JPH0741428A - ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 - Google Patents
ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤Info
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- JPH0741428A JPH0741428A JP5206923A JP20692393A JPH0741428A JP H0741428 A JPH0741428 A JP H0741428A JP 5206923 A JP5206923 A JP 5206923A JP 20692393 A JP20692393 A JP 20692393A JP H0741428 A JPH0741428 A JP H0741428A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 鼻粘膜、または肺胞からの吸収性の改善され
たペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤を提供するこ
と 【構成】 ＳＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻害蛋
白）をカルシトニン類、インスリン類、ＬＨＲＨ、ＧＨ
ＲＨ等のペプチド、蛋白質性薬物と共に含有させ、水性
液剤または粉剤とする。ＳＬＰＩによりそれらの薬物の
鼻腔、肺内における蛋白分解酵素による分解を抑制す
る。
たペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤を提供するこ
と 【構成】 ＳＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻害蛋
白）をカルシトニン類、インスリン類、ＬＨＲＨ、ＧＨ
ＲＨ等のペプチド、蛋白質性薬物と共に含有させ、水性
液剤または粉剤とする。ＳＬＰＩによりそれらの薬物の
鼻腔、肺内における蛋白分解酵素による分解を抑制す
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、吸収性の改善されたペ
プチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤に関する。詳しく
は、ＳＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻害蛋白）を
含んでなる吸収性の改善されたペプチド、蛋白質性薬物
経鼻・経肺製剤に関し、さらに詳しくは、鼻腔内あるい
は肺内に投与されたペプチド、蛋白質性薬物の分解をＳ
ＬＰＩにより抑制することにより、鼻腔あるいは肺粘膜
から全身血流への吸収の改善されたペプチド、蛋白質性
薬物経鼻・経肺製剤に関する。
プチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤に関する。詳しく
は、ＳＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻害蛋白）を
含んでなる吸収性の改善されたペプチド、蛋白質性薬物
経鼻・経肺製剤に関し、さらに詳しくは、鼻腔内あるい
は肺内に投与されたペプチド、蛋白質性薬物の分解をＳ
ＬＰＩにより抑制することにより、鼻腔あるいは肺粘膜
から全身血流への吸収の改善されたペプチド、蛋白質性
薬物経鼻・経肺製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年のバイオテクノロジーの進歩に伴
い、生理活性を有するペプチド、蛋白質性化合物の発見
が相次ぎ、それらの生産も容易になってきている。これ
らペプチド、蛋白質性薬物の多くはその安定性、吸収性
の低さからほとんどが注射剤としてのみ用いられてい
る。しかしながら、これらの薬物の注射による投与は、
治療上頻回の投与を余儀なくされ、その結果、苦痛、通
院の必要性などにより患者に大きな負担を強いているの
が現状である。
い、生理活性を有するペプチド、蛋白質性化合物の発見
が相次ぎ、それらの生産も容易になってきている。これ
らペプチド、蛋白質性薬物の多くはその安定性、吸収性
の低さからほとんどが注射剤としてのみ用いられてい
る。しかしながら、これらの薬物の注射による投与は、
治療上頻回の投与を余儀なくされ、その結果、苦痛、通
院の必要性などにより患者に大きな負担を強いているの
が現状である。
【０００３】そこで、注射に替わる非浸襲的なペプチ
ド、蛋白質性薬物の投与法として、例えば、直腸内投与
〔J.Pharma. Pharmcol. 33 334(1981)〕、点眼投与〔糖
尿病学会抄集 237 (1964) 〕、イオントフォレーシスに
よる経皮投与などが検討されている。しかしながら、い
ずれの方法も注射に比べて高投与量が必要なこと、また
吸収が変動しやすいこと、あるいは安全性に問題がある
ことなどの難点があるために、実用化は難しい状況にあ
る。
ド、蛋白質性薬物の投与法として、例えば、直腸内投与
〔J.Pharma. Pharmcol. 33 334(1981)〕、点眼投与〔糖
尿病学会抄集 237 (1964) 〕、イオントフォレーシスに
よる経皮投与などが検討されている。しかしながら、い
ずれの方法も注射に比べて高投与量が必要なこと、また
吸収が変動しやすいこと、あるいは安全性に問題がある
ことなどの難点があるために、実用化は難しい状況にあ
る。
【０００４】これらに対し、鼻腔は血管系がよく発達し
ており薬物の迅速且つばらつきの少ない吸収が可能であ
るなどの利点から注目されており、鼻腔内投与、すなわ
ち経鼻投与は既に実用化に至っているものもある。しか
しながら、吸収率が必ずしも満足できるものではないの
が現状で、吸収率を上げるための種々の研究がなされて
いる。
ており薬物の迅速且つばらつきの少ない吸収が可能であ
