慢起作用調配物對比，短時間且急劇上升至峰值血清胰島素濃度為快速抑制內源性葡萄糖產生的關鍵且具有將大部分胰島素作用壓縮在進餐前後的時間間隔內之額外作用。由此減小自正常葡萄糖水平之任何進餐相關性偏移之量值及持續時間及相關葡萄糖毒性以及餐後低血糖症之風險。可由此乾粉狀胰島素獲得之對血糖水平之該改善控制更充分地描述於同在申請中之於2006年3月31日申請之美國專利申請案第11/278,381號中，其以全文引用之方式併入本文中。如美國申請案第11/329,686號中所述且如上文所提及，先前高胰島素水平增強葡萄糖消除速率，意謂若存在先前高胰島素濃度峰值，則可較快速地消除葡萄糖。
二酮哌微粒藥物傳遞系統及相關方法描述於美國專利
5,352,461及5,503,852中。二酮哌及生物可降解聚合物微粒在經肺部傳遞中之使用描述於美國專利6,428,771及6,071,497中。關於可能的調配物及製造方法之各方面的細節可見於美國專利6,444,226及6,652,885；美國專利
6,440,463；同在申請中之於2005年9月14日申請之美國臨時專利申請案第60/717,524號及於2006年4月14日申請之美國臨時專利申請案第60/776,605號中。較佳呼吸驅動式乾粉吸入器系統之特性及設計揭示於美國專利申請案第10/655,153號中。使用與二酮哌微粒複合之胰島素治療的方面揭示於美國專利6,652,885以及同在申請中之美國專利申請案第11/032,278號中。
另外，美國專利申請案第11/210,710號揭示使用二酮哌鹽來調配胰島素以供經肺部及經口傳遞。本段落中提及之專利及專利申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
無論單獨或連同另一藥劑(諸如基礎胰島素、肝葡萄糖釋放
抑制劑(諸如二甲雙胍)或胰島素增敏藥物(例如噻唑啶二酮(TZD))一起投予模擬早期釋放之胰島素-FDKP或另一胰島素，超快起作用胰島素係與每日至少1次且較佳2至4次，或4次以上確定進餐結合投予，至多與每次進餐結合投予，視需要而定。為達成治療之最大益處，其應長時間使用，較佳至少12週，更佳至少24週，甚至更佳約6個月至約2年，且最佳歷時患者之剩餘壽命或直至治癒潛在糖尿病為止。
目前糖尿病治療一般旨在將HbA1c水平降低至7%或7%以
下。高於8%之HbA1c水平指示應重新評價患者之目前治療。可能需要達成正常HbA1c水平，但在目前銷售之胰島素產品之情況下，此僅可在不可接受之重度低血糖症風險下達成。因此，HbA1c水平低於8%之患者通常不視作較強化治療(亦即用胰島素尤其目膳食胰島素治療)之候選者。甚至HbA1c高於8%但尚未接受基礎或混合胰島素之患者亦不視作用膳食胰島素攝生法治療之候選者。在本文中所揭示之具體態樣中，低血糖症風險大大降低，
其在某種程度上係由於超快起作用胰島素展現缺少胰島素活性尾部，且可能治療HbA1c低於7%之患者。另外，可自降低甚至處於正常範圍之高端之血糖預期益處。舉例而言，一研究顯示與HbA1c<5%之個體相比，HbA1c>7%之個體的心血管疾病事件之風險為其5-8倍，另一研究顯示隨著HbA1c自<6%至>8%，腎病風險遞增。因此，在一些具體態樣中，選擇HbA1c水平6.5%或6%之患者進行治療。雖然一般關於人類患者論述方法，但調適於非人類哺乳動物不超出本揭示案範圍或熟習此項技術者之能力範圍。
個別劑量之確定
胰島素-FDKP為含有預先量測量之粉末的藥筒中所提供之
供吸入之乾粉調配物，該等藥筒係插入至吸入器中。胰島素係藉由經由吸入器吸入以將粉末傳遞至肺中來投予。可提供含有不同劑量之藥筒且可藉由使用含有所需劑量之單個藥筒或藉由使用多個藥筒(一次一個)來獲得個別劑量。
患者可為高血糖症未經適當控制(例如HbA1c大於7%)之
糖尿病患者或血糖水平經適當控制但希望利用可自超快起作用胰島素獲得之其他優點(例如重量減輕或避免重量增加、降低低血糖症風險、減少葡萄糖偏移等)之糖尿病患者。
個別劑量之確定以使用7點SMBG(血清量測之血糖)來鑑
別產生最高餐後2小時血糖水平之每日進餐(亦即早餐、午餐、晚餐、定期食用之零食等)開始。接著向上滴定彼進餐之劑量。一旦確定彼進餐之劑量，則滴定產生僅次於最高之血糖水平之每日進餐的劑量，且依此類推直至確定所有每日進餐之劑量。在一具體態樣中，在未滴定之進餐情況下
使用初始劑量。在一替代具體態樣中，同時而非相繼進行針對所有每日進餐之滴定。就量及食物組份含量而言，針對其進行劑量滴定之進餐對於該患者而言較佳為「平常」進餐，此等參數幾乎不變化。
在相關進餐之情況下，藉由使用一個低劑量藥筒開始滴定。低劑量胰島素-FDKP藥筒可提供(例如)6 U或12 U胰島素之噴射劑量。最通常，用12 U藥筒進行滴定，但具有較小身體質量、具有較低程度之待控制高血糖症及/或較低程度之胰島素抗性之患者可偏向於以較低劑量開始滴定及/或以較小增量進行滴定。為清楚起見，下文關於12 U劑量描述滴定，但應瞭解，滴定同樣可基於6 U或其他低劑量藥筒。同樣，即使基於不為可用之最低劑量之藥筒來滴定，仍可使用較小劑量低劑量藥筒來提供劑量之最近增量(或減少量)作為下文所述程序之替代程序。
使用初始劑量歷時一週。在後續各週中，將進餐之劑量增加低劑量藥筒之劑量(亦即12 U)直至1)餐後2小時葡萄糖中位數介於70mg/dl與110mg/dl之間，或2)以噴射劑量計，劑量為72 U，或3)出現低血糖症事件。對於已確認SMBG<70mg/dl的輕度至中度低血糖症事件而言，將劑量降低一個低劑量(亦即12 U)藥筒且維持彼劑量，歷時一週，接著重新開始滴定。對於已確認SMBG<36mg/dl的重度低血糖症事件而言，將劑量降低一個低劑量(亦即12 U)藥筒，維持此新劑量，且開始對下次進餐之滴定。在一替代性具體態樣中，介於70mg/dl與110mg/dl之間的餐前血糖亦可用作滴定終點。在一些具體態樣中，上述用於終止劑量增加之第二準則確定較高未端劑量或根本不使用該準則。
在一替代性具體態樣中，可基於皮下投予之胰島素劑量的相
對生物可用率來估算初始劑量。與下文實施例中所用之滴定計畫相比，此操作在將滴定計畫調適於其他調配物及吸入器系統中為重要的。藉由根據胰島素暴露(亦即血液胰島素濃度隨時間變化之AUC)來鑑別劑量以獲得更通用之量表。如上文所述之滴定，所發射之12 U相當於3-4皮下等效(subQ eq)單位。因此，在多個具體態樣中，低劑量可為(例如)約1、1.5、2、3、4或5 subQ eq單位。劑量增加之限度可為約18、24、32或32以上subQ eq單位。
若患者已進行胰島素攝生法，則以subQ eq單位表示劑量亦
有助於向使用超快起作用胰島素轉移。若患者已進行膳食胰島素攝生法，則其應自與其目前正使用之subQ eq劑量相同之subQ eq劑量開始，接著基本上如上文所述自該subQ eq劑量向上或向下滴定。若患者正進行使用單獨較長時間起作用胰島素或短時間起作用胰島素與較長時間起作用胰島素之混合物的攝生法，則應將總日劑量之50%除以每日進餐之次數且以sub/Q eq單位計之超快起作用胰島素之量應用作滴定之初始劑量。在超快起作用胰島素以不允許與目前劑量精確匹配之形式提供之狀況下，可下捨入或捨入(亦即向上或向下)至超快起作用胰島素之最接近劑量以用作初始劑量。
在一具體態樣中，此選擇交由行醫者作出，但特定具體態樣指定一或另一選擇。
因此，本文中提供確定個體用於每日進餐之胰島素-FDKP
劑量之方法，其包含以下步驟：每天隨進餐投予相當於一個低劑量藥筒之初始劑量，歷時一週。在後續各週中，將劑量增加一個低劑量藥筒之量直至達到滴定終點，其中針對以下群組來選擇滴定：1)達成餐後2小時葡萄
糖中位數介於70mg/dl(或80mg/dl)與110mg/dl之間的，2)以噴射劑量計，劑量為72 U，3)出現已確認SMBG<36mg/dl之重度低血糖症事件且將劑量降低一個低劑量藥筒之等效量，及4)出現已確認SMBG<70mg/dl或80mg/dl之輕度至中度低血糖症事件，將劑量降低一個低劑量藥筒之等效量，歷時1週且接著重新開始滴定直至其達到其他終點中之一者或將劑量設定於產生輕度至中度低血糖症之水平以下之水平。
本文中所揭示之具體態樣包含如上文所述針對每次每日進餐連續確定每次每日進餐之劑量的方法。此具體態樣包含確定哪次每日進餐產生最高之餐後2小時血糖水平且首先滴定該進餐。在一些具體態樣中，此確定利用7點SMBG。接著隨後滴定產生僅次於最高之餐後2小時血糖水平之每日進餐。在未滴定未確定劑量之每次進餐情況下，投予初始劑量。在替代性具體態樣中，同時滴定所有每日進餐之劑量。
在一具體態樣中，低劑量藥筒提供3-4 subQ eq單位之噴射劑量之胰島素。在另一具體態樣中，低劑量藥筒提供1.5-2 subQ eq單位之噴射劑量之胰島素。在一些具體態樣中，滴定終點之群組進一步包含介於70mg/dl與110mg/dl之間的餐前血糖水平。
在多個替代性具體態樣中，與如上文所述在一週內每日進行量測相對比，滴定係基於每日至少3次連續量測，或在另一替代性具體態樣中，基於在一週內每日3-6次量測。在其他替代性具體態樣中，滴定係基於餐前/就寢前SMBG而非餐後2小時SMBG。亦即，午餐前量測係用於確定早餐劑量，晚餐前量測係用於確定午餐劑量，且就寢前量測係用於確定晚餐劑量。
標準劑量之使用
傳統膳食胰島素治療涉及針對個別進餐基於其量及內含物
之預期血糖負荷來謹慎調整胰島素劑量。經由使用超快起作用胰島素調配物可避免或至少降低對此操作之需求。無論藉由皮下注射/輸注或藉由吸入來投予，傳統膳食胰島素調配物在很大程度上藉由在相對長時間內升高葡萄糖消除速率來發揮其對血糖水平之作用。所引起之總葡萄糖消除一般與所投予之劑量成正比。相對比而言，超快起作用胰島素調配物在相對限定之時間內發揮其作用且其對血糖水平之作用中有較大比例為將肝葡萄糖釋放快速降低至基礎水平之結果。由超快起作用胰島素獲得之血液胰島素水平快速上升促進葡萄糖消除活性快速上升且亦向肝提供降低葡萄糖釋放之信號。然而，達成以產生此等作用之高胰島素濃度超出葡萄糖消除速率(GER)與胰島素濃度成正比之範圍。因此，雖然進一步增加胰島素劑量的確延長升高GER之時段，但此係由增加胰島素濃度超出GER與胰島素濃度成正比之範圍的時段所引起。因此，在超快起作用胰島素情況下，總葡萄糖消除對劑量之敏感性非常低。此外，因為在投予後胰島素濃度較快返回至基線水平，所以該作用亦在時間方面受限且恆定機制本身再次表明比在相對較長時間起作用之傳統短時間起作用調配物之情況下快得多，因此降低歸因於外源性胰島素活性之餐後後期低血糖症之可能性。
因此，設定用於每次每日進餐之標準劑量及使用彼劑量而不
考慮進餐之間熱量含量或血糖負荷變化可為可行的。因為降血糖作用在較大程度上與降低肝葡萄糖釋放有關，所以即使食用比平常多之膳食，亦可在不謹慎匹配劑量與血糖或熱量負荷之情況下達成有效降低。因為GER升
高比較短暫且一般在時間上與進餐將增加血糖水平之時段良好匹配，所以即使食用較少膳食，亦存在較低的低血糖症風險。然而，在較佳具體態樣中，進餐之熱量含量及/或血糖負荷維持在平常進餐(用於確定標準劑量)的25%、50%或75%至125%、150%、200%或250%範圍內。因為胰島素抗性及因而對胰島素之反應性確實隨晝夜節律週期而變化，所以一般較佳設定用於每次每日進餐之標準劑量，雖然實際上所確定之標準劑量對於不同每日進餐而言可為相同的。此方法可尤其非常適用於具有顯著殘餘之產生胰島素及調節血糖水平之能力的糖尿病患者，諸如處於疾病進程早期之第2型糖尿病患者。
因此，本文中提供以未基於個別膳食內含物調整之標準化劑
量治療糖尿病之方法。該方法包含在不基於膳食內含物調整劑量之情況下膳食投予預定標準劑量之超快起作用胰島素調配物。在多個具體態樣中，根據此方法來處理任何或所有每日進餐；亦即，例如早餐或早餐及午餐或早餐及晚餐或早餐、午餐及晚餐等。在一些具體態樣中，對於所有進餐使用單一預定劑量。較佳具體態樣使用用於每次每日進餐(亦即例如早餐、午餐、晚餐等)之預定劑量。在一些具體態樣中，膳食內含物係以熱量含量評定。在其他具體態樣中，膳食內含物係以血糖負荷評定。在較佳具體態樣中，膳食內含物係維持在用於確定預定胰島素劑量之平常膳食之25%、50%或75%至125%、150%、200%或250%範圍內。
在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予。
分次、補充及延遲劑量之使用
在傳統膳食胰島素攝生法之情況下，基於將食用多少食物之
期望值來選擇劑量且接著試圖使食用量與預先期望值相符。若食用較多食物或其碳水化合物、纖維及脂肪比例不同於平常或預期之比例，則由於投予傳統調配物與其開始作用之間存在延遲，所以當較確定地已知此等因素時不可藉由在進餐後投予第二劑量來改善血糖控制。相對比而言，超快起作用胰島素調配物如此快速地產生作用，所以其可有利地藉由在進餐後投予第二劑量來針對該進餐調整胰島素劑量。使用分次劑量尤其非常適用於除第2型糖尿病患者以外具有良好內源性胰島素產生且僅具有中度胰島素抗性之糖尿病患者，例如第1型糖尿病患者(在該疾病之「蜜月」階段之後)及處於疾病進程晚期之第2型糖尿病患者。
在此投予模式之一應用中，將分次劑量施用於預期吸收延遲
之進餐。該延遲可歸因於疾病病況-長期糖尿病與營養吸收延遲相關；或可因膳食內含物-較高脂肪及纖維含量而趨於延遲食物吸收。使用分次劑量亦可有利地連同多道式進餐或其他長時間進餐(諸如在節日慶祝會及宴會時)一起使用。即使個體根據其平常膳食來限制總食用量，但與平常時段相比，食用延續較長時間亦將導致營養吸收時間延長。分次給藥提供處理此延長營養吸收特徵之方式。與以單次給藥形式與進餐一起使用之胰島素劑量相比，在進餐開始時投予該劑量之二分之一至四分之三(例如三份之二)且30分鐘至120分鐘之後投予該劑量之剩餘部分。
因此，另外具體態樣提供治療糖尿病之方法，其包含選擇預
期具有延遲之營養吸收的患者，在開始進餐時投予預定劑量之½至¾之初始劑量的超快起作用胰島素調配物，及在30分鐘-120分鐘之後投予預定劑量
之剩餘部分。在一具體態樣中，初始劑量為預定劑量之2/3。在一些具體態樣中，吸收延遲係與疾病(糖尿病)病況有關。在其他具體態樣中，吸收延遲係與膳食內含物有關。在此等具體態樣之其他方面，膳食內含物包含高纖維含量。在此等具體態樣之其他方面，膳食內含物包含高脂肪含量。
在另一方面，高脂肪含量構成25%之膳食內含物。在另一方面，高脂肪含量構成35%之膳食內含物。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予。
在此投予模式之另一應用中，使用分次劑量以針對實際血糖
負荷來調整胰島素劑量。在開始進餐時投予初始劑量，在60分鐘至120分鐘後測定血糖水平且若血糖超過140mg/dl，則投予第二或補充劑量。在一些具體態樣中，第二劑量等於初始劑量之50%-100%。在一些具體態樣中，藉由連續葡萄糖監測來測定血糖。
因此，另外具體態樣提供治療糖尿病之方法，其包含在開始
進餐時投予初始劑量之超快起作用胰島素調配物，在開始進餐後60-120分鐘測定血糖水平，且若血糖水平超過140mg/dl(或150mg/dl)則投予第二劑量之超快起作用胰島素調配物，其中第二劑量為初始劑量之25%或50%至100%。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予。
在此投予模式之一變化形式中，在開始進餐時不進行投予。代之以延遲投予例如直至開始進餐後10分鐘、15分鐘、20分鐘或30分鐘。當預期營養吸收延遲時，此變化形式尤其合適。
因此，本文中所揭示之具體態樣提供治療糖尿病之方法，其
包含在開始進餐後向預期營養吸收延遲之患者投予一定劑量之超快起作用胰島素調配物。在一具體態樣中，吸收延遲係歸因於與用於確定劑量之平常膳食相比較高之脂肪及纖維含量。在另一具體態樣中，吸收延遲係歸因於歷時較長之糖尿病。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予。
對具有皮下胰島素抗性之患者的治療
胰島素-FDKP之許多優點係與其超快動力學有關。然而，胰
島素-FDKP一般藉由吸入乾粉製劑來投予。存在一類可自此調配物獲得歸因於其投予途徑之額外益處的患者，即具有皮下胰島素抗性之患者。此現象不同於且無關於一般與第2型糖尿病相關之胰島素抗性，後者一般理解為由遍及全身之細胞對胰島素之反應性降低所引起。
皮下胰島素抗性現象並不被糖尿病專家普遍接受為真實生
理狀態。當然，其病源學未得以充分瞭解且實際上可能存在多個可導致此病狀之因素。然而，使用可吸入胰島素之經驗已表明此現象之臨床真實性。
有患者需要比另外在以經皮下投予之胰島素治療時所預期之劑量實質上更大之胰島素劑量，該等患者在變換為經肺部胰島素治療後，其所需要之胰島素量更符合於基於其醫學病狀所預期之量。皮下胰島素抗性亦會導致在確立對高血糖症之合理控制及對胰島素之反應可變性方面之困難。
為預先鑑別具有皮下胰島素抗性之糖尿病患者，可考量若干
因素。首先，患者使用高劑量之胰島素，尤其與基於該等患者之醫學狀況(包括體重及疾病進程之狀態)一般所需之劑量相比。舉例而言，高胰島素劑量為大於2單位/公斤/天之劑量。此準則可進一步與具有正常或接近正
常基礎水平之內源性血清胰島素(例如50μU/ml胰島素)之患者相配對。該等患者一般患有處於疾病進程早期階段之第2型糖尿病。或者，高胰島素用量可與作為診斷準則之脂萎縮或脂質營養不良相配對。
在其他替代性具體態樣中，高胰島素用量可與作為選擇準則的極不良控制之高血糖症相配對。極不良控制之高血糖症可藉由雖然用強化胰島素攝生法(例如基礎-大劑量治療(basal-bolus therapy)或連續皮下胰島素輸注(CSII；亦即胰島素泵)等)治療6個月，但在12個月內3次HbA1c水平測定9%來證明。通常，一季度測定HbA1c水平一次。較佳連續3次HbA1c水平測定9%。在替代性具體態樣中，極不良控制之高血糖症可藉由在6-9個月內2次HbA1c水平測定9%來證明。
在其他替代性具體態樣中，高胰島素用量可與作為選擇準則的危及生命之血糖不穩定性相配對。危及生命之血糖不穩定性的特徵在於雖然遵循飲食、運動及胰島素攝生法但仍存在高血糖症及/或低血糖症之時段。
因此，本文中之具體態樣提供治療具有皮下胰島素抗性之糖尿病患者的方法。此等方法包括基於非典型高胰島素劑量來選擇具有皮下胰島素抗性之患者的步驟。在一些具體態樣中，胰島素劑量2單位/公斤/天。在一些具體態樣中，進一步基於患者具有正常或接近正常水平之內源性胰島素來選擇。在此等患者中有一些患者之基礎水平內源性胰島素50μU/ml。在其他具體態樣中，進一步基於患者正進行強化胰島素攝生法且在12個月內有3次HbA1c水平測定9%來選擇。在其他具體態樣中，進一步基於患者具有特徵在於雖然遵循其胰島素攝生法及任何飲食或運動攝生法
但仍存在高血糖症及/或低血糖症之時段的危及生命之血糖不穩定性來選擇。
此等方法亦包括中止用皮下投予之快速起作用、短時間起作
用或中等時間起作用胰島素調配物治療之步驟。應注意，不能產生足夠胰島素以滿足基礎需求之患者仍需要繼續使用基礎胰島素，即使該基礎胰島素係經皮下投予。目前，市售之僅有的基礎(長時間起作用)胰島素調配物供皮下投予。然而，正在開發其他長時間起作用胰島素，其可能藉由其他投予途徑來投予且預期其可用於本文中之方法中。此等方法亦包括藉由以吸入方式投予膳食劑量之胰島素-FDKP來(開始)治療之步驟。
其他具體態樣可包括證實皮下胰島素抗性之診斷的步驟，其
係藉由確定用實質上較低劑量之胰島素會達成相似或改善程度之血糖控制。在一些具體態樣中，血糖控制係以HbA1c水平評定。在其他具體態樣中，其係以餐後及/或空腹血糖水平評定。在多個具體態樣中，將胰島素劑量(不包括任何基礎需求)降低10%、20%或50%或50%以上。在一些具體態樣中，降低之劑量係根據血清胰島素水平之量測來評定。在其他具體態樣中，其係基於所用劑量及胰島素調配物之相對生物可用率。
超快起作用胰島素與長時間起作用胰島素類似物之組合使用
超快起作用胰島素之一種使用模式為在基礎-大劑量攝生法中將其與長時間起作用胰島素組合使用。在基礎-大劑量治療中，使用長時間起作用胰島素以提供或補充基礎水平之胰島素且連同進餐投予大劑量短時間起作用胰島素以處理所引起之葡萄糖負荷增加。超快起作用胰島素之
多種有利特徵使其成為用作該等攝生法中之短時間起作用胰島素的理想選擇。
多種長時間起作用胰島素一天投予2次，但甘精胰島素(由
Sanofi-Aventis以LANTUS®出售)經批准及銷售用於一天投予一次。根據製造商之處方資訊(2007年3月修訂)，甘精胰島素在24小時內提供相對恆定之降葡萄糖活性且可在一天之任何時間投予，限制條件為其每天在同一時間投予。另外，地特胰島素(由Novo Nordisk以LEVEMIR®出售)經批准及銷售用於一天兩次或一天一次與晚餐一起或在就寢時投予(製造商之處方資訊，2007年5月16日發行之第3版)。
在臨床試驗中，發現與甘精胰島素組合使用包含胰島素
-FDKP之超快起作用胰島素調配物可有效控制葡萄糖偏移。在7點葡萄糖量測中，胰島素-FDKP能夠使由餐後葡萄糖偏移產生之鋸齒狀圖案變平整，但在全天內，基線血糖水平趨於上升。在第1型糖尿病患者(參見實例2及圖12)及第2型糖尿病患者(參見圖13)中觀察到類似行為。可促成此上升之因素有若干種。胰島素抗性在全天內趨於上升。另外，如製造商之處方資訊中所預期，在晚上就寢之前投予研究中所用之甘精胰島素。因此，對胰島素活性之最大需求出現在甘精胰島素劑量具有有效性之時段的後期，此時其有效性正在減弱。
在典型組合中，甘精胰島素係與在早餐及晚餐前投予之膳食
短時間起作用胰島素或短時間起作用胰島素與中等時間起作用胰島素之混合物組合使用。中等時間起作用胰島素意欲針對進餐及進餐之間時段均提供降葡萄糖活性。甚至所銷售之短時間起作用胰島素在大部分膳食營養經
吸收後亦發揮其大部分活性。因此，在涉及甘精胰島素與較短時間起作用胰島素之組合的常用攝生法中，其他胰島素在清醒時段內提供補充活性。
相對比而言，胰島素-FDKP具有短作用持續時間，與進餐引起葡萄糖負荷增加之時段完全匹配，但對於基線控制而言，不提供實質性胰島素活性。
因此，當與超快起作用胰島素組合(諸如胰島素-FDKP)時，與已確立之攝生法相比，將加劇甘精胰島素劑量或持續時間之任何不足。地特胰島素具有比甘精胰島素短之作用持續時間，所以當一天使用一次時，該等不足應更為顯著。為消除該等影響，組合使用超快起作用胰島素與長時間起作用胰島素類似物之攝生法應指定在清醒時段早期(例如在早餐時間或在醒來1、2、3或4小時內)投予長時間起作用胰島素類似物。在一些具體態樣中，長時間起作用胰島素類似物之早期給藥為一天內給予之唯一給藥。在其他具體態樣中，長時間起作用胰島素類似物為甘精胰島素且其一天投予2次，早期給藥及約8至14小時較佳10至12小時後(例如約晚餐時間)的後期給藥。假定睡覺及清醒之典型循環，其中人通常在夜晚睡覺，歷時持續時段，且接著醒來且儘管打盹但在一天剩餘時間保持活動性。因此，諸如在醒來後之某段時間內，在清醒時段早期等詞及類似術語係指個體醒來且開始其日常活動之點。
超快起作用胰島素與藉由輸注提供之基礎胰島素的組合使用
胰島素泵為在合適時間傳遞各種形式之胰島素以協助控制血糖水平之小型裝置。在正確使用之情況下，此等裝置改善血糖控制同時達成較少低血糖症事件及較佳長期控制。該等泵可經程式化且由於允許針
對一天不同時間調整胰島素傳遞速率而給予患者改變其食用什麼，何時食用或食用多少之自由度。最新型號之胰島素泵相對易於使用且方便攜帶。
此等較新型泵具有管理先前由患者進行之複雜胰島素劑量計算的內建式劑量計算器。視變化之需求而定，患者能夠針對一天不同時間程式化與進餐相符之單次劑量以及不同基礎胰島素傳遞速率。此等泵亦計算先前單次劑量中有多少胰島素仍在起作用。一些泵具有額外之智慧特徵，諸如可程式化提醒及警報、資訊及允許患者將資訊保存至電腦以達成準確保留記錄之下載能力、用於計算在進餐過程中所攝入之碳水化合物量之碳水化合物資料庫及某些安全特徵。
作為皮下快速注射長時間起作用胰島素之替代方法，亦可藉由連續輸注提供基礎胰島素。因為持續提供胰島素，所以此方法不需要長時間起作用胰島素。此方法亦可避免與該等製劑相關之任何缺陷，例如在類似情況下可出現之增加之免疫原性或與胰島素樣生長因子之受體結合。因為在此方法之情況下，可在一天內改變輸注速率，所以可更易於針對飲食及個體生理學之變化來調整基礎胰島素活性特徵。(胰島素泵之能力在下文涉及人工胰腺系統之部分中得以更充分論述)。使用胰島素泵之常見方法旨在藉由使用一種快速起作用類似物來滿足膳食及基礎需求兩者。當泵僅用於提供基礎胰島素時(如連同膳食非泵出之超快起作用胰島素一起)，可使用常規人類胰島素。然而，對於基礎需求較不穩定之患者而言，快速起作用類似物之較快速動力學可提供優點。
因此，具體態樣提供治療糖尿病之方法，其包含用胰島素泵輸注胰島素以滿足基礎胰島素需求且投予超快起作用胰島素以滿足膳食需
求。在一些具體態樣中，經泵出之胰島素為常規人類胰島素。在其他具體態樣中，經泵出之胰島素為快速起作用胰島素類似物。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予超快起作用胰島素。
超快起作用胰島素可與口服抗糖尿病藥物組合使用或替代口服抗糖尿病藥物使用。
第2型糖尿病治療之標準護理在由美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及歐洲糖尿病研究協會(European Association for the Study of Diabetes)共同發表之共識聲明中定義且定期更新。下文所總結之所提倡之一般治療過程近年來保持相當穩定(比較例如Nathan等人Diabetes Care 29：1963-1972，2006；Nathan等人Diabetes Care 31：173-175，2008；及Nathan等人Diabetes Care 32：193-203，2009)，在最近更新中最顯著變化為在治療法則(treatment algorithm)中添加GLP-1促效劑。
此等共識聲明中所提倡之治療過程以在診斷時生活方式改變加上藥物二甲雙胍開始(步驟1)。生活方式改變包括改善飲食及增加運動。二甲雙胍為分類為雙胍之藥物。儘管歷史上將此等藥物描述為胰島素增敏劑，但其主要作用為降低肝葡萄糖輸出量。此活性似乎視胰島素之存在而定且二甲雙胍治療可與略有增加之對胰島素之敏感性有關。然而，在本文中避免將術語「胰島素增敏劑」應用於雙胍，因為雙胍之作用機制不同於噻唑啶二酮之作用機制，噻唑啶二酮目前更常用該術語表示且其主要作用為增加胰島素敏感性。因為二甲雙胍全天存在，所以其作用體現為空腹血糖水平(FBG)降低。約30%患者不能耐受至少處於足以達成可接受血
糖控制之劑量下的二甲雙胍，胃腸副作用為主要問題。二甲雙胍(由Bristol-Myers Squibb以GLUCOPHAGE®出售)之處方資訊(2009年1月修訂)包括用於患有腎病或功能障礙、對該藥物過敏或具有代謝性酸中毒之患者的禁忌以及其他注意事項。
若步驟1治療未達成適當血糖控制(一般HbA1c保持7%)，
則步驟2治療要求添加第二藥劑。此藥劑可為基礎胰島素、磺醯脲、吡格列酮或GLP-1促效劑。若兩種藥劑(第二藥劑不為基礎胰島素)仍未產生適當血糖控制，則共識聲明要求將第二藥劑變換為基礎胰島素，或使用磺醯脲與吡格列酮之組合作為第二藥劑。若磺醯脲與吡格列酮之組合仍未產生適當血糖控制，則共識聲明要求將第二藥劑變換為基礎胰島素。藉由此等途徑中之任一者，共識聲明提倡所用之第一胰島素攝生法為基礎胰島素。
磺醯脲為胰島素促泌素，亦即，其增強胰島素分泌。此類藥
物中包括藥物氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列苯脲(glyburide)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)及格列吡(glipizide)。此等藥劑之主要問題為低血糖症風險增加，其中以氯磺丙脲及格列苯脲尤其顯著。使用此等藥劑亦與心血管疾病死亡率增加有關。在使用此等藥劑之情況下，重量增加為常見的。磺醯脲之典型禁忌症、注意事項及藥物相互作用可見於格列吡之處方資訊(由Pfizer以Glucotrol®出售；2006年9月修訂)中。
亦已引起以下關注：胰島素促泌素增加對已負擔過度之胰腺的需求，導致β細胞功能進行性降低且限制該等胰島素促泌素之長期有用性。已知其他胰島素促泌素，諸如格列奈(glinide)，例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide)。此等藥劑之重量增加風險類似於磺醯脲，但低血糖症風
險不如磺醯脲般升高。GLP-1促效劑及DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制劑亦可視作胰島素促泌素。所用胰島素促泌素全天提供其活性，所以其作用易於體現為FBG降低。
吡格列酮(由Takeda Pharmaceuticals以ACTOS®出售)為一
種噻唑啶二酮(格列酮，TZD)，其增加肌肉、脂肪及肝對胰島素之敏感性，從而對抗第2型糖尿病之胰島素抗性方面，且因而通常稱作胰島素增敏劑。
TZD與體液瀦留及充血性心臟衰竭有關且亦與骨折率增加有關，尤其與女性骨質疏鬆症有關。TZD亦包括藥物羅格列酮(rosiglitazone)(由GlaxoSmithKline以AVANDIA®出售)，其已進一步與心肌缺血有關。此等及其他副作用、注意事項等(諸如重量增加)在ACTOS®(2008年8月版本)及AVANDIA®(2008年10月版本)之製造商處方資訊中報導。
若(或當第2型糖尿病為進行性疾病時)藉由在第二步驟包
括基礎胰島素之治療未達成適當血糖控制，則到達共識聲明法則中之第三(及最後)步驟。第三步驟提倡連同強化胰島素治療一起繼續先前階段之生活方式改變及二甲雙胍治療。所述強化治療可包括膳食使用快速起作用胰島素類似物，且明確涉及繼續使用基礎胰島素。
根據本文中所揭示之具體態樣治療之患者族群不同於最通
常接受胰島素治療之族群。實際上，尤其在假定胰島素製劑之不同藥物動力學特徵可用之情況下，可能促使臨床醫師根據目前範例向個體開立胰島素處方之因素並不顯現超快起作用胰島素與口服抗糖尿病劑相比之相對有效性。此外，如上文所見，使用胰島素一般自基礎胰島素開始，僅在單獨基礎胰島素無效之後添加膳食胰島素。相對比而言，本文中所揭示之方法
涉及在治療進程早期使用膳食超快起作用胰島素。
患有早期階段胰島素病症之患者可分為多個亞群且根據本
發明之多個具體態樣來治療。一些患者產生足夠胰島素以維持非高血糖之空腹血糖水平，但不能避免進食後的急劇血糖波動。早期第2型糖尿病患者可常常使用飲食及運動來控制甚至相當顯著之高血糖症，但已喪失其早期胰島素釋放。在目前的實踐中，飲食及運動無效之患者接下來最常用肝葡萄糖輸出抑制劑(諸如二甲雙胍)治療，目的在於克服胰島素抗性及改善所產生之胰島素的有效性。在本文中所揭示之具體態樣中，替代胰島素增敏劑或除胰島素增敏劑之外，向此等患者投予模擬早期之膳食胰島素製劑。較不常見(及先前)，向糖尿病患者提供之第一口服藥物為胰島素促泌素(諸如磺醯脲)以增加胰島素分泌。較通常(及目前)，若單獨使用增敏劑不提供所需程度之血糖控制，則將該等藥劑與肝葡萄糖輸出抑制劑組合使用以作為後續治療步驟。然而，使用促泌素亦可導致重量增加及低血糖症事件，所以，在一具體態樣中，在該等組合治療中使用模擬早期之膳食胰島素製劑替代促泌素。
空腹及餐後血糖水平皆引起HbA1c水平升高。超快起作用
胰島素製劑可有利地影響空腹及餐後血糖水平兩者。最初應瞭解，與基礎胰島素或胰島素促泌素或甚至短時間起作用胰島素對比，其尤其非常適於處理對餐後血糖之控制。此應理解為在某種程度上歸因於其較快速抑制內源性葡萄糖產生(參見實施例1)。因此，本文中所揭示之具體態樣係關於餐後血糖經不良控制之患者或缺乏血糖控制在較大程度上與餐後血糖升高有關之患者。舉例而言，具有較低程度之胰島素抗性之患者可能會產生足
夠胰島素以提供對空腹血糖之實質性控制，且在一些具體態樣中，可選擇該等患者以單獨用超快起作用胰島素治療。相比而言，具有較高程度之胰島素抗性之患者可能具有不良之對空腹及餐後血糖之控制，且在具體態樣中，選擇該等患者以用超快起作用胰島素與口服抗糖尿病劑組合治療。
超快起作用胰島素及肝葡萄糖輸出抑制劑
超快起作用胰島素及雙胍藥物(諸如二甲雙胍)皆用作肝葡萄糖釋放抑制劑。然而，所用藥物連續24小時發揮其作用，而膳食超快起作用胰島素更特定在餐後發揮此作用。因此，超快起作用胰島素可替代或增強口服肝葡萄糖輸出抑制劑之活性。
因此，在一具體態樣中，超快起作用胰島素係用於治療需要改善血糖控制且FBG經良好或適度控制但PPG經不良控制之患有第2型糖尿病之個體。在具體態樣之多個方面，需要改善血糖控制係以HbA1c水平、1小時或2小時PPG或氧化應力測定。在一些具體態樣中，經良好控制之FBG為FBG110mg/dL或130mg/dL。在一些具體態樣中，經適度控制之FBG為FBG154mg/dL、180mg/dL或192mg/dL。研究已確定在HbA1c水平8.4%下，總高血糖症中至少一半係歸因於PPG(Monnier，L.等人Diabetes Care 26：881-885，2003)。因此，在一些具體態樣中，FBG經良好或適度控制但PPG經不良控制之個體為HbA1c8.4%之個體。(8.4%之HbA1c相當於約192-198mg/dL之平均血漿葡萄糖水平；參見Diabetes Care 32，增刊1：S13-S61，2009，尤其表8及表9)。在多個具體態樣中，PPG經不良控制之個體為1小時或2小時PPG140mg/dL或180mg/dL或200mg/dL之個體。應注意，不論FPG如何，75g葡萄糖挑戰後2小時PPG200mg/dL之
個體的死亡風險幾乎為2小時PPG<200mg/dL之個體死亡風險的2倍(Lancet 354：617-621，1999)。在一具體態樣中，個體目前不接受任何藥物治療且超快起作用胰島素係用作唯一藥理劑。在另一具體態樣中，個體用口服肝葡萄糖輸出抑制劑進行治療且在其治療攝生法中添加膳食超快起作用胰島素。在一具體態樣中，口服肝葡萄糖輸出抑制劑為二甲雙胍。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予超快起作用胰島素。
在其他具體態樣中，需要改善血糖控制之患有第2型糖尿病
之個體可受益於用肝葡萄糖輸出抑制劑治療，但其對該等口服藥劑有禁忌或不耐受，且代之以使用超快起作用胰島素。在一變化形式中，該口服藥劑在足夠劑量下不被耐受且使用超快起作用胰島素來補充其活性。
超快起作用胰島素及胰島素促泌素
胰島素促泌素(諸如磺醯脲及格列奈)增加胰島素分泌且從而增加循環中之胰島素濃度。超快起作用胰島素製劑亦增加循環中之胰島素濃度。然而，所用藥物連續24小時發揮其作用，而膳食超快起作用胰島素更特定在餐後發揮此作用。因此，超快起作用胰島素可替代胰島素促泌素之活性。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予超快起作用胰島素。
因此，在一具體態樣中，用肝葡萄糖輸出抑制劑及胰島素促泌素治療之患者中止用促泌素治療而開始用超快起作用胰島素治療。在一相關具體態樣中，用肝葡萄糖輸出抑制劑治療之患者(其為用胰島素促泌素治療之候選者)且代之以開始用超快起作用胰島素而非促泌素治療。在
一具體態樣中，患者需要改善血糖控制。在具體態樣之多個方面，需要改善血糖控制係以HbA1c水平、1小時或2小時PPG或氧化應力測定。
在其他具體態樣中，患有第2型糖尿病之個體可受益於用胰
島素促泌素治療，但其對該等口服藥劑有禁忌或不耐受，且代之以使用超快起作用胰島素。在其他具體態樣中，患者需要降低低血糖症或重量增加之風險。
超快起作用胰島素及胰島素增敏劑
胰島素增敏劑(諸如吡格列酮及其他TZD)改善多個組織中之胰島素利用，從而降低胰島素抗性且引起循環胰島素水平降低。用TZD治療引起FBG顯著降低。用膳食超快起作用胰島素治療引起FBG降低。儘管在空腹期間不存在歸因於膳食超快起作用胰島素之直接葡萄糖消除活性。超快起作用胰島素製劑對空腹血糖水平之影響係出人意料的且暗示其可降低胰島素抗性或用作胰島素增敏劑。有趣的是，由超快起作用獲得之快速胰島素濃度峰值增強後續胰島素活性。此對於第2型糖尿病患者在投予後不久之時段內尤其顯著，雖然該作用可持續更長時間。因此，用膳食超快起作用胰島素治療具有與胰島素增敏劑相似之作用。
因此，在一些具體態樣中，基於具有高程度之胰島素抗性來選擇患者以便進行包含超快起作用胰島素之治療。在其他具體態樣中，將受益於用胰島素增敏劑(諸如TZD)治療但對藥物具有敏感性或另外對藥物有禁忌之患者用超快起作用胰島素替代該藥物來治療。舉例而言，患有骨質疏鬆症之女性可對TZD有禁忌。
可受益於根據多個具體態樣用膳食超快起作用胰島素治療
之患者包括用胰島素增敏劑獲得不適當血糖控制且另外在其治療攝生法中添加胰島素促泌素之患者，或用胰島素增敏劑與胰島素促泌素之組合獲得不適當血糖控制之患者。此等群組之子集包括進一步具有打針恐懼症或另外希望避免注射之患者及進一步具有肥胖症、重量過重或另外希望避免重量增加或使重量增加降至最低或需要減輕重量之患者。另外，升高的胰島素水平與較大乳癌發生率有關。因此，乳癌風險升高者可尤其受益於降低胰島素抗性。在一具體態樣中，超快起作用胰島素調配物為胰島素-FDKP。在另一具體態樣中，藉由吸入至肺中來投予超快起作用胰島素。
膳食超快起作用胰島素與基礎胰島素比較
當用兩種口服藥物治療不提供適當血糖控制時，標準護理提供使用基礎胰島素或使用第三口服藥物之途徑。選擇添加第三口服藥物而非添加胰島素常受在即使不存在明顯打針恐懼症、低血糖症風險及重量增加可能性之情況下仍不願意接受每日注射的影響。因此，本發明之具體態樣提供組合經口治療之後續治療，其包括胰島素但不使用針且將重量增加降至最低或消除重量增加。可吸入胰島素EXUBERA®因其皮下所傳遞之胰島素樣動力學而不預期賦予與超快起作用胰島素製劑相同之益處。此使用顯示膳食超快起作用胰島素大體提供對早期基礎胰島素使用之獨特替代，且為針之使用、低血糖症風險或重量增加可能性尤其成問題之患者族群提供特定優點。
可受益於根據本文中所揭示之多個具體態樣之治療之患者包括用口服肝葡萄糖輸出抑制劑獲得不適當血糖控制且另外在其治療攝生法中添加胰島素促泌素之患者，或用口服肝葡萄糖輸出抑制劑與胰島素促
泌素之組合獲得不適當血糖控制之患者。此等群組之子集包括進一步具有打針恐懼症或另外希望避免注射之患者及進一步具有肥胖症、重量過重或另外希望避免重量增加或需要減輕重量之患者。
實施例
實施例1
進行實驗以鑑別超快起作用胰島素，尤其包含胰島素-FDKP之供吸入用之調配物當與皮下投予之賴脯胰島素(賴脯胰島素，Humalog®，Eli Lilly & Co.)及吸入型重組人類胰島素(EXUBERA®，Pfizer公司)相比時在進餐挑戰後且在正常血糖葡萄糖鉗程序期間對患有第2型糖尿病之個體之內源性葡萄糖產生的作用。藉由使用MedTone®乾粉吸入器(MannKind公司)經口吸入以向個體投予胰島素-FDKP調配物。
完成進餐挑戰後，按照統計分析計劃分析數據。發現在投予12 U賴脯胰島素後的總胰島素暴露比投予45 U胰島素-FDKP(TI)或4mg EXUBERA®後之總胰島素暴露大約40%。因此，重新設計研究，且個體不進入在原始方案及治療(4mg EXUBERA®，45 U TI及12 U賴脯胰島素)下研究之正常血糖葡萄糖鉗部分。改進研究(A1)且包括12名個體(10名個體係自第一次進餐挑戰重新招募)及僅2種治療(10 U賴脯胰島素及60 U及90 U TI)。基於在第一次進餐挑戰後所觀察到之相對生物可用率來選擇劑量(OP)，其中在假定線性動力學之情況下，10 U賴脯胰島素及60 U TI產生類似暴露。包括90 U劑量組以評定在3期試驗中所研究之TI最高劑量組之作用。12名個體中有6名接受60 U TI且另外6名個體接受90 U TI。所有12名個體以交叉方式接受10 U賴脯胰島素。
下文根據原始方案(OP)及修正案1(A1)描述方法及結
果，該原始方案包括在3種治療(EXUBERA®，賴脯胰島素及TI)下對18名個體進行進餐挑戰，該修正案1包括僅經TI及賴脯胰島素治療之12名個體。
患有經胰島素治療之第2型糖尿病的個體參與該研究。如下
文所述，篩選個體且在實驗之前、實驗期間及實驗之後對其進行評價且分析其數據。基於若干關鍵入選準則來選擇個體，該等準則包括男性及女性、年齡18歲且70歲且臨床診斷患有第2型糖尿病，歷時12月。選擇以進行研究之個體亦在先前3個月內進行胰島素之穩定抗糖尿病攝生法；HbA1c8.5%；身體質量指數(BMI)介於34kg/m2與25kg/m2之間；尿古丁尼(cotinine)100ng/mL；FEV1之PFT預測值之70%，單次呼吸CO彌散量(未經校正之DLco)預測值之70%。個體亦在先前3個月內經口服抗糖尿病藥物治療；總日胰島素需求每公斤體重1.2 IU。排除在研究外之準則亦包括不穩定糖尿病控制及/或糖尿病嚴重併發症跡象(例如自主神經病變)；女性個體之血清肌酸酐>1.8mg/dL且男性個體之血清肌酸酐>2.0mg/dL。其他臨床上重要之肺病係由所記錄之病史或肺功能測試來確定。
在OP情況下，將研究設計成隨機化開放標籤三向交叉研
究。就診包含初始篩選就診、針對進餐挑戰測試之3次連續治療就診(繼之以最少8週(至最多12週)失血恢復時段)、中間安全性就診、針對葡萄糖鉗程序之3次連續就診及最後結束就診。在此分析下，所有患者至少完成進餐挑戰就診且僅使用彼等資料。篩選就診(V1)在第一次治療就診(V2)前1天至21天進行，針對進餐挑戰測試之治療就診(V2、V3及V4)
之間間隔7-21天。V4與下一次治療就診(V6)之間間隔最少8週。額外安全性就診(V5)安排在3次葡萄糖鉗程序中之第一次(V6)前1-3天。在3次就診(就診V6、V7及V8)時進行葡萄糖鉗程序，該等就診之間間隔7至21天。最後就診(V9)在V8後2至10天進行，以評定身體檢查，諸如體重及身高。
在A1情況下，將研究設計成隨機化開放標籤雙向交叉研究。就診包含初始篩選就診、針對進餐挑戰測試之2次連續治療就診(繼之以最少4週(至最多12週)失血恢復時段)、中間安全性就診、針對葡萄糖鉗程序之2次連續就診及最後結束就診。篩選就診(V1)在第一次治療就診(V2)前1天至21天進行，針對進餐挑戰測試之治療就診(V2及V3)之間間隔7至21天。V3與下一次治療就診(V5)之間間隔最少4週。額外安全性就診(V4)安排在3次葡萄糖鉗程序中之第一次(V5)前1-3天。在2次就診(就診V5及V7)時進行葡萄糖鉗程序，該等就診之間間隔7至21天。最後就診(V8)在V7後2至10天進行，以評定身體檢查，諸如體重及身高。
進餐挑戰期間的每次治療就診使個體在開始治療前晚在臨床單位住院。基於交叉設計，在針對進餐挑戰測試之第一次治療就診(V2)時，向個體隨機分配胰島素-FDKP、賴脯胰島素或EXUBERA®(OP)及胰島素-FDKP及賴脯胰島素(A1)之治療指令。對於葡萄糖鉗程序而言，每一個體遵循與進餐挑戰測試相同之隨機化指令。
研究期間，用於測定藥物動力學及/或藥效學參數及安全性之定期血液抽取係在開始治療攝生法及進餐挑戰前12小時開始進行且隨後
歷時8小時。篩選測試及所有3次進餐挑戰測試組合需要總共409.5mL血液以供分析及評價治療(OP)且對於A1而言需要總共279mL血液。葡萄糖鉗程序就診、最後就診及中間安全性就診需要總共514.2mL血液(OP)且365mL血液(A1)以供分析及評價治療。A1研究所需要之總血液量為每個體644mL。在開始進餐挑戰及胰島素治療前12小時向個體施予放射性標記之D2-葡萄糖輸注。
進餐挑戰測試：使用由67.5g碳水化合物、21g蛋白質、21
g脂肪組成，能量含量為540 kcal之Boost Plus®(12 fl.oz.)進行進餐挑戰測試。用U-13C-葡萄糖富化Boost Plus®以測定所吸收之葡萄糖量。使用同時進行之富化連續輸注6,6-2H2葡萄糖來評定內源性葡萄糖產生EGP。在OP情況下，在開始靜脈內賴脯胰島素輸注前，亦即在7小時富化輸注6,6-2H2葡萄糖結束時，進行用於測定空腹EGP(f-EGP)之取樣。在A1中，使用賴脯胰島素(對於經TI治療之個體)或常規人類胰島素(對於經賴脯胰島素治療之個體)進行連續胰島素輸注。確立90mg/dL(OP)及110mg/dL(A1)之基線血糖濃度且藉由在用胰島素-FDKP、賴脯胰島素或EXUBERA®(OP)或胰島素-FDKP及賴脯胰島素(A1)給藥前經至少5小時可變輸注胰島素及20%用6,6-2H2葡萄糖富化之葡萄糖來維持。在治療給藥前90分鐘，將賴脯胰島素輸注速率(OP)及賴脯胰島素或RHI輸注速率(A1)固定於最低可能水平。給藥後，藉由葡萄糖輸注防止血糖濃度下降至90mg/dL(OP)及75mg/dL(A1)以下。
