DE60115840T2

DE60115840T2 - Formulierung mit mehrfach gepulster wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DE60115840T2
Application number: DE60115840T
Authority: DE
Inventors: S. Solomon STEINER
Original assignee: Mannkind Corp
Current assignee: Mannkind Corp
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-01-20
Also published as: DE60115840D1; US20010046472A1; JP2003520223A; EP1248594A1; AU2001231018A1; WO2001052813A1; ES2258072T3; EP1248594B1; ATE312595T1; DK1248594T3; US6555127B2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liegt allgemein auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen und insbesondere betrifft sie Verfahren und Zusammensetzungen zur Steuerung des pharmakokinetischen Profils von Arzneimitteln, beispielsweise Methylphenidat, die bei pharmazeutischen Anwendungen verwendet werden.
Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S.S.N. 60/176 853, eingereicht am 19. Januar 2000.
Methylphenidat (Handelsbezeichnung RITALIN^TM) wird zur Behandlung von Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsdefizitstörung (ADD) bei Kindern verwendet. Zwar ist es bei oraler Verabreichung sehr wirksam, doch halten die Wirkungen nur etwa drei bis vier Stunden an. Es wäre günstig, eine Dosisform zu haben, die am Morgen verabreicht werden könnte und das Kind über den ganzen Schultag halten könnte. Typische Formulierungen mit langsamer Freisetzung sind nicht geeignet, da sie eine kontinuierliche langsame Freisetzung ergeben, die einem Freisetzungsprofil einer Kinetik nullter Ordnung nahekommt. Methylphenidat erfordert jedoch ein Spitzen- oder "Sägezahn"- (d.h. Mehrfachspitzen-)Kinetikprofil, um bei der Behandlung von ADD wirksam zu sein.
Methylphenidat wird derzeit zur Behandlung junger Kinder, die sich im Hinblick auf deren Körpergewicht und damit deren Dosisanforderungen stark unterscheiden, verwendet. Eine günstige Formulierung sollte eine passende Manipulation der Dosis durch die Eltern ermöglichen. Ein genaueres Dosierungsprotokoll könnte erreicht werden, wenn es in einer Formulierung bereitgestellt würde, die einer Portionierung zugänglich ist.
Methylphenidat wird derzeit in Pillenform verabreicht. Es wird nicht in einer wässrigen Lösung verabreicht, da es so bitter ist. Junge Kinder haben häufig Schwierigkeiten, Pillen zu schlucken. Es wäre vorteilhaft, Methylphenidat in einer Form bereitzustellen, die von Kindern leicht geschluckt wird und die den unangenehmen Geschmack des Arzneimittels maskiert.
Es ist bekannt, dass Methylphenidat von Individuen missbraucht wird, die es intravenös injizieren, um "high" zu werden. Bei einer günstigen Formulierung wäre es schwierig, diese intravenös zu injizieren, und dies würde daher die Möglichkeit eines Missbrauchs des Arzneimittels verringern.
Die WO 99/03471 berichtet über Dosierungsformen zur oralen Verabreichung eines Methylphenidat-Arzneimittels mit verbesserter Abgabe mehrerer Dosen.
Die EP 0 379 147 behandelt ein extrudierbares elastisches Gel zur Verwendung als Träger für ein therapeutisches Mittel.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von Methylphenidat oder anderen Arzneimitteln, die eine Mehrfachspitzenfreisetzung erfordern.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von Methylphenidat oder anderen Arzneimitteln in einer leicht zu schluckenden, vorzugsweise angenehm schmeckenden Dosierungsform.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur oralen Verabreichung von Methylphenidat oder anderen Arzneimitteln in einer Form, in der die Dosis des Arzneimittels passend manipuliert werden kann, die jedoch vorzugsweise die Wahrscheinlichkeit eines Missbrauchs des Arzneimittels verringert.