るなどの利点から注目されており、鼻腔内投与、すなわ
ち経鼻投与は既に実用化に至っているものもある。しか
しながら、吸収率が必ずしも満足できるものではないの
が現状で、吸収率を上げるための種々の研究がなされて
いる。
【０００５】例えば、Nolte et al.(Hormone Metabolic
Research 22, 170-174, 1990)、Moses(Pharmaceutisch
Week-blad-Scientific Edition 10, 45-46, 1988)、Br
uceet al.(Diabetic Medicine 8, 366-370, 1991)など
は、グリココール酸ナトリウムもしくはタウロフシジン
酸ナトリウムを吸収促進剤として含有させたインスリン
の経鼻投与について報告している。しかしながら、これ
らの吸収促進剤含有製剤は、鼻粘膜への刺激性が問題と
なっており実用化には至っていない。
Research 22, 170-174, 1990)、Moses(Pharmaceutisch
Week-blad-Scientific Edition 10, 45-46, 1988)、Br
uceet al.(Diabetic Medicine 8, 366-370, 1991)など
は、グリココール酸ナトリウムもしくはタウロフシジン
酸ナトリウムを吸収促進剤として含有させたインスリン
の経鼻投与について報告している。しかしながら、これ
らの吸収促進剤含有製剤は、鼻粘膜への刺激性が問題と
なっており実用化には至っていない。
【０００６】また、肺胞は上皮細胞一層が毛細血管と接
しており、その厚みはわずか０．５〜１μｍであること
から、吸収部位として最近注目を集めている。しかし、
その吸収性については未だよく解明されていない（最新
生物薬剤学、南江堂刊、１９９１年、第６６〜６７
頁）。
しており、その厚みはわずか０．５〜１μｍであること
から、吸収部位として最近注目を集めている。しかし、
その吸収性については未だよく解明されていない（最新
生物薬剤学、南江堂刊、１９９１年、第６６〜６７
頁）。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】ペプチド、蛋白質性薬
物の鼻粘膜からの吸収性の低い主な原因として、Illum
(Trends Biotechnol 9, 284-289, 1991) 、W.A.Lee(Bio
pharm. Manuf. 1, 30-37,1988)、Edman(Advanced Drug
Delivery Reviews 8, 165-177, 1992)らにより、粘膜の
薬物透過性の低さ、繊毛運動による薬物の排除、鼻腔内
の蛋白分解酵素による薬物の分解などが挙げられてい
る。
物の鼻粘膜からの吸収性の低い主な原因として、Illum
(Trends Biotechnol 9, 284-289, 1991) 、W.A.Lee(Bio
pharm. Manuf. 1, 30-37,1988)、Edman(Advanced Drug
Delivery Reviews 8, 165-177, 1992)らにより、粘膜の
薬物透過性の低さ、繊毛運動による薬物の排除、鼻腔内
の蛋白分解酵素による薬物の分解などが挙げられてい
る。
【０００８】このうち、鼻腔内での蛋白分解酵素に関す
る主な知見としては、 O′Hagan etal.〔Pharm. Res. 7
772 (1990)〕、Hussain et al.〔Pharm. Res. 6 186
(1989)〕により、インスリン、成長ホルモン、エンケフ
ァリンなどのペプチド、蛋白質性薬物の経鼻吸収が、ア
マスタチン、ベスタチン、α−アミノボロン酸などのア
ミノペプチダーゼ阻害剤とともに投与することにより向
上することが、ラット、ヒツジを用いた動物実験により
示されている。
る主な知見としては、 O′Hagan etal.〔Pharm. Res. 7
772 (1990)〕、Hussain et al.〔Pharm. Res. 6 186
(1989)〕により、インスリン、成長ホルモン、エンケフ
ァリンなどのペプチド、蛋白質性薬物の経鼻吸収が、ア
マスタチン、ベスタチン、α−アミノボロン酸などのア
ミノペプチダーゼ阻害剤とともに投与することにより向
上することが、ラット、ヒツジを用いた動物実験により
示されている。
【０００９】また、Illum et al.（特表平２−５０３９
１５号公報）らは、ラット、ウサギ、ヒツジでの研究を
もとに、経鼻製剤に有効な蛋白分解酵素阻害剤として、
アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、クロロアセ
チル−HO−Leu-Ala-Gly-NH2、ジプロチンＡおよびＢ、
エベラクトーンＡおよびＢ、Ｅ−６４、H-(tBu)-Phe-Pr
o-OH、カリクレイン阻害剤Ｉ、キモトリプシン阻害剤
Ｉ、トリプシン阻害剤III 〜0 、ロイペプチン、ペプス
タチン、ホスホラミドン、アプロチニン、キモスタチ
ン、ベンズアミジンを挙げている。
１５号公報）らは、ラット、ウサギ、ヒツジでの研究を
もとに、経鼻製剤に有効な蛋白分解酵素阻害剤として、
アクチノニン、アマスタチン、ベスタチン、クロロアセ
チル−HO−Leu-Ala-Gly-NH2、ジプロチンＡおよびＢ、
エベラクトーンＡおよびＢ、Ｅ−６４、H-(tBu)-Phe-Pr
o-OH、カリクレイン阻害剤Ｉ、キモトリプシン阻害剤
Ｉ、トリプシン阻害剤III 〜0 、ロイペプチン、ペプス
タチン、ホスホラミドン、アプロチニン、キモスタチ
ン、ベンズアミジンを挙げている。
【００１０】また、Morimoto et ａl.（日本薬学会 11
1 および112 年会) は、サケカルシトニンの経鼻吸収率
が、アプロチニン、トリプシンの合成基質であるＴＡＭ
Ｅなどのトリプシン阻害剤とともに投与することにより
向上することを、ラットを用いた動物実験により示して
いる。