藉由在0時間點施予45 U胰島素-FDKP、12 U皮下賴脯胰島素或藉由經口吸入投予之4mg重組人類胰島素(EXUBERA® Pfizer公司)
之給藥(OP)，或在即將攝入BOOST PLUS®前立即施予10 U皮下賴脯胰島素及60 U或90 U TI之給藥(A1)來進行測試治療之給藥。在OP情況下，基於自管制標籤獲得之資訊來選擇賴脯胰島素之劑量。對於EXUBERA®所選之劑量係藉由對在EXUBERA®簡介記錄中呈予FDA諮詢委員會(FDA Advisory Committee)之最常用劑量資訊進行回推計算而獲得。胰島素-FDKP劑量係自由MannKind公司(本申請案之受讓人)進行之已完成之2期及3期臨床研究之結果獲得。在A1情況下，基於在OP情況下所觀察到之胰島素暴露來計算劑量。以規則時間間隔量測化為動脈血(arterialized)之靜脈血樣本之血糖濃度。藉由測定U-13C-葡萄糖來估算經口吸收之葡萄糖之量。
藉由量測6,6-2H2葡萄糖對於非穩定狀態應用經修改之計算來測定EGP(R.Hovorka、H.Jayatillake、E.Rogatsky、V.Tomuta、T.Hovorka及D.T.Stein.Calculating glucose fluxes during meal tolerance test：a new computational approach.Am.J.Physiol Endocrinol.Metab 293(2)：E610-E619，2007)。在給藥前及給藥後量測C-肽濃度以評定內源性胰島素分泌。另外，亦測定升糖素及游離脂肪酸濃度。
葡萄糖鉗程序：使用富化連續輸注6,6-2H2葡萄糖來評定
EGP。在開始靜脈內胰島素輸注前，亦即在對個體之7小時富化輸注6,6-2H2葡萄糖結束時，採集用於測定空腹EGP(f-EGP)之血液樣本。確立90mg/dL(OP)及110mg/dL(A1)之基線血糖濃度且藉由在用胰島素-FDKP、賴脯胰島素或EXUBERA®(OP)及賴脯胰島素或TI(A1)給藥前藉助於Biostator裝置經至少4小時可變輸注胰島素及20%用6,6-2H2葡萄糖富化之葡萄糖來維持。
對於每一個別個體而言，藉由以與進餐挑戰測試相同之指
令，在OP情況下施予45 U胰島素-FDKP、12 U sc賴脯胰島素或4mg重組人類胰島素(EXUBERA®，Pfizer公司)之給藥，且在A1情況下施予賴脯胰島素或60 U或90 U TI之給藥來進行測試治療之給藥。藉由量測血液樣本中之6,6-2H2葡萄糖且對於不穩定狀態應用Hovorka等人(同上)之經修改之計算來測定每一個體之EGP。在給藥前及給藥後量測血清C-肽濃度以評定內源性胰島素分泌。另外，以規則時間間隔測定升糖素及游離脂肪酸濃度。在每次治療就診結束後，所有個重量新採用其先前抗糖尿病治療攝生法。
圖3-6中提供研究之OP部分之結果。圖3為根據在此研究
中自患者獲得之血液樣本值所繪製之數據圖示。特定而言，圖3顯示在開始進餐時經賴脯胰島素(1)、EXUBERA®(2)及包含反丁烯二醯基二酮哌之胰島素調配物(胰島素-FDKP，TI，3)治療之第2型糖尿病患者在進餐挑戰後各個時間下所量測之血糖濃度。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在研究中所分析之所有樣本之平均值。該圖亦顯示在實驗期間在施予各治療後向患者投予之維持正常血糖(保持高於90mg/dl之血糖)水平所需之外源性葡萄糖輸注且對於賴脯胰島素、EXUBERA®及胰島素-FDKP在圖中分別表示為1a、2a及3a。如圖3中所見，對於所有三種治療而言，葡萄糖水平不同。自數據顯而易見，由於需要給予患者重複葡萄糖輸注以保持於90mg/dL以上，所以經賴脯胰島素治療之個體給藥過量。該圖亦顯示經胰島素-FDKP治療之個體之葡萄糖水平降低的時間比其他治療早得多，進行此治療之一些個體在研究早期階段需要葡萄糖輸注以保持於90mg/dL以
上。然而，經胰島素-FDKP治療之個體直至開始治療後約6小時才需要進一步葡萄糖輸注，其指示此治療在長時間內有效維持血糖控制。該數據亦顯示所有治療皆控制所有個體之葡萄糖濃度，然而，對於經胰島素-FDKP治療之個體而言，自開始至治療後約120分鐘存在較有效之葡萄糖控制。
與經EXUBERA®及賴脯胰島素治療之個體(其分別在治療後約4小時及3小時輸注葡萄糖)相比，投予胰島素-FDKP後，直至6小時之後(當葡萄糖需求可能由基線胰島素輸注所驅動時)才需要最少量葡萄糖輸注(在初始階段之後)。該數據指示若不輸注葡萄糖，則經賴脯胰島素及EXUBERA®治療之患者在給藥後可能已達到低血糖水平。因此，與其他治療相比，胰島素-FDKP能夠在較長時間內較有效地將血糖保持於低血糖水平以上。
圖4為在如上文所述之研究中自患者獲得之數據圖，其顯示
在即將進餐前經賴脯胰島素、EXUBERA®及胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者在進餐後一段時間內之葡萄糖吸收速率。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在實驗中所分析之所有樣本之平均值。圖4中之數據顯示經三種治療所治療之個體皆展現相似之自所食用膳食吸收葡萄糖之速率模式。因此，該數據指示治療不改變經治療個體自膳食吸收葡萄糖之速率。
圖5為自實驗獲得之數據圖，其中測定在開始進餐時經賴脯胰島素、EXUBERA®及胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者餐後之內源性葡萄糖產生。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在實驗中所分析之所有樣本之平均值。三種治療之數據曲線顯示所有三種治療以類似程度有效抑制經治療個體之內源性葡萄糖產生，暗示此作用之生理學最大值。值得注意的是，經胰島素-FDKP治療之個體在治療後對內源性葡萄糖產生
展現峰值抑制之時間比賴脯胰島素(在約80分鐘時)及EXUBERA®(在約125分鐘時)快得多或早得多(在約40分鐘時)。
圖6為自實驗獲得之數據圖，其中監測一段時間內如上文所
述在開始進餐時經賴脯胰島素、EXUBERA®及胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病個體之葡萄糖消失速率。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在實驗中所分析之所有樣本之平均值。另外，藉由用葡萄糖消失速率除以個體體重以將葡萄糖消失速率標準化成佔每一個體體重之比率。該數據顯示對於所有治療而言，個體之葡萄糖消失或利用速率係不同的。值得注意的是，胰島素-FDKP之葡萄糖消失速率明顯比賴脯胰島素或EXUBERA®快得多。其在給藥後第一次量測(給藥後約10分鐘)時已相當大，而其他者之葡萄糖消失速率直至約30分鐘時才顯著偏離基線。胰島素-FDKP之葡萄糖消失速率在給藥後約40分鐘時達到峰值，比賴脯胰島素(在約120分鐘時)及EXUBERA®(在約150分鐘時)快得多。
研究亦指示，C-肽之量測(數據未示)明顯顯示當與賴脯胰
島素及EXUBERA®相比時，TI組之C-肽濃度增加延遲。此C-肽(及內源性胰島素產生)較遲增加係與各外源性胰島素對自膳食所吸收之葡萄糖的控制能力有關且似乎與各治療組之胰島素曲線形狀有關。在投予EXUBERA®及賴脯胰島素後胰島素濃度緩慢上升(tmax中位數分別為113分鐘及75分鐘，相比於TI組20分鐘之tmax)引起在餐後早期控制葡萄糖之能力下降，且因此引起患者之內源性胰島素反應較早增加。然而，TI組之內源性胰島素產生延遲指示當TI濃度較高時，在研究早期對血糖之控制較好。
總之，來自研究之數據指示與現有治療(亦即賴脯胰島素及
EXUBERA®)相比，胰島素-FDKP為用於第2型糖尿病患者之顯著且意外更有效之治療，因為胰島素-FDKP治療更快速地抑制內源性葡萄糖產生且更快速地誘導葡萄糖消失或利用速率。意外的是，對於此等參數而言，EXUBERA®甚至比賴脯胰島素慢得多，EXUBERA®與賴脯胰島素在其他方面為動力學上相似的。此進一步強調此2種可吸入胰島素製劑(亦即胰島素-FDKP與EXUBERA®)之不等效性，該不等效性已自其不同動力學顯而易見。
圖7-11中提供研究之A1部分之結果。圖7為根據在此研究
中自個體獲得之血液樣本值所繪製之數據圖示。特定而言，圖7顯示三種治療之平均胰島素濃度-時間曲線。因為系統中之所有胰島素皆與所引起之反應有關，所以顯示總胰島素濃度(各時間點之常規人類胰島素與賴脯胰島素濃度之總和)。當與賴脯胰島素治療後的峰值胰島素濃度相比時，投予60 U及90 U胰島素-FDKP之後所觀察到之峰值胰島素濃度高得多(投予TI後，為196μU/mL及216μU/mL，相比於投予賴脯胰島素之後的83μU/mL)且出現之時間早得多(投予TI後，tmax中位數為15分鐘及17.5分鐘，相比於投予賴脯胰島素之後60分鐘之tmax中位數)。然而，三組間的平均暴露極其相似，對於兩個TI劑量組及賴脯胰島素，總胰島素AUC分別為24,384μU/mL*min、18,616μU/mL*min及19,575μU/mL*min。
圖8顯示在開始進餐時經60 U或90 U包含反丁烯二醯基二
酮哌之胰島素調配物(胰島素-FDKP，2，3)及賴脯胰島素(1)治療之第2型糖尿病患者在進餐挑戰後各個時間所量測之血糖濃度。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在研究中所分析之所有樣本之平均值。該圖亦顯
示在實驗期間在施予各治療後向患者投予之維持正常血糖(保持高於75mg/dl之血糖)水平所需之外源性葡萄糖輸注且對於60 U及90 U胰島素-FDKP及賴脯胰島素在圖中分別表示為1a、2a及3a。如圖7中所見，所有三種治療之葡萄糖曲線形狀係不同的，然而，最大葡萄糖水平極其相似，且所有三種治療皆控制葡萄糖。該圖亦顯示經任一劑量之胰島素-FDKP治療之個體之葡萄糖水平降低之時間比投予賴脯胰島素後葡萄糖水平降低之時間早得多，較有效之葡萄糖控制出現在給藥後最初120-180分鐘內。經90 U胰島素-FDKP及賴脯胰島素治療之個體需要一些額外葡萄糖輸注以將血糖維持於75mg/dL或75mg/dL以上。投予90 U TI後，一些個體在給藥後較早時段需要額外葡萄糖輸注且在投予賴脯胰島素後，在較晚時段需要此等輸注。此現象可歸因於在經90 U胰島素FDKP治療之患者中所觀察到之快速葡萄糖清除率。與經賴脯胰島素治療之個體(其在治療後5小時與8小時之間輸注葡萄糖)相比，投予胰島素-FDKP後，直至研究結束(當葡萄糖需求可能歸因於基線胰島素輸注時)才需要最少量葡萄糖輸注(在初始階段之後)。此結果指示在賴脯胰島素治療後在完全超出進餐後預期葡萄糖吸收的時段內胰島素存在及活性升高。另外，顯而易見90 U胰島素-FDKP組比經60 U劑量之胰島素-FDKP治療之組更有效控制血糖水平，引起在0-180分鐘時段內血糖水平較低。歸因於較好控制，接受90 U胰島素-FDKP劑量之患者分泌較少內源性胰島素，且因此內源性胰島素促成此群組中個體之總胰島素曲線之一小部分。此外，該數據指示較多內源性胰島素促成經60 U劑量之胰島素-FDKP治療之群組的總胰島素曲線，使得所測試之兩組的平均胰島素曲線更為相似。
圖9為在上文所述之研究中自患者獲得之數據圖，其顯示在
即將進餐前經10 U賴脯胰島素及60 U及90 U胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者在進餐後一段時間內之葡萄糖吸收速率。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在實驗中所分析之所有樣本之平均值。圖9中之數據顯示經三種治療所治療之個體皆展現相似之自所食用膳食吸收葡萄糖之速率模式。因此，該數據指示治療不改變經治療個體自膳食吸收葡萄糖之速率。
圖10為自實驗獲得之數據圖，其中測定在開始進餐時經10
U賴脯胰島素及60 U或90 U胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病患者餐後之內源性葡萄糖產生。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在實驗中所分析之所有樣本之平均值。由於難以解釋模型化結果，所以將2名經90 U胰島素-FDKP治療之個體排除在分析之外。三種治療之數據曲線顯示所有三種治療皆有效抑制經治療個體之內源性葡萄糖產生，60 U胰島素-FDKP與10 U賴脯胰島素治療之間存在相似之抑制程度。數據亦指示90 U胰島素-FDKP治療對抑制內源性葡萄糖產生具有較大且較快之作用。值得注意的是，經胰島素-FDKP治療之個體在給藥後對內源性葡萄糖產生展現峰值抑制之時間比賴脯胰島素(在約100分鐘時)快得多或早得多(對於兩種治療而言，在約40分鐘及60分鐘時)。
圖11為自實驗獲得之數據圖，其中監測如上文所述在開始
進餐時經10 U賴脯胰島素及60 U或90 U胰島素-FDKP調配物治療之第2型糖尿病個體在一段時間內之葡萄糖消失速率。各治療曲線之數據圖中之時間點表示在實驗中所分析之所有樣本之平均值。另外，藉由將葡萄糖消
失速率除以個體體重來將葡萄糖消失速率標準化成佔每一個體體重之比率。該數據顯示對於所有治療而言，個體之葡萄糖消失或利用速率係不同的。值得注意的是，60 U及90 U胰島素-FDKP劑量組之葡萄糖消失速率明顯比賴脯胰島素早得多。胰島素-FDKP治療組的葡萄糖消失速率在給藥後第一次量測(給藥後約5分鐘)時相當大，且在給藥後約30-50分鐘時達到峰值，比賴脯胰島素(在約100分鐘時)早得多。
總之，研究數據指示與現有治療(亦即賴脯胰島素)相比，胰島素-FDKP為用於第2型糖尿病患者之顯著更有效之治療，因為胰島素-FDKP治療對於第2型糖尿病患者更快速地抑制內源性葡萄糖產生且更快速地誘導葡萄糖消失或利用速率。胰島素-FDKP對EGP及葡萄糖利用之作用似乎隨劑量增加而增加。
實施例2
經52週治療時段及4週追蹤比較接受皮下基礎胰島素及膳食胰島素-FDKP吸入之第1型糖尿病個體與接受皮下基礎及膳食胰島素之第1型糖尿病個體之功效及安全性的前瞻性、多中心、開放標籤、隨機化、對照臨床試驗
此為前瞻性、多國家、多中心、開放性、隨機化對照臨床試驗，其比較接受基礎胰島素及膳食胰島素-FDKP(TI)吸入粉末之個體(TI吸入粉末組)與接受基礎胰島素及SC快速起作用門冬胰島素之個體(比較劑組)之血糖控制。此研究包括52週治療期及4週追蹤期。在4週追蹤期內，安排肺功能及選擇臨床實驗室評定。
研究以在第-3週進行患者招募而開始。個體接受全套安全性
及合格性評定，包括HbA1c及空腹血漿血糖(FPG)。
在第-1週，將患者隨機化至以下2種治療中之一者：基礎胰島素+膳食TI吸入粉末
基礎胰島素+膳食SC快速起作用胰島素。
在第-1週，僅出於評定測試-再測試之可靠性之目的，個體再完成胰島素治療問卷(ITQ)之前三個部分。完成問卷後，訓練隨機化至TI吸入粉末組中之個體使用MEDTONE®吸入器來使用TECHNOSPHERE®/胰島素(胰島素-FDKP)吸入粉末；訓練比較劑組中之個體使用NOVOLOG®筆；訓練所有個體進行LANTUS®投予。另外，在開始試驗及日誌時訓練所有個體使用所提供之血糖監測(HBGM)計且接受糖尿病教育。必要時，在第0週重複任何訓練。
在治療期開始時，對個體進行若干滴定/劑量評價就診以調整胰島素治療。滴定就診在最初4週內每週進行一次。必要時，在第4週至第10週期間，進行三次電話「就診」(在第6週、第8週及第10週)以滴定劑量。然而，在整個試驗期間，允許劑量滴定。
所有個體在即將進行第0週至第52週之各次就診前一週內任何3天完成7點血糖曲線。7個時間點包括來自早餐前及早餐後2小時、午餐前及午餐後2小時、晚餐前及晚餐後2小時及就寢時之樣本(一天7個時間點，經3天)。將此等血糖(BG)值記錄於臨床就診時所收集之HBGM日誌中。在隨後門診就診(office visit)時收集經由電話論述之第4週至第10週(在劑量滴定期間)之日誌。
在第4週(在劑量滴定期間)、第26週及第52週進行進餐
挑戰測試。進餐挑戰靜脈血液採樣時間為：第-30、0、30、60、90、105、120、180、240、300及360分鐘。亦使用HBGM葡萄糖計量測血糖(BG)以協助研究者作出治療決定且在進餐挑戰期間第-30、0、60及120分鐘時獲得各值。
試驗中所用之對於血糖控制之治療如下：膳食胰島素-FDKP
(TI)吸入粉末、膳食門冬胰島素及基礎甘精胰島素。分配至TI吸入粉末組(TI吸入粉末與基礎胰島素治療組合)中之個體每天接受一次sc基礎甘精胰島素(Lantus®)(在就寢時)且基於臨床需要一天吸入3至4次TI吸入粉末，在即將食用主餐或零食前吸入。由研究者決定調整TI吸入粉末劑量且將使用頻率調整為一天3次以上。比較組中之個體每天接受一次SC基礎甘精胰島素(在就寢時)且每天接受3至4次快速起作用胰島素(NovoLog®)之SC注射(在即將食用主餐前(不晚於進餐前10分鐘)注射)。
此試驗之主要目的在於比較如由HbA1c(%)自基線之變化
所評定的TI吸入粉末+基礎胰島素與門冬胰島素+基礎胰島素經52週之功效。在美國、歐洲、俄國及拉丁美洲之各地研究總共565名個體。總共293名個體接受TI吸入粉末+基礎胰島素，且272名個體接受門冬胰島素+基礎胰島素。
使用預先指定之ANCOVA及重複量測混合模型(MMRM)
分析來評定主要功效終點。由於TI吸入粉末+基礎胰島素治療組與門冬胰島素+基礎胰島素治療組之間不成比例之中途退出(dropout)，所以違反ANCOVA模型之完全隨機遺漏之假設。因此，MMRM係用作二次確認。TI吸入粉末在MMRM模型中滿足非劣性(non-inferiority)之主要終點，但在
ANCOVA模型中並非如此。兩個治療組經52週自基線之平均變化係相當的，最小均方值(Least Square Means)治療差異為-0.25%，偏向於門冬胰島素。基於兩種模型之結果，對於HbA1c自基線之平均變化而言，各治療組之間不存在臨床顯著差異。實際上，2個治療組中，相當百分比之個體達到HbA1c目標水平。HbA1c水平降低至8.0%之個體百分比不存在統計顯著差異(TI吸入粉末組為50.99%，比較組為56.16%)；HbA1c水平降低至7.0%之個體百分比不存在統計顯著差異(TI吸入粉末組為16.34%，比較組為15.98%)；且HbA1c水平降低至6.5%之個體百分比不存在統計顯著差異(TI吸入粉末組為7.43%，比較組為7.31%)。
各組間的HbA1c降低係相當的且持續52週。TI組中之個體
在第14週自基線之8.41(SD 0.92)%降低至8.21(SD 1.15)%；在第52週維持該降低(8.20[SD 1.22]%)。門冬胰島素組中之個體在第14週自8.48(SD 0.97)%之基線降低至8.07(SD 1.09)%，在第52週維持該降低(7.99[SD 1.07]%)。
當在ANCOVA模型中針對最後三個月之甘精胰島素暴露來
校正對HbA1c自基線之變化之分析時，未發現歸因於甘精胰島素暴露之作用。
經52週治療期，與使用門冬胰島素之個體的空腹血漿葡萄
糖(FPG)水平相比，TI吸入粉末組之FPG水平顯著降低(p=0.0012)，儘管在試驗開始及結束點時兩組之基礎胰島素劑量水平相似。在TI吸入粉末組中，平均FPG降低44.9(SD 104.7)mg/dL，自基線之187.6(SD 85.1)mg/dL降低至治療時段結束時之140.1(SD 72.1)mg/dL，相比而言，比較組經相同
時段降低較少，降低23.4(SD 103.1)mg/dL，自基線之180.8(SD 86.9)mg/dL降低至161.3(SD 68.2)mg/dL。
第二功效終點為在進餐挑戰後餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)
<140mg/dL及<180mg/dL之個體百分比。在第26週及第52週，各治療組中具有兩類2小時PPG值之個體係相當的。2個治療組中基線及第52週之PPG Cmax之絕對值係相同的。
TI吸入粉末組中之個體經52週治療時段平均減輕0.5公
斤，相比而言，在比較組中觀察到平均增加1.4公斤。各組之間的差異具有統計顯著性(p<0.0001)，治療差異為-1.8公斤。對於TI組而言，體重自基線(第0週)之平均變化不具統計顯著性(p=0.1102)，而對於門冬胰島素組而言，平均體重增加具有顯著性(p<0.0001)。
總之，在試驗之2組中，達成相當的HbA1c之水平及餐後
血糖水平；然而，經TI吸入粉末治療之個體在重量無變化之情況下且在更有效的空腹血糖控制之情況下達成上述作用。
TI吸入粉末在52週治療期內經良好耐受。TI吸入粉末之安
全性特徵與在TI吸入粉末臨床開發計劃中之較早期試驗中所觀察到之安全性特徵相似；在試驗過程中未出現安全性信號。未報導肺部腫瘤。就FEV1(一秒內用力呼氣量)、FVC(最大肺活量)及TLC(總肺容量)自基線之變化而言，TI吸入粉末治療與比較劑之間不存在統計差異。在試驗中，經TI吸入粉末治療之個體之最常見不良事件為輕度至中度低血糖症及短暫、輕度乾咳。
自HBGM得到7點BG曲線；，圖12中分別提供對於ITT
及PP族群在所有指定時間點收集之數據。未進行推論統計。
圖12提供2個治療組在第52週之7點BG曲線。如由第52
週FPG值所預期，TI組中之早餐前基線值較低：TI組之基線值為139.1(SD 72.6)mg/dL，門冬胰島素組之基線值為49.5(SD 80.2)mg/dL。自早餐前至午餐前，TI組中之BG值較低。然而，自午餐後直至就寢時，2個治療組中之平均每日BG值相似。在PP族群中觀察到一致結果(數據未示)。在2個治療組中自晚餐前至就寢時BG出現相似且穩定之增加，此可能為用甘精胰島素次最佳給藥的結果。甘精胰島素之就寢時給藥可能不對所有患有第1型糖尿病之個體提供完全24小時作用(Barnett A.Vascular Health and Risk Management 2：59-67，2006)(根據標籤每日投予一次Lantus®)。儘管在夜晚及整個白天期間，2個治療組中之基本基線血糖存在升高，但在TI治療組中，此作用較為顯著。
實施例3
經52週治療時段及4週追蹤比較接受皮下基礎胰島素及膳食TI吸入之第2型糖尿病個體與接受SQ預混合胰島素治療之第2型糖尿病個體之功效及安全性的前瞻性、多中心、開放標籤、隨機化、對照臨床試驗
此試驗比較如由HbA1c之變化所表現的與基礎胰島素治療組合之TI吸入粉末之膳食投予(TI組)與中等時間起作用胰島素與快速起作用胰島素之預混合物(比較劑組)經52週時段對患有經次最佳控制之第2型糖尿病之個體的功效，該等個體先前用sc胰島素±口服抗高血糖劑之攝生法治療。TI+基礎胰島素與預混合胰島素之間，HbA1c之降低係相當的。
TI+基礎胰島素組與預混合胰島素組之間，在研究結束時HbA1c7.0%之反應者的百分比係相當的且不具統計差異。值得注意的是，與預混合胰島素相比，用TI+基礎胰島素治療顯著降低空腹血糖(參見圖13)。另外，在治療時段開始與結束之間，TI+基礎胰島素組之空腹血糖及葡萄糖偏移均降低(參見圖14)。如實施例2中所表明，對於TI+基礎胰島素而言，基線血糖水平在全天過程中趨於上升。
實施例4
此研究為3期、24週、開放標籤試驗，其經設計成評價單獨或與二甲雙胍組合之膳食TECHNOSPHERE®/胰島素(胰島素-FDKP，TI)與二甲雙胍及促泌素(目前標準護理攝生法)相比對患有經二甲雙胍及促泌素組合次最佳控制之第2型糖尿病之個體的功效及安全性。圖15及16描述臨床研究之試驗設計及參加該研究之患者之基線族群統計學數據。將個體以1：1：1隨機化至3個治療組中之一者且基於其隨機化組在最初12週內接受抗糖尿病治療；將試驗之後續12週視作觀察時段。
由於不存在正式試用時段以滴定研究藥物，所以該試驗設計不同尋常。在進行主要功效終點之評定之前，個體進行總共僅12週之治療以滴定至研究藥物之有效劑量。在3個治療組之任一者中，在治療12週後具有持續次最佳控制之個體需要變換為TI+二甲雙胍或中止參與該試驗。治療時段之總持續時間為24週。
此試驗不為治療達標試驗(treat-to-target trial)且不給予研究者指定HbA1c或空腹血糖(FPG)治療目標。允許研究者根據其臨床決定在對於餐前、餐後及就寢時血糖所指定之上限，但無固定給藥時程之情況
下滴定TI。儘管方案允許至高達每次進餐90 U TI之滴定，但在試驗終點，TI之每次進餐平均劑量為約65 U，暗示研究者可能已不願意向上滴定。
在單獨或與二甲雙胍組合之膳食TI與常用之抗高血糖攝生
法的直接比較(head-to-head comparison)中，所有3個治療組在研究過程中顯示在統計上及臨床上顯著之HbA1c水平降低。TI在HbA1c及FPG降低方面為相當的且在餐後控制(在正式進餐挑戰中及在自我監測之葡萄糖曲線中)方面顯著更有效。經單獨或與二甲雙胍組合之膳食TI治療之個體經24週具有平均重量減輕。TI之超快藥物動力學可使胰島素水平與進餐後血糖上升同步，從而防止過度胰島素治療及併發的重量增加。
在24週治療過程中，單獨或與二甲雙胍組合之TI經良好耐
受。圖17-28描述研究結果。TI之安全性特徵與在TI臨床開發計劃中之較早期試驗中所觀察到之安全性特徵相似；在試驗過程中未出現安全性信號。在所有治療組中觀察到極低比率之重度低血糖症，經TI單獨或與口服降血糖藥一起治療之患者中未出現任何病例，且當將TI與二甲雙胍組合時，2%患者出現重度低血糖症。即使在總體HbA1c如此顯著降低之情況下，未見到重量增加。在研究之24週內的肺部安全性(包括FEv1及DLCO)之詳細評定顯示吸入TI之患者與單獨進行經口治療之患者之間無肺功能差異。
TI+二甲雙胍
對於完成試驗之彼等個體而言，膳食TI+二甲雙胍在治療24
週後提供臨床上顯著的HbA1c自基線之平均降低(-1.68[1.0]%)，其與標準抗高血糖攝生法相當。然而，與二甲雙胍+促泌素相比，在治療12及24週
後，TI+二甲雙胍提供統計上較佳之餐後控制且在24週後提供相當之FPG自基線之平均降低。在此治療組中，經24週存在平均重量減輕(-0.75kg)且輕度至中度低血糖症之總發生率為35.0%。
單獨TI
對於完成試驗之彼等個體而言，在治療24週後，單獨膳食
TI成功提供臨床上顯著的HbA1c自基線之平均降低(1.82[1.1]%)。自基線之變化在數值上優於二甲雙胍+促泌素之標準抗高血糖攝生法。在試驗終點，與比較劑相比，單獨TI提供顯著更有效之餐後控制，且提供相當之FPG自基線之平均降低。在此治療組中，經24週存在淨重量減輕(-0.04kg)且輕度至中度低血糖症之總發生率為27.6%。
二甲雙胍+促泌素
對於完成試驗之彼等個體而言，在24週後二甲雙胍+促泌素
成功提供臨床上顯著的HbA1c自基線之平均降低，但與TI組相比，其對餐後控制之有效性顯著較低(圖17及18)。FPG自基線之平均降低及體重與對於TI+二甲雙胍組所觀察到之情況相類似(圖21-22)。輕度至中度低血糖症之總發生率為20.8%。
經12週及24週，單獨或與二甲雙胍組合之膳食TI顯著降
低HbA1c水平(圖23-25)。此係藉由在24小時內控制如由7點血糖水平顯示之血糖水平來達成。TI之主要作用係藉由如由餐後1小時及2小時葡萄糖水平、AUC及Cmax降低所證明降低餐後血糖偏移來達成。此試驗之數據支持對需要改善餐後及FPG之第2型糖尿病個體使用與二甲雙胍組合之膳食TI(圖26-28)。其亦指示對需要改善餐後血糖控制但具有適當FPG控
制的第2型糖尿病個體使用膳食TI作為單一治療之可能性。
大多數患有第2型糖尿病之患者最後需要用胰島素治療以
維持血糖控制。用單獨或與二甲雙胍組合之膳食TI治療在無重量增加之情況下提供有效血糖控制。此對於常常重量過重或肥胖之第2型糖尿病患者尤其重要。
總結
數據表明經12週及24週單獨或與二甲雙胍組合之TI在無重量增加之情況下臨床上且顯著降低HbA1c。基於7點血糖水平，單獨或與二甲雙胍組合之TI對總每日血糖水平之控制優於二甲雙胍+促泌素。
數據亦表明單獨或與二甲雙胍組合之TI在以下方面對餐後葡萄糖偏移之控制優於二甲雙胍+促泌素：(1)在進餐挑戰測試之第1小時及第2小時；(2)第12週及第24週之AUC水平；(3)在第12週及/或第24週，餐後1小時及2小時葡萄糖水平(180mg/dL)；及(4)在第12週及/或第24週，餐後1小時及餐後2小時葡萄糖水平(140mg/dL)。
另外，在第12週及第24週，單獨或與二甲雙胍組合之TI降低空腹血糖。
總之，所有治療組之低血糖症發生率較低。
此外，在第12週或第24週，單獨TI組及TI+二甲雙胍組之肺功能測試(包括FEV1、FVC、TLC及DLco-HB1)自基線之平均變化與二甲雙胍+促泌素組無顯著差異。
除非另外指示，否則說明書及申請專利範圍中所用之表示成份、特性(諸如分子量)、反應條件等之量的所有數字應理解為在所有情況
下均由術語「約」修飾。因此，除非指示與之相反，否則下文說明書及隨附申請專利範圍中所述之數值參數為可視由本發明設法獲得之所需特性而變化之近似值。至少且不欲試圖限制申請專利範圍之範疇之等效物之理論的應用，各數值參數應至少根據所報導之有效數位之數字且藉由應用一般捨入技術來解釋。儘管闡述本發明之廣泛範疇之數值範圍及參數為近似值，但特定實施例中所述之數值係儘可能準確地報導。然而，任何數值固有地含有某些由其各別測試量測中所發現之標準差所必然引起之誤差。
除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則描述本發明之上下文中(尤其在下文申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」及「該」及類似引用應視作包括單數及複數。本文中對值範圍之列舉僅意欲用作個別地提及屬於該範圍內之每一獨立值之簡略表示方法。除非本文中另外指示，否則將每一個別值併入本說明書中，如同其在本文中個別列舉一般。除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文中所述之所有方法可以任何合適順序進行。本文中所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡明本發明且不對另外主張之本發明之範疇造成限制。說明書中之語言不應視作指示任何對於實施本發明而言必需之未主張之要素。
本文中所揭示之本發明之替代要素或具體態樣之分組不應視作限制。每一群組成員可個別地或以與該群組之其他成員或本文中所見之其他要素之任意組合形式提及及主張。預期群組之一或多個成員可出於方便及/或專利性之原因而包括於群組中或自群組中刪除。當出現任何該種包括或刪除時，本說明書在本文中視作包含經修改從而滿足隨附申請專利
範圍中所用之對任何及所有馬庫西群組(Markush group)之書面描述之群組。
在本文中描述本發明之較佳具體態樣，包括為本發明者所知之實施本發明之最佳方式。當然，一般熟習此項技術者在閱讀上述描述後將容易想到較佳具體態樣之變化形式。本發明者預期熟習此項技術者在適當時使用該等變化形式，且本發明者意欲本發明以不同於本文中明確描述之方式來實施。因此，本發明包括如由適用法律所批准的隨附申請專利範圍中所述之標的物之所有修改及等效物。此外，除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋其所有可能變化形式中上文所述要素之任意組合。
在申請專利範圍中使用由…組成或基本上由…組成的語言可進一步限制本文中所揭示之特定具體態樣。當於申請專利範圍中使用時，無論所申請或根據修正案添加，過渡性術語「由...組成」不包括申請專利範圍中未指定之任何要素、步驟或成份。過渡性術語「基本上由...組成」將申請專利範圍之範疇限制於指定之物質或步驟及不實質上影響基本及新穎特徵之彼等物質或步驟。本文中固有地或清楚地描述所主張之本發明之具體態樣且使其成為可能。
此外，在整篇本說明書中已提及專利及印刷出版物。上文所引用之參照文獻及印刷出版物中之每一者係個別地以全文引用之方式併入本文中。
最後，應瞭解本文中所揭示之本發明之具體態樣說明本發明之原則。可使用之其他修改屬於本發明之範疇內。因此，舉例而言(而不加以限制)，可根據本文中之教示利用本發明之替代組態。因此，本發明不
限於精確所示及所述者。
Claims (43)
- 一種超快起作用胰島素(URAI)製劑之用途，其係用於製造用於控制患有糖尿病的個體中與每日進餐有關之糖血症的醫藥品，其中該醫藥品可在約30分鐘內誘發病人體內之血清胰島素水平的峰值且係用於包含以下步驟的方法：在每日進餐之進餐時間投予初始預定劑之該醫藥品；且在進餐開始後30至120分鐘投予第二劑之該醫藥品。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體為具有延遲或時間延長之營養吸收的個體，其中若初始劑以單一劑給予，則該初始劑為對於該進餐之醫藥品劑量的50%至75%；且若第二劑以單一劑給予，則該第二劑為對於該進餐之劑量的剩餘部分。
- 如申請專利範圍第2項之用途，其中該營養吸收被延遲且與疾病病況有關。
- 如申請專利範圍第2項之用途，其中該營養吸收被延遲且與高脂肪或纖維之膳食內含物有關。
- 如申請專利範圍第2項之用途，其中該營養吸收時間被延長且與進餐時間延長有關。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該方法包含在開始每日進餐後1至2小時測定餐後血糖；且若該餐後血糖>140mg/dl，則投予第二劑之該醫藥品，其中該第二劑為初始劑之25%至100%。
- 一種超快起作用胰島素製劑之用途，其係用於製造用於藉由胰島素開始治療的醫藥品，該治療使用超快起作用胰島素(URAI)製劑，該治療包含在接近每日進餐開始時，向有需要的患者投予超快起作用胰島素製劑之 劑，其中該劑量以皮下等效(subQ eq)單位表示，其中該初始劑量為1-5 subQ eq單位。
- 如申請專利範圍第7項之用途，其中該初始劑量為2-4 subQ eq單位。
- 如申請專利範圍第7項之用途，其中該初始劑量為1-2 subQ eq單位。
- 如申請專利範圍第7項之用途，其中針對該每日進餐，測量進餐後2小時的血糖。
- 如申請專利範圍第10項之用途，其中一週內至少三天針對該每日進餐測量血糖。
- 如申請專利範圍第11項之用途，其中連續三天針對該每日進餐測量血糖。
- 如申請專利範圍第11項之用途，其中連續七天針對該每日進餐測量血糖。
- 如申請專利範圍第11項之用途，若餐後2小時葡萄糖中位數大於110，其進一步包含以該初始劑量的量增加該對於每日進餐之劑量來向上滴定(titrating up)該URAI製劑之劑量。
- 如申請專利範圍第14項之用途，其中增加該URAI製劑之劑量至最大劑量，該最大劑量係選自約18、24或32 subQ eq單位。
- 如申請專利範圍第15項之用途，其中該URAI製劑不是藉由注射投予。
- 如申請專利範圍第16項之用途，其中該醫藥品係藉由吸入投予。
- 如申請專利範圍第17項之用途，其中該醫藥品為乾粉。
- 如申請專利範圍第18項之用途，其中該醫藥品包含與胰島素締合之 反丁烯二醯基二酮哌(FDKP)。
- 如申請專利範圍第18項之用途，其中該醫藥品包含胰島素-FDKP。
- 如申請專利範圍第20項之用途，其中該劑量由單位劑藥筒提供。
- 如申請專利範圍第21項之用途，其中該單位劑藥筒包含4、8或12皮下等效單位。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中峰值胰島素濃度發生在投予該醫藥品後10至30分鐘。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中最大葡萄糖清除率發生在投予該醫藥品後30至90分鐘。
- 如申請專利範圍第24項之用途，其中該最大葡萄糖清除率發生在投予該醫藥品後45至60分鐘。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中該醫藥品隨每一含有超過15克碳水化合物之進餐投予。
- 如申請專利範圍第25項之用途，其中該醫藥品隨每一含有超過15克碳水化合物之進餐投予。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中該醫藥品以足夠在投予後60分鐘內最大地降低肝葡萄糖輸出之劑量投予。
- 如申請專利範圍第25項之用途，其中該醫藥品以足夠在投予後60分鐘內最大地降低肝葡萄糖輸出之劑量投予。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中該醫藥品以在1至32皮下等效單位之範圍內之劑量投予。
- 如申請專利範圍第25項之用途，其中該醫藥品以在1至32皮下等 效單位之範圍內之劑量投予。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中投予不包含注射。
- 如申請專利範圍第25項之用途，其中投予不包含注射。
- 如申請專利範圍第32項之用途，其中該個體係以胰島素治療的候選者且有打針恐懼症或希望避免頻繁注射。
- 如申請專利範圍第33項之用途，其中該個體係以胰島素治療的候選者且有打針恐懼症或希望避免頻繁注射。
- 如申請專利範圍第15或18-22項中任一項之用途，其中該超快起作用胰島素製劑包含人類胰島素。
- 如申請專利範圍第25項之用途，其中該超快起作用胰島素製劑包含人類胰島素。
- 如申請專利範圍第34項之用途，其中該超快起作用胰島素製劑包含人類胰島素。
- 如申請專利範圍第35項之用途，其中該超快起作用胰島素製劑包含人類胰島素。
- 如申請專利範圍第34項之用途，其中該個體有打針恐懼症。
- 如申請專利範圍第35項之用途，其中該個體有打針恐懼症。
- 如申請專利範圍第34項之用途，其中該個體希望避免頻繁注射。
- 如申請專利範圍第35項之用途，其中該個體希望避免頻繁注射。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8794308P | 2008-08-11 | 2008-08-11 | |
| US9751608P | 2008-09-16 | 2008-09-16 | |
| US9749508P | 2008-09-16 | 2008-09-16 | |
| US13886308P | 2008-12-18 | 2008-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201500054A TW201500054A (zh) | 2015-01-01 |
| TWI532497B true TWI532497B (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=41653492
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW103131884A TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2009-08-10 | 超快起作用胰島素之用途 |
| TW104119356A TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2009-08-10 | 超快起作用胰島素之用途 |
| TW098126878A TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2009-08-10 | 超快起作用胰島素之用途 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW104119356A TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2009-08-10 | 超快起作用胰島素之用途 |
| TW098126878A TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2009-08-10 | 超快起作用胰島素之用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (12) | US8119593B2 (zh) |
| EP (2) | EP3207942B1 (zh) |
| JP (5) | JP5869339B2 (zh) |
| KR (3) | KR20110052664A (zh) |
| AU (3) | AU2009283013B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0917535A8 (zh) |
| CA (3) | CA3185780A1 (zh) |
| ES (1) | ES2930673T3 (zh) |
| MX (2) | MX357273B (zh) |
| MY (2) | MY156306A (zh) |
| RU (2) | RU2519706C2 (zh) |
| SG (2) | SG10201509826XA (zh) |
| TW (3) | TWI532497B (zh) |
| WO (1) | WO2010021879A2 (zh) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU779986B2 (en) * | 1999-06-29 | 2005-02-24 | Mannkind Corporation | Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US20080172026A1 (en) | 2006-10-17 | 2008-07-17 | Blomquist Michael L | Insulin pump having a suspension bolus |
| PT1494732E (pt) | 2002-03-20 | 2008-03-20 | Mannkind Corp | Aparelho de inalação |
| US8921311B2 (en) * | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
| US20070027063A1 (en) * | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
| BRPI0514263B8 (pt) | 2004-08-20 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida |
| CA2578175C (en) | 2004-08-23 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |
| EP1937219B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-11-11 | MannKind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| IN2015DN00888A (zh) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| US20080228056A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Michael Blomquist | Basal rate testing using frequent blood glucose input |
| US7751907B2 (en) | 2007-05-24 | 2010-07-06 | Smiths Medical Asd, Inc. | Expert system for insulin pump therapy |
| US8221345B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-07-17 | Smiths Medical Asd, Inc. | Insulin pump based expert system |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| WO2011163272A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| US20090177147A1 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-09 | Michael Blomquist | Insulin pump with insulin therapy coaching |
| US20090177142A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Smiths Medical Md, Inc | Insulin pump with add-on modules |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| PL2293833T3 (pl) | 2008-06-13 | 2016-08-31 | Mannkind Corp | Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| DK2609954T3 (da) | 2008-06-20 | 2022-02-14 | Mannkind Corp | Interaktivt apparat til realtidsafbildning af inhalationspræstationer |
| TWI532497B (zh) | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| WO2010099490A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| KR102584844B1 (ko) | 2009-06-12 | 2023-10-04 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| CA2769030C (en) | 2009-07-30 | 2016-05-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| US8882701B2 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-11 | Smiths Medical Asd, Inc. | Advanced step therapy delivery for an ambulatory infusion pump and system |
| SG10201606220QA (en) | 2011-04-01 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| JP5771060B2 (ja) * | 2011-05-02 | 2015-08-26 | シスメックス株式会社 | 検体分析装置及びデータ処理装置 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| US9233159B2 (en) | 2011-10-24 | 2016-01-12 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| TW201333870A (zh) | 2011-12-21 | 2013-08-16 | 艾登工具股份有限公司 | 決定病人胰島素療法的系統及方法 |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9238100B2 (en) | 2012-06-07 | 2016-01-19 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Device and method for training users of ambulatory medical devices |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| US10201656B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-02-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Simplified insulin pump for type II diabetics |
| US10357606B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-07-23 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for integration of insulin pumps and continuous glucose monitoring |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| US9492608B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Method and device utilizing insulin delivery protocols |
| US10016561B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Clinical variable determination |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| US9867953B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-01-16 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for infusion set dislodgement detection |
| CA2918369C (en) | 2013-07-18 | 2021-06-29 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| US9486580B2 (en) | 2014-01-31 | 2016-11-08 | Aseko, Inc. | Insulin management |
| US9898585B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-02-20 | Aseko, Inc. | Method and system for insulin management |
| US10307464B2 (en) * | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| WO2016019133A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Temporary suspension for closed-loop medicament therapy |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2016069475A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Aseko, Inc. | Subcutaneous outpatient management |
| US11081226B2 (en) | 2014-10-27 | 2021-08-03 | Aseko, Inc. | Method and controller for administering recommended insulin dosages to a patient |
| EP3337402A4 (en) | 2015-08-20 | 2019-04-24 | Aseko, Inc. | THERAPY ADVISOR FOR DIABETES MANAGEMENT |
| US10569016B2 (en) | 2015-12-29 | 2020-02-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for switching between closed loop and open loop control of an ambulatory infusion pump |
| MX2018009159A (es) * | 2016-01-29 | 2019-06-13 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco. |
| CR20180496A (es) * | 2016-03-31 | 2018-12-06 | Univ Leuven Kath | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue |
| EP3776801A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-12-22 | Tandem Diabetes Care, Inc. | SYSTEM AND METHOD FOR CHARGING BY INDUCTION A MEDICAL DEVICE |
| US11116901B2 (en) | 2018-05-29 | 2021-09-14 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Automatic detection of un-bolused meals |
| CA3136665A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Sdg, Inc. | Lipid-based nanoparticles and use of same in optimized insulin dosing regimens |
| US11291077B2 (en) | 2019-11-25 | 2022-03-29 | International Business Machines Corporation | Internet of things sensor major and minor event blockchain decisioning |
| US11449811B2 (en) | 2019-11-25 | 2022-09-20 | International Business Machines Corporation | Digital twin article recommendation consultation |
| US11341463B2 (en) | 2019-11-25 | 2022-05-24 | International Business Machines Corporation | Blockchain ledger entry upon maintenance of asset and anomaly detection correction |
Family Cites Families (1067)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB475440A (en) | 1935-09-23 | 1937-11-19 | Mine Safety Appliances Co | Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements |
| US2549303A (en) | 1949-04-20 | 1951-04-17 | Bristol Lab Inc | Inhaler for crystalline pencilllin or the like |
| BE509861A (zh) | 1952-03-13 | |||
| US2754276A (en) | 1953-02-12 | 1956-07-10 | Du Pont | Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent |
| US3337740A (en) | 1962-02-13 | 1967-08-22 | Deering Milliken Res Corp | Process for separating acrylic acid from impurities |
| US4187129A (en) | 1962-05-14 | 1980-02-05 | Aerojet-General Corporation | Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets |
| FR1451293A (fr) | 1964-05-18 | 1966-01-07 | Entoleter | Matière composite et son procédé de préparation |
| US3407203A (en) | 1965-03-22 | 1968-10-22 | Union Carbide Corp | Novel process for the preparation of diketopiperazines |
| US3669113A (en) | 1966-03-07 | 1972-06-13 | Fisons Ltd | Inhalation device |
| US3518340A (en) | 1968-04-15 | 1970-06-30 | Dow Corning | Method of forming silicone rubber drug carriers |
| US3622053A (en) | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| US3673698A (en) | 1970-11-25 | 1972-07-04 | Albert S Guerard | Process for freeze drying with carbon dioxide |
| BE794951A (fr) | 1972-02-03 | 1973-05-29 | Parke Davis & Co | Conditionnement soluble dans l'eau |
| US3873651A (en) | 1972-05-12 | 1975-03-25 | Atomic Energy Commission | Freeze drying method for preparing radiation source material |
| US3823843A (en) | 1972-10-26 | 1974-07-16 | Lilly Co Eli | Locking capsule |
| US3856142A (en) | 1973-01-24 | 1974-12-24 | Mine Safety Appliances Co | Inhalant package |
| FR2224175B1 (zh) | 1973-04-04 | 1978-04-14 | Isf Spa | |
| US3980074A (en) | 1973-07-18 | 1976-09-14 | Beecham Group Limited | Device for the administration of powders |
| GB1479283A (en) | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
| GB1459488A (en) | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
| IT1017153B (it) | 1974-07-15 | 1977-07-20 | Isf Spa | Apparecchio per inalazioni |
| US4018619A (en) | 1974-09-23 | 1977-04-19 | Iu Technology Corporation | Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same |
| US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| DE2502251A1 (de) | 1975-01-17 | 1976-07-22 | Schering Ag | Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe |
| US4040536A (en) | 1975-05-05 | 1977-08-09 | R. P. Scherer Corporation | Locking hard gelatin capsule |
| DK252076A (da) | 1975-06-09 | 1976-12-10 | Nat Distillers Chem Corp | Fremgangsmade til at gore ethylen-vinyl-polymere modstandsdygtige mod agglomerering |
| US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| US3998226A (en) | 1975-09-22 | 1976-12-21 | Edward G. Gomez | Inhalation device for encapsulated concentrates |
| GB1509979A (en) | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
| US4102953A (en) | 1976-05-25 | 1978-07-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant |
| USD252707S (en) | 1977-01-03 | 1979-08-21 | Joel Besnard | Inhaler |
| GB1598081A (en) | 1977-02-10 | 1981-09-16 | Allen & Hanburys Ltd | Inhaler device for dispensing medicaments |
| US4171000A (en) | 1977-03-23 | 1979-10-16 | Uhle Klaus P | Smoking device |
| IE46865B1 (en) | 1977-04-29 | 1983-10-19 | Allen & Hanburys Ltd | Device for dispensing medicaments |
| US4148308A (en) | 1977-05-31 | 1979-04-10 | Sayer William J | Mouthpiece with a tongue retractor |
| US4110240A (en) | 1977-07-29 | 1978-08-29 | Wyrough And Loser, Inc. | Coprecipitation process |
| US4091077A (en) | 1977-08-12 | 1978-05-23 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Process for recovering filler from polymer |
| US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| US4268460A (en) | 1977-12-12 | 1981-05-19 | Warner-Lambert Company | Nebulizer |
| CA1113044A (en) | 1977-12-16 | 1981-11-24 | J. Paul Leblond | Personal repellant device |
| US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4175556A (en) | 1978-04-07 | 1979-11-27 | Freezer Winthrop J | Inhaler with flow-through cap |
| US4196196A (en) | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
| US4168002A (en) | 1978-08-03 | 1979-09-18 | Crosby Leslie O | Multiple-seed package card |
| US4272398A (en) | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
| DE2840442C2 (de) | 1978-09-16 | 1982-02-11 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung |
| DE2849493C2 (de) | 1978-11-15 | 1982-01-14 | Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems | In der Hand zu haltender Aerosolspender |
| USD269463S (en) | 1978-12-08 | 1983-06-21 | Fisons Limited | Container for a medicinal inhaler |
| JPS5837833Y2 (ja) | 1979-04-27 | 1983-08-26 | 凸版印刷株式会社 | アンプル収納容器 |
| JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
| US4407525A (en) | 1979-10-04 | 1983-10-04 | Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh | Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light |
| GB2072536B (en) | 1980-03-25 | 1983-12-07 | Malem H | Nebuliser |
| US4289759A (en) | 1980-06-23 | 1981-09-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Immunoregulatory diketopiperazine compounds |
| DE3167658D1 (en) | 1980-12-12 | 1985-01-17 | Combi Co | Inhaler |
| US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
| GB2092136B (en) | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
| JPS58140026A (ja) | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
| IT1220979B (it) | 1981-06-04 | 1990-06-21 | Lofarma Farma Lab | Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione |
| SE438261B (sv) | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
| US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| USD276654S (en) | 1981-09-15 | 1984-12-04 | Aktiebolaget Draco | Medical aerosol inhalation device |
| KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| US4483922A (en) | 1982-05-14 | 1984-11-20 | Amf Inc. | Inactivation of enzymes |
| US4526804A (en) | 1982-08-30 | 1985-07-02 | Ball Corporation | Method for providing sheet metal stock with finely divided powder |
| US4487327A (en) | 1982-12-21 | 1984-12-11 | Grayson Robert E | Locking capsule |
| JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| AU90762S (en) | 1983-06-29 | 1985-08-15 | Glaxo Group Ltd | Inhaler |
| US4581020A (en) | 1983-07-18 | 1986-04-08 | Trimedyne, Inc. | Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication |
| GB8325529D0 (en) | 1983-09-23 | 1983-10-26 | Lilly Industries Ltd | Medicinal forms |
| CH661878A5 (de) | 1983-11-04 | 1987-08-31 | Warner Lambert Co | Kapsel-dosierungsformen. |
| USD295321S (en) | 1984-03-13 | 1988-04-19 | Glaxo Group Limited | Inhaler container for a medical aerosol |
| JPS60248618A (ja) | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | ジペプチドを含有する潰瘍治療剤 |
| US4927555A (en) | 1984-08-13 | 1990-05-22 | Colgate-Palmolive Company | Process for making thixotropic detergent compositions |
| USD288852S (en) | 1984-08-29 | 1987-03-17 | Aruman Co., Ltd. | Disposable inhaler |
| US4757066A (en) | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| IE58468B1 (en) | 1984-10-25 | 1993-09-22 | Warner Lambert Co | Method for sealing capsules and capsule |
| US4592348A (en) | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
| US4946828A (en) | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
| US5785989A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-28 | University Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments |
| US4615817A (en) | 1985-05-17 | 1986-10-07 | Mccoy Frederic C | Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants |
| CA1318730C (en) | 1985-05-30 | 1993-06-01 | C. Edward Capes | Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor |
| US5098590A (en) | 1988-02-04 | 1992-03-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability |
| NZ217006A (en) | 1985-07-30 | 1989-04-26 | Glaxo Group Ltd | Inhaler for finely divided medicament includes plunger to open medicament container |
| AT384552B (de) | 1985-08-01 | 1987-12-10 | Hurka Wilhelm | Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft |
| US4624861A (en) | 1985-09-05 | 1986-11-25 | Gte Products Corporation | Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same |
| PT83613B (en) | 1985-10-28 | 1988-11-21 | Lilly Co Eli | Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue |
| US4847091A (en) | 1985-11-29 | 1989-07-11 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
| LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US4849227A (en) | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| US6849708B1 (en) | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
| US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
| US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| USD301273S (en) | 1986-07-10 | 1989-05-23 | Leonard G Darin | Hand held fly suction device |
| JPS6320301A (ja) | 1986-07-11 | 1988-01-28 | Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd | キトサン微小粒体 |
| US5042975A (en) | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
| EP0257915B1 (en) | 1986-08-11 | 1993-03-10 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
| AU610083B2 (en) | 1986-08-18 | 1991-05-16 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
| USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
| DE3779221D1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-25 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen. |
| DE3639836A1 (de) | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Sigrid Bechter | Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet |
| KR890003520Y1 (ko) | 1986-12-20 | 1989-05-27 | 주식회사 서흥캅셀 | 의약용 캅셀 |
| US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
| US4981295A (en) | 1987-05-11 | 1991-01-01 | City Of Hope | Respiratory training using feedback |
| US6645504B1 (en) | 1987-06-24 | 2003-11-11 | Autoimmune Inc. | Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon |
| DE3727894A1 (de) | 1987-08-21 | 1989-03-02 | Stephan Dieter | Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge |
| GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| US4887722A (en) | 1987-12-11 | 1989-12-19 | Greenward Sr Edward H | Method for beneficiating by carbonaceous refuse |
| DE3801326A1 (de) | 1988-01-19 | 1989-07-27 | Asea Brown Boveri | Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension |
| US4981625A (en) | 1988-03-14 | 1991-01-01 | California Institute Of Technology | Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops |
| GB8813338D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Osprey Metals Ltd | Powder production |
| USD316902S (en) | 1988-09-02 | 1991-05-14 | Hoelfing H Curt | Meter hose inhaler reservoir |
| GB8821287D0 (en) | 1988-09-12 | 1988-10-12 | Ici Plc | Device |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| USD321570S (en) | 1988-09-30 | 1991-11-12 | Blasdell Richard J | Inhaler |
| DE68914932T2 (de) | 1988-10-04 | 1994-08-11 | Univ Johns Hopkins | Inhalationsgerät für Aerosolen. |
| JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
| US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| JPH02115154A (ja) | 1988-10-25 | 1990-04-27 | Kao Corp | イミド化合物及びその用途 |
| USD326517S (en) | 1988-10-27 | 1992-05-26 | Glaxo Group Limited | Inhalator |
| JP2692742B2 (ja) | 1988-11-30 | 1997-12-17 | 株式会社ツムラ | 新規なリグナン類 |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| US5075027A (en) | 1989-02-06 | 1991-12-24 | Colgate Palmolive Co. | Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions |
| US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
| IT1228460B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore monouso con capsula pre-forata |
| US4983402A (en) | 1989-02-24 | 1991-01-08 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Orally administerable ANF |
| SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
| US5358734A (en) | 1989-03-30 | 1994-10-25 | Gte Products Corporation | Process for producing a blue emitting lamp phosphor |
| US5215739A (en) | 1989-04-05 | 1993-06-01 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
| US4991605A (en) | 1989-04-24 | 1991-02-12 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
| US5067500A (en) | 1989-04-24 | 1991-11-26 | Philip Morris Incorporated | Container for additive materials for smoking articles |
| GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
| DK0470154T3 (da) | 1989-04-28 | 1996-10-21 | Riker Laboratories Inc | Inhalationsapparat til tørpulver |
| US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| ES2062530T3 (es) | 1989-05-01 | 1994-12-16 | Alkermes Inc | Procedimiento para producir particulas pequeñas de moleculas biologicamente activas. |
| US5017383A (en) | 1989-08-22 | 1991-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing fine coated pharmaceutical preparation |
| GB8919131D0 (en) | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Riker Laboratories Inc | Inhaler |
| US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| DK544589D0 (da) | 1989-11-01 | 1989-11-01 | Novo Nordisk As | Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof |
| EP0550436A1 (en) | 1989-11-06 | 1993-07-14 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Protein microspheres and methods of using them |
| US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
| US5105291A (en) | 1989-11-20 | 1992-04-14 | Ricoh Company, Ltd. | Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity |
| AU6774790A (en) | 1989-12-06 | 1991-06-13 | Canon Kabushiki Kaisha | Package for ink jet cartridge |
| USD331106S (en) | 1989-12-30 | 1992-11-17 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg | Single use inhaler |
| GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| US6536427B2 (en) | 1990-03-02 | 2003-03-25 | Glaxo Group Limited | Inhalation device |
