DE1617374C2

DE1617374C2 - Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter analgetischer Wirkung

Info

Publication number: DE1617374C2
Application number: DE1617374A
Authority: DE
Inventors: Saul A. New Haven Conn. Bell; Murray Branford Conn. Berdick; William M. Madison Conn. Holliday; George C. North Branford Conn. Kiritsis
Original assignee: Eurand America Inc
Current assignee: Adare Pharma Solutions Inc
Priority date: 1965-11-18
Filing date: 1966-06-01
Publication date: 1984-04-26
Also published as: US3488418A; ES333365A1; IT1193741B; GB1116438A; DE1617374A1; BR6678816D0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter analgetischer Wirkung, bestehend aus zusammengepreßten, in Äthylcellulose eingekapselten kristallinen Aceiylsalicylsäurctcilchen.

Verfahren dieser An sind /war bereits bekannt, jedoch war es bisher noch nichl möglich. Acetylsalicylsäurc (ASS) enthaltende Präparate herzustellen, die eine verzögerte analgetische Wirkung über einen relativ langen Zeitraum aufweisen. Das Versager, vieler dieser Präparate kann der Tatsache zugeschrieben werden, daß Irühcre Untersuchungen die auftretenden chemischen und physiologischen Faktoren nicht voll und ganz berücksichtigt haben, insbesondere im Hinblick auf die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der Acetylsalicylsäure.

Es ist eine anerkannte Tatsache, daß die maximale Wirkungsdauer von ASS als Analgetikum aulgruiid des biochemischen Abbauvorgangs der ASS im Körper nur wenige Stunden beträgt. Daher muß bei Verwendung der Verbindung als Analgctikum die Verabreichung in Intervallen von einigen Stunden wiederholt werden. Infolgedessen wird in den Intervallen zwischen den Dosen die Wirkung Schwankungen unterworfen sein, da der analgetische Spiegel aufgrund der oben erwähnten biochemischen Abbauvorgänge lies Wirkstolfcs im Körper ständig sinken wird

Bis jetzt wurden zahlreiche Versuche unternommen, um die vorerwähnten Nachteile herkömmlicher ASS-Tablcttcn dadurch zu überwinden, daß die Verbindung als pharmazeutisches Präparat mit /eillich verzögerter Abgabe hergestellt wurde, so daß eine Abgabe von ASS an den Blutstrom über eine relativ lange Zeitdauer, im allgemeinen über einen Zeitraum von X Stunden, erlolgt. Die meisten dieser bekannten Präparate ergehen jedoch über den erwünschten Zeitraum keine absolut ausreichende analytische Wirkung, da dei aktive analgetische Bestandteil (ASS) rascher, als er in das Bluts> stem eingelührt wird, zu einer inaktiven Verbindung abgebaut wird, so daß der Gcsamtspiegel der aktiven Komponente /ti niedrig ist. um eine elfckiive analytische Wirkung über

den erwünschten Zeitraum auszuüben. Andere Präparate basieren auf einer Kombination von freier ASS und ASS mit zeitlich verzögerter Abgabe, um sowohl eine sofortige, als auch eine verlängerte Wirkung zu erzielen. In solchen Systemen sind die festen ASS-Partikel mit der empfindlichen Magenschleimhaut in Kontakt, was zahlreiche Forscher als Ursache für Magenreizungen und Magenblutungen ansehen.

Aus der DE-PS 12 55 607 und der US-PS 3155 590 sind Einkapseiungsverlahren von ASS durch Äthylcellulose bekannt, die jedoch nicht zu Präparaten führten, die einen optimalen ASS-Spiegel im Blut über sehr lange Zeiträume liefern und demzufolge keine verzögerte analgetische Wirkung ermöglichen. Die beiden Patentschriften erteilen auch keine Lehre hinsichtlich der Gewichtsverhältnisse, der Verteilung der Teilchengröße der ASS-Teilchen und der Größenverhältnisse der ASS-Teilchen. sowie die Einllüsse dieser Parameter auf die Depotwirkung umi die Tablettierung. Aus der US-PS 31 15 441 ist es ferner bekannt, zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit verzögerter Wirkung ASS vor der Einkapselung und der nachfolgenden Tablettierung zu Körnchen kristallinen Wirkstoffs zusammenzupressen. Körnchenlörmige ASS ist jedoch nicht nur aus dieser Patentschrift bekannt, sondern auch bereits im Handel erhältlich. Eine Lehre hinsichtlich von spezifischen Gewichtsvcrhälinissen von Kapselwandmaterial und ASS-Tcilchcn. Größenverteilung der ASS-Teilchen und Form der ASS-Teilchen ist dieser Patentschrift nicht zu entnehmen. Die ASS-Teilchen werden hier mit drei Überzügen versehen, wodurch die ASS erst nach 3 Stunden freigegeben wird, was ein Nachteil ist.