1 および112 年会) は、サケカルシトニンの経鼻吸収率
が、アプロチニン、トリプシンの合成基質であるＴＡＭ
Ｅなどのトリプシン阻害剤とともに投与することにより
向上することを、ラットを用いた動物実験により示して
いる。
【００１１】しかし、これらの知見は、全てラット、ヒ
ツジ、ウサギを用いた動物実験によるものであり、ヒト
の場合については不明である。従って、ラット、ヒツ
ジ、ウサギなどの動物において、ペプチド、蛋白質性薬
物の経鼻吸収率を改善する方法がヒトに有効であるか否
かは明らかではないのが現状である。
ツジ、ウサギを用いた動物実験によるものであり、ヒト
の場合については不明である。従って、ラット、ヒツ
ジ、ウサギなどの動物において、ペプチド、蛋白質性薬
物の経鼻吸収率を改善する方法がヒトに有効であるか否
かは明らかではないのが現状である。
【００１２】従って、ヒト鼻腔内におけるペプチド、蛋
白質性薬物の分解を抑制し、経鼻吸収率の改善され、且
つ生体に安全なペプチド、蛋白質性薬物経鼻製剤の提供
が望まれている。
白質性薬物の分解を抑制し、経鼻吸収率の改善され、且
つ生体に安全なペプチド、蛋白質性薬物経鼻製剤の提供
が望まれている。
【００１３】一方、ペプチド、蛋白質性薬物の肺粘膜
（肺胞）からの吸収性については、充分には研究されて
いないのが現状であるが、口腔から吸入された薬物が肺
胞にまで到達する効率が充分でないことは認識されてい
る。しかし、この点に関しては、近年、投与器の改良が
進み、肺胞到達率の高いネブライザーや粉末吸入器が開
発されつつある。ところが、例え肺胞に到達しても、肺
胞内には種々の酵素群が存在することが知られており、
それらにより薬物が分解されることが充分に予想され
る。
（肺胞）からの吸収性については、充分には研究されて
いないのが現状であるが、口腔から吸入された薬物が肺
胞にまで到達する効率が充分でないことは認識されてい
る。しかし、この点に関しては、近年、投与器の改良が
進み、肺胞到達率の高いネブライザーや粉末吸入器が開
発されつつある。ところが、例え肺胞に到達しても、肺
胞内には種々の酵素群が存在することが知られており、
それらにより薬物が分解されることが充分に予想され
る。
【００１４】従って、肺内におけるペプチド、蛋白質性
薬物の分解を抑制し、経肺吸収率の改善されかつ生体に
安全なペプチド、蛋白質性薬物経肺製剤の提供が望まれ
ている。
薬物の分解を抑制し、経肺吸収率の改善されかつ生体に
安全なペプチド、蛋白質性薬物経肺製剤の提供が望まれ
ている。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ペプチ
ド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤に関し、鼻あるいは肺
粘膜からのペプチド、蛋白質性薬物の吸収率を向上させ
る方法について鋭意検討した結果、気道内に存在するＳ
ＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻害蛋白）を添加す
ることにより、ペプチド、蛋白質性薬物のヒト鼻粘膜あ
るいは肺粘膜からの吸収率が向上し、かつ生体に安全で
あることを見出し、本発明に到達した。
ド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤に関し、鼻あるいは肺
粘膜からのペプチド、蛋白質性薬物の吸収率を向上させ
る方法について鋭意検討した結果、気道内に存在するＳ
ＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻害蛋白）を添加す
ることにより、ペプチド、蛋白質性薬物のヒト鼻粘膜あ
るいは肺粘膜からの吸収率が向上し、かつ生体に安全で
あることを見出し、本発明に到達した。
【００１６】すなわち、本発明は、ＳＬＰＩ（分泌性白
血球蛋白分解酵素阻害蛋白）を含んでなる吸収性の改善
されたペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤である。
血球蛋白分解酵素阻害蛋白）を含んでなる吸収性の改善
されたペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤である。
【００１７】ＳＬＰＩは、Secretory Leukocyte Protea
se Inhibitorの略称で、分子量１２ＫＤａセリンプロテ
アーゼインヒビターであり、糖鎖を含まず、気道分泌線
細胞で産生されることより、主に上気道で好中球エラス
ターゼに対して防御するプロテアーゼインヒビターと考
えられている。ＳＬＰＩは、１０７個のアミノ酸からな
り、分子内に８個のジスルフィド結合を含み、前半部
（１−５４ＡＡ）と後半部（５５−１０７ＡＡ）ではホ
モロジーの高いドメインが存在し、３次構造はこの二つ
のドメインがブーメランの様な形をした構造となってい
る。
se Inhibitorの略称で、分子量１２ＫＤａセリンプロテ
アーゼインヒビターであり、糖鎖を含まず、気道分泌線
細胞で産生されることより、主に上気道で好中球エラス
ターゼに対して防御するプロテアーゼインヒビターと考
えられている。ＳＬＰＩは、１０７個のアミノ酸からな
り、分子内に８個のジスルフィド結合を含み、前半部
（１−５４ＡＡ）と後半部（５５−１０７ＡＡ）ではホ
モロジーの高いドメインが存在し、３次構造はこの二つ
のドメインがブーメランの様な形をした構造となってい
る。
【００１８】なお、肺内で認められるプロテアーゼイン
ヒビターはこのＳＬＰＩだけではなく、分子量５２ＫＤ
ａのα１アンチトリプシン、分子量６８ＫＤａのα１ア
ンチキモトリプシン、分子量２９ＫＤａのＴＩＭＰおよ
び分子量７２０ＫＤａのα２マクログロブリンなどが知
られている。
ヒビターはこのＳＬＰＩだけではなく、分子量５２ＫＤ
ａのα１アンチトリプシン、分子量６８ＫＤａのα１ア
ンチキモトリプシン、分子量２９ＫＤａのＴＩＭＰおよ
び分子量７２０ＫＤａのα２マクログロブリンなどが知
られている。
【００１９】さて、気道が正常の場合、気道内ではプロ
テアーゼとプロテアーゼインヒビターは均衡を保ってい
るが、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、肺気腫症
などの慢性閉塞性肺疾患および肺線維症などの慢性呼吸
器疾患では、均衡がくずれてプロテアーゼが過剰とな
り、マトリックスが障害を受けると考えられている。従
って、このような疾患で、プロテアーゼインヒビターで
あるＳＬＰＩを投与することは過剰なプロテアーゼを中
和することになり、これらの疾患の治療に有効であると
期待されている（特表昭６２−５０１２６２号公報、特
表昭６２−５０１２９１号公報、ＷＯ８９／０６２３９
号公報）。
テアーゼとプロテアーゼインヒビターは均衡を保ってい
るが、慢性気管支炎、びまん性汎細気管支炎、肺気腫症
などの慢性閉塞性肺疾患および肺線維症などの慢性呼吸
器疾患では、均衡がくずれてプロテアーゼが過剰とな
り、マトリックスが障害を受けると考えられている。従
って、このような疾患で、プロテアーゼインヒビターで
あるＳＬＰＩを投与することは過剰なプロテアーゼを中
和することになり、これらの疾患の治療に有効であると
期待されている（特表昭６２−５０１２６２号公報、特
表昭６２−５０１２９１号公報、ＷＯ８９／０６２３９
号公報）。
【００２０】しかし、気道に存在するプロテアーゼイン
ヒビターを気道に、より具体的には鼻腔内や肺胞内にペ
プチド、蛋白質性薬物と同時に投与し、該ペプチド、蛋
白質性薬物のプロテアーゼによる分解を抑制して鼻腔や
肺胞から全身血流への該ペプチド、蛋白質性薬物の吸収
を改善することは今まで報告されていない。具体的に
は、前記 O′Hagon ら、あるいはHussain らの文献、Il
lum らの特許、あるいはMorimotoらの報告には、前記プ
ロテアーゼインヒビターの吸収促進剤としての利用法は
全く触れられていない。まして、前記の天然に気道に存
在するプロテアーゼインヒビターの中でも、ＳＬＰＩが
著しく吸収促進効果が大であることはこれらの記載から
窺知することすらできない。
ヒビターを気道に、より具体的には鼻腔内や肺胞内にペ
プチド、蛋白質性薬物と同時に投与し、該ペプチド、蛋
白質性薬物のプロテアーゼによる分解を抑制して鼻腔や
肺胞から全身血流への該ペプチド、蛋白質性薬物の吸収
を改善することは今まで報告されていない。具体的に
は、前記 O′Hagon ら、あるいはHussain らの文献、Il
lum らの特許、あるいはMorimotoらの報告には、前記プ
ロテアーゼインヒビターの吸収促進剤としての利用法は
全く触れられていない。まして、前記の天然に気道に存
在するプロテアーゼインヒビターの中でも、ＳＬＰＩが
著しく吸収促進効果が大であることはこれらの記載から
窺知することすらできない。
【００２１】ＳＬＰＩは、耳下腺分泌物から抽出するこ
ともできるが、遺伝子組み換え法により、大腸菌などの
微生物から容易に製造することができる。その方法につ
いては、例えば特表昭６２−５０１２６２号公報に記載
された方法などを挙げることができる。
ともできるが、遺伝子組み換え法により、大腸菌などの
微生物から容易に製造することができる。その方法につ
いては、例えば特表昭６２−５０１２６２号公報に記載
された方法などを挙げることができる。
【００２２】本発明において、ペプチド、蛋白質性薬物
としては、カルシトニン類、インスリン類、グルカゴ
ン、黄体形成ホルモン刺激ホルモン（ＬＨＲＨ）および
その誘導体、成長ホルモン、成長ホルモン促進ホルモン
（ＧＨＲＨ）およびその誘導体、成長ホルモン放出因子
（ＧＲＦ）、エンケファリンおよびその誘導体、インス
リン様成長因子（ＩＧＦ）類、カルシトニン遺伝子関連
ペプチド（ＣＧＲＰ）、バゾプレッシンおよびその誘導
体、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＦ）、インタ
ーフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形成
刺激因子（Ｇ−ＣＦＳ）を挙げることができる。本発明
の経鼻・経肺製剤にはこれらの薬物よりなる群から選ば
れる１種以上のペプチド、蛋白質性薬物を用いる。
としては、カルシトニン類、インスリン類、グルカゴ
ン、黄体形成ホルモン刺激ホルモン（ＬＨＲＨ）および
その誘導体、成長ホルモン、成長ホルモン促進ホルモン
（ＧＨＲＨ）およびその誘導体、成長ホルモン放出因子
（ＧＲＦ）、エンケファリンおよびその誘導体、インス
リン様成長因子（ＩＧＦ）類、カルシトニン遺伝子関連
ペプチド（ＣＧＲＰ）、バゾプレッシンおよびその誘導
体、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＦ）、インタ
ーフェロン類、エリスロポエチン、顆粒球コロニー形成
刺激因子（Ｇ−ＣＦＳ）を挙げることができる。本発明
の経鼻・経肺製剤にはこれらの薬物よりなる群から選ば
れる１種以上のペプチド、蛋白質性薬物を用いる。
【００２３】これらの薬物のなかで、カルシトニン類
は、体内のカルシウム代謝を調節しているペプチドホル
モンであり、カルシウムの骨吸収を阻害し、かつ腎臓か
ら排出されるカルシウムを再吸収させる働きを有し、サ
ケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニ
ン、ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニン、ウシカ
ルシトニン、ヒツジカルシトニン、ラットカルシトニン
が知られており、本発明においては、これらのカルシト
ニン類およびそれらの誘導体のいずれをも用いることが
できる。
は、体内のカルシウム代謝を調節しているペプチドホル
モンであり、カルシウムの骨吸収を阻害し、かつ腎臓か
ら排出されるカルシウムを再吸収させる働きを有し、サ
ケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニ
ン、ブタカルシトニン、ニワトリカルシトニン、ウシカ
ルシトニン、ヒツジカルシトニン、ラットカルシトニン
が知られており、本発明においては、これらのカルシト
ニン類およびそれらの誘導体のいずれをも用いることが
できる。
【００２４】本発明において、ペプチド、蛋白質性薬物
の量は、治療有効量であり、それぞれのペプチド、蛋白
質性薬物により固有の量である。治療有効量とは、通
常、それぞれのペプチド、蛋白質性薬物が注射投与にお
いて用いられる量の同量〜２０倍量であることが好まし
く、特に好ましくは、２倍量〜１０倍量である。
の量は、治療有効量であり、それぞれのペプチド、蛋白
質性薬物により固有の量である。治療有効量とは、通
常、それぞれのペプチド、蛋白質性薬物が注射投与にお
いて用いられる量の同量〜２０倍量であることが好まし
く、特に好ましくは、２倍量〜１０倍量である。
【００２５】一方、ＳＬＰＩは、治療有効量のペプチ
ド、蛋白質性薬物に対し、モル比で約０．１〜１０倍量
であることが好ましく、特に好ましくは約１〜５倍量で
ある。
ド、蛋白質性薬物に対し、モル比で約０．１〜１０倍量
であることが好ましく、特に好ましくは約１〜５倍量で
ある。
【００２６】本発明のペプチド、蛋白質性薬物経鼻製剤
は、通常液剤あるいは粉剤という剤形で投与される。液
剤は通常、水性液剤であり、微粉末状のペプチド、蛋白
質性薬物の１種以上とＳＬＰＩとを水性基剤に溶解混合
して製造される。水性基剤としては、水、生理食塩水、
緩衝液剤を挙げることができる。
は、通常液剤あるいは粉剤という剤形で投与される。液
剤は通常、水性液剤であり、微粉末状のペプチド、蛋白
質性薬物の１種以上とＳＬＰＩとを水性基剤に溶解混合
して製造される。水性基剤としては、水、生理食塩水、
緩衝液剤を挙げることができる。
【００２７】このような水性液剤には、ペプチド、蛋白
質性薬物の１種以上とＳＬＰＩのほかに、必要に応じ
て、公知の着色剤、保存剤、防腐剤、増粘剤、安定化
剤、矯臭剤、等張化剤などを添加してもよい。
質性薬物の１種以上とＳＬＰＩのほかに、必要に応じ
て、公知の着色剤、保存剤、防腐剤、増粘剤、安定化
剤、矯臭剤、等張化剤などを添加してもよい。
【００２８】着色剤としては、例えば、銅クロロフィ
ル、β−カロチン、赤色２号、青色１号などを；保存剤
としては、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸およ
びそれらの塩などを；防腐剤としては、例えばパラオキ
シ安息香酸エステル、フェノール、塩化ベンゼトニウ
ム、塩化ベンザルコニウムなどを；増粘剤としては、例
えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロースおよびそれらの塩等を；安定化剤としては、
例えば人血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール
などを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘香料
などを；等張化剤としてはグルコースなどを挙げること
ができる。
ル、β−カロチン、赤色２号、青色１号などを；保存剤
としては、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸およ
びそれらの塩などを；防腐剤としては、例えばパラオキ
シ安息香酸エステル、フェノール、塩化ベンゼトニウ
ム、塩化ベンザルコニウムなどを；増粘剤としては、例
えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチル
セルロースおよびそれらの塩等を；安定化剤としては、
例えば人血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール
などを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘香料
などを；等張化剤としてはグルコースなどを挙げること
ができる。
【００２９】一方、粉剤は、微粉末状のペプチド、蛋白
質性薬物の１種以上とＳＬＰＩと、水吸収性で水難溶性
の基剤とを混合して製造される。混合は、乳鉢、ハイス
ピードミキサーなどの通常の混合機を用いて実施され
る。ここでいう、水吸収性で水難溶性の基剤とは、ヒト
の鼻粘膜上において、もしくはこれに近い環境下で、す
なわちｐＨ約７．４で温度約３６〜約３７℃の水に対し
て、吸収性かつ難溶性の性質を有するという意味であ
る。
質性薬物の１種以上とＳＬＰＩと、水吸収性で水難溶性
の基剤とを混合して製造される。混合は、乳鉢、ハイス
ピードミキサーなどの通常の混合機を用いて実施され
る。ここでいう、水吸収性で水難溶性の基剤とは、ヒト
の鼻粘膜上において、もしくはこれに近い環境下で、す
なわちｐＨ約７．４で温度約３６〜約３７℃の水に対し
て、吸収性かつ難溶性の性質を有するという意味であ
る。
【００３０】好ましい具体例としては、結晶セルロー
ス、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウムおよびそれらの誘導体などの水吸収性でかつ
水難溶性のセルロース類；ヒドロキシプロピル澱粉、カ
ルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペ
クチン、ペクチンおよびそれらの誘導体などの水吸収性
でかつ水難溶性の多糖類；アラビアガム、トラガントガ
ム、グルコマンナンおよびそれらの誘導体などの水吸収
性でかつ水難溶性のガム類；ポリビニルポリピロリド
ン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニル
アルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよ
びそれらの誘導体などの架橋ビニル重合体類を挙げるこ
とができる。これらの中でも、水吸収性でかつ水難溶性
のセルロース類が好ましく、特に結晶セルロースおよび
その誘導体が好ましい。
ス、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウムおよびそれらの誘導体などの水吸収性でかつ
水難溶性のセルロース類；ヒドロキシプロピル澱粉、カ
ルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペ
クチン、ペクチンおよびそれらの誘導体などの水吸収性
でかつ水難溶性の多糖類；アラビアガム、トラガントガ
ム、グルコマンナンおよびそれらの誘導体などの水吸収
性でかつ水難溶性のガム類；ポリビニルポリピロリド
ン、架橋ポリアクリル酸およびその塩、架橋ポリビニル
アルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレートおよ
びそれらの誘導体などの架橋ビニル重合体類を挙げるこ
とができる。これらの中でも、水吸収性でかつ水難溶性
のセルロース類が好ましく、特に結晶セルロースおよび
その誘導体が好ましい。
【００３１】このような粉剤には、ペプチド、蛋白質性
薬物の１種以上とＳＬＰＩおよび上記の基剤のほかに、
必要に応じて公知の滑沢剤、着色剤、保存剤、防腐剤、
矯臭剤などを添加してもよい。
薬物の１種以上とＳＬＰＩおよび上記の基剤のほかに、
必要に応じて公知の滑沢剤、着色剤、保存剤、防腐剤、
矯臭剤などを添加してもよい。
【００３２】滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリ
ン酸およびその塩など；着色剤としては、例えば銅クロ
ロフィル、β−カロチン、赤色２号、青色１号などを；
保存剤としては、例えばステアリン酸、アスコルビン酸
ステアレートなどを；防腐剤としては、例えば塩化ベン
ザルコニウムなどの第４級アンモニウム化合物類、パラ
オキシ安息香酸エステル類、フェノール、クロロブタノ
ールなどを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘
香料などを挙げることができる。
ン酸およびその塩など；着色剤としては、例えば銅クロ
ロフィル、β−カロチン、赤色２号、青色１号などを；
保存剤としては、例えばステアリン酸、アスコルビン酸
ステアレートなどを；防腐剤としては、例えば塩化ベン
ザルコニウムなどの第４級アンモニウム化合物類、パラ
オキシ安息香酸エステル類、フェノール、クロロブタノ
ールなどを；矯臭剤としては、例えばメントール、柑橘
香料などを挙げることができる。
【００３３】本発明のペプチド、蛋白質性薬物経鼻製剤
は、通常、以下のような投与方法により鼻腔内に投与さ
れる。すなわち、水性液剤の場合には、例えば液剤を点
鼻容器、スプレー容器あるいはこのような液剤を鼻腔内
に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下
あるいは噴霧投与する方法、あるいは鼻腔内に容易かつ
定量的に投与でき得る挿入具を用い、それに液剤を規定
量とって鼻腔内に投与する方法などがある。
は、通常、以下のような投与方法により鼻腔内に投与さ
れる。すなわち、水性液剤の場合には、例えば液剤を点
鼻容器、スプレー容器あるいはこのような液剤を鼻腔内
に適用するのに適した同様な容器に入れ、鼻腔内に滴下
あるいは噴霧投与する方法、あるいは鼻腔内に容易かつ
定量的に投与でき得る挿入具を用い、それに液剤を規定
量とって鼻腔内に投与する方法などがある。
【００３４】また、粉剤の場合には、例えば針を備えた
専用のスプレー器具に粉剤を充填したカプセルをセット
して、針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微少
な孔をあけ、次いで空気をゴム球などで送り込んで粉剤
を噴出させる方法などがある。
専用のスプレー器具に粉剤を充填したカプセルをセット
して、針を貫通させ、それによりカプセルの上下に微少
な孔をあけ、次いで空気をゴム球などで送り込んで粉剤
を噴出させる方法などがある。
【００３５】一方、本発明のペプチド、蛋白質性薬物経
肺製剤は、通常ネブライザーで吸入される水性液剤、噴
射剤とともに圧力容器内に充填された定量噴霧式吸入
剤、あるいは粉末状吸入剤という形でヒト肺内に投与さ
れる。
肺製剤は、通常ネブライザーで吸入される水性液剤、噴
射剤とともに圧力容器内に充填された定量噴霧式吸入
剤、あるいは粉末状吸入剤という形でヒト肺内に投与さ
れる。
【００３６】水性液剤は、ペプチド、蛋白質性薬物の１
種以上とＳＬＰＩとを水性基剤に溶解混合して製造され
る。固体状態で提供され、用時に水性基剤で溶解しても
よい。用いられる水性基剤としては、水、生理食塩水、
緩衝液剤などを挙げることができる。このような水性液
剤には、ペプチド、蛋白質性薬物とＳＬＰＩのほかに、
必要に応じて、公知の着色剤、保存剤、防腐剤、増粘
剤、安定化剤、矯臭剤、等張化剤などを添加してもよ
い。これらの例としては、前記経鼻製剤に用いられる化
合物と同様のものを挙げることができる。
種以上とＳＬＰＩとを水性基剤に溶解混合して製造され
る。固体状態で提供され、用時に水性基剤で溶解しても
よい。用いられる水性基剤としては、水、生理食塩水、
緩衝液剤などを挙げることができる。このような水性液
剤には、ペプチド、蛋白質性薬物とＳＬＰＩのほかに、
必要に応じて、公知の着色剤、保存剤、防腐剤、増粘
剤、安定化剤、矯臭剤、等張化剤などを添加してもよ
い。これらの例としては、前記経鼻製剤に用いられる化
合物と同様のものを挙げることができる。
【００３７】これらの水性液剤は、ネブライザーにより
霧化されて肺内に投与される。ネブライザーはジェット
ネブライザー、超音波ネブライザーなど、通常のものが
使用される。
霧化されて肺内に投与される。ネブライザーはジェット
