DE69915184T2

DE69915184T2 - Pharmazeutische Formulierung und Dosierform bestehend aus Polysacchariden zur kontrollierten Wirkstoff-Freisetzung im Dickdarm

Info

Publication number: DE69915184T2
Application number: DE69915184T
Authority: DE
Inventors: Seung Seo Lee; Chang Baeg Lim; Chaul Min Pai; Sujung Lee; In Park; Gun Seomoon; Heenam Yusong-ku Park
Original assignee: Samyang Corp
Current assignee: Samyang Biopharmaceuticals Corp
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2004-12-30
Anticipated expiration: 2019-07-16
Also published as: CA2336815C; JP2002521346A; CN1310630A; ES2214813T3; JP4088420B2; KR20010074641A; KR100425028B1; ATE260649T1; EP0974344A3; EP0974344A2; KR20000011247A; DE69915184D1; WO2000004924A1; BR9912075B1; CA2336815A1; BR9912075A2; CN1166406C; EP0974344B1; US6413494B1; AU744183B2

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung und eine orale pharmazeutische Dosierform zur selektiven Arzneimittelabgabe an das Kolon. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen und orale pharmazeutische Dosierformen zur Freisetzung von biologisch aktiven Bestandteilen im Kolon, wobei eine Freisetzung in den oberen Gastrointestinaltrakt, wie den Magen und den Dünndarm, vermieden oder minimiert wird.
Zahlreiche Arzneimittel auf der Grundlage oraler Verabreichung sind erfolgreich in den Handel gebracht worden, aber viele andere sind nicht leicht durch orale Verabreichung erhältlich, die unverträglich mit den physikalischen und/oder chemischen Umgebungen des oberen Gastrointestinaltrakts sind und/oder eine schlechte Aufnahme im oberen Gastrointestinaltrakt zeigen. Aufgrund des Fehlens von Verdauungsenzymen wird das Kolon als geeignete Stelle für die Absorption verschiedener Arzneimittel angesehen. Die Arzneimittelabgabe an das Kolon wird jedoch kaum erreicht, da die orale Dosierform durch den Magen und den Dünndarm hindurchgehen sollte, wo viele Arzneimittel durch ihre Verdauungsmaterialien inaktiviert werden. Ein Kolon-spezifisches Arzneimittelabgabesystem ist so ausgelegt, dass es im Magen und im Dünndarm intakt bleibt, aber eingekapselte Arzneimittel nur im Kolon freisetzt. Das CSDS-System ist verwendbar zur Verabreichung eines Arzneimittels, das im oberen Gastrointestinaltrakt reizend ist, wie nicht-steroidale antiinflammatorische Mittel oder Arzneimittel, die durch Magensaft oder ein im oberen Gastrointestinaltrakt vorhandenes Enzym, abgebaut werden, wie ein Peptid oder ein Protein. Ferner erlaubt das Arzneimittelabgabesystem des Kolons eine lokale direkte Behandlung von Kolonerkrankungen, z. B. ulzerative Kolitis, Morbus Crohn oder Dickdarmkrebs, was die Dosierung der Arzneimittel verringert und unerwünschte oder schädliche Nebenwirkungen minimiert. In ähnlicher Weise ist die Arzneimittelabgabe an das Kolon verwendbar zur Verabreichung von Arzneimitteln, z. B. nicht-steroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAIDS), welche reizend auf die Schleimhaut des oberen Gastrointestinaltrakts, wie den Magen oder den Dünndarm, sind. Kürzlich ist angenommen worden, dass Arzneimittelabgabesysteme an das Kolon die Wirksamkeit von Arzneimitteln für eine längere Zeit aufrecht erhalten und die Bioverfügbarkeit der Arzneimittel im Vergleich zu anderen oralen Verabreichungswegen erhöhen. Da das Kolon eine längere Rückhaltezeit hat, ist die Arzneimittelabsorption verlängert, und die gesamte Bioverfügbarkeit ist erhöht. A. Sintov et al., 143 Int. J. Pharma. 101–106 (1996).
Obwohl das Kolon Interesse als Stelle zur Abgabe verschiedener Arzneimittel, wie instabile Arzneimittel im oberen Gastrointestinaltrakt oder schlecht absorbierte Arzneimittel, auf sich zieht, ist es schwierig, das Arzneimittel wirksam in das Kolon abzugeben.
Um ein Arzneimittel selektiv an das Kolon abzugeben, sollte eine Zusammensetzung gewöhnlich die folgenden Erfordernisse erfüllen: (1) die Zusammensetzung wird im oberen Gastrointestinaltrakt nicht abgebaut oder zersetzt, (2) die Zusammensetzung setzt das enthaltene Arzneimittel nicht im oberen Gastrointestinaltrakt frei, (3) die Zusammensetzung setzt das Arzneimittel wirksam an der Zielstelle, dem Kolon, insbesondere dem aufsteigenden Kolon, frei, und (4) die Zusammensetzung ist leicht in eine Form zu bringen, die für das Beladen mit dem Arzneimittel geeignet ist. Ferner hat die Zusammensetzung bevorzugt eine gute Verarbeitbarkeit, um hergestellt zu werden.