Zusammenfassung der Erfindung
Methylphenidat oder andere Arzneimittel werden in einer Formulierung zur oralen Verabreichung, die das Arzneimittel in zwei oder mehreren pharmakokinetischen Spitzen durch die Kombination verschiedener Freisetzungsformen in einer einzigen Formulierung freisetzt, bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform für Methylphenidat wird die erste pharmakokinetische Spitze durch die Freisetzung von geschmacksmaskiertem Methylphenidat, das nicht enterisch überzogen ist, erreicht, während eine zweite pharmakokinetische Spitze durch die Freisetzung von Methylphenidat in einer feinteiligen Form von enterisch überzogenen Pellets oder Mikropartikeln, die für eine rasche Freisetzung nach der Auflösung des enterischen Überzugs formuliert sind, (d.h. Teilchen mit verzögerter Freisetzung) erreicht wird. Ein kritischer Aspekt der Formulierung ist die Einarbeitung von Streckmitteln, die eine Burst-Freisetzung nach der raschen Freisetzung am Anfang und der Aufnahme erzeugen.
Die Formulierung kann als Paste, Gelee, Suspension oder sich schnell auflösende Oblate verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in der Form von Arzneimittelteilchen, mikroverkapselten Teilchen oder Arzneimittel-Polymerteilchen vorhanden sein. In einer Ausführungsform werden sowohl Methylphenidat mit verzögerter Freisetzung als auch das unge schützte Methylphenidat sorgfältig gemischt und in einem passenden Medium unter Bildung einer Paste oder eines Gels suspendiert. Erdnussbutter oder Alginat, die mit Himbeere und einem Süßungsmittel aromatisiert sind, sind Beispiele für die vielen geeigneten Geschmacksmaskierungsmittel.
Zur Manipulation der Dosis kann die Formulierung beispielsweise als Paste, die in einer Tube ähnlich der zur Abgabe von Zahnpasta verwendeten abgepackt ist, bereitgestellt werden. Die Paste kann aus einer Öffnung einer festen Größe derart herausgedrückt werden, dass eine gegebene Länge der Paste eine spezifizierte Dosis von Methylphenidat enthält, beispielsweise ein Inch 5 mg Methylphenidat enthält, zwei Inch 10 mg Methylphenidat enthalten. Ein alternativer Ansatz ist die Verpackung der Paste in einer einer Spritze zur subkutanen Injektion ähnlichen Abgabevorrichtung, die bezüglich der Dosis kalibriert ist. Ein weiterer alternativer Ansatz ist eine Verpackung der Formulierung als gelatineartiger Feststoff, beispielsweise eine Geleesüßigkeitenstange. Die Stange kann für eine passende Dosierung in Einheiten von Methylphenidat eingekerbt oder markiert sein. Ferner ist das Potential eines intravenösen Missbrauchs des Methylphenidats deutlich verringert, wenn es in der Form einer halbfesten Suspension von Teilchen in einem Substrat auf Fettbasis, wie Erdnussbutter, oder einer Suspension fester Teilchen in einem halbfesten Gel vorliegt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurden Formulierungen zur oralen Verabreichung zur Freisetzung eines Arzneimittels, insbesondere von Methylphenidat, in zwei oder mehreren pharmakokinetischen Spitzen durch die Kombination verschiedener Freisetzungsformen zu einer einzigen Formulierung entwickelt, wobei ein entscheidender Aspekt der Formulierung das Einarbeiten von Streck mitteln oder eine Formulierung des Arzneimittels zum Hervorrufen einer unmittelbaren Freisetzung und Aufnahme des Arzneimittels nach einem Zeitraum, typischerweise zwischen zwei und acht Stunden, vorzugsweise drei Stunden nach der ursprünglichen Zufuhr und Aufnahme des Arzneimittels ist.
I. Arzneimittelformulierung und Verfahren zur Herstellung derselben
A. Zuzuführende Arzneimittel
Obwohl im wesentlichen jedes Arzneimittel, das zur Zufuhr bzw. Abgabe an den Gastrointestinaltrakt geeignet ist, in der hier beschriebenen Formulierung zugeführt werden kann, ist das bevorzugte Arzneimittel eines, das vorteilhafterweise in zwei oder mehreren pharmakokinetischen Spitzen zugeführt wird. Das bevorzugte Arzneimittel ist Methylphenidat (Handelsbezeichnung RITALIN^TM). Dieses Arzneimittel ist als Methylphenidathydrochlorid in Tabletten von 5, 10 und 20 mg zur oralen Verabreichung verfügbar. Eine Formulierung mit nachhaltiger Freisetzung ist ebenfalls verfügbar. Diese werden in geteilten Dosierungen zwei- oder dreimal täglich verabreicht. Die hier beschriebenen Formulierungen werden unter Erreichen der gleichen wirksamen Dosierungen verabreicht, erfordern jedoch nur eine einzige Verabreichung pro Tag.
B. Freisetzungsformulierungen
Die Formulierung mit Mehrfachfreisetzung besteht aus mindestens zwei Komponenten: Arzneimittel, das unmittelbar aufgenommen wird und typischerweise in der Form von Arzneimittelteilchen, einer Arzneimittellösung oder einer Arzneimittelsuspension vorhanden ist, ohne enterische Überzüge oder Überzüge zur gesteuerten Freisetzung oder eine Kapsel, und Arzneimittel, das zur verzögerten Freisetzung formu liert ist, typischerweise in der Form einer Kapsel-, Überzugs- oder Mikroteilchenformulierung, die die Freisetzung und Aufnahme des Arzneimittels über einen Zeitraum von Stunden, typischerweise zwischen zwei und acht Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden verzögert. Die Formulierung umfasst ferner ein Mittel zur raschen Freisetzung der zweiten Komponente mit verzögerter Freisetzung.
Arzneimittelformulierungen sind bekannt. Diese können aus reinem Arzneimittel entweder in Lösung (zur unmittelbaren Aufnahme), in der Form eines trockenen Pulvers oder in Suspension bestehen. Für die Komponente zur verzögerten Freisetzung muss das Arzneimittel in der Formulierung einer Kapsel, einer überzogenen Tablette oder eines Mikroteilchens sein, wobei das Arzneimittel erst freigesetzt wird, wenn das Kapsel-, Überzugs- oder Mikroteilchenmaterial durch hydrolytische und/oder enzymatische Wirkung durchstoßen bzw. durchdrungen wird. Eine Vielzahl von enterischen Überzügen, Proteinüberzügen oder Filmen ist für eine Verzögerung der Freisetzung bekannt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden weitere pharmakokinetische Spitzen durch die Freisetzung des Arzneimittels Methylphenidat in feinteiliger Form aus enterisch überzogenen Pellets oder Mikrokügelchen, die für eine rasche Freisetzung nach Auflösen des enterischen Überzugs formuliert sind, erreicht. Pellets oder Mikrokügelchen mit verschiedenen Arten und/oder Dickegraden enterischer Überzüge können kombiniert werden, um zwei, drei oder mehr pharmakokinetische Spitzen zu erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Gemisch durch eines von mehreren dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannten Verfahren zu kleinen Teilchen pelletisiert. Die Pellets werden dann mit einem einer Zahl von pH- empfindlichen enterischen Überzugsmaterialien, die wasserbeständig sind, nach einem von mehreren, dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannten Verfahren überzogen.
Mittel zur raschen Freisetzung bestehen vorzugsweise aus einer Nahrungsmittel- oder Arzneimittelklasse, die bei Einwirken von Wasser und/oder eines definierten pH-Werts unter rascher Erzeugung eines Ausbruchs eines Gases, beispielsweise Kohlendioxid, der die Überzugs-, Kapsel- oder Teilchenzusammensetzung "wegbläst", reagiert. Typischerweise ist dies eine Nahrungsmittelsäure in trockener Form (wie Citronensäure) und eine Substanz eines trockenen Pulvers, die in Kombination mit Wasser und Säure Kohlendioxid rasch bildet und freisetzt (beispielsweise Backpulver).
Diese Stufe kann gleichzeitig mit dem Formen des Arzneimittels zu Pellets oder Teilchen erfolgen. Beispielsweise werden gleiche Gewichtsmengen von Methylphenidat, Citronensäure und Natriumbicarbonat mit einem Bindemittel, Methylcellulose, sorgfältig gemischt, zu Teilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 2 mm pelletisiert und in eine Wirbelschichtvorrichtung zum Überziehen mit EUDRAGIT^TM platziert. Die Pellets ergeben die zweite "Spitzenfreisetzung" von Methylphenidat, da die Pellets den Magen intakt durchlaufen. Wenn die Pellets etwa ein Drittel der Länge des Dünndarms durchlaufen haben, ist der pH-Wert ausreichend gestiegen, um den dünnen wasserbeständigen pH-empfindlichen Überzug aufzulösen. Dies dauert etwa drei bis vier Stunden. Wenn nun Wasser mit der Citronensäure und Natriumbicarbonat in Kontakt kommt, erfolgt eine rasche Reaktion, die Kohlendioxid freisetzt und das Methylphenidat dispergiert, das, da es in fein zerteilter Form rasch dispergiert wurde, rasch absorbiert wird, was die zweite "pharmakokinetische Spitze" ergibt.
C. Träger
Die Formulierung kann auch Bindemittel, den Geschmack modifizierende Komponenten, Nahrungsmittelfarbmittel und Viskositätsmodifizierungsmittel enthalten. Die Arzneimittelformulierung kann in der Form einer Suspension, Kapsel, Tablette, Paste, eines Gels oder einer festen oder halbfesten Form, wie einer "Süßigkeitenstange" sein. Die Vorteile der Suspension, Paste, des Gels und fester oder halbfester Formulierungen bestehen darin, dass sie leicht in Dosierungen geteilt werden können, die auf der Basis des Alters und der Größe des Empfängers genauer eingestellt werden können und auch schwieriger missbräuchlich verwendet werden können, da sie nicht injizierbar sind.
Den Geschmack modifizierende Materialien sind bekannt. Kaugummi- und Fruchtaromen werden für pädiatrische Formulierungen häufig verwendet. Beispielsweise kann das Arzneimittel in einer wässrigen Lösung, die einschlägig bekannte Süßungsmittel und/oder Aromatisierungsmittel enthält, gelöst oder suspendiert werden. Erdnussbutter oder Alginat, die mit Himbeere und einem Süßungsmittel aromatisiert sind, sind Beispiele für die vielen als den Geschmack maskierende Mittel geeigneten Medien.
Bindemittel können ebenfalls, falls nötig oder gewünscht, zugesetzt werden. Beispielsweise kann die Formulierung oral als Paste, Gelee, Suspension oder sich schnell auflösende Oblate verabreicht werden. In einer Ausführungsform werden sowohl das pelletisierte als auch das ungeschützte Methylphenidat sorgfältig gemischt und in einem passenden Medium zur Bildung einer Paste oder eines Gels suspendiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform für Methylphenidat wird die erste pharmakokinetische Spitze durch die Frei setzung von geschmacksmaskiertem Methylphenidat, das nicht enterisch überzogen ist, erreicht, während eine zweite pharmakokinetische Spitze durch die Freisetzung von Methylphenidat in einer feinteiligen Form aus enterisch überzogenen Pellets oder Mikroteilchen, die für eine rasche Freisetzung nach Auflösung des enterischen Überzugs formuliert sind, erreicht wird.
II. Verfahren zur Verabreichung und Dosierungsmanipulation
Zur Manipulation der Dosis kann die Formulierung beispielsweise als Paste, die in einer Tube, die ähnlich den zur Abgabe von Zahnpasta verwendeten ist, verpackt ist, bereitgestellt werden. Die Paste kann aus einer Öffnung einer fixierten Größe derart gedrückt werden, dass eine gegebene Länge der Paste eine spezifizierte Dosis Methylphenidat enthält, beispielsweise ein Inch 5 mg Methylphenidat enthält, zwei Inch 10 mg Methylphenidat enthalten.
Ein alternativer Ansatz ist eine Verpackung der Paste in einer Dispensiervorrichtung ähnlich einer Spritze zur subkutanen Injektion, die für die Dosis kalibriert ist. Ein weiterer alternativer Ansatz ist eine Verpackung der Formulierung als gelatineartiger Feststoff, beispielsweise Geleesüßigkeitenstange. Die Stange kann in Methylphenidateinheiten zur passenden Dosierung eingeteilt oder markiert sein.

Claims

Eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten, umfassend eine erste Komponente in einer Form, die eine erste Dosis des Arzneimittels unmittelbar nach Einnahme der Zusammensetzung freisetzt; und eine zweite Komponente in einer Form, die eine zweite Dosis des Arzneimittels zu einem zweiten Zeitpunkt nach Freisetzung der ersten Dosis rasch freisetzt, wobei die erste und die zweite Dosis ein pharmakokinetisches Mehrfachspitzen-Profil des Arzneimittels liefern und wobei die rasche Freisetzung durch die Verwendung von Reagenzien erreicht wird, die bei Einwirkung von Wasser einen Burst von Gasreagenzien erzeugen, der die zweite Dosis des Arzneimittels unmittelbar dispergiert oder freilegt, so dass sie durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert werden kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel Methylphenidat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die geschmacksmaskierende Materialien umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel der zweiten Komponente mit einem enterischen Überzug versehen ist und in feinteiliger Form nach Auflösen des enterischen Überzugs rasch freigesetzt wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die zweite Komponente in Form von Pellets oder Mikrokugeln, die eine Säure und ein trockenes Pulver umfassen, wobei das trockene Pulver und die Säure bei Kontakt mit Wasser Kohlendioxid bilden und freisetzen, vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Säure eine Nahrungsmittelsäure ist und das trockene Pulver Backpulver ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, die ein Bindemittel umfasst, wobei die Zusammensetzung in Form eines festen oder halbfesten Nahrungsmittels oder einer festen oder halbfesten Süßigkeit vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer Paste, eines Gelees, einer Suspension oder einer schnell auflösenden Oblate.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form eines gelatineartigen Feststoffs.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die zweite Dosis nach zwei bis acht Stunden nach Freisetzung der ersten Dosis freigesetzt wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 10 in Form einer Paste oder eines Gels, die in der Lage ist, unter Verwendung einer zusammendrückbaren Vorrichtung zum Verabreichen einer abgemessenen Dosis der Zusammensetzung verabreicht zu werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form eines Feststoffs oder Halbfeststoffs, der zugemessen werden kann, um die richtige Dosierform bereitzustellen, wobei die Zusammensetzung geeignet ist, zum Zeitpunkt der Verabreichung an ein Individuum, das einer Behandlung damit bedarf, zugemessen zu werden.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2, 10 oder 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperaktivität und/oder einer Aufmerksamkeitsdefizitsstörung bei Kindern.
Arzneimitteldosierausgabevorrichtung, umfassend eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an einen Patienten, die die folgenden Bestandteile umfasst: eine erste Komponente in einer Form, die eine erste Dosis des Arzneimittels unmittelbar nach Einnahme der Zusammensetzung freisetzt; und eine zweite Komponente in einer Form, die eine zweite Dosis des Arzneimittels zu einem zweiten Zeitpunkt nach Freisetzung der ersten Dosis rasch freisetzt, wobei die erste und die zweite Dosis ein pharmakokinetisches Mehrfachspitzen-Profil des Arzneimittels liefern und wobei die rasche Freisetzung durch die Verwendung von Reagenzien erreicht wird, die bei Einwirkung von Wasser einen Burst von Gasreagenzien erzeugen, der die zweite Dosis des Arzneimittels unmittelbar dispergiert oder freisetzt, so dass sie durch den Gastrointestinaltrakt absorbiert werden kann, wobei die Zusammensetzung in Form einer Paste oder eines Gels vorliegt, und eine zusammendrückbare Vorrichtung zum Ausgeben einer abgemessenen Dosis der Zusammensetzung.
Arneimitteldosierausgabevorrichtung nach Anspruch 14, wobei die Zusammensetzung eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 ist.