ネブライザー、超音波ネブライザーなど、通常のものが
使用される。
【００３８】一方、定量噴霧式吸入剤は、ペプチド、蛋
白質性薬物とＳＬＰＩとを適当な添加物、例えば分散補
助剤などとともに、フレオンなどの噴霧剤中に分散さ
せ、圧力容器中に充填して製造される。噴射後、気道内
を飛行する該薬物とＳＬＰＩが肺胞に到達するのに充分
な粒径、すなわち、約０．５〜５μｍ位になるように粒
径を調整して噴射剤中に分散させることが必要である。
白質性薬物とＳＬＰＩとを適当な添加物、例えば分散補
助剤などとともに、フレオンなどの噴霧剤中に分散さ
せ、圧力容器中に充填して製造される。噴射後、気道内
を飛行する該薬物とＳＬＰＩが肺胞に到達するのに充分
な粒径、すなわち、約０．５〜５μｍ位になるように粒
径を調整して噴射剤中に分散させることが必要である。
【００３９】さらに、粉末状吸入剤は、ペプチド、蛋白
質性薬物とＳＬＰＩとを適当な添加物、例えば乳糖中の
賦形剤とともに、約０．５〜５μｍの粒径に調製するす
ることにより製造される。製造された粉体はカプセル等
に充填され、ユニットドース投与器により肺内に吸入さ
れるか、あるいはマルチドース投与器により肺内に投与
される。
質性薬物とＳＬＰＩとを適当な添加物、例えば乳糖中の
賦形剤とともに、約０．５〜５μｍの粒径に調製するす
ることにより製造される。製造された粉体はカプセル等
に充填され、ユニットドース投与器により肺内に吸入さ
れるか、あるいはマルチドース投与器により肺内に投与
される。
【００４０】本発明により、吸収性の改善されたペプチ
ド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤が提供されることは医
療上その価値は大である。
ド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤が提供されることは医
療上その価値は大である。
【００４１】
【実施例】以下に実施例、参考実験例を挙げ、本発明を
詳述するが、これれは本発明を説明するために記載する
ものであって、本発明を限定するものではない。
詳述するが、これれは本発明を説明するために記載する
ものであって、本発明を限定するものではない。
【００４２】実施例１ ヒト鼻腔内粘膜より、蛋白量１ｍｇ／ｍｌとなるように
ホモジネート溶液を調製し、このホモジネート溶液０．
５ｍｌに、サケカルシトニン（ＳＣＴ）水溶液（０．１
ｍｇ／ｍｌ）０．５ｍｌを加え、さらに表１に示す３種
のヒト由来プロテアーゼインヒビターの水溶液を５．０
ｍｌ加え、３７℃でインキュベートし、一定時間後の未
分解のサケカルシトニンの量をＨＰＬＣにより求めた。
プロテアーゼインヒビターの水溶液の代わりに、蒸留水
を加えた場合の未分解サケカルシトニンの量と比較し
て、これらプロテアーゼインヒビターのＳＣＴ分解阻害
率を算出した。その結果を表１に示す。
ホモジネート溶液を調製し、このホモジネート溶液０．
５ｍｌに、サケカルシトニン（ＳＣＴ）水溶液（０．１
ｍｇ／ｍｌ）０．５ｍｌを加え、さらに表１に示す３種
のヒト由来プロテアーゼインヒビターの水溶液を５．０
ｍｌ加え、３７℃でインキュベートし、一定時間後の未
分解のサケカルシトニンの量をＨＰＬＣにより求めた。
プロテアーゼインヒビターの水溶液の代わりに、蒸留水
を加えた場合の未分解サケカルシトニンの量と比較し
て、これらプロテアーゼインヒビターのＳＣＴ分解阻害
率を算出した。その結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】 ヒト由来プロテアーゼインヒビター群の、ホモジネート
によるＳＣＴ分解に対する阻害効果 ＳＬＰＩはＷＯ８９／０６２３９号公報記載の方法に従
い製造したものを用いた。α１−アンチトリプシンおよ
びα２−マクログロブリンはシグマ社製を用いた。
によるＳＣＴ分解に対する阻害効果 ＳＬＰＩはＷＯ８９／０６２３９号公報記載の方法に従
い製造したものを用いた。α１−アンチトリプシンおよ
びα２−マクログロブリンはシグマ社製を用いた。
【００４４】表１に示すように、ＳＬＰＩを共存させる
ことにより、ヒト鼻粘膜ホモジネート中における、サケ
カルシトニンの分解が顕著に阻害されることがわかり、
この阻害効果は、他の４種のヒト由来プロテアーゼイン
ヒビターのどれよりもかなり高い。
ことにより、ヒト鼻粘膜ホモジネート中における、サケ
カルシトニンの分解が顕著に阻害されることがわかり、
この阻害効果は、他の４種のヒト由来プロテアーゼイン
ヒビターのどれよりもかなり高い。
【００４５】実施例２ サケカルシトニン４０μｇ、ＳＬＰＩ１５μｇ、微結晶
セルロース３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１５μ
ｇを乳鉢上にて混合し、ＳＬＰＩ添加カルシトニン経鼻
粉剤を調製した。カルシトニン量１００ＩＵ（２０μ
ｇ）となるように秤量し、２号カプセルに充填後、パブ
ライザー（登録商標、帝人株式会社）にて正常人ボラン
テイア３名の右側の鼻腔内に投与した。投与後、一定時
間後に前腕部静脈より５ｍｌ採血し、血漿中のサケカル
シトニン濃度をＲＩＡ法により測定した。結果を血漿中
サケカルシトニン濃度時間曲線にて、図１に示す。
セルロース３０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１５μ
ｇを乳鉢上にて混合し、ＳＬＰＩ添加カルシトニン経鼻
粉剤を調製した。カルシトニン量１００ＩＵ（２０μ
ｇ）となるように秤量し、２号カプセルに充填後、パブ
ライザー（登録商標、帝人株式会社）にて正常人ボラン
テイア３名の右側の鼻腔内に投与した。投与後、一定時
間後に前腕部静脈より５ｍｌ採血し、血漿中のサケカル
シトニン濃度をＲＩＡ法により測定した。結果を血漿中
サケカルシトニン濃度時間曲線にて、図１に示す。
【００４６】対照例１ ＳＬＰＩ１５μｇを加えないほかは実施例１と同様にし
て、ＳＬＰＩ非添加カルシトニン経鼻粉剤を調製し、カ