Es sind schon mehrere Versuche gemacht worden, Kolon-spezifische Arzneimittelabgabesysteme zu entwickeln. Eines basiert auf dem verschiedenen pH jedes Abschnitts des Gastrointestinaltrakts, wobei der pH des proximalen Gastrointestinaltrakts niedriger ist als derjenige des distalen Gastrointestinaltrakts. Daher sind Polymere, die bei niedrigem pH unlöslich und bei höherem pH löslich sind, verwendet worden, um Arzneimittel an den distalen Gastrointestinaltrakt abzugeben.
Ein anderer Versuch basiert auf der Tatsache, dass die Durchgangszeit durch den Magen etwa 2 Stunden beträgt, während die Durchgangszeit durch den Dünndarm etwa 4 bis 6 Stunden beträgt. Daher ist in diesem Versuch das Abgabesystem so ausgelegt, dass es die Freisetzung der Wirkstoffe etwa 6 bis 8 Stunden vom Zeitpunkt der Verabreichung an zurückhält.
Darüber hinaus ist es bekannt, dass Enzyme, die zur Reduktion von Azobindungen oder zur Hydrolyse von glycosidischen Bindungen befähigt sind, die im Magen und im Dünndarm nicht abgebaut werden, im Kolon vorhanden sind. Daher verwenden viele Versuche der Wirkstofffreisetzung im Kolon Azobindungen enthaltende Polymere (Azopolymere) oder glycosidische Bindungen enthaltende Materialien. Die glycosidische Bindungen enthaltenden Polymere umfassen Disaccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide.
So beschreiben z. B. die US-Patentschrift Nr. 5,482,718, die US-Patentschrift Nr. 4,627,851, die US-Patentschrift Nr. 4,693,895; die US-Patentschrift 4,705,515, die US-Patentschrift Nr. 4,094,474, EP 621 032 A1 , JP 34929/1991A, die US-Patentschrift Nr. 5,536,507, EP 453 001 A1 , die US-Patentschrift Nr. 5,171,580 und EP 572 942 A2 zeitabhängige Wirkstoffabgabesysteme. Sie sind so ausgelegt, dass sie die Freisetzung des Wirkstoffs für einen Zeitraum verhindern, von dem angenommen wird, dass er ausreichend für die Zusammensetzung ist, um durch den oberen Gastrointestinaltrakt hindurchzugehen. Ferner beschreiben die US-Patentschrift Nr. 5,401,512, die US-Patentschrift Nr. 5,541,170 und WO 95/11024 Arzneimittelzusammensetzungen zur selektiven Freisetzung des Wirkstoffs im Kolon durch Ausnutzen des pH-Unterschieds zwischen dem Kolon und anderen Teilen des Gastrointestinaltrakts.
Die vorstehend genannten Zusammensetzungen sind jedoch nicht wirksam zur Abgabe des Wirkstoffs an das Kolon. Der pH in dem terminalen Ileum und Kolon ist höher als in anderen Bereichen des Gastrointestinaltrakts, und somit haben Zusammensetzungen, welche bei einem hohen pH-Wert zerfallen, das Potenzial für eine stellenspezifische Abgabe in diesem Bereich. Da der pH in dem terminalen Ileumbereich höher ist als im Kolon und die Dosierformen häufig an der ileozäkalen Verbindung verzögert werden, werden jedoch die Dosierformen, die auf einem pH-abhängigen System basieren, häufig in dem terminalen Ileum zersetzt, anstelle im Kolon zersetzt zu werden. Ferner ist die spezifische Abgabe an das Kolon auf der Grundlage eines von der Durchgangszeit durch den Gastrointestinaltrakt abhängigen Systems kaum erreicht worden. Die Durchgangszeit im oberen Gastrointestinaltrakt neigt dazu, unter einzelnen Personen hoch variabel zu sein.
Zahlreiche Versuche zur Wirkstoffabgabe an das Kolon verwenden Azobindungen oder glycosidische Bindungen enthaltende Arzneimittel, d. h. Prodrugs, und sind erfolgreich auf den Markt gebracht worden. Das Prodrug, das nur im Kolon aktiviert wird, erfordert kovalente Bindung zwischen dem Wirkstoffmolekül und Trägermolekülen derart, dass die kovalenten Bindungen nur von Enzymen aufgebrochen werden, die von Kolonbakterien produziert werden. WO 84/04041, WO 93/22334, A. D. McLeod et al., 83, J. Pharm. Sci., 1284–1288 (1994), D. R. Friend et al., 27, J. Med. Chem. 261–266 (1984,), B. Haeberlin et al., 10 Pharm. Res. 1553–1562 (1993), D. R. Friend et al. 28, J. Med. Chem. 51–57 (1985), D. R. Friend, 5 S. T. P. Pharma Sci. 70–76 (1995), J. P. Brown et al., 26, J. Med. Chem. 1300–1307 (1983).
Es ist bekannt, dass Enzyme, die zum Aufbrechen von Azo- und Disulfidbindungen und von glycosidischen Bindungen befähigt sind, im Kolon, aber nicht im oberen Gastrointestinaltrakt vorhanden sind. WO 91/16057 und EP 398 472 A2 beschreiben Zusammensetzungen, die ein Azopolymer mit Azobindungen als Wirkstoffabgabesystem an das Kolon enthalten. Obwohl die Zusammensetzung relativ stabil im oberen Gastrointestinaltrakt ist, zeigte die mit einem Azopolymer überzogene Dