JPH0578258A

JPH0578258A - 安定なカルシトニン医薬組成物及びその製造法

Info

Publication number: JPH0578258A
Application number: JP3241637A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Tsukada; 佳夫塚田; Takumi Kojima; 拓巳小嶋; Yujiro Hayashi; 友二郎林
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1991-09-20
Filing date: 1991-09-20
Publication date: 1993-03-30
Anticipated expiration: 2020-01-12
Also published as: JP3608802B2

Abstract

(57)【要約】【目的】比較的高濃度のカルシトニンを含有し、貯蔵
中に凝集しにくい、貯蔵安定性が改良された液状医薬組
成物を提供する。【構成】カルシトニンを有効成分とする医薬組成物に
おいて、安定化剤としてクエン酸を含有するか、あるい
は（１）クエン酸並びに（２）ポリビニルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油の何れか一種又は複数を含
有する、ことを特徴とする医薬組成物；及びその製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は安定なカルシトニン医薬
組成物及びその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決すべき課題】カルシトニン
は、骨粗鬆症における疼痛改善、高カルシウム血症、ペ
ージェット病等の治療に用いられる、種々の薬理活性を
有するポリペプチドホルモンである。カルシトニンは、
通常は注射による投与が行われているが、疾患によって
は長期間の連続投与が必要であり、注射以外の簡便な投
与製剤が望まれている。経鼻投与もその方法のひとつで
あるが、その場合、一回の投与量は０．２ないし０．３
ml以下が望ましく、液量が多いと鼻腔から漏出して有効
に投与できない。

【０００３】従って、有効な治療量を投与するために
は、比較的高濃度の薬液が必要である。例えば、ヒトカ
ルシトニンでは、望ましくは０．５mg／ml以上の薬液を
調製する必要がある。しかし、カルシトニンは溶液中で
は凝集し易く、特に振盪のようなメカニカルストレスに
より容易に凝集がおこる。また、濃度が高いほど不安定
であり、治療に望ましいカルシトニン濃度の溶液を安定
に調製することは困難である。

【０００４】薬液が凝集により白濁沈澱を生じると均一
な投与を不可能にし、また、鼻粘膜からの吸収は著しく
阻害される。一般に蛋白質、ペプチドの凝集防止にはゼ
ラチン、アルブミン、一部の界面活性剤等が報告されて
いるが、局所刺激性が少なく、実用的でかつ安定なカル
シトニン医薬組成物及びカルシトニン溶液を調製するこ
とは不可能であった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、医用への
使用に許容される各種添加剤によるカルシトニン溶液の
安定化を鋭意検討した結果、ある種の添加剤を配合する
ことによって、治療に望ましい濃度の、安定でかつ吸収
の良好なカルシトニン医薬組成物及びカルシトニン溶液
を調製できることを見出し、本発明に至ったものであ
る。

【０００６】即ち、本発明は、安定なカルシトニン医薬
組成物及びカルシトニン溶液の製造法に関するものであ
り、安定化剤としてクエン酸、ポリビニルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、を一種又は複数含有するこ
とを特徴とする。

【０００７】これらの安定化剤（特にクエン酸）は単独
で使用しても効果が認められるが、好ましくは、（１）
クエン酸、並びに（２）ポリビニルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油の何れか一種又は複数を含有す
ることが望ましく、更に好ましくはこれらの組み合わせ
のうち、例えば、クエン酸とポリビニルアルコール、ク
エン酸とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、又はクエン酸とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を
それぞれ組み合わせること等が望ましい。これらの安定
化剤をカルシトニン医薬組成物又はカルシトニン溶液に
加えることにより更に安定化の効果が認められる。

【０００８】本発明で用いるクエン酸は、薬液に対し
て、通常０．０５〜５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．１
〜２％（Ｗ／Ｖ）となるように添加混合する。ポリビニ
ルアルコールは、酢酸ビニルをラジカル重合して得られ
る合成高分子であり、薬液に対して、通常０．００１〜
１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜５％（Ｗ／
Ｖ）となるように添加混合する。ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルは、ソルビタン脂肪酸エステル
に酸化エチレンを付加重合させた非イオン性界面活性剤
であり、例えばポリソルベート−４０、ポリソルベート
−６０、ポリソルベート−８０等が挙げられる。