ルシトニン量１００ＩＵ（２０μｇ）となるように秤量
し、２号カプセルに充填後、実施例１と同様に正常人ボ
ランテイア３名に投与後、一定時間後に血漿中のサケカ
ルシトニン濃度を測定した。結果を図１に併せて示す。
て、ＳＬＰＩ非添加カルシトニン経鼻粉剤を調製し、カ
ルシトニン量１００ＩＵ（２０μｇ）となるように秤量
し、２号カプセルに充填後、実施例１と同様に正常人ボ
ランテイア３名に投与後、一定時間後に血漿中のサケカ
ルシトニン濃度を測定した。結果を図１に併せて示す。
【００４７】実施例３ サケカルシトニン３００μｇとＳＬＰＩ１００μｇをを
蒸留水に溶解し、全量５ｍｌとした。これをコンプレッ
サー型ネブライザーによってミスト化し、麻酔下、気管
切開したラットにカルシトニン量１００ＩＵ（２０μ
ｇ）となるように投与した。投与後、一定時間後に血漿
中サケカルシトニン濃度をＲＩＡ法により測定した。そ
の結果を血漿中サケカルシトニン濃度時間曲線にて図２
に示す。
蒸留水に溶解し、全量５ｍｌとした。これをコンプレッ
サー型ネブライザーによってミスト化し、麻酔下、気管
切開したラットにカルシトニン量１００ＩＵ（２０μ
ｇ）となるように投与した。投与後、一定時間後に血漿
中サケカルシトニン濃度をＲＩＡ法により測定した。そ
の結果を血漿中サケカルシトニン濃度時間曲線にて図２
に示す。
【００４８】対照例２ ＳＬＰＩ１００μｇを加えないほかは実施例２と同様に
して、ＳＬＰＩ非添加経肺液剤を調製し、実施例２と同
様にしてラットに投与し、血漿中サケカルシトニン濃度
を測定した。結果を図２に併せて示す。
して、ＳＬＰＩ非添加経肺液剤を調製し、実施例２と同
様にしてラットに投与し、血漿中サケカルシトニン濃度
を測定した。結果を図２に併せて示す。
【図１】実施例２および対照例１で得られた、正常人ボ
ランテイアにおける、サケカルシトニン経鼻粉剤投与後
の血漿中サケカルシトニン濃度の経時変化を示す。
ランテイアにおける、サケカルシトニン経鼻粉剤投与後
の血漿中サケカルシトニン濃度の経時変化を示す。
【図２】実施例３および対照例２で得られた、ラットに
おけるサケカルシトニン経肺液剤投与後の血漿中サケカ
ルシトニン濃度の経時変化を示す。
おけるサケカルシトニン経肺液剤投与後の血漿中サケカ
ルシトニン濃度の経時変化を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/28 38/26 38/23 47/42 Ｅ 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/26 8314−4Ｃ 37/28 8314−4Ｃ 37/30 (72)発明者 鈴木 嘉樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内
Claims (6)
- 【請求項１】 ＳＬＰＩ（分泌性白血球蛋白分解酵素阻
害蛋白）を含んでなる吸収性の改善されたペプチド、蛋
白質性薬物経鼻・経肺製剤。 - 【請求項２】 ペプチド、蛋白質性薬物が、カルシトニ
ン類、インスリン類、グルカゴン、黄体形成ホルモン刺
激ホルモン（ＬＨＲＨ）およびその誘導体、成長ホルモ
ン、成長ホルモン促進ホルモン（ＧＨＲＨ）およびその
誘導体、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、エンケファ
リンおよびその誘導体、インスリン様成長因子（ＩＧ
Ｆ）類、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲ
Ｐ）、バゾプレッシンおよびその誘導体、心房性ナトリ
ウム利尿ペプチド（ＡＮＦ）、インターフェロン類、エ
リスロポエチン、顆粒球コロニー形成刺激因子（Ｇ−Ｃ
ＦＳ）よりなる群から選ばれる１種以上のペプチド、蛋
白質性薬物である請求項１記載のペプチド、蛋白質性薬
物経鼻・経肺製剤。 - 【請求項３】 ペプチド、蛋白質性薬物がカルシトニン
類である請求項１記載のペプチド、蛋白質性薬物経鼻・
経肺製剤。 - 【請求項４】 カルシトニン類が、サケカルシトニン、
ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、ブタカルシト
ニン、ニワトリカルシトニン、ウシカルシトニン、ヒツ
ジカルシトニン、ラットカルシトニンおよびそれらの誘
導体からなる群から選ばれる１種以上のカルシトニン類
である請求項２または３記載のペプチド、蛋白質性薬物
経鼻・経肺製剤。 - 【請求項５】 経鼻・経肺製剤が水性液剤である請求項
１記載のペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤。 - 【請求項６】 経鼻・経肺製剤が粉剤である請求項１記
載のペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5206923A JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5206923A JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0741428A true JPH0741428A (ja) | 1995-02-10 |
Family
ID=16531322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5206923A Withdrawn JPH0741428A (ja) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0741428A (ja) |
Cited By (29)
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-
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