Der Erfindung liegt die Aulgabe zugrunde, ein V'erlahren /um Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter analgclischer Wirkung unter Verwendung von zusammengepreßten, in Äthylcellulose eingekapselten kristallinen Acetylsalicylsäurctcilchen zu schaffen, wobei das Präparat

(a) einen Teil der ASS schnell freisetzen soll, wenn es /um Zwecke einer sofortigen analgctischcn Wirkung eingenommen wird, und das die Abgabe der restlichen ASS über eine längere Zeitdauer verzögert, um eine analgetische Wirkung von längerer Dauer zu erzielen:

(b) es ermöglichen soll, eine Einzcldosis ASS von bequemer Größe in weniger häufigen Abstanden /u nehmen, um eine analgetische Wirkung zu erzielen, die der Einnahme von liSP-ASS-Tabletien in halber Dosis mit /wcilaeher Häufigkeit äquivalent ist:

(c) eine elfcktive schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung aulgrund der Dosis beim Schlalengehen während der ganzen Nacht hindurch bis zum Aufstehen beibehalten soll;

(d) es erlauben soll, daß ohne weiteres das Doppelte der normalen Dosis der in den Arzneimitteln ohne Verschreibungspllicht verwendeten ASS ohne die üblichen Nebenwirkungen eingenommen werden kann, um eine längere analgetische Wirksamkeit /u erzielen. Eine derartige Doppeldosis (1296 mg) ASS erzeugt, wenn sie in Form üblicher ASS-Tabletten genommen wird, hei den meisten Personen unangenehme Nebenwirkungen, wie Schwindelgelühl und Ohrensausen und \ erläiiL-v.r: ;■·. I)₁IUCr der mit einer ein/einen Dosis (64Κηιμι er/ieli-π .malgeiischen Wirkung nicht merklich.

(el eine ständige analgeiische Wirkung iiK ι em·: !ingere Zeitdauer erzielen soll, welche /wischen d·.·' I innähme der Dosen nicht aul den Wert absinkt, dei '¹H! häuliger verabreichten Dosen der ASS in ühlieher 1 i-rn: erhalten wird: und

if) den Kontakt zwischen den festen ASS-Partikdn und der empfindlichen Magenschleimhaut verhindern soll.

Diese Aulgabe wurde gemäß der Frfindung in der Weise gelöst, daß das Mengenverhältnis von Äthylcellu- " lose zu Acetylsalizylsäure zwischen 1 :22 bis 1 :50 Gewichisieile beträgt und die Acetylsalicylsäureteilchen so gewählt sind, daß im wesentlichen alle Teilchen auf einem Sieb rvii Öffnungen von 0,149 mm liegen bleiben, ein größerer Teil auf einem Sieb mit Öffnungen von ;■■ Ü.25O mm liegen bleibt und im wesentlichen alle ein Sieb mit Öffnungen von 0,841 mm passieren, wobei die räumliche Gestalt des Hduplanteüs der Acetylsalicyisäureteilchcn in der größten Abmessung nicht mehr als zweimal ihre zweite und nicht mehr als viermal ihre kleinste ι "· Abmessung aufweist, und daß die eingekapselten AcetylsaliL-ylsäurcteilchcn unter Anwendung von Druck, gegebenenfalls unter Anwendung einer kleinen Menge Bindemittel, tab/ettiert werden.

Erfindungsgemäß hergestellte Präparate sind dadurch -⁽ⁱ gekennzeichnet, daß nach oraler Aufnahme im wesentlichen die ganze eingekapselte ASS allmählich über einen Zeitraum von A Stunden durch einen Dilfusionsmcchanisnius in das Blut abgegeben wird, was überraschenderweise eine schmerzstillende Wirkung von 8 Stunden -> ergibt. Es scheint aufgrund der ungewöhnlich günstigen klinischen Ergebnisse, die bei der Verwendung von analuetischen Präparaten gemäß dieser Erfindung erzielt wurden, daß die ASS in das Blut mit einer derartigen Geschwindigkeit abgegeben wird, daß der optimale ASS- ^!" Spiegel im Blut ungefähr 4 Stunden aufrechterhalten wird.

Zum besseren Verständnis der Erfindung sollen nachstehend die in Tätigkeit gesetzten Methanismen besprochen werden, die bei der Aufnahme der crlindungsgcmäß '"> hergestellten Präparate (in Tabellenform) im Körper ablaufen.

Sobald diese Tabletten geschluckt worden sind, verfallen sie sehr rasch, und die einzelnen eingekapselten ASS-Körnchen vorteilen sich im Magen. Die Magensäfte dil- ⁴" lundieren langsam durch die dünnen MikrokapscJwände ein, lösen die ASS auf und diffundieren langsam wieder nach außen. Die Geschwindigkeit dieses Vorgangs wird durch die Art des Wandmaterials, durch die Wanddicke (solange es sich um einen kontinuierlichen Film handelt) ^4l und durch die Beschaffenheit der Umgebung bestimmt. Die Umgebung ist veränderlich, da sie durch die Menge und die Art der Saite und der aulgenommenen Nahrungsmittel beeinflußt wird. Nach einiger Zeit, die voii Person /u Person und von Fall zu Fall verschieden ist, '" gelangt der Mageninhalt in den Zwölffingerdarm, danach in den Dünndarm, dann in den Dickdarm und anschließend in die Eingeweide. Dadurch ergibt sich eine sich rindernde Umgebung, wodurch die Geschwindigkeit hccinilul.il wird, mit welcher der aktive Bestandteil aus "" den Mikrokapseln von ASS extrahiert und zu,- Aufnahme durch die Magen- und Darmwände in den Blutkreislauf zur Verfügung gestellt wird.