| HU213221B (en) | 1990-03-02 | 1997-03-28 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device and medicine packet for device |
| MY105368A (en) | 1990-03-02 | 1994-09-30 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device. |
| US5615670A (en) | 1990-03-07 | 1997-04-01 | Fisons Plc | Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder |
| IT1240750B (it) | 1990-04-12 | 1993-12-17 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5328464A (en) | 1990-04-24 | 1994-07-12 | Science Incorporated | Closed drug delivery system |
| USD338268S (en) | 1990-05-04 | 1993-08-10 | Omron Corporation | Heating inhaler |
| JPH05507090A (ja) | 1990-05-08 | 1993-10-14 | リポサーム テクノロジー インコーポレイテッド | 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物 |
| IL111254A (en) | 1990-06-14 | 1998-10-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Powder inhalers |
| DE4021263C2 (de) | 1990-07-04 | 1996-04-11 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
| GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
| US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
| US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
| US5447728A (en) | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| JPH04103585A (ja) | 1990-08-24 | 1992-04-06 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | ピロリジン環を有する化合物 |
| SE9002895D0 (sv) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | Astra Ab | Inhalation devices for dispensing powders i |
| US5074418A (en) | 1990-09-12 | 1991-12-24 | Pitney Bowes Inc. | Ink replenishing system transport and storage container |
| DE69132850T2 (de) | 1990-09-26 | 2002-05-29 | Pharmachemie B.V., Haarlem | Wirbelkammer-Pulverinhalator |
| US5170801A (en) | 1990-10-02 | 1992-12-15 | Glaxo Inc. | Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal |
| FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| GB9024760D0 (en) | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
| US5124291A (en) | 1990-11-15 | 1992-06-23 | The Standard Oil Company | Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor |
| GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
| GB9027234D0 (en) | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
| DE69127826T2 (de) | 1990-12-17 | 1998-04-09 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalationsgerät |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| GB2253200A (en) | 1991-02-01 | 1992-09-02 | Harris Pharma Ltd | Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith |
| AU1442592A (en) | 1991-02-20 | 1992-09-15 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
| US5208998A (en) | 1991-02-25 | 1993-05-11 | Oyler Jr James R | Liquid substances freeze-drying systems and methods |
| US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
| AU6130594A (en) | 1991-03-05 | 1994-08-15 | Miris Medical Corporation | Method and device for correcting the drift offset of a pressure sensor of a flowmeter |
| US5469750A (en) | 1991-03-05 | 1995-11-28 | Aradigm Corporation | Method and apparatus for sensing flow in two directions and automatic calibration thereof |
| USD338062S (en) | 1991-03-06 | 1993-08-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
| USD347057S (en) | 1991-03-14 | 1994-05-17 | Technosystem Limited | Inhaler |
| US5797391A (en) | 1991-03-28 | 1998-08-25 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Inhaler |
| US5413804A (en) | 1991-04-23 | 1995-05-09 | Cacique, Inc. | Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof |
| US5244653A (en) | 1991-05-01 | 1993-09-14 | Isp Chemicals Inc. | Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative |
| US6055980A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5327883A (en) | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
| US6060069A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
| US5492112A (en) | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| FR2676929B1 (fr) | 1991-05-30 | 1994-02-11 | Aerosols Bouchage Ste Fse | Inhalateur de poudres. |
| AU653026B2 (en) | 1991-06-07 | 1994-09-15 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
| IT1248059B (it) | 1991-06-14 | 1995-01-05 | Miat Spa | Insufflatore multidose per farmaci in polvere |
| US6681767B1 (en) | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
| DE69233690T2 (de) | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
| US5203768A (en) | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
| US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
| GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
| US5139878A (en) | 1991-08-12 | 1992-08-18 | Allied-Signal Inc. | Multilayer film constructions |
| ES2089474T3 (es) | 1991-08-16 | 1996-10-01 | Sandoz Ltd | Inhalador para la administracion de sustancias en polvo. |
| US5287850A (en) | 1991-08-20 | 1994-02-22 | Habley Medical Technology Corporation | Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler |
| US6119688A (en) | 1991-08-26 | 2000-09-19 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
| USD337636S (en) | 1991-09-12 | 1993-07-20 | Devilbiss Health Care, Inc. | Ultrasonic medicament nebulizer |
| US5167506A (en) | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
| USD348100S (en) | 1991-10-29 | 1994-06-21 | Fisons Plc | Medicament inhaler |
| USD350602S (en) | 1991-11-01 | 1994-09-13 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Combined dry powder inhaler and cap |
| US6063910A (en) | 1991-11-14 | 2000-05-16 | The Trustees Of Princeton University | Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation |
| USD350821S (en) | 1991-11-18 | 1994-09-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | Oral inhaler |
| SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| USD340975S (en) | 1991-12-02 | 1993-11-02 | Thayer Medical Corporation | Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor |
| US5338837A (en) | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
| DE4211475A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
| JP3121080B2 (ja) | 1991-12-19 | 2000-12-25 | アール・ピー・シーラー コーポレイション | カプセル封入用溶液 |
| GB2262452B (en) | 1991-12-19 | 1995-12-20 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
| US5363842A (en) | 1991-12-20 | 1994-11-15 | Circadian, Inc. | Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional |
| US5525519A (en) | 1992-01-07 | 1996-06-11 | Middlesex Sciences, Inc. | Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers |
| US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| EP0621774B1 (en) | 1992-01-21 | 1996-12-18 | Sri International | Improved process for preparing micronized polypeptide drugs |
| DE9209050U1 (de) | 1992-02-13 | 1992-10-01 | Schrader, Barthold von, 2400 Travemünde | Inhalationseinrichtung |
| US5476093A (en) | 1992-02-14 | 1995-12-19 | Huhtamaki Oy | Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament |
| US5469971A (en) | 1992-02-26 | 1995-11-28 | Estee Lauder Inc. | Method and apparatus for deagglomerating powder |
| EP0558879B1 (en) | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
| US5639441A (en) | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| US5352461A (en) * | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
| DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| USD348929S (en) | 1992-04-03 | 1994-07-19 | Norton Healthcare Limited | Medicament inhaler |
| CA2096302A1 (en) | 1992-05-15 | 1993-11-16 | David Kilis | Air flow controller and recording system |
| USD345013S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-08 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
| USD344797S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
| USD344796S (en) | 1992-06-11 | 1994-03-01 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
| USD350193S (en) | 1992-06-11 | 1994-08-30 | Schering Corporation | Combined inhaler and cover |
| ES2159524T3 (es) | 1992-06-12 | 2001-10-16 | Teijin Ltd | Preparacion farmaceutica para administrarse en el interior de las vias respiratorias. |
| US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5394868A (en) | 1992-06-25 | 1995-03-07 | Schering Corporation | Inhalation device for powdered medicaments |
| GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
| US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US5785049A (en) | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| GB9214819D0 (en) | 1992-07-13 | 1992-08-26 | Minnesota Mining & Mfg | Valve assemblies |
| GB9216038D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Bespak Plc | Dispensing apparatus for powdered medicaments |
| GB2269992A (en) | 1992-08-14 | 1994-03-02 | Rh Ne Poulenc Rorer Limited | Powder inhalation formulations |
| GB2270293A (en) | 1992-09-05 | 1994-03-09 | Medix Ltd | Drug dispensing system |
| USD348928S (en) | 1992-09-21 | 1994-07-19 | Schering Corporation | Inhaler |
| US5333106A (en) | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
| WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
| RO113214B1 (ro) | 1992-10-19 | 1998-05-29 | Dura Pharma Inc | Inhalator de pulbere uscata |
| AU121578S (en) | 1992-10-22 | 1994-09-20 | Fisons Plc | An inhalation device |
| USD359555S (en) | 1992-11-18 | 1995-06-20 | Nippon Glaxo Limited | Nasal medicine inhaler |
| USD349572S (en) | 1992-12-10 | 1994-08-09 | Schering Corporation | Aerosol inhaler |
| USD352107S (en) | 1992-12-10 | 1994-11-01 | Ciba-Geigy Corporation | Inhaler |
| US6250300B1 (en) | 1992-12-11 | 2001-06-26 | Ab Astra | System for dispensing pharmaceutically active compounds |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| NZ259241A (en) | 1992-12-18 | 1996-12-20 | Schering Corp | Inhaler including a counter ring, a nozzle to break powder agglomerates and spring-biased, bi-directionally rotatable metering plate and powder house |
| US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US6880554B1 (en) | 1992-12-22 | 2005-04-19 | Battelle Memorial Institute | Dispensing device |
| US6105571A (en) | 1992-12-22 | 2000-08-22 | Electrosols, Ltd. | Dispensing device |
| US5896855A (en) | 1992-12-24 | 1999-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multi dose inhaler apparatus |
| FR2700279B1 (fr) | 1993-01-14 | 1995-03-17 | Valois | Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé. |
| AU119600S (en) | 1993-01-21 | 1994-03-07 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhaler device |
| US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| US7448375B2 (en) | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| US5888477A (en) | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
| US6131567A (en) * | 1993-01-29 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5441060A (en) | 1993-02-08 | 1995-08-15 | Duke University | Dry powder delivery system |
| IL108780A (en) | 1993-02-27 | 1999-06-20 | Fisons Plc | inhaler |
| EP0692990B1 (en) | 1993-04-06 | 1998-09-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| US5372128A (en) | 1993-04-14 | 1994-12-13 | Habley Medical Technology Corporation | Fluidizing powder inhaler |
| ZA939608B (en) | 1993-04-22 | 1994-08-24 | Emisphere Tech Inc | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof. |
| US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| ATE298561T1 (de) | 1993-04-22 | 2005-07-15 | Emisphere Tech Inc | Orale dareichungsform |
| US5360614A (en) * | 1993-04-26 | 1994-11-01 | The Estee Corporation | Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor |
| WO1994025005A1 (en) | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Akzo Nobel N.V. | Lyospheres comprising gonadotropin |
| CA2140021C (en) | 1993-05-12 | 2001-09-04 | Yuji Makino | Multi-dose powdered medicine administering device and method thereof |
| US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5533502A (en) | 1993-05-28 | 1996-07-09 | Vortran Medical Technology, Inc. | Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle |
| USD365876S (en) | 1993-06-16 | 1996-01-02 | Chawla Brindra P S | Medicament inhaler |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| IS1796B (is) | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5747445A (en) | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US5562909A (en) | 1993-07-12 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants |
| GB9314614D0 (en) | 1993-07-14 | 1993-08-25 | Minnesota Mining & Mfg | Dry powder inhalers |
| US5371046A (en) | 1993-07-22 | 1994-12-06 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company | Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process |
| JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Teijin Ltd | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
| CA2169760C (en) | 1993-08-18 | 2006-06-06 | Alastair Robert Clarke | Inhalator with breath flow regulation |
| US5306453A (en) | 1993-08-18 | 1994-04-26 | Edward Shulman | Apparatus and method of making a non-woven fabric |
| US5524613A (en) | 1993-08-25 | 1996-06-11 | Habley Medical Technology Corporation | Controlled multi-pharmaceutical inhaler |
| BE1007551A3 (nl) | 1993-09-24 | 1995-08-01 | Philips Electronics Nv | Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling. |
| US5477285A (en) | 1993-10-06 | 1995-12-19 | Thomson Consumer Electronics, Inc. | CRT developing apparatus |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US5726156A (en) | 1995-03-06 | 1998-03-10 | Trega Biosciences, Inc. | Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels |
| HUT75162A (en) | 1993-11-16 | 1997-04-28 | Depotech Corp | Vesicles with controlled release of actives |
| EP0655237A1 (de) | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
| USD358880S (en) | 1993-12-02 | 1995-05-30 | Tenax Corporation | Dry powder inhalator |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| DE4422710C1 (de) | 1994-06-29 | 1995-09-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung |
| DK0732952T3 (da) | 1993-12-18 | 2000-09-25 | Merck Patent Gmbh | Pulverinhalator |
| USD357603S (en) | 1993-12-20 | 1995-04-25 | Wolff Stephen H | Base for displaying or holding items |
| US5415162A (en) | 1994-01-18 | 1995-05-16 | Glaxo Inc. | Multi-dose dry powder inhalation device |
| US5484606A (en) | 1994-01-24 | 1996-01-16 | The Procter & Gamble Company | Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives |
| PT101450B (pt) | 1994-02-02 | 1999-11-30 | Hovione Produtos Farmaceuticos | Novo dispositivo para inalacao |
| DE69502179D1 (de) | 1994-02-09 | 1998-05-28 | Kinerton Ltd | Verfahren zur trocknung eines materials aus einer lösung |
| SE9400462D0 (sv) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | Filling device |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
| US5505194A (en) | 1994-03-23 | 1996-04-09 | Abbott Laboratories | Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions |
| AU124387S (en) | 1994-03-25 | 1995-08-11 | Astra Ab | Training device for an inhaler |
| US5839429A (en) | 1994-03-25 | 1998-11-24 | Astra Aktiebolag | Method and apparatus in connection with an inhaler |
| DE59500494D1 (de) | 1994-04-15 | 1997-09-18 | Fissler Gmbh | Gar- und/oder Kochgerät, welches für eine bodenseitige Zuführung von Wärmeenergie durch Wärmeleitung oder durch elektromagnetische Induktion eingerichtet ist |
| US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| FI942196A (fi) | 1994-05-11 | 1995-11-12 | Orion Yhtymae Oy | Jauheinhalaattori |
| DE69534318T2 (de) | 1994-05-18 | 2006-04-20 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen |
| AU2517095A (en) | 1994-05-19 | 1995-12-18 | R.P. Scherer International Corporation | Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions |
| US5483954A (en) | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
| IL110024A (en) | 1994-06-15 | 1998-04-05 | Yissum Res Dev Co | Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer |
| USD363775S (en) | 1994-06-21 | 1995-10-31 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Multidose dry powder inhaler |
| USD362500S (en) | 1994-06-28 | 1995-09-19 | Thayer Medical Corporation | Medication inhaler spacer |
| US5641510A (en) | 1994-07-01 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Method for treating capsules used for drug storage |
| US6039208A (en) | 1994-07-29 | 2000-03-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
| US5562231A (en) | 1994-07-29 | 1996-10-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Variable day start tablet dispenser |
| US5623724A (en) | 1994-08-09 | 1997-04-22 | Northrop Grumman Corporation | High power capacitor |
| GB9416884D0 (en) | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
| USD359153S (en) | 1994-08-25 | 1995-06-13 | Viggiano Bernard J | Muffin top |
| US5574008A (en) | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| NZ293163A (en) | 1994-09-21 | 1998-09-24 | Inhale Therapeutic Syst | Inhalation medicament disperser, aerosol from high pressure gas entrainment of fluidised powder drawn from receptacle feed tube |
| FR2725626A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Sofab | Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre |
| AU4010395A (en) | 1994-10-27 | 1996-05-23 | Amgen, Inc. | Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents |
| SE9404140D0 (sv) | 1994-11-29 | 1994-11-29 | Astra Ab | Dose indicating device |
| CN1170409A (zh) | 1994-12-01 | 1998-01-14 | 富山化学工业株式会社 | 新的2,3－二氧代哌嗪衍生物及其盐 |
| SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
| AR002009A1 (es) | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
| US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
| PL179487B1 (pl) | 1995-01-23 | 2000-09-29 | Direct Haler As | Inhalator PL PL PL PL PL PL PL PL |
| USD368364S (en) | 1995-02-02 | 1996-04-02 | Reitano Joseph R | Inhaler case |
| US5901703A (en) | 1995-02-06 | 1999-05-11 | Unisia Jecs Corporation | Medicine administering device for nasal cavities |
| US5660835A (en) | 1995-02-24 | 1997-08-26 | East Carolina University | Method of treating adenosine depletion |
| CA2213442A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-09-19 | The Minnesota Mining & Manufacturing Company | Aerosol valves |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| US5542539A (en) | 1995-04-04 | 1996-08-06 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Container for quick release packages for surgical instruments |
| USD377215S (en) | 1995-04-13 | 1997-01-07 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
| US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
| US5645051A (en) | 1995-04-21 | 1997-07-08 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Unit dose dry powder inhaler |
| US5921237A (en) | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5622166A (en) | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
| US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
| US5809997A (en) | 1995-05-18 | 1998-09-22 | Medtrac Technologies, Inc. | Electronic medication chronolog device |
| US5922253A (en) | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| US5924419A (en) | 1995-05-22 | 1999-07-20 | Kotliar; Igor K. | Apparatus for passive hypoxic training and therapy |
| DE19519840A1 (de) | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Kaewert Klaus | Gelantinekapsel |
| US5714007A (en) | 1995-06-06 | 1998-02-03 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate |
| AU128811S (en) | 1995-06-06 | 1996-12-03 | Orion Yhtymae Oy | A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler |
| US5610271A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
| US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
| US6193844B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-27 | Mclaughlin John R. | Method for making paper using microparticles |
| US5919897A (en) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists |
| US5641861A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-24 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | μopioid receptor ligands: agonists and antagonists |
| US6672304B1 (en) | 1995-06-08 | 2004-01-06 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs) |
| US6357442B1 (en) | 1995-06-08 | 2002-03-19 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
| AU719449B2 (en) | 1995-06-21 | 2000-05-11 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical powder cartridge with integrated metering device and inhaler for powdered medicaments |
| GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
| DE19523516C1 (de) | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
| USD379506S (en) | 1995-07-01 | 1997-05-27 | Glaxo Group Limited | Inhaler |
| JP3098401B2 (ja) | 1995-07-12 | 2000-10-16 | 株式会社エルティーティー研究所 | 経鼻投与用製剤 |
| US5758638A (en) | 1995-07-24 | 1998-06-02 | Kreamer; Jeffry W. | Indicator for a medicament inhaler |
| US5642727A (en) | 1995-07-25 | 1997-07-01 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique |
| WO1997004747A1 (en) | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Dunn James M | Drug delivery systems for macromolecular drugs |
| US6209538B1 (en) | 1995-08-02 | 2001-04-03 | Robert A. Casper | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| SE9502800D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Disposable inhaler |
| SE9502799D0 (sv) | 1995-08-10 | 1995-08-10 | Astra Ab | Device in inhalers |
| JP3317823B2 (ja) | 1995-08-11 | 2002-08-26 | 株式会社ユニシアジェックス | 投薬器 |
| US5980865A (en) | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
| US5746197A (en) | 1995-08-18 | 1998-05-05 | Williams; Jeffery W. | Extension for metered dose inhaler |
| US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
| US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
| FR2738153B1 (fr) | 1995-09-04 | 1998-01-02 | Valois | Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent |
| US5617844A (en) | 1995-09-21 | 1997-04-08 | King; Russell W. | Aerosol medication delivery system |
| KR0124764Y1 (ko) | 1995-09-23 | 1998-09-15 | 양주환 | 의약 및 식품용 하드 공 캅셀 |
| SE9503344D0 (sv) | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Astra Ab | Inhalation device |
| US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
| US5849322A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
| AU7678196A (en) | 1995-11-13 | 1997-06-05 | Minimed, Inc. | Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| DE59610935D1 (de) | 1995-12-07 | 2004-04-15 | Jago Res Ag Muttenz | Mundstück für einen Inhalator zur mehrfachen dosisweisen Abgabe eines pharmakologischen Trockenpulvers |
| US7131441B1 (en) | 1995-12-07 | 2006-11-07 | Skyepharma Ag | Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder |
| DE69617754T2 (de) | 1996-01-03 | 2002-08-08 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Inhalator |
| US6026809A (en) | 1996-01-25 | 2000-02-22 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
| US6470884B2 (en) | 1996-01-29 | 2002-10-29 | Aventis Pharma Limited | Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler |
| JPH09208485A (ja) | 1996-01-31 | 1997-08-12 | Teijin Ltd | ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物 |
| US6156114A (en) | 1996-02-06 | 2000-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of deagglomerated particles with plasma-activated species |
| USD381416S (en) | 1996-02-08 | 1997-07-22 | Astra Aktiebolag | Unit dose inhaler |
| RU2195965C2 (ru) | 1996-02-21 | 2003-01-10 | Шеринг Корпорейшн | Устройство для ингаляции порошка |
| USD377861S (en) | 1996-02-21 | 1997-02-11 | Medport, Inc. | Inhaler carrying case |
| PT943326E (pt) | 1996-02-27 | 2003-12-31 | Teijin Ltd | Composicao em po para administracao nasal |
| US6509313B1 (en) | 1996-02-28 | 2003-01-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Stimulation of immune response with low doses of cytokines |
| US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
| JP3328132B2 (ja) | 1996-03-21 | 2002-09-24 | 株式会社ユニシアジェックス | 吸入式投薬器 |
| GB9606188D0 (en) | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
| USD395499S (en) | 1996-04-08 | 1998-06-23 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5858099A (en) | 1996-04-09 | 1999-01-12 | Sarnoff Corporation | Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor |
| US5875776A (en) | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| ES2205210T3 (es) | 1996-04-29 | 2004-05-01 | Quadrant Technologies Ltd. | Procedimientos de inhalacion de polvos secos. |
| US5817343A (en) | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| AU132977S (en) | 1996-05-17 | 1998-02-17 | Astrazeneca Ab | Container for inhaling apparatus |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| JPH1053765A (ja) | 1996-06-04 | 1998-02-24 | Denso Corp | スメクチック液晶組成物及び液晶セル |
| CA2258720A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Basil Rapoport | Human thyrotropin receptor compositions and use thereof |
| US5871010A (en) | 1996-06-10 | 1999-02-16 | Sarnoff Corporation | Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders |
| AUPO066096A0 (en) | 1996-06-26 | 1996-07-18 | Peptide Delivery Systems Pty Ltd | Oral delivery of peptides |
| US5769276A (en) | 1996-07-10 | 1998-06-23 | Terronics Development Corporation | Powder atomizer |
| US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| AU133903S (en) | 1996-08-19 | 1998-05-29 | Orion Yhtymae Oy | Inhaler device |
| US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| JP3890099B2 (ja) | 1996-09-30 | 2007-03-07 | キヤノン株式会社 | パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体 |
| JP3020141B2 (ja) | 1996-10-07 | 2000-03-15 | 株式会社富士薬品 | 経鼻投与用製剤 |
| US6532437B1 (en) | 1996-10-23 | 2003-03-11 | Cornell Research Foundation, Inc. | Crystalline frap complex |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| US6441172B1 (en) | 1996-11-07 | 2002-08-27 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof |
| WO1998020895A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 peptides |
| DE19647947A1 (de) | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Austragvorrichtung für Medien |
| US5868774A (en) | 1996-11-21 | 1999-02-09 | Reil; Vladimir | Unique cartridge and earring stud gun system |
| US6159360A (en) | 1996-11-22 | 2000-12-12 | Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. | Invertible filter centrifuge including a solids drier |
| US6269952B1 (en) | 1996-12-11 | 2001-08-07 | Earth Sciences Limited | Methods and apparatus for use in processing and treating particulate material |
| USD390651S (en) | 1996-12-12 | 1998-02-10 | Inhale Therapeutics Systems | Medicament inhaler housing |
| GB9626233D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Chawla Brinda P S | Medicament packaging and deliveery device |
| GB9626263D0 (en) | 1996-12-18 | 1997-02-05 | Innovata Biomed Ltd | Powder inhaler |
| GB2320489A (en) | 1996-12-20 | 1998-06-24 | Norton Healthcare Ltd | Inhaler dose counter |
| WO1998029096A1 (en) | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
| USD397435S (en) | 1997-01-03 | 1998-08-25 | GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH | Combined inhaler and cover |
| US5794613A (en) | 1997-01-09 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers |
| USD389238S (en) | 1997-01-24 | 1998-01-13 | Healthscan Products, Inc. | Inhaler mask |
| EP1350532B1 (en) | 1997-01-30 | 2008-04-09 | Hitachi, Ltd. | Capsule type powder Inhaler |
| US6884435B1 (en) | 1997-01-30 | 2005-04-26 | Chiron Corporation | Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof |
| SE9700421D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler I |
| SE9700422D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
| SE9700423D0 (sv) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Disposable inhaler |
| JP3011898B2 (ja) | 1997-02-20 | 2000-02-21 | フォルテ グロウ メディカル株式会社 | 吸引器 |
| DE19708406A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Alfred Von Schuckmann | Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen |
| USD390653S (en) | 1997-03-04 | 1998-02-10 | Blasdell Richard J | Inhaler |
| TW469832U (en) | 1997-03-14 | 2001-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
| SE9700940D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler IV |
| SE9700935D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
| SE9700948D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler X |
| SE9700936D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Inhalation device |
| SE9700937D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler I |
| SE9700943D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler V |
| SE9700938D0 (sv) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler II and a method of construction thereof |
| US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US8391104B2 (en) | 1997-03-28 | 2013-03-05 | Carlos De La Huerga | Interactive medication container labeling |
| US5904139A (en) | 1997-03-28 | 1999-05-18 | Hauser; Stephen G. | Breath coordinated inhaler |
| JP2002510193A (ja) | 1997-03-31 | 2002-04-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | グルカゴン様ペプチド−１類似体 |
| JP4037464B2 (ja) | 1997-04-01 | 2008-01-23 | シーマ・ラブス・インコーポレイテッド | ブリスタパッケージ及びパッケージタブレット |
| IL132176A0 (en) | 1997-04-02 | 2001-03-19 | Purdue Research Foundation | Method for oral delivery of proteins |
| PT101988B (pt) | 1997-04-04 | 2004-02-27 | Hovione Farmaciencia Sa | Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto |
| USD410541S (en) | 1997-06-30 | 1999-06-01 | Novartis Ag | Inhaler |
| SE9702796D0 (sv) | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Pharmacia & Upjohn Ab | A device at a pharmaceutical container or inhaler |
| CA2212430A1 (en) | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
| GB2327895B (en) | 1997-08-08 | 2001-08-08 | Electrosols Ltd | A dispensing device |
| US5855564A (en) | 1997-08-20 | 1999-01-05 | Aradigm Corporation | Aerosol extrusion mechanism |
| US5846447A (en) | 1997-08-26 | 1998-12-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene |
| USD416085S (en) | 1997-09-05 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn | Inhaler |
| USD417271S (en) | 1997-09-10 | 1999-11-30 | Medic-Aid Limited | Drug delivery device |
| ATE273996T1 (de) | 1997-09-12 | 2004-09-15 | Pharis Biotec Gmbh | Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht |
| US5848589A (en) | 1997-09-18 | 1998-12-15 | Welnetz; Robert J. | Altitude mask simulator |
| AU135340S (en) | 1997-09-24 | 1998-10-12 | Innovata Biomed Ltd | An inhaler |
| US6073629A (en) | 1997-09-25 | 2000-06-13 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
| US6394085B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-05-28 | Norton Healthcare Ltd. | Inhaler spacer |
| USD463544S1 (en) | 1997-09-26 | 2002-09-24 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol medication delivery inhaler |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| EP1036561A1 (en) | 1997-10-01 | 2000-09-20 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, non-polar spray |
| US6228394B1 (en) | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
| US5954047A (en) | 1997-10-17 | 1999-09-21 | Systemic Pulmonary Development, Ltd. | Methods and apparatus for delivering aerosolized medication |
| USD398992S (en) | 1997-10-21 | 1998-09-29 | Schering-Plough Healthcare Products, Inc. | Nasal inhaler |
| ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| IN188720B (zh) | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| AU135120S (en) | 1997-11-14 | 1998-09-21 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
| SE9704184D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | Inhalation device |
| USD412978S (en) | 1997-12-02 | 1999-08-17 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Inhaler |
| US6116238A (en) | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| USD418600S (en) | 1997-12-04 | 2000-01-04 | Charmaine Haerle | Inhaler clip |
| AU1617399A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
| US6192876B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-02-27 | Astra Aktiebolag | Inhalation apparatus and method |
| US6380357B2 (en) | 1997-12-16 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 crystals |
| US5965701A (en) | 1997-12-23 | 1999-10-12 | Ferring Bv | Kappa receptor opioid peptides |
| US6077940A (en) | 1997-12-24 | 2000-06-20 | Genentech, Inc. | Free solution ligand interaction molecular separation method |
| US6358058B1 (en) | 1998-01-30 | 2002-03-19 | 1263152 Ontario Inc. | Aerosol dispensing inhaler training device |
| JP3530004B2 (ja) | 1998-02-06 | 2004-05-24 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 吸入式投薬器 |
| US6158431A (en) | 1998-02-13 | 2000-12-12 | Tsi Incorporated | Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system |
| USD421800S (en) | 1998-02-19 | 2000-03-21 | Pierre Fabre Medicament | Powder and compressed-air inhaler |
| USD412979S (en) | 1998-02-27 | 1999-08-17 | Diemolding Corporation | Metered dose inhaler spacer |
| US7143764B1 (en) | 1998-03-13 | 2006-12-05 | Astrazeneca Ab | Inhalation device |
| WO1999047196A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Aerosolized active agent delivery |
| US6998387B1 (en) | 1998-03-19 | 2006-02-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds |
| SE9801078D0 (sv) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Shl Medical Ab | Inhalator |
| AU138847S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
| AU138848S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
| AU138849S (en) | 1998-03-30 | 1999-11-22 | Astra Ab | Inhaler with cap |
| ID27606A (id) | 1998-04-08 | 2001-04-12 | Lilly Co Eli | Penghantaran raloksifen secara pulmonary dan nasal |
| DE59909854D1 (de) | 1998-04-09 | 2004-08-05 | Celanese Ventures Gmbh | Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation |
| FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6578571B1 (en) | 1998-04-20 | 2003-06-17 | Infamed Ltd. | Drug delivery device and methods therefor |
| GB9810126D0 (zh) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Glaxo Group Ltd | |
| US6257233B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
| SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
| US6152130A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-28 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device with acoustic control |
| USD412572S (en) | 1998-06-19 | 1999-08-03 | Gray Gene W | Nasal inhaler adaptor for left and right nostril |
| NZ508618A (en) | 1998-06-22 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Device for emptying cavities containing powder by means of suction |
| DE69939019D1 (de) | 1998-07-07 | 2008-08-14 | Transdermal Technologies Inc | Zusammensetzungen für die schnelle und nicht-irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung |
| DE19831525A1 (de) | 1998-07-14 | 2000-01-20 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Spender für Medien |
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| US6087334A (en) | 1998-08-21 | 2000-07-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Anti-diabetic peptides |
| PT1025859E (pt) | 1998-08-26 | 2006-10-31 | Teijin Ltd | Formulacoes em po para administracao por via nasal |
| US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| JP2002523466A (ja) | 1998-08-28 | 2002-07-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インスリン向性ペプチドの投与方法 |
| US20020088458A1 (en) | 1998-09-24 | 2002-07-11 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
| WO2000016837A1 (en) | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
| GB9820886D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
| GB9820937D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
| US6187291B1 (en) | 1998-09-28 | 2001-02-13 | Robert Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
| USD411005S (en) | 1998-09-29 | 1999-06-15 | Pharmadesign Inc. | Arthritic aid for metered dose inhaler |
| UA73924C2 (en) | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
| US6279511B1 (en) | 1998-10-23 | 2001-08-28 | Instech Laboratories, Inc. | Powered multichannel infusion and monitoring system |
| US6263871B1 (en) | 1998-10-29 | 2001-07-24 | Richard I. Brown | Mouthpiece with coupler |
| US6235725B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-05-22 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications |
| JP3747134B2 (ja) | 1998-11-04 | 2006-02-22 | キヤノン株式会社 | インクジェット記録ヘッドカートリッジの保管容器 |
| US6261594B1 (en) | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
| US6540672B1 (en) | 1998-12-09 | 2003-04-01 | Novo Nordisk A/S | Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment |
| GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
| US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
| SE9900215D0 (sv) | 1999-01-26 | 1999-01-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | New use |
| JP2000217917A (ja) | 1999-01-27 | 2000-08-08 | Unisia Jecs Corp | 吸入式投薬器 |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| IT1309592B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
| AU3409399A (en) | 1999-03-05 | 2000-09-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| US6632258B1 (en) | 1999-03-16 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Coal beneficiation by gas agglomeration |
| US6803044B1 (en) | 1999-03-24 | 2004-10-12 | Zengen, Inc. | Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus |
| US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
| JP2002540850A (ja) * | 1999-04-05 | 2002-12-03 | ファーマシューティカル ディスカバリー コーポレイション | 微粉形成のための方法 |
| USD441859S1 (en) | 1999-04-06 | 2001-05-08 | Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. | Disposable dry-powder inhaler |
| AU763786B2 (en) | 1999-05-07 | 2003-07-31 | Imerys Pigments, Inc. | A method of treating an aqueous suspension of kaolin |
| US6417920B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-07-09 | Shimadzu Corporation | Particle size analyzer based on laser diffraction method |
| US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| GB9911388D0 (en) | 1999-05-18 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Dispenser |
| TR200103333T2 (tr) | 1999-05-20 | 2002-04-22 | Pharmasol Gmbh | Dayanıklığı ve biyolojik uygunluğu iyileştiren yardımcı ilaç (SBA) |
| US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| EP1060741B1 (en) | 1999-06-14 | 2003-09-03 | Baxter International Inc. | Sustained release microspheres |
| US6644315B2 (en) | 1999-06-18 | 2003-11-11 | Saeed Ziaee | Nasal mask |
| SE516826C2 (sv) | 1999-06-18 | 2002-03-05 | Shl Medical Ab | Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde |
| US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| US6660716B1 (en) | 1999-06-21 | 2003-12-09 | Eli Lilly And Company | Method for treating non-insulin dependent diabetes using thiazolidinediones with glucagon-like peptide-1 and agonists thereof |
| US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
| GB2353222B (en) | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
| USD444226S1 (en) | 1999-06-24 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Inhaler |
| US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| AU779986B2 (en) | 1999-06-29 | 2005-02-24 | Mannkind Corporation | Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents |
| US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
| ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
| US7305986B1 (en) | 1999-07-23 | 2007-12-11 | Mannkind Corporation | Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler |
| DK1200149T3 (da) | 1999-07-23 | 2007-01-29 | Mannkind Corp | Törpulverinhalator |
| US7464706B2 (en) | 1999-07-23 | 2008-12-16 | Mannkind Corporation | Unit dose cartridge and dry powder inhaler |
| US20010036481A1 (en) | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| CN1175961C (zh) | 1999-09-17 | 2004-11-17 | 株式会社新王磁材 | 稀土合金的切割方法和切割装置 |
| USD438612S1 (en) | 1999-09-27 | 2001-03-06 | G-Intek Co., Ltd. | Snivel inhaler |
| ATE236676T1 (de) | 1999-10-06 | 2003-04-15 | Eckardt Angela | Atemzugskontrolliertes inhalationsgerät für trockenpulver |
| PT1666028E (pt) | 1999-10-29 | 2010-06-15 | Novartis Ag | Composições de pós anidros com melhor dispersividade |
| SE9903990D0 (sv) | 1999-11-02 | 1999-11-02 | Shl Medical Ab | Inhalator with aerosolizing unit |
| GB9928311D0 (en) | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| IT1308581B1 (it) | 1999-12-03 | 2002-01-08 | Medel Italiana Srl | Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico. |
| SE9904706D0 (sv) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | Astra Ab | An inhalation device |
| PE20010720A1 (es) | 1999-12-11 | 2001-07-26 | Glaxo Group Ltd | Distribuidor de medicamento |
| US7204250B1 (en) | 1999-12-16 | 2007-04-17 | Compumedics Limited | Bio-mask |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| DE19961300A1 (de) | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Asta Medica Ag | Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator |
| EP1242112A4 (en) | 1999-12-21 | 2005-02-09 | Rxkinetix Inc | PRODUCTS CONTAINING MEDICINANT SUBSTANCE PARTICLES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| US7080642B2 (en) | 1999-12-22 | 2006-07-25 | 3M Innovative Properties Company | Refillable device with counting means |
| WO2001049274A2 (en) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Chiron Corporation | Methods for pulmonary delivery of interleukin-2 |
| EP1250126A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-10-23 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
| WO2001052813A1 (en) | 2000-01-19 | 2001-07-26 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Multi-spike release formulation for drug delivery |
| US7833549B2 (en) | 2000-01-19 | 2010-11-16 | Mannkind Corporation | Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration |
| US6443307B1 (en) | 2000-01-25 | 2002-09-03 | Michael D. Burridge | Medication dispenser with an internal ejector |
| US6540982B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| US6540983B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| ES2218381T3 (es) | 2000-01-27 | 2004-11-16 | Eli Lilly And Company | Procedimiento para solubilizar compuestos del peptido 1 de tipo glucagon. |
| US6427688B1 (en) | 2000-02-01 | 2002-08-06 | Dura Pharmaceuticals, Icn. | Dry powder inhaler |
| US7171965B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-02-06 | Valois S.A.S. | Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip |
| USD439325S1 (en) | 2000-02-08 | 2001-03-20 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Cover for a nasal inhaler |
| EP1129705A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
| GB0004456D0 (en) | 2000-02-26 | 2000-04-19 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| NZ521034A (en) | 2000-02-28 | 2004-08-27 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
| USD439656S1 (en) | 2000-03-06 | 2001-03-27 | Astrazeneca Uk Limited | Inhaler |
| US6443151B1 (en) | 2000-03-08 | 2002-09-03 | Aradigm Corporation | Fluid velocity-sensitive trigger mechanism |
| WO2001068169A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Dry powder inhaler devices, multi-dose dry powder drug packages, control systems, and associated methods |
| US6608038B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-08-19 | Novartis Ag | Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy |
| GB2360218A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
| GB0006525D0 (en) | 2000-03-18 | 2000-05-10 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
| US6823863B2 (en) | 2000-03-18 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
| GB2360216A (en) | 2000-03-18 | 2001-09-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Inhaler |
| SE0000935D0 (sv) | 2000-03-21 | 2000-03-21 | Astrazeneca Ab | An inhalation device |
| AU145610S (en) | 2000-03-24 | 2001-10-18 | Astrazeneca U K Ltd | Inhaler |
| US6432383B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-08-13 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Method for administering insulin |
| US6567686B2 (en) | 2000-04-03 | 2003-05-20 | Iep Pharmaceutical Devices, Inc. | Method for improving lung delivery of pharmaceutical aerosols |
| CA2406185C (en) | 2000-04-11 | 2011-03-15 | Trudell Medical International | Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity |
| DE10019879A1 (de) | 2000-04-20 | 2001-10-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung |
| MY136453A (en) | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
| US6468507B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-10-22 | Aeropharm Technology, Inc. | Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer |
| US6447750B1 (en) | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
| USD442685S1 (en) | 2000-05-02 | 2001-05-22 | Salter Labs | Medication inhaler spacer |
| US20010039442A1 (en) | 2000-05-06 | 2001-11-08 | Sal Gorge | Headache relief device |
| US6948494B1 (en) | 2000-05-10 | 2005-09-27 | Innovative Devices, Llc. | Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use |
| US7512069B2 (en) | 2000-05-18 | 2009-03-31 | Exfo Service Assurance, Inc. | IP packet identification method and system for TCP connection and UDP stream |
| US20020000225A1 (en) | 2000-06-02 | 2002-01-03 | Carlos Schuler | Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices |
| CN1141974C (zh) | 2000-06-07 | 2004-03-17 | 张昊 | 结肠定位释放的口服生物制剂 |
| BR0111562A (pt) | 2000-06-16 | 2003-04-15 | Lilly Co Eli | Análogos de peptìdeo 1 semelhantes ao glucagon |
| RU2181297C2 (ru) | 2000-06-20 | 2002-04-20 | Эпштейн Олег Ильич | Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство |
| GB0015043D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| GB0015034D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-09 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
| TWI224513B (en) | 2000-06-23 | 2004-12-01 | Norton Healthcare Ltd | Dose counter for medicament inhaler |
| PE20020067A1 (es) | 2000-06-23 | 2002-02-05 | Norton Healthcare Ltd | Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion |
| TWI224515B (en) | 2000-06-23 | 2004-12-01 | Norton Healthcare Ltd | Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler |
| US6562807B2 (en) | 2000-06-23 | 2003-05-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| USD452910S1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Innovata Biomend Limited | Inhaler |
| USD450117S1 (en) | 2000-06-29 | 2001-11-06 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
| AU6895801A (en) | 2000-07-04 | 2002-01-14 | Novo Nordisk As | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| US6363932B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-02 | Clinical Technologies, Inc. | Aerosol enhancement device |
| US6951215B1 (en) | 2000-07-14 | 2005-10-04 | Tufts University | Drug delivery device for animals |
| US6360929B1 (en) | 2000-07-17 | 2002-03-26 | Mccarthy Madeleine | Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer |
| GB2364919A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-13 | Cambridge Consultants | Inhalers |
| GB2382346B (en) | 2000-08-04 | 2004-08-11 | Dmi Biosciences Inc | Method of synthesizing diketopiperazines |
| DK1311269T3 (da) | 2000-08-04 | 2012-03-26 | Dmi Biosciences Inc | Fremgangsmåde til anvendelse af diketopiperaziner og sammensætning, som indeholder dem |
| AR032471A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-11-12 | Glaxo Group Ltd | Derivado de androstano y solvatos del mismo, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, procesos para preparar tales derivados, intermediarios utiles en la preparacion de tales derivados, procesos para preparar tales intermediarios, y compuestos inter |
| JP2004515467A (ja) | 2000-08-07 | 2004-05-27 | ネクター セラピューティックス | 吸入可能な、噴霧乾燥した、最少の凝集物を有する４−ヘリックスバンドルタンパク質粉末 |
| AU2001283546A1 (en) | 2000-08-14 | 2002-02-25 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device and method |
| US6704255B2 (en) | 2000-08-22 | 2004-03-09 | Ricoh Company, Ltd. | Lens actuator |
| US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| US6514482B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| WO2002024262A2 (de) | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Bon F Del | Inhalationsvorrichtung und zugehörige zerstäubungsvorrichtung |
| USD460173S1 (en) | 2000-09-20 | 2002-07-09 | P.A. Knowledge Limited | Inhaler device |
| SE517225C2 (sv) | 2000-09-21 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver |
| SE517226C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator med luftbroms för torrt pulver |
| SE517228C2 (sv) | 2000-09-25 | 2002-05-14 | Microdrug Ag | Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering |
| GB0023653D0 (en) | 2000-09-27 | 2000-11-08 | Cambridge Consultants | Device for dispensing particulate material |
| WO2002026301A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Pa Knowledge Limited | Dosing device |
| US6756062B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-06-29 | Board Of Regents University Of Texas System | Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions |
| CA2430318C (en) | 2000-11-29 | 2009-10-27 | Itoham Foods Inc. | Powder formulation and method for producing the same |
| GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| USD455208S1 (en) | 2000-12-05 | 2002-04-02 | Clinical Designs Limited | Inhaler |
| US7259233B2 (en) | 2000-12-13 | 2007-08-21 | Eli Lilly And Company | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
| DE60127175T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-11-08 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor |
| US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
| US7077130B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
| JP2005504715A (ja) | 2000-12-29 | 2005-02-17 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 持続放出特性を有する吸入用粒子 |
| US20020141946A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| US6626173B2 (en) | 2001-01-08 | 2003-09-30 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Dry powder inhaler |
| US6644309B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-11-11 | Becton, Dickinson And Company | Medicament respiratory delivery device and method |
| FI20010144A0 (fi) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Valtion Teknillinen | Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi |
| AUPR272901A0 (en) | 2001-01-25 | 2001-02-22 | Gainful Plan Limited | Method of preparing biological materials and preparations produced using same |
| US6652886B2 (en) * | 2001-02-16 | 2003-11-25 | Expression Genetics | Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents |
| GB2374010B (en) | 2001-02-26 | 2004-12-29 | Council Scient Ind Res | Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines |
| DE60101451T2 (de) | 2001-03-05 | 2004-10-21 | Pera Ivo E | Inhaliergerät zur Verteilung von in einer Kapsel enthaltenen Medikamenten in Pulverform durch die Atemwege |
| US6698422B2 (en) | 2001-03-12 | 2004-03-02 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece |
| US6523536B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-02-25 | Birdsong Medical Devices, Inc. | Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism |
| USD453264S1 (en) | 2001-03-30 | 2002-02-05 | Benjamin Acevedo, Jr. | Pouch for medical inhaler |
| GB0108213D0 (en) | 2001-04-02 | 2001-05-23 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| SE0101233L (sv) | 2001-04-05 | 2002-10-01 | Microdrug Ag | Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver |
| US6652838B2 (en) * | 2001-04-05 | 2003-11-25 | Robert E. Weinstein | Method for treating diabetes mellitus |
| EP1385856B1 (en) | 2001-04-11 | 2006-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| US6766799B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-07-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalation device |
| US6447751B1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-09-10 | Robert E. Weinstein | Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus |
| DE60234825D1 (de) | 2001-04-19 | 2010-02-04 | Technology Innovation Ltd | Arzneimittelbehälter |
| USD451597S1 (en) | 2001-04-24 | 2001-12-04 | G-Intek Co.,Ltd | Snivel inhaler |
| US7232897B2 (en) | 2001-04-24 | 2007-06-19 | Harvard University, President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity |
| JP4663906B2 (ja) | 2001-04-26 | 2011-04-06 | 富士フイルム株式会社 | セルロースアシレートフイルム |
| EP1392382B1 (en) | 2001-05-10 | 2008-08-06 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| JP2004535401A (ja) | 2001-05-21 | 2004-11-25 | ネクター セラピューティックス | 化学的に改変されたインスリンの肺投与 |
| SE0101825D0 (sv) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Astrazeneca Ab | An Inhalation device |
| AU2002308706A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-16 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations with protracted time action |
| US7035294B2 (en) | 2001-06-04 | 2006-04-25 | Calix Networks, Inc. | Backplane bus |
| EG24184A (en) | 2001-06-15 | 2008-10-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dry powder inhalation system for transpulmonary |
| FI20011317A0 (fi) | 2001-06-20 | 2001-06-20 | Orion Corp | Jauheinhalaattori |
| DE60205487T2 (de) | 2001-06-22 | 2006-06-01 | 3M Innovative Properties Co., St. Paul | Verfahren zur verbesserung des durchflusses einer aerosolformulierung in einem dosierventil für einen dosierinhalator |
| US6681768B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-01-27 | Sofotec Gmbh & Co. Kg | Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers |
| US7414720B2 (en) | 2001-07-27 | 2008-08-19 | Herbert Wachtel | Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols |
| DE10136555A1 (de) | 2001-07-27 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim Int | Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren |
| GB0120018D0 (en) | 2001-08-16 | 2001-10-10 | Meridica Ltd | Pack containing medicament and dispensing device |
| BR0211995A (pt) | 2001-08-22 | 2004-09-28 | Aventis Pharma Deustschland Gm | Preparados de combinação de derivados de propanolamina substituìdos por arila com outras substâncias ativas e sua aplicação |
| HUP0501192A3 (en) | 2001-08-23 | 2006-06-28 | Lilly Co Eli | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| JP2005508895A (ja) | 2001-08-28 | 2005-04-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Ｇｌｐ−１および基礎インスリンの予備混合物 |
| GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| WO2003024396A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| WO2003024514A1 (en) | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Advent Pharmaceuticals Pty Ltd | An inhaler |
| US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
| US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| WO2003026559A2 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Kurve Technology, Inc | Nasal nebulizer |
| US7093595B2 (en) | 2001-10-08 | 2006-08-22 | Eli Lilly And Company | Portable medication inhalation kit |
| CA2462976A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | International Non-Toxic Composites Corporation | High density non-toxic composites comprising tungsten, another metal and polymer powder |
| USD461239S1 (en) | 2001-10-18 | 2002-08-06 | Anna L. Cassidy | Inhaler sleeve with spring clip |
| US7179788B2 (en) | 2001-10-19 | 2007-02-20 | Eli Lilly And Company | Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin |
| JP2005508220A (ja) | 2001-10-24 | 2005-03-31 | パーリ・ゲーエムベーハー | 薬用組成物調製用具 |
| USD473298S1 (en) | 2001-11-01 | 2003-04-15 | Astrazeneca Ab | Inhaler refill |
| EP2314712B1 (en) | 2001-11-07 | 2014-01-08 | Mannkind Corporation | Expression vectors encoding epitopes of antigens and methods for their design |
| PT1458360E (pt) | 2001-12-19 | 2011-07-13 | Novartis Ag | Derivados de indole como agonistas do recetor s1p1 |
| US6994083B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-02-07 | Trudell Medical International | Nebulizer apparatus and method |
| GB0130857D0 (en) | 2001-12-22 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| USD479745S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-09-16 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
| USD469866S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-02-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
| USD471273S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-03-04 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medication |
| USD474536S1 (en) | 2002-01-07 | 2003-05-13 | Aerogen, Inc. | Inhaler for dispensing medications |
| US20030198666A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
| ITMI20020078A1 (it) | 2002-01-16 | 2003-07-16 | Fabrizio Niccolai | Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie |
| WO2003061578A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Mannkind Corporation | Compositions for treatment or prevention of bioterrorism |
| US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
| WO2003072195A2 (en) | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Eli Lilly And Company | Method for administering glp-1 molecules |
| US6591832B1 (en) | 2002-02-21 | 2003-07-15 | Saint-Gobain Calmar Inc. | Dry powder dispenser |
| PT1494732E (pt) | 2002-03-20 | 2008-03-20 | Mannkind Corp | Aparelho de inalação |
| US7008644B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
| UA80123C2 (en) | 2002-04-09 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US20030194420A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-16 | Richard Holl | Process for loading a drug delivery device |