【０００９】ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルは、薬液に対して、通常０．００１〜１％（Ｗ／
Ｖ）、好ましくは０．００５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）とな
るように添加混合する。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油は、ヒマシ油に水素を添加して得た硬化油に、酸化エ
チレンを付加重合させた非イオン性界面活性剤であり、
例えばニッコールＨＣＯ−１０、ニッコールＨＣＯ−
４０、ニッコールＨＣＯ−５０、ニッコールＨＣＯ
−６０等が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油は、薬液に対して、通常０．００１〜１％（Ｗ／
Ｖ）、好ましくは０．００５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）とな
るように添加混合する。

【００１０】本発明の医薬組成物は、溶液の形態もしく
は特定の溶解液で用時溶解して用いる粉末の形態とする
ことができる。溶解液用に用時溶解して用いる粉末の場
合は、クエン酸、ポリビニルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル及び／又はポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油は、粉末あるいは溶解液の一方に
添加してもよく、又、粉末及び溶解液の両方に添加して
もよい。

【００１１】添加剤としてはpH調節剤、殺菌・防腐剤、
粘度調整剤、凍結乾燥助剤、吸収促進剤等を必要に応じ
て加えることができる。pH調節剤としては塩酸、酢酸等
が用いられる。殺菌・防腐剤としては医薬組成物に通常
用いられるものであればよく、パラオキシ安息香酸エス
テル、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。粘度調整
剤としてはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等が挙げられる。

【００１２】凍結乾燥助剤としてはアミノ酢酸、マンニ
トール、白糖、ブドウ糖、デキストラン等が挙げられ
る。吸収促進剤としてはカプリン酸ナトリウム、ベスタ
チン、アマスタチン、メシル酸ナファモスタット、メシ
ル酸カモスタット、アプロチニン等が挙げられる。

【００１３】本発明の医薬組成物の投与形態としては、
液剤あるいは用時溶解して得た薬液を点鼻用滴下容器、
スプレー容器または鼻用エアゾールアプリケーター等を
用いて、滴下あるいは噴霧により投与することができ
る。本発明において用いることができるカルシトニン
は、ヒト、ブタ、ウシ、サケ、ウナギ、ラット由来等の
ものを用いることができるので特に限定されないが、以
下の実施例においてはヒトカルシトニンを用いた例につ
いて示す。

【００１４】

【実施例】以下に実施例および試験例を挙げて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。実施例１．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）１５mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００１５】実施例２．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（ポリビニルアルコール）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００１６】実施例３．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（ポリソルベート８０）１０mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００１７】実施例４．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）１５mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００１８】実施例５．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（ポリビニルアルコール）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００１９】実施例６．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（ポリソルベート８０）１０mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２０】実施例７．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 安定化剤（ポリビニルアルコール）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２１】実施例８．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 安定化剤（ポリソルベート８０）１mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２２】実施例９．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 安定化剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油^*1）１mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。＊１：ニッコールＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ株）

【００２３】実施例１０．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 安定化剤（ポリビニルアルコール）１００mg アプロチニン１mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２４】実施例１１．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 安定化剤（ポリソルベート８０）１mg メシル酸ナファモスタット１mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２５】対照例１．ヒトカルシトニン２０mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２６】対照例２．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２７】対照例３．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２８】比較例１．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（タウロコール酸）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００２９】比較例２．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（デオキシコール酸）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００３０】比較例３．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（ショ糖脂肪酸エステル^*2）１２５mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。＊２：リョートーシュガーエステルＳ１６７０（三菱化成食品）

【００３１】比較例４．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（ショ糖脂肪酸エステル^*3）１２５mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。＊３：リョートーシュガーエステルＰ１６７０（三菱化成食品）

【００３２】比較例５．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（タウロコール酸）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００３３】比較例６．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（デオキシコール酸）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００３４】比較例７．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（ショ糖脂肪酸エステル^*2）１２５mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。＊２：リョートーシュガーエステルＳ１６７０（三菱化成食品）

【００３５】比較例８．ヒトカルシトニン２０mg マンニトール５００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 添加剤（ショ糖脂肪酸エステル^*3）１２５mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。＊３：リョートーシュガーエステルＰ１６７０（三菱化成食品）

【００３６】比較例９．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 添加剤（ヒト血清アルブミン）２００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。

【００３７】比較例１０．ヒトカルシトニン２０mg 精製白糖１０００mg 塩化ベンザルコニウム２mg 安定化剤（クエン酸）６０mg 添加剤（ゼラチン）１００mg 精製水を加えて最終容量を１０mlとした。本発明における上記カルシトニン医薬組成物は、以下の
実施例１２〜１４に示すように非常に安定である。

【００３８】実施例１２．実施例１〜６、比較例１〜８、及び対照例１〜３で調製
した試料溶液を、室温で振幅３cm、１００回／分の振盪
回数で振盪し、外観（溶状）を観察した。その結果を表
１に示す。

【００３９】 ○：無色澄明な溶液 ×：凝集が認められる表１に示すごとく、実施例では比較例及び対照例と比べ
て安定であった。

【００４０】実施例１３．実施例７〜１１及び比較例９、１０で調製した試料溶液
を、室温で振幅３cm、１００回／分の振盪回数で振盪
し、外観（溶状）を観察した。また、溶液のヒトカルシ
トニン濃度を液体クロマトグラフィーで定量し、ヒトカ
ルシトニンの残存率を求めた。その結果を表２に示す。

【００４１】表２振盪後の溶液の外観（溶状）及び残存率 ─────────────────────────────────── 開始時１日３日７日 ─── ── ── ──────── 外観外観外観外観残存率 ─────────────────────────────────── 実施例７ ○ ○ ○ ○ ９６％実施例８ ○ ○ ○ ○ ９９％実施例９ ○ ○ ○ ○ ９６％実施例１０ ○ ○ ○ ○ ９８％実施例１１ ○ ○ ○ ○ ９７％ ─────────────────────────────────── 比較例９ ○ × × × − 比較例１０ ○ × × × − ─────────────────────────────────── ○：無色澄明な溶液 ×：凝集が認められる表２に示すごとく、実施例では比較例及び対照例と比べ
て安定であった。

【００４２】実施例１４．実施例７〜９で調製した試料溶液を、室温で振幅３cm、
１００回／分の振盪回数で７日間振盪し、その後の溶液
の生物活性を以下のように検討した。即ち、２４時間絶
食後、引き続き２４時間低カルシウム食で飼育したＳ．
Ｄ．系雄性ラット（６週齢）を、ペントバルビタール麻
酔下、背位固定し、大腿動脈カニューレ及び気管カニュ
ーレを施した。試料溶液５μｌ（ヒトカルシトニン５０
μｇ／kg）を鼻腔内に投与し、経時的に大腿動脈より採
血し、血清カルシウム濃度をカルシウム測定用試薬（サ
ンアッセイＣａ：三光純薬社製）で定量した。結果を表
３に示す。

【００４３】表３ヒトカルシトニン（５０μｇ／kg）をラットに経鼻投与後の血清カルシウム濃度減少率 ──────────────────────────────── 血清カルシウム濃度減少率 ────────────────────────── １時間後２時間後３時間後 ──────────────────────────────── 実施例７８０．４％７３．２％８７．６％実施例８８２．８％６８．２％６４．４％実施例９８５．２％７３．７％６６．１％ ──────────────────────────────── 減少率（％）＝（投与後のカルシウム濃度／投与前のカルシウム濃度）×１００表３に示すごとく、７日間振盪させた溶液においても血
清カルシウム濃度の低下が認められた。

【発明の効果】以上、本発明により、局所刺激性が少な
く、実用的でかつ溶液で安定なカルシトニン医薬組成物
を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者林友二郎群馬県邑楽郡千代田町大字赤岩字くらかけ 2716番地１サントリー株式会社医薬センター内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カルシトニンを有効成分とする医薬組成
物において、安定化剤としてクエン酸、ポリビニルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の何れか一種又は
複数を含有する、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】カルシトニンを有効成分とする医薬組成
物において、安定化剤としてクエン酸を含有するか、あ
るいは（１）クエン酸並びに（２）ポリビニルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の何れか一種又は複数
を含有する、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３】カルシトニンを含んで成る液状医薬組成
物の製造法において、安定化剤としてクエン酸を加える
ことを特徴とする方法。
【請求項４】カルシトニンを含んで成る液状医薬組成
物の製造法において、安定化剤としてクエン酸、ポリビ
ニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の何れか
一種又は複数を加えること特徴とする方法。
【請求項５】カルシトニンを含んで成る液状医薬組成
物の製造法において、安定化剤としてクエン酸を加える
か、あるいは（１）クエン酸並びに（２）ポリビニルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の何れか一種又
は複数を加える、ことを特徴とする方法。