Das Ganze wird weiter noch dadurch kompliziert, daß inner den im Magen, in den Därmen und im Blutkreis- ^b" laut herrschenden Bedingungen die ASS zu Salicylsäure ιSS) hydrolysiert wird. Sowohl ASS als auch SS sind als wirksame \nalgetika bekannt; die meisten medizini-M'hcn Experten stimmen darin überein, daß ASS ein kralligeres Analgetikum ist. ^b)

\rzneimiuel mit zeitlich verzögerter Abgabe können durch allgemein angewandte in vitro-Verlahren zur BcMimmune der Extrakiionsiieschw indigkcil des aktiven Bestandteils unter normalen Laborbedingungen gekennzeichnet werden. Unter Verwendung derartiger Verfahren als Richtlinie wurden verhältnismäßig dickwandige MikroKapseln zunächst in vino untersucht, wobei sie ungefähr die Hälfte ihres ASS-Inhaltes in der ersten Stunde, und danach langsam und konstant den Rest der Verbindung während der nächsten 6 bis 8 Stunden abgaben. Wenn dieses Präparat in vivo verwendet wird, kann im Blut nach 2 Stunden sehr wenig ASS festgestellt werden. Die Herabsetzung der Wandstärke lieferte einen höheren ASS-Spiegel über ^!Stunden und einen höheren Salicylatspiegel über 8 Stunden, jedoch verbesserte sich der ASS-Blutspiegel jenseits des Zeitraums von 2Stunden nicht merklich. Es hatte d^n Anschein, daß irgendein unbekannter Faktor in die Übertragung der ASS, jedoch nicht der SS, von den Mikrokapseln in den Blutstrom eingriff. Erst als eine drastische Verminderung der Wandstärke angesichts gegenteiliger früherer Beweise urücrsuch! wurde, erzielte man eine Übertragungsgeschwindigkeit der ASS von den Tabletten in die Blutbahn, die einen optimalen Biutspiegel für ASS über einen längeren Zeitraum ergab. Durch die Erzielung eines optimalen Biutspiegcis über ungefähr vier Stunden entdeckte man. daß eine effektive verzögerte analgetische und entzündungshemmende Wirkung für einen Zeitraum von 8 bis 12 Stunden erzielt werden konnte. Während die genauen biologischen oder physiologischen Mechanismen nicht bekannt sind, wenn ASS ihre schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung ausübt, wird eine solche Wirkung anscheinend nicht nur ausgeübt, wenn ASS in der Bluibahn ist. sondern auch, wenn sie aus der Blutbahn entfernt und in anders Teile des Körpers befördert wird.

Eine klinische Untersuchung über die analgetische Wirkung zeigte die Vorzüge de.' ertindunasgcmäß hergestellten pharmazeutischen Präparate gegenüber zwei verschiedenen Dosierungssystemen mit not maler ASS bei der gleichen täglichen Gesamtdosis. Diese Testreihe mit ambulanten Patienten umfaßt« 26 Fälle mit rhcumatoider Arthritis und Bindegcwebs:ntzündung und war dreiteilig, zweilach verschlüsselt mit Wechselmöglichkeit; in dieser Untersuchung wurden 1296 mg der Zusammensetzung gemäß Beispiel I !nachfolgend im einzelnen beschrieben und als ASS mit zeillich verzögerter Abgabe (SRA-20) bezclchnetl alle 8 Stunden (mit Placebos dazwischen), mit 1296 mg regulärer ASS (A-20) alle 8 Stunden (mit Placebos dazwischen) und 778 mg regulärer ASS (A-12) alle 4 Stunden fünf Dosen, verglichen.

Die Untersuchung wurde In einer größeren rhcumatologischcn Klinik durch einen hoch qualifizierten Kliniker durchgeführt.

Die Hauptergebnisse sind In Tabelle I und Il sowie in den Abb. I und 2 der beiliegenden Zeichnungen dargestellt. Es sei darauf hingewiesen, daß sich bei den Kurven der Abb. 1 und 2 am Fuße jeder Kurve eine statistische Analyse der Ergebnisse im Hinblick auf jedes Zeilintervall (in Abb. 1) und auf jedes festgestellte Charaktcristikum (in Abb. 2) befindet. Jeder Eintrag in der tabellenartigen Analyse ist eine Darstellung der statistischen Bcde'Hung der Unterschiede zwischen den Ergebnispaaren. Dort, wo eine Prozentzahl angegeben ist. gibt diese die Wahrscheinlichkeit an. daß das Ergebnis durch Zufall Zustandekommen konnte. Das heißt. ».:0,Ιί.« bedeutet, daß die statistische Sicherheit größer als ¹M.4". Ist, daß der festgestellte Unterschied real und bedeutungsvoll ist. Bei klinischen Untersuchungen mit Arzneimitteln wird eine statistische Sicherheit von 95"., oder

mehr von Sachverständigen als signifikant anerkannt. (Das heißt also, in den Tabellen der Abb. 1 und 2 bedeuten sämtliche Werte von 5"» oder weniger, daß die Unterschiede signifikant sind.) »NSS« bedeutet: Keine staiisti-

Tabclle I

Gesamtbevorzugung einer Droge

sehe Bedeutung. Das heißt also, sämtliche F.rgebnispaare. die mit »NSS« bezeichnet sind, können vom statistischen Gesichtspunkt aus als identisch betrachtet werden.

	SRA 20	h)	A-20	i h)	A-12	h!
	(20 g μ Χ	'VlI	(20 g M !■	"/I.	(12 g μ 4	%
	Anzahl		Anzahl		Anzahl
Patientenwahl		Ί 1 I / -'. ι		η		3 8
Erstens	19	3.8	0	23.1	I	23,1
Zweitens	1	0	6	26,9	6	23,1
Drittens	0	0	7	26,9	6	26,9
Zweitens/Drittens	0	23.1	7	23,1	7	23,1
Kein Unterschied	6		6		6
Arztbewertung		88.5		0		7,7
Erstens	23	0	0	23.1	-J	46,2
Zweitens	0	0	6	46.2	12	23.1
Drittens	0	7.7	12	26.9	6	19.2
Zweitens/Drittens	2	3. S	7	3,8	5	3,8
Kein Unterschied	I	1	I

Tabelle Il

Symptom-Indices*) nach Tageszeit

	SRA-20	A-20	3 T	A-12
	(20 g μ 8 h>	(20 g q 8 h)	I	(12 g q 4 h)
Vorhergehende			(I
Nacht
Unbehagen	1,21	1,89	1,85
Etliche Male	1,20	2.29	2.45
wach
Beim Aufstehen
Schmerzen	1,22	2,05	1,98
Steifheit	1.27	1,87	1,86
Schmerzen
Morgens	0,40	0,69	0.70
Nachmittags	0.30	0.56	0.26
Abends	0.41	1.00	0,42
*) Basierend uul'dcr	Sk;ilu: Stark -
	*l,I.M_t Leicht =
	Kein

Die Untersuchung zeigt eindeutig die Überlegenheit eines erfindungsgemüß hergestellten ASS-Präparats (SRA-20) im Vergleich zu beiden Dosierungssystemen mit regulärer ASS (A-20 und A-12). Trotz der vollständigen Verschlüsselung der Arzneimittel aufgrund der verwendeten Codierungsmethode bevorzugten 19 von 26 Patienten SRA-20 vor beiden anderen Mitteln, d. h. A-20 und A-12, und nur ein Patient bevorzugte die normale ASS q4h A-12, während die restlichen sechs keinen Unterschied feststellten. Objektiv gesehen, hielt der Arzt SRA-20 bei 23 von 26 Patienten größtenteils aufgrund seiner größeren Wirksamkeit während der Nacht und beim Aufstehen für besser als A-20 und A-12. Dies wurde durch eine größere Punktzahl für SRA-20 im Vergleich zu A-20 und A-12 (welche nicht voneinander zu unterscheiden waren) im Hinblick auf nächtliches Unbehagen, wiederholtes Aufwachen in der Nacht, Schmerzen beim Aufstehen und Morgensteife bewiesen. Die Punktzahl für SRA-20 im Hinblick auf Morgensteife war weiterhin besser als für A-20 und Λ-12, obwohl der Unterschied keine statistische Bedeutung mehr crreichie. Während des Nachmittags und Abends war SRA-20 von den 778 mg ASS. also von A-12, das alle vier Stunden eingenommen wurde, nicht zu unterscheiden, jedoch waren alle beide den 1296 mg ASS alle 8 Stunden. A-20. überlegen, wobei der Unterschied am Abend hohe statistische Bedeutung erlangte. Eine nennenswerte Anzahl von Nebenwirkungen irgendwelcher Art wurde nicht berichtet, jedoch war das nicht überraschend, da es sich um Patienten handelte, die schon einige Zeit reguläres ASS gegen ihre Arthritis nahmen.

Es sei noch erwähnt, daß bei der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung das bei der Bewertung effektiver Analgesic benutzte Kriterium der ASS-Spiegel im Blut ist. Dieses Verfahren unterscheidet sich ganz wesentlich von den Kriterien, die in der Regel zur Vorherbestimmung der Analgcsie bei ASS angewendet werden; insbesondere war es bis jetzt bei den Fachleuten auf dem Gebiete des ASS mit zeillich verzögerter Abgabe üblich anzunehmen, daß beim Versuch, effektive Analgcsie über eine längere Zeitdauer zu erzielen, die Analgesic in Verbindung mit dem SS-Spiegel Im Blut steht, wobei dieser Spiegel SS und ASS umfaßt.

Da die oben genannten Kriterien, die bis jetzt üblicherweise zur Bewertung des Analgesiegrades, basierend auf dem SS-Spiegel oder dem Salicylatspiegel, benutzt wurden, keine genaue Bestimmung des Analgesiegrades erlauben, wird der ASS-Spiegel im Blut als viel realistischere Richtschnur angesehen.

Wie bereits ausgeführt, wird unter den im Magen, im Darm und in der Blutbahn herrschenden Bedingungen ASS innerhalb eines kurzen Zeitraums hydrolysiert und ergibt dann SS. Die vorerwähnten Vorzüge der ASS eegcnüber der SS als Analgetikum stützen ebenfalls die Auffassung, daß die Bestimmung des ASS-Spiegels ein signifikanterer Maßstab für die Bewertung der analgeti-

7 8

schon Wirksamkeit einer ASS-Posierungslorm ist als ASSTcilchen so gewühlt, dad Im wesentlichen alle aul

sowohl der SS-Spiegel im Blut als auch der gesamte einem Sieh mit ÖITnungcn von (1,14') mm liegenbleiben.

Salio l.itspiegel im Blut wobei das Wort »im wesentlichen» verwendet wird, um

\'H/UL'sweisi. werden die gemäß der vorliegenden das Vorhandensein von I einstollen einzuschließen, diL

l-.rlindung \ eiwendeten ASS-Ansiit/e mit eingekapseltem "j eventuell vorhanden sein können, fin größerer Teil

ASS in form \on Tabletten \erwendet. Typische ASS- bleibt aiii'einem Sieb mit Öffnungen von 0.250 mm lit.

"1 .iMctien mit /eillich verzögerter Abgabe werden hcrge- gen. und im wesentlichen alle ein Sieb mit Öflnungen

■•it'll ,ILi^ von 0.X4I mm passieren. In der vorhergehenden feststellung wird der Ausdruck »im wesentlichen« verwendet.

Lintekapselie ASS 95 Gew.-''. io um das Vorhandensein von Agglomeraten einzuschlie-

Tahlcttiertrager 5 Gew.-",. Ilen, die eventuell vorhanden sein können.

Mikrokristalline Cellulose Zum Formen der Tabletten können übliche pharma-

(»Avicel«. hergestellt von zculische Tableitiereinrichiungen verwendet werden,

^..„j-j^...- \'j_stüSC Con ) vonii.isgestM?!, (lud Vorsichtsmaßnahmen getroffen wer- 1·

Guaruummi ^l5 ^^η· ^{unl em} Aulbrechen der eingekapselten Teilchen zu j'i

hiik.L'.S.P. vermeiden, Eine der wichtigsten Vorsichtsmaßregeln f]

Maisstärke. LSP. besteht darin, daß man die optimale Tcilchenform der jj)

eingekapselten ASS wühlt. Da der Verkapsclungspro/eß |;

die in einer solchen Zusammensetzung verwendet und die Teilchentorm nicht ändert, bedeutet das, dad eine

unter solchen Bedingungen tablettiert werden, dad die 20 Auswahl der Teilchengestalt der Ausgangs-ASS erlorder-

dünnen Wände der eingekapselten ASS-Körnchen nicht lieh ist. Zahlreiche handelsüblichen ASS-Formen sind

leiden oder auseinanderbrechen. Die Verbindung mud kristalline Stäbchen, wobei das Verhältnis von Länge zur

eine Tablette ergeben, die Lagerung und Versand ohne Dicke bis zu 5 : 1 sein kann. Derartige langgezogene

Bröckeln oder Brechen übersteht, die sich jedoch leicht Stäbchen brechen leicht, wenn sie dem Tablettierdruck

und schnell auflöst, wenn sie mit Speichel oder Magen- 25 ausgesetzt werden. Teilchen, wenn sie dem Tablettier-

salt benetzt wird, um diskrete Partikel eingekapselter druck ausgesetzt werden. Teilchen, die der Bruehgeiahr

ASS zu ergeben. tatsächlich widerstehen, wenn sie dem Tablettierdruck

ASS-Tableitcn mit zeitlich verzögerter Abgabe können ausgesetzt werden, sind solche, bei denen die größte

so hergestellt werden, daß sie jede angemessene ASS- Dimension nicht mehr als zweimal ihre zweite Dirnen-

Dosis enthalten Typische Tabletten Tür Erwachsene ent- M sion und nicht mehr als viermal ihre kleinste Dimension

halten 324 mg. 486 mg oder 648 mg ASS, wobei es sich betrügt. Es ist vorzuziehen, ASS-Teilchcn zu verwenden, _tj

hei der letztgenannten Menge um die größte handelt, die die aus verdichteten ASS-Kristallen gebildet worden |

von den meisten Personen leicht genommen werden sind, da derartige Teilchen weniger dazu neigen, ihre |

kann. Tabletten Tür Kinder können 162 mg ASS cnthal- Abgabegeschwindigkeit zu ändern, nachdem sie dem fj

ten. ³⁵ Druck des Tablettiervorgangs ausgesetzt gewesen sind. |

ASS-Tablctten mit zeitlich verzögerter Abgabe können Nachfolgend sind spezifische Beispiele für ASS-Prüpa- f

bis zu 96"., aktive Bestandteile, ASS, enthalten. Es gibt rate mit zeitlich verzögerter Abgabe gemäß dci vorliegen- I

keinen kritischen tieferen Grenzwert. Jedoch sind vom den Erfindung angegeben. Die Beispiele A. B, C und D I

praktischen Gesichtspunkt her Tabletten, die weniger als beziehen sich auf das Präparat mit eingekapselter ASS. |

ungelähr 75",, ASS enthalten, zu voluminös im Hinblick ⁴⁰ wobei der berechnete ASS-Gehait von 95,5 bis 97.5",,

auf das leichte Schlucken einer typischen ASS-Dosis, reicht, wührend sich die Beispiele 1 und 2 auf die Her- f

uua sie eifuiuiiü"! eine übergroße Anzahl Tabletten pro stellung von Tabletten aus eingekapselten ASS-Präpara- ι

Normaldosis. ten gemäß Beispiel C bzw. D beziehen. |

Als Alternative können die eingekapselten ASS-Körn- HA

chen in übliche pharmazeutische Gelatinekapseln (ohne ⁴⁵

Tablettiermittel) gegeben werden, um ASS-Kapseln mit In diesem Beispiel werden die Verfahren und Arbeitszeitlich verzögerter Abgabe zu erhalten. Die praktischen weisen angewandt, die in der US-PS 31 55 590 beschrie-Nachteile dieser Form des Mittels sind die, daß die Kap- ben sind, wobei Cyclohcxan das Lösungsmittel, ASS das sein viel voluminöser als (stark komprimierte) Tabletten Kernmaterial, Athylccllulose das Wandmaterial ist und

.sii'iu lind UdU uä5 LinSCiZCri uC-Γ WirkSaTTlKCit CrnCiiuCn Butylkautschuk VCrWCPiuCi Wird, um die VVaMUMlUtGrUiI-

(um mindestens eine halbe Stunde) verzögert wird. lösung als getrennte Phase beizubehalten. Die ASS-Teil-Wie bereits erwähnt, besieht die erfindungsgemäß her- chen sind so gewählt, daß sie im wesentlichen alle auf gestellte eingekapselte ASS aus teilchen; in einigen FaI- einem Sieb mit Öffnungen von 0,149 mm liegenbleiben, len sind die Teilchen gleichförmig (einzelne Körnchen). ein größerer Teil auf einem Sieb mit Öffnungen von während in anderen Fällen die Körnchen Aggregate bit- ⁵⁵ 0,250 mm liegenbleibt und im wesentlichen alle ein Sieb den und kein gleichförmiges Aussehen haben; mit ande- mit Öffnungen von 0,841 mm passieren. Die körnigen ren Worten: Die Teilchen können eine Mischung von ASS-Tellchen haben die Form von klumpigen Partikeln, einzelnen Teilchen oder ein Aggregat von Teilchen sein, wobei der Hauptanteil an Partikeln der größten Abmesdie sich vereinigt haben, die ersteren haben ein gleichför- sung nicht mehr als zweimal die zweite Abmessung und miges, die letzteren ein nicht gleichförmiges Aussehen. ⁶⁰ nicht mehr als viermal die kleinste Abmessung beträgt. Die Teilchen sind mit einer dünnen Wand aus Äthylcel- Die Äthylcellulose hat einen Äthoxylgehalt von im Mose umhüllt, die bis zur erforderlichen Dicke durch wesentlichen 49,1%, bezogen auf das Gewicht, und eine eine programmierte Kontrolle der Kühlgeschwindigkeit Viskosität von 103 bis 108 mPa · s als 5%ige Lösung, und der Bewegungsgeschwindigkeit aufgebaut wird, bezogen auf das Gewicht, in einem 20'Wgen Alkowcbei in der Herstellung von eingekapselter ASS ein ⁶⁵ hol/ToIuol-Lösungsmittel. Der Butylkautschuk hat eine Gewichtsverhältnis von ASS-Kernmaterial zu Äthylcellu- Mooney-Viskosität von 60 bis 75, Ablesewert 8 Minuten loseschalenmaterial im Bereich von 22: 1 bis 50:1 Ver- bei 100^aC. Das beabsichtigte Verhältnis von Kernmatewendung findet. Wie außerdem bereits erwähnt, sind die rial zu Kapselwand ist 22 : 1.

In ein geeignetes Gefäß werden
3",.ige l.ösunt»,
bezogen aul das Gewicht
des Butylkautschuk* in Cyclohexan
F.ssigsilureanhydrid
Äthvleellulosc laut Vorschrift
Acetylsalicylsäure

229 kg

1135 ml

1.81 kg

39.9 kg

unter Rühren eingebracht. Das Gemisch wird auf 80^C erhitzt und ausreichend gerührt, damit sich sehr kleine flüssige Einheiten Äthylccllulose-Cyclohexanlösung ergeben, die zwischen den ASS-Partikeln verteilt sind. Das Gefäß wird unter fortgesetztem Rühren abgekühlt und die llüssigen Einheiten des wandbildenden Materials setzen sich auf den ASS-Partikeln ab. Die Abkühlung wird bis auf Raumtemperatur fortgesetzt, anschließend werden die Kapseln durch Dekantieren, Filtrieren. Zentrifugieren o.a. zurückgewonnen. Zum Reinigen werden die Kapseln mit Cyclohexan gewaschen und erneut filtriert, um etwaigen mitgerissenen Butylkautschuk zu entfernen; dann werden die getrocknet.

Die Kapseln bestehen im wesentlichen aus 95,4".. ASS und geben beim Rühren wahrend 1 Stunde in simulierlern Magensaft bei 37° C im wesentlichen 40".. ihres ASS-Gchaltes ab; sie können zur Bereitung von üosierungsformen verwendet werden.

daß die beabsichtigte Verhältniszahl zwischen Kernmaterial und Kapselwandmaterial 35 : I betrügt.

In ein geeignetes GeIiIB werden

' 2"..IgC Lösung, 22" ke

bezogen aul das Gewicht
des angegebenen Polyülhylenharzcs _{mjl nlcdrlgem} M₀|_cku|_argCwicht In Cyclohexan

i" Bsigsäureanhydrid 1135 ml

Athylcellulo.se nach Vorschr.lt L->6kg

ASS In der angegebenen Teilchengröße 4/.6 ke

ι > unter Rühren eingebracht, um ein System zu bilden, das auf 80' C erhitzt und ausreichend gerührt wird, um sehr kleine flüssige Einheiten Älhylcellulose-Cyclohexanltfsung zu ergeben, welche zwischen den ASS-Teilchen \erteilt sind. Abkühlen und Rühren werden fortgesetzt, die

-'<> einzeln überzogenen ASS-Teilchen werden aufgcnmnmen, zum Zwecke der Reinigung gewaschen und danach getrocknet, wie in Beispiel A beschrieben.

Die in diesem Beispiel hergestellten Kapseln sind im wesentlichen 96.4% ASS und geben im wesentlichen dl

-'"' ihres ASS-Gehaltes ab. wenn sie in simuliertem Magensaft bei 37 C 1 Sunde lang gerührt werden; sie können zur Bereitung \on D.isierungslormen verwendet werden

Beispiel B

Dieses Beispiel bedient sich eines ahnlichen Systems wie das in Beispiel A beschriebene mit der Abweichung. daß Polyiithylcnharz mit niedrigem Molekulargewicht. einer Viskosität von 7,5 bis 10 Pa ■ s bei 150^l'C (wie Epolenc C-IO der Firma Tennessee Eastman Chemical Company) verwendet wird, um die Wandmateriallösung als getrennte Phase beizubehalten. Das beabsichtigte Verhältnis von Kernmaterial zu Kapselwandmaicrial ist 28:1.

In ein geeignetes Gefäß werden
2"„ige Lösung, 229 kg

bezogen aut das Gewicht
des angegebenen Polväthvlenharzes
mit niedrigem Molekulargewicht
in Cvclohexan

Essigsäureanhydrid 1135 ml

Äthylccllulose nach Vorschrift 1.81 kü

ASS in der angegebenen Partike Uiroße >().X2 ku

unter Rühren einiiebrachi. um ein System zu bilden, das aul 80 C erhitzt und ausreichend gerührt wird, um sehr kleine flüssige Einheiten Äthylccllulose-Cyclohcxanlüsung zu erhalten, die zwischen den ASS-Partikeln verteilt sind. Abkühlung und Rühren werden fortgesetzt, die einzclnen überzogenen ASS-Partikel werden aufgenommen und zum Reinigen gewaschen und danach getrocknet. wie in Beispiel A angegeben.

Die erhaltenen Kapseln bestehen im wesentlichen aus 96.0% ASS und geben im wesentlichen 53% ihres ASS-Gehaltes ab, wenn sie in simuliertem Magensalt bei 37° C 1 Stunde lang gerührt werden; sie können zur Bereitung von Dosicrungsformen verwendet werden.

Dieses Beispiel bedient sich eines ähnlichen Systems wie das in Beispiel B beschriebene, mit der Ausnahme,

Beispiel D

Dieses Beispiel bedient sich eines ähnlichen Systems wie das in Beispiel B beschriebene, mit der Ausnahm«.-. i> daß das beabsichtigte Verhältnis von Kernmaierial zu Kapselwandmaterial 50 : 1 beträgt.

In ein geeignetes Gefäß werden
2",ige Lösung. 454 kg

des anueuebenen Polyathylenharz.es mit niedrigem Moleküiar'iewicht in Cyclohexan

₄-, Essigsäureanhydrid 2270 ml

Älhylccllulose nach Vorschrilt 1.91kg

ASS in der angegebenen Partikelgröße 95.3 kg

u Hler R uhren ei nuebrachl. um ei η Svstcm zu bi Iden. das

>() aul 80' C erhitzt und ausreichend gerührt wird, um sehr kleine tlüssige Einheiten Äthylcellulose-Cyciohexaniosung zu ergeben, die zwischen den ASS-Teilchen verteilt sind Abkühlen und Rühren werden fortgesetzt, die cinzein überzogenen Teilchen werden aufgenommen,

« zwecks Reinigung gewaschen und anschließend, wie in Beispiel A beschrieben, getrocknet.

Die in diesem Beispiel hergestellten Kapseln sind im

wesentlichen 97,8",, ASS und geben im wesentlichen 68"..

ihres ASS-Gchaltcs ab, wenn sie in simuliertem Magen-

t>0 saft bei 37° C 1 Stunde lang gerührt werden; sie können zur Bereitung von Dosierungslormen verwendet werden.

B c i s ρ i e I 1

Die folgende Zusammensetzung wurde unter Vcrwendung der üblichen pharmazeutischen Vcrarbcitungseinrichtungen gemischt;

Gewicht

Ansät/ pro Tablette l'ro/ent

(kg) (mg)

hngckapselie ASS nach 25.X96 6M 93.13

Beispiel C (^l>6.4 '. Ace-

t> Is.ilio !saure ι
\\uel (Mikrokristalline 1.365 35 4.91

Cellulose!

Maisstärke 0,390 IO 1.40

Ciiiargummi 0.156 4 0.56

27,807 7i3

i 00.00

Dieses (iemisch wurde mit HiIIe einer herkömmlichen pharmazeutischen Roiier-Tableitiermaschinc unter Vcrwemlung von kapscllomiigcn Stanzen (Länge 15,9 mm. Hivitc 7.3 mm) tablettiert, wobei man Tabletten erhielt, die eine Dicke von im wesentlichen 6,6 mm, ein Gewicht von im wesentlichen 713 mg. eine Festigkeit von im wesentlichen 12.5 kg (geprüft mit einem Stokes-Tableticnlestigkeilsprüfgcrät) hatten: die Aullösedauer betrug weniger als 45 Sekunden in destilliertem Wasser von 37 C. Tabletienproben ergaben 648 mg ASS/Tablette. die T.ibleucn enthielten 0.05'¹.. SS und gaben im wesentlichen 6S " ihrer ASS ab. wenn sie in simuliertem Magcns.iii hei 37 C 1 Stunde lang gerührt wurden.

Die oben beschriebene Zusammensetzung (SRA-20) ist das analytische Präparat, das in der bereits erwähnten kliniscnen Testreihe bei der Erläuterung der Tabellen i

und Il und der Abbildungen I und 2 in den Zeichnungen \erwendet wurde.

Beispiel 2

Die folgende Zusammensetzung wurde unter Verweil dung einer herkömmlichen pharmazeutischen Tablettier anlage gemischt:

Gewicht

Ansatz pro Tablette l'ro/ent

(kg) (mg)

Hingckapselte ASS nach
Beispiel D (97,8% Acetylsalicylsäure)

Aviccl Maisstärke

Gunrgummi

10,560 660

0,560 0,160 0,064

35

IO

93,09

11,344 709

100,00

Dieses Gemisch wurde mit HiHc einer üblichen pharmazeutischen Rotier-TablcUicrniuschinc unter Verwendung kapselförmiger Stanzen (Länge 15.9 mm, Breite 7.3 mm) tablettiert, wobei man Tabletten erhielt, die eine Hilne von im wesentlichen 10,5 kg (Tablctlcnhärtemesser gemäß Stokes) aufwiesen und eine Aullösczcit von weniger als 45 Sekunden in destilliertem Wasser von 37° C hatten. Die Tabletten enthielten 6,48 mg ASS/Tablcttc mit einem Gehall von 0,06",, SS und gaben im wesentlichen 71",, ihrer ASS ab, wenn sie in simuliertem Magensaft bei 37"'C I Stunde lang gerührt wurden.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zum Herstellen eines pharmazeutischen Präparates mit verzögerter analgetischer Wirkung, bestehend aus zusammengepreßten, in Äthylcellulose eingekapselten kristallinen Acetylsalicylsäureteilchen, dadurch gekennzeichnet daß das Mengenverhältnis von Äthylcellulose zu Acetylsaiicylsäure zwischen 1 : 22 bis 1 : 50 Gewichtsteile beträgt und die Acctylsalicylsäureteilchen so gewählt sind, daß im wesentlichen alle Teilchen auf einem Sieb mit Öffnungen von 0.149 mm liegen bleiben, ein größerer Teil auf einem Sieb mit Öffnungen von 0,250 mm liegen bleibt und im wesentlichen alle ein Sieb mit Öffnungen von 0.841 mm passieren, wobei die raumliche Gestalt des Hauptanteils der Acetylsalicylsäureieilchen in der größten Abmessung nicht mehr als zweimal ihre zweite und nichl mehr als" viermal ihre kleinste Abmessung aufweist, und daß die eingekapselten Acetylsalicylsäurelcilchcn unter Anwendung von Druck, gegebenenfalls unter Anwendung einer kleinen Menge Bindemittel, tablettiert werden.