| USD475133S1 (en) | 2002-04-18 | 2003-05-27 | Mcluckie Lynne E. | Luminescent-colored inhaler |
| US7316748B2 (en) | 2002-04-24 | 2008-01-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Apparatus and method of dispensing small-scale powders |
| US6830046B2 (en) | 2002-04-29 | 2004-12-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Metered dose inhaler |
| USD478983S1 (en) | 2002-05-01 | 2003-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
| US20040151059A1 (en) | 2002-05-01 | 2004-08-05 | Roberts Ii William Leroy | Deagglomerator apparatus and method |
| JP2005526126A (ja) | 2002-05-07 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤 |
| US6889690B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-10 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages |
| USD473640S1 (en) | 2002-05-13 | 2003-04-22 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Breath actuated inhaler |
| USD492769S1 (en) | 2002-05-24 | 2004-07-06 | Glaxosmithkline K.K. | Lens for an inhaler |
| USD477665S1 (en) | 2002-06-12 | 2003-07-22 | Microdrug Ag | Inhaler |
| AU154760S (en) | 2002-06-20 | 2004-03-02 | Astrazeneca Ab | Inhaler |
| PT1531794T (pt) | 2002-06-28 | 2017-09-14 | Civitas Therapeutics Inc | Epinefrina inalável |
| US20060003316A1 (en) | 2002-07-15 | 2006-01-05 | John Simard | Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same |
| GB0217198D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
| GB0217382D0 (en) | 2002-07-26 | 2002-09-04 | Pfizer Ltd | Process for making orally consumable dosage forms |
| USD489448S1 (en) | 2002-07-31 | 2004-05-04 | Advanced Inhalations Revolutions, Inc. | Vaporization apparatus |
| DK1658872T4 (da) | 2002-07-31 | 2019-11-11 | Chiesi Farm Spa | Pulverinhalator |
| US20080260838A1 (en) | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
| US20150283213A1 (en) | 2002-08-01 | 2015-10-08 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia with glp-1 |
| AU2003257156B2 (en) | 2002-08-01 | 2007-08-30 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
| US20040038865A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-26 | Mannkind Corporation | Cell transport compositions and uses thereof |
| DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
| US7186746B2 (en) * | 2002-08-29 | 2007-03-06 | Merck & Co., Inc. | Indoles having anti-diabetic activity |
| GB0315791D0 (en) | 2003-07-07 | 2003-08-13 | 3M Innovative Properties Co | Two component molded valve stems |
| US7404796B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-07-29 | Becton Dickinson And Company | System for determining insulin dose using carbohydrate to insulin ratio and insulin sensitivity factor |
| US20040121964A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-06-24 | Madar David J. | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| USD509296S1 (en) | 2002-09-21 | 2005-09-06 | Aventis Pharma Limited | Inhaler |
| JP2004121061A (ja) | 2002-10-01 | 2004-04-22 | Sanei Gen Ffi Inc | 粉末組成物の製造方法 |
| KR100581385B1 (ko) | 2002-10-11 | 2006-05-22 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 분말 흡입기 |
| CN1176649C (zh) | 2002-10-16 | 2004-11-24 | 上海医药工业研究院 | 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法 |
| ITMO20020297A1 (it) | 2002-10-16 | 2004-04-17 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati monodose in capsule. |
| WO2004041118A2 (en) | 2002-10-31 | 2004-05-21 | Umd, Inc. | Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia |
| WO2004041338A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Cambridge Consultants Limited | Inhalers |
| USD493220S1 (en) | 2002-11-06 | 2004-07-20 | Merck Patent Gmbh | Inhaler |
| US20080015457A1 (en) | 2002-11-07 | 2008-01-17 | Silva Carlos D | Device for Monitoring Respiratory Movements |
| USD483860S1 (en) | 2002-11-12 | 2003-12-16 | Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation | Electronic inhaler and control unit |
| US6904907B2 (en) | 2002-11-19 | 2005-06-14 | Honeywell International Inc. | Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
| CN1720072A (zh) | 2002-12-02 | 2006-01-11 | 艾伯塔大学理事会 | 用于对粉末进行解凝聚以便吸入的装置与方法 |
| US7284553B2 (en) | 2002-12-12 | 2007-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient |
| AU2003285776A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | FREEZE-DRIED INTERFERON-Gamma COMPOSITION FOR TRANSPULMONARY ADMINISTRATION AND INHALATION SYSTEM THEREFOR |
| NZ540936A (en) | 2002-12-13 | 2007-01-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Inhalation device for transpulmonary administration |
| JP2006516262A (ja) | 2002-12-17 | 2006-06-29 | ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド | Ｙ２受容体結合ペプチドの粘膜送達促進のための組成物および方法ならびに肥満症の治療法および予防法 |
| US6941947B2 (en) | 2002-12-18 | 2005-09-13 | Quadrant Technologies Limited | Unit dose dry powder inhaler |
| US7185650B2 (en) | 2002-12-19 | 2007-03-06 | Arie Huber | Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time |
| US6962006B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| NZ541365A (en) * | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| DE10300032B3 (de) | 2003-01-03 | 2004-05-27 | E. Braun Gmbh | Pulverinhalator |
| GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
| WO2004064705A2 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Schering Corporation | Training device for medicament inhalers |
| EP1605916A4 (en) | 2003-02-12 | 2012-02-22 | R & P Korea Co Ltd | SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE |
| GB0303870D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Norton Healthcare Ltd | Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler |
| US20040171518A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Medtronic Minimed, Inc. | Compounds for protein stabilization and methods for their use |
| CA2518117C (en) | 2003-03-04 | 2014-05-20 | Norton Healthcare Limited | Medicament dispensing device with a display indicative of the state of an internal medicament reservoir |
| EP1454631A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-08 | The Technology Development Company Ltd. | Oral insulin composition and methods of making and using thereof |
| EP1605895A4 (en) | 2003-03-06 | 2011-08-24 | Emisphere Tech Inc | ORAL INSULIN THERAPIES AND PROTOCOL |
| WO2004080482A2 (en) | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Institut De Cardiologie De Montréal / | Use of angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors to prevent diabetes in a subject with chronic heart failure |
| USD499802S1 (en) | 2003-04-01 | 2004-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Powder inhaler |
| KR101066737B1 (ko) | 2003-04-09 | 2011-09-21 | 노바르티스 아게 | 캡슐 천공 정렬 가이드를 갖는 에어로졸화 장치 |
| US20040204439A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| EP1468935A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-20 | Alcan Technology & Management Ltd. | Blisterverpackung |
| AU155845S (en) | 2003-05-15 | 2004-07-13 | Glaxo Group Ltd | A dispensing device for example an inhaler device |
| US7732403B2 (en) | 2003-05-15 | 2010-06-08 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| AU155633S (en) | 2003-05-16 | 2004-06-01 | Henkel Kgaa | Blister pack |
| US20070006876A1 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-11 | University Of Alberta | Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers |
| GB0312007D0 (en) | 2003-05-24 | 2003-07-02 | Innovata Biomed Ltd | Container |
| US9107831B2 (en) | 2003-06-02 | 2015-08-18 | Novartis Vaccines And Diagonstics, Inc. | Immunogenic compositions containing microparticles comprising adsorbed toxoid and polysaccharide-containing antigens |
| JP2007517537A (ja) | 2003-06-13 | 2007-07-05 | アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド | 吸入用低投薬量医薬粉末 |
| US7001622B1 (en) | 2003-06-30 | 2006-02-21 | Robert Berndt | Composition and method for treatment and prevention of pruritis |
| GB0315509D0 (en) | 2003-07-02 | 2003-08-06 | Meridica Ltd | Dispensing device |
| AU158576S (en) | 2003-07-05 | 2006-08-22 | Clinical Designs Ltd | Inhaler |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| US8921311B2 (en) | 2003-08-01 | 2014-12-30 | Mannkind Corporation | Method for treating hyperglycemia |
| USD569967S1 (en) | 2003-08-06 | 2008-05-27 | Meridica Limited | Inhaler |
| US20050043247A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative |
| DE10338402A1 (de) | 2003-08-18 | 2005-03-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum |
| US20050056535A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Makoto Nagashima | Apparatus for low temperature semiconductor fabrication |
| DE10343668A1 (de) | 2003-09-18 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelblister |
| JP2007509072A (ja) | 2003-10-16 | 2007-04-12 | キャラ セラピューティックス， インコーポレイテッド | アミドまたはチオアミド誘導体および疼痛の処置におけるその使用方法 |
| GB2398065A (en) | 2003-10-16 | 2004-08-11 | Bespak Plc | Dispensing apparatus |
| USD511208S1 (en) | 2003-10-24 | 2005-11-01 | Valois Sas | Metered dose inhaler |
| WO2005041022A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Judy Singley | Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight |
| US7451761B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-11-18 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances |
| WO2005041848A2 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder drug containment system packages with tabs, inhalers and associated methods |
| US7377277B2 (en) | 2003-10-27 | 2008-05-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems |
| US20050147581A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-07-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same |
| SE0303269L (sv) | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Medicinsk produkt |
| GB0329884D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Glaxo Group Ltd | Method |
| WO2005067964A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-07-28 | Mannkind Corporation | A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics |
| US20070027063A1 (en) * | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
| EP1711220A1 (en) | 2004-01-16 | 2006-10-18 | Biodel, Inc. | Sublingual drug delivery device |
| DE102004006450B4 (de) | 2004-02-05 | 2012-09-27 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Dosiervorrichtung |
| USD512777S1 (en) | 2004-02-19 | 2005-12-13 | Chrysalis Technologies Incorporated | Inhaler |
| DE102004008141A1 (de) | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren |
| KR101131691B1 (ko) | 2004-02-24 | 2012-03-28 | 마이크로도스 테라퓨특스, 인코포레이티드 | 방향성 흐름 센서 흡입기 |
| AU2005216061B2 (en) | 2004-02-24 | 2010-05-27 | Microdose Therapeutx, Inc. | Synthetic jet based medicament delivery method and apparatus |
| EP2106790B1 (en) | 2004-03-12 | 2012-10-24 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
| ITMO20040060A1 (it) | 2004-03-18 | 2004-06-18 | Roberto Oliva | Inalatore per preparati in polvere |
| USD515696S1 (en) | 2004-03-19 | 2006-02-21 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
| EP1734938B1 (en) | 2004-03-26 | 2012-06-20 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| USD533268S1 (en) | 2004-04-18 | 2006-12-05 | Bahram Olfati | Inhaler |
| WO2005102429A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Innovata Biomed Limited | Inhaler |
| WO2005102428A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | The Governors Of The University Of Alberta | Enhanced drug delivery for inhaled aerosols |
| AU2005238962B2 (en) | 2004-04-23 | 2011-05-26 | Philip Morris Products S.A. | Aerosol generators and methods for producing aerosols |
| USD527817S1 (en) | 2004-05-13 | 2006-09-05 | Novartis Ag | Inhaler |
| GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050265927A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Yale University | Intranasal delivery of nucleic acid molecules |
| TW200607538A (en) | 2004-05-19 | 2006-03-01 | Cipla Ltd | Medicament inhaler device |
| USD529604S1 (en) | 2004-05-28 | 2006-10-03 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
| USD548833S1 (en) | 2004-05-28 | 2007-08-14 | Quadrant Technologies Limited | Dry powder inhaler |
| SE528190C2 (sv) | 2004-06-07 | 2006-09-19 | Mederio Ag | Inhalator |
| CA2569343A1 (en) | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Mederio Ag | Securing dose quality of inhalable drug |
| US20060000469A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Tseng Daniel C | Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure |
| CN101128150A (zh) | 2004-07-23 | 2008-02-20 | 以康源有限公司 | 使用非接触式麦克风进行呼吸型式测定的装置和方法 |
| US8171930B2 (en) | 2004-07-26 | 2012-05-08 | 135540 Ontario Inc. | Powder inhaler featuring reduced compaction inhaler |
| AU2005271403A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Combination therapy using transferrin fusion proteins comprising GLP-1 |
| BRPI0514263B8 (pt) | 2004-08-20 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida |
| CA2578175C (en) | 2004-08-23 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |
| CA2575684A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mannkind Corporation | Pulmonary delivery of inhibitors of phosphodiesterase type 5 |
| GB0419849D0 (en) | 2004-09-07 | 2004-10-13 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| WO2006031712A2 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Oriel Therapeutics, Inc. | Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods |
| USD537522S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-02-27 | Glaxo Group Limited | Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
| USD537936S1 (en) | 2004-09-15 | 2007-03-06 | Glaxo Group Limited | Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler |
| USD518170S1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-28 | Vectura, Ltd. | Inhaler |
| AU2005291427A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dispensing device, storage device and method for dispensing powder |
| US7469696B2 (en) | 2004-10-13 | 2008-12-30 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Thermal drop generator |
| USD515924S1 (en) | 2004-11-01 | 2006-02-28 | Warner-Lambert Company Llc | Blister card |
| DE102005033398A1 (de) | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Alfred Von Schuckmann | Inhalier-Gerät |
| SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
| EP1827381A1 (en) | 2004-12-03 | 2007-09-05 | Mederio AG | A medical product comprising a glucagon-like peptide medicament intended for pulmonary inhalation |
| GB0427028D0 (en) | 2004-12-09 | 2005-01-12 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
| US20060130838A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-22 | Lee Yong Y | Data logger for monitoring asthmatic conditions |
| SG158158A1 (en) | 2004-12-22 | 2010-01-29 | Centocor Inc | Glp-1 agonists, compositions, methods and uses |
| EP1858486A2 (en) * | 2005-01-10 | 2007-11-28 | MannKind Corporation | Methods and compositions for minimizing accrual of inhalable insulin in the lungs |
| US20060165756A1 (en) * | 2005-01-27 | 2006-07-27 | Catani Steven J | Method for weight management |
| USD538423S1 (en) | 2005-02-04 | 2007-03-13 | Berube-White | Panda bear inhaler |
| GB0503738D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Optinose As | Powder delivery devices |
| JP4656397B2 (ja) | 2005-03-31 | 2011-03-23 | 株式会社吉野工業所 | 粉体用容器 |
| CN100431634C (zh) | 2005-04-04 | 2008-11-12 | 陈庆堂 | 干粉气溶胶化吸入器 |
| US7762953B2 (en) | 2005-04-20 | 2010-07-27 | Adidas Ag | Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals |
| US7694676B2 (en) | 2005-04-22 | 2010-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Dry powder inhaler |
| CN101188996B (zh) | 2005-04-27 | 2013-03-27 | 巴克斯特国际公司 | 表面改性的微粒及其形成和使用方法 |
| US7219664B2 (en) | 2005-04-28 | 2007-05-22 | Kos Life Sciences, Inc. | Breath actuated inhaler |
| CN101171182A (zh) | 2005-05-02 | 2008-04-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于开启凹部的装置和方法、医用密封包及分配设备 |
| USD544093S1 (en) | 2005-06-02 | 2007-06-05 | Bang & Olufsen A/S | Inhaler |
| CA2611496C (en) | 2005-06-17 | 2015-07-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Topical vasoconstrictor preparations and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy |
| WO2007007110A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Cipla Limited | Inhaler device |
| US8763605B2 (en) | 2005-07-20 | 2014-07-01 | Manta Devices, Llc | Inhalation device |
| USD550835S1 (en) | 2005-07-22 | 2007-09-11 | Omron Healthcare Co., Ltd. | Atomizer for inhaler |
| JP2009503093A (ja) * | 2005-08-01 | 2009-01-29 | マンカインド コーポレイション | インスリン産生細胞の機能を保持する方法 |
| EP1917301B1 (en) | 2005-08-05 | 2014-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Compositions exhibiting improved flowability |
| CA2618520C (en) | 2005-08-25 | 2015-01-27 | Oriel Therapeutics, Inc. | Drug containment systems with sticks, related kits, dry powder inhalers and methods |
| WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| WO2008048234A2 (en) | 2005-08-26 | 2008-04-24 | North Carolina State University | Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery |
| JP2007061281A (ja) | 2005-08-30 | 2007-03-15 | Hitachi Ltd | 吸入量測定システム |
| US20100041612A1 (en) | 2005-09-08 | 2010-02-18 | Martin Beinborn | Fragments of the Glucagon-Like Peptide-1 and Uses Thereof |
| EP1937219B1 (en) | 2005-09-14 | 2015-11-11 | MannKind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| US20070086952A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
| US20070074989A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Container for lyophilization and storage of tissue |
| GB0520794D0 (en) | 2005-10-12 | 2005-11-23 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
| ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
| WO2007053946A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Method of treating diabetes and/or obesity with reduced nausea side effects using an insulinotropic peptide conjugated to albumin |
| AR058289A1 (es) | 2005-12-12 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Colector para ser usado en dispensador de medicamento |
| US8293869B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-10-23 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of GLP-1 |
| USD557798S1 (en) | 2006-01-25 | 2007-12-18 | Valois S.A.S. | Inhaler |
| GB0602897D0 (en) | 2006-02-13 | 2006-03-22 | Jagotec Ag | Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices |
| JP2009526565A (ja) | 2006-02-14 | 2009-07-23 | バテル メモリアル インスティチュート | 正確な計測システム |
| IN2015DN00888A (zh) | 2006-02-22 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
| AU2007221366B2 (en) | 2006-02-22 | 2012-08-23 | Msd Italia S.R.L. | Oxyntomodulin derivatives |
| DE102006010089A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-10-18 | Aha-Kunststofftechnik Gmbh | Trockenpulver-Inhalator |
| US8037880B2 (en) | 2006-04-07 | 2011-10-18 | The University Of Western Ontario | Dry powder inhaler |
| EP1844806A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH | Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer |
| EP1844809A1 (de) | 2006-04-13 | 2007-10-17 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator |
| CA2646400A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1(glp-1) pharmaceutical formulations |
| US20070243216A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-18 | Stanley Kepka | Stable solutions of prostaglandin and uses of same |
| GR1005620B (el) | 2006-05-09 | 2007-09-03 | Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης | |
| US20090151720A1 (en) | 2006-05-10 | 2009-06-18 | S.K.I. Net, Inc. | Small animal anesthesia system |
| DE102006021978A1 (de) | 2006-05-10 | 2007-11-15 | Robert Bosch Gmbh | Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters |
| PT103481B (pt) | 2006-05-16 | 2008-08-01 | Hovione Farmaciencia S A | Inalador de uso simples e método de inalação |
| GB0611656D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
| GB0611659D0 (en) | 2006-06-13 | 2006-07-19 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
| AP2009004733A0 (en) | 2006-06-16 | 2009-02-28 | Cipla Ltd | Improved dry powder inhaler |
| EP2035068A1 (en) | 2006-06-27 | 2009-03-18 | Brin Tech International Limited | Inhaler |
| AU2007266144B2 (en) | 2006-06-27 | 2012-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Powder inhaler |
| GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| CN2917673Y (zh) | 2006-07-06 | 2007-07-04 | 兴安药业有限公司 | 一种胶囊型干粉吸入器 |
| JP2009543658A (ja) | 2006-07-14 | 2009-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 乾燥粉末状の薬を投与するための吸入装置及び配送装置 |
| JP2009544716A (ja) | 2006-07-27 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤 |
| EA018548B1 (ru) | 2006-08-04 | 2013-08-30 | Манус Фармасьютикалз (Канада) Лтд. | Полифункциональные биологически активные соединения |
| GB0616299D0 (en) | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
| US20080066739A1 (en) | 2006-09-20 | 2008-03-20 | Lemahieu Edward | Methods and systems of delivering medication via inhalation |
| US20080108574A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-08 | Braincells, Inc. | Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis |
| AU2007317817B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-09-20 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides |
| US7713937B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-11 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof |
| JP2010509591A (ja) | 2006-11-10 | 2010-03-25 | プロヴェリス・サイエンティフィック・コーポレーション | 自動鼻スプレーポンプ試験 |
| US7842662B2 (en) | 2006-11-10 | 2010-11-30 | Cara Therapeutics, Inc. | Synthetic peptide amide dimers |
| US8236766B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-08-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of synthetic peptide amides |
| US7824014B2 (en) | 2006-12-05 | 2010-11-02 | Canon Kabushiki Kaisha | Head substrate, printhead, head cartridge, and printing apparatus |
| USD548618S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
| USD549111S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-21 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
| USD548619S1 (en) | 2006-12-06 | 2007-08-14 | Eveready Battery Company, Inc. | Zinc-air hearing aid battery package |
| PL2063940T3 (pl) | 2006-12-22 | 2012-06-29 | Almirall Sa | Urządzenie inhalacyjne do leków w postaci sproszkowanej |
| WO2008092864A1 (en) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Novo Nordisk A/S | Method and devices for aerosolizing a drug formulation |
| US8172817B2 (en) | 2007-01-31 | 2012-05-08 | Allegiance Corporation | Liquid collection system and related methods |
| WO2008101017A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| US8196576B2 (en) | 2007-02-28 | 2012-06-12 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler |
| WO2009005546A1 (en) | 2007-03-05 | 2009-01-08 | Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations | High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers |
| JP2008212436A (ja) | 2007-03-06 | 2008-09-18 | Canon Inc | 吸入装置 |
| US8146745B2 (en) | 2007-03-09 | 2012-04-03 | Cardpak, Inc. | Environmentally separable packaging device with attaching base |
| GB0704928D0 (en) | 2007-03-14 | 2007-04-25 | Cambridge Consultants | Dry powder inhalers |
| US8688184B2 (en) | 2007-04-11 | 2014-04-01 | Starr Life Sciences Corporation | Noninvasive photoplethysmographic sensor platform for mobile animals |
| JP4417400B2 (ja) | 2007-04-16 | 2010-02-17 | アンリツ株式会社 | はんだ検査ライン集中管理システム、及びそれに用いられる管理装置 |
| JP5351884B2 (ja) | 2007-04-23 | 2013-11-27 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用 |
| EP2152316A4 (en) | 2007-04-26 | 2011-03-23 | Quark Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC DELIVERY OF INHIBITORY NUCLEIC ACID MOLECULES IN THE RESPIRATORY SYSTEM |
| USD583463S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-12-23 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
| USD577815S1 (en) | 2007-04-30 | 2008-09-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhaler |
| WO2009008001A2 (en) | 2007-04-30 | 2009-01-15 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Inhalation device |
| EP1992378A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device |
| JP5352583B2 (ja) | 2007-05-16 | 2013-11-27 | ミスティック ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 単位用量投薬用の連結容器 |
| USD579548S1 (en) | 2007-06-07 | 2008-10-28 | Novartis Ag | Inhaler |
| EP2164509A1 (en) | 2007-06-08 | 2010-03-24 | Massachusetts Institute of Technology | Igf for the treatment of rett syndrome and synaptic disorders |
| JP5485148B2 (ja) | 2007-06-21 | 2014-05-07 | カラ セラピューティクス インコーポレイテッド | 置換イミダゾ複素環 |
| EP3453418A1 (en) | 2007-07-06 | 2019-03-13 | Manta Devices, LLC | Delivery device and related methods |
| RU2368312C2 (ru) * | 2007-08-28 | 2009-09-27 | Владимир Дмитриевич Чувашов | Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета |
| US20090084379A1 (en) | 2007-10-02 | 2009-04-02 | Baxter International Inc. | Dry powder inhaler |
| EP2048112A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-15 | Kemira Kemi AB | Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate |
| BRPI0818872A2 (pt) | 2007-10-24 | 2015-05-05 | Mannkind Corp | Método para prevenir efeitos adversos por glp-1 |
| WO2011163272A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| WO2009055742A2 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Mannkind Corporation | Delivery of active agents |
| US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
| WO2009055030A2 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Nektar Therapeutics | Powder conditioning of unit dose drug packages |
| GB0721394D0 (en) | 2007-10-31 | 2007-12-12 | Vectura Group Plc | Compositions for trating parkinson's disease |
| CN101909682B (zh) | 2007-11-06 | 2013-09-18 | 3M创新有限公司 | 药物吸入装置及其部件 |
| EP2060268A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
| CN101317821B (zh) | 2007-11-15 | 2012-01-04 | 陈晓东 | 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法 |
| CA2709071C (en) | 2007-12-14 | 2016-11-15 | Labogroup S.A.S. | Delivering aerosolizable food products |
| USD594753S1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-23 | The Procter & Gamble Company | Blister card |
| JP2011507593A (ja) | 2007-12-20 | 2011-03-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 粉末８５４を脱凝集解体する装置ならびに方法 |
| US7584846B2 (en) | 2007-12-21 | 2009-09-08 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Shaped packaging for a refill |
| US20110077272A1 (en) | 2008-02-01 | 2011-03-31 | Vectura Limited | Pulmonary formulations of triptans |
| GB0802028D0 (en) | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
| USD614045S1 (en) | 2008-02-22 | 2010-04-20 | Ima Safe S.R.L. | Blister packaging |
| WO2009121020A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Mannkind Corporation | A dry powder inhalation system |
| CN102088997A (zh) | 2008-04-07 | 2011-06-08 | 国家免疫研究所 | 用于治疗糖尿病和其他慢性疾病的组合物 |
| DE102008023376A1 (de) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Alfred Von Schuckmann | Spender für in einer gesonderten Verpackung enthaltenen, pulverförmigen Massen |
| RU2497524C2 (ru) | 2008-05-15 | 2013-11-10 | Новартис Аг | Внутрилегочное введение флуорохинолона |
| USD597418S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-04 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
| USD598785S1 (en) | 2008-05-22 | 2009-08-25 | Wm. Wrigley Jr. Company | Blister card |
| USD614760S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-27 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD604833S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD605753S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| USD635241S1 (en) | 2008-06-13 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD604832S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-11-24 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
| USD613849S1 (en) | 2008-06-13 | 2010-04-13 | Mannkind Corporation | Cartridge for a dry powder inhaler |
| PL2293833T3 (pl) | 2008-06-13 | 2016-08-31 | Mannkind Corp | Inhalator proszkowy i układ do dostarczania leku |
| USD597657S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-08-04 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD605752S1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-08 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| DK2609954T3 (da) | 2008-06-20 | 2022-02-14 | Mannkind Corp | Interaktivt apparat til realtidsafbildning af inhalationspræstationer |
| TWI532497B (zh) * | 2008-08-11 | 2016-05-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| USD629887S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD629505S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD635243S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD629506S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-21 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD629888S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD629886S1 (en) | 2008-12-01 | 2010-12-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD635242S1 (en) | 2008-12-01 | 2011-03-29 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2531009T3 (es) | 2008-12-29 | 2015-03-09 | Mannkind Corp | Análogos sustituidos de dicetopiperazina para su uso como agentes para la administración de fármacos |
| EP2853268A1 (en) | 2009-01-08 | 2015-04-01 | Mannkind Corporation | Treatment of hyperglycemia with GLP-1 |
| US8550074B2 (en) | 2009-01-15 | 2013-10-08 | Manta Devices, Llc | Delivery device and related methods |
| JP5624063B2 (ja) | 2009-03-04 | 2014-11-12 | マンカインドコーポレイション | 改善された乾燥粉末薬物送達システム |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| BRPI1008998A2 (pt) | 2009-03-18 | 2016-03-22 | Mannkind Corp | adaptador de inalador para um aparelho de difração de laser e método para medir a distribuição de tamanho de partícula |
| GB0907425D0 (en) | 2009-04-29 | 2009-06-10 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| USD628090S1 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-30 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
| USD620375S1 (en) | 2009-05-11 | 2010-07-27 | Mcneil-Ppc, Inc. | Blister |
| CA2762819C (en) | 2009-05-21 | 2016-12-20 | Microdose Therapeutx, Inc. | Rotary cassette system for dry powder inhaler |
| KR102584844B1 (ko) | 2009-06-12 | 2023-10-04 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| KR101782174B1 (ko) | 2009-06-12 | 2017-09-26 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 이성체 함량을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| US9180263B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-11-10 | Microdose Therapeutx, Inc. | Laboratory animal pulmonary dosing device |
| EP2482840A4 (en) | 2009-08-07 | 2013-06-26 | Mannkind Corp | VAL (8) GLP-1 COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF REAGENTS AND / OR IRRITATION SYNDROME |
| WO2011031564A2 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-17 | Stc.Unm | Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles |
| IT1395945B1 (it) | 2009-09-30 | 2012-11-02 | Oliva | Inalatore perfezionato per preparati in polvere |
| USD647195S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
| USD647196S1 (en) | 2009-10-09 | 2011-10-18 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler having cover |
| JP5784622B2 (ja) | 2009-11-03 | 2015-09-24 | マンカインド コーポレ−ション | 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法 |
| USD650295S1 (en) | 2009-11-13 | 2011-12-13 | Avidiamed Gmbh | Blister pack for pharmaceuticals |
| JP2013516426A (ja) | 2009-12-31 | 2013-05-13 | ステルス ペプチドズ インターナショナル インコーポレイテッド | 冠状動脈バイパス移植術を行うための方法 |
| USD641076S1 (en) | 2010-03-26 | 2011-07-05 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhaler |
| PT105065B (pt) | 2010-04-26 | 2012-07-31 | Hovione Farmaciencia S A | Um inalador simples de cápsulas |
| USD645954S1 (en) | 2010-05-21 | 2011-09-27 | Consort Medical Plc | Mechanical dosage counter apparatus |
| USD636867S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD636868S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| USD636869S1 (en) | 2010-06-14 | 2011-04-26 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler |
| CN101851213A (zh) | 2010-06-21 | 2010-10-06 | 于清 | 3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法 |
| CN103228305B (zh) | 2010-08-19 | 2016-06-08 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 使用电子传感器确定与药物容器相关的信息的方法和系统 |
| USD643308S1 (en) | 2010-09-28 | 2011-08-16 | Mannkind Corporation | Blister packaging |
| WO2012050945A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-19 | Pulmatrix, Inc. | Cationic dry powders |
| CN103200940A (zh) | 2010-11-09 | 2013-07-10 | 曼金德公司 | 用于治疗偏头痛的包含血清素受体激动剂和二酮哌嗪的组合物 |
| USD642483S1 (en) | 2010-12-03 | 2011-08-02 | Mccormick & Company, Incorporated | Seasoning package |
| WO2012109256A2 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Mannkind, Corp | Formation of n-protected bis-3,6-(4-aminoalkyl) -2,5,diketopiperazine |
| SG10201606220QA (en) | 2011-04-01 | 2016-09-29 | Mannkind Corp | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| PL2739268T3 (pl) | 2011-08-01 | 2019-07-31 | Monash University | Sposób i formulacja do inhalacji |
| USD674893S1 (en) | 2011-10-20 | 2013-01-22 | Mannkind Corporation | Inhaler device |
| US9233159B2 (en) | 2011-10-24 | 2016-01-12 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CN102436238B (zh) | 2011-11-03 | 2014-04-16 | 广东轻工职业技术学院 | 基于生产线数据采集及信息管理系统的数据采集方法 |
| CN107879938A (zh) | 2012-04-27 | 2018-04-06 | 曼坎德公司 | 合成富马酸乙酯的方法及其作为中间体的用途 |
| CN104619369B (zh) | 2012-07-12 | 2018-01-30 | 曼金德公司 | 干粉药物输送系统和方法 |
| AU2013308693A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-03-12 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating hyperglycemia |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CN103110611A (zh) | 2012-12-11 | 2013-05-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用 |
| BR112015023168B1 (pt) | 2013-03-15 | 2021-08-10 | Mannkind Corporation | Composição de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina cristalina, método de produção de partículas de 3,6-bis(n-fumaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina e uso de uma composição de dicetopiperazina cristalina |
| CA2918369C (en) | 2013-07-18 | 2021-06-29 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| US11446127B2 (en) | 2013-08-05 | 2022-09-20 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| GB201319265D0 (en) | 2013-10-31 | 2013-12-18 | Norton Waterford Ltd | Medicament inhaler |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| USD771237S1 (en) | 2014-10-02 | 2016-11-08 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover |
| MX2018009159A (es) | 2016-01-29 | 2019-06-13 | Mannkind Corp | Inhalador de polvo seco. |
| EP3458133B1 (en) | 2016-05-19 | 2023-11-15 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for detecting and monitoring inhalations |
-
2009
- 2009-08-10 TW TW103131884A patent/TWI532497B/zh active
- 2009-08-10 TW TW104119356A patent/TWI614024B/zh active
- 2009-08-10 TW TW098126878A patent/TWI494123B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-11 MY MYPI2011000597A patent/MY156306A/en unknown
- 2009-08-11 CA CA3185780A patent/CA3185780A1/en active Pending
- 2009-08-11 US US12/539,459 patent/US8119593B2/en active Active
- 2009-08-11 CA CA3022991A patent/CA3022991C/en active Active
- 2009-08-11 WO PCT/US2009/053443 patent/WO2010021879A2/en active Application Filing
- 2009-08-11 JP JP2011523105A patent/JP5869339B2/ja active Active
- 2009-08-11 AU AU2009283013A patent/AU2009283013B2/en active Active
- 2009-08-11 EP EP16203266.8A patent/EP3207942B1/en active Active
- 2009-08-11 KR KR1020117004601A patent/KR20110052664A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-11 MX MX2011001372A patent/MX357273B/es active IP Right Grant
- 2009-08-11 EP EP09760654A patent/EP2328608A2/en not_active Ceased
- 2009-08-11 SG SG10201509826XA patent/SG10201509826XA/en unknown
- 2009-08-11 MY MYPI2014001305A patent/MY165651A/en unknown
- 2009-08-11 CA CA2733593A patent/CA2733593C/en active Active
- 2009-08-11 RU RU2011109016/15A patent/RU2519706C2/ru active
- 2009-08-11 KR KR1020157034895A patent/KR101847485B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-11 US US12/539,499 patent/US8258095B2/en active Active
- 2009-08-11 SG SG10202010801RA patent/SG10202010801RA/en unknown
- 2009-08-11 BR BRPI0917535A patent/BRPI0917535A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-11 KR KR1020187009530A patent/KR20180037330A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-08-11 ES ES16203266T patent/ES2930673T3/es active Active
-
2011
- 2011-02-04 MX MX2019006731A patent/MX2019006731A/es unknown
-
2012
- 2012-01-17 US US13/351,855 patent/US8623817B2/en active Active
- 2012-01-25 US US13/357,821 patent/US9597374B2/en active Active
-
2013
- 2013-12-10 US US14/102,383 patent/US9943571B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-03 RU RU2014113047A patent/RU2688663C2/ru active
-
2015
- 2015-03-25 JP JP2015062033A patent/JP6215862B2/ja active Active
-
2016
- 2016-09-12 AU AU2016228157A patent/AU2016228157B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-01 US US15/421,743 patent/US10046031B2/en active Active
- 2017-08-07 JP JP2017152242A patent/JP2017226689A/ja active Pending
-
2018
- 2018-03-02 US US15/910,876 patent/US10857207B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/023,996 patent/US10772935B2/en active Active
- 2018-09-13 AU AU2018229524A patent/AU2018229524A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-07-12 JP JP2019129788A patent/JP6914998B2/ja active Active
-
2020
- 2020-08-14 US US16/994,404 patent/US11559569B2/en active Active
- 2020-11-25 US US17/105,399 patent/US11998591B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-14 JP JP2021116327A patent/JP2021167342A/ja active Pending
-
2022
- 2022-12-08 US US18/077,742 patent/US20230148019A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-01 US US18/593,204 patent/US20240197836A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI532497B (zh) | 超快起作用胰島素之用途 | |
| AU2013204281B2 (en) | Use of ultrarapid acting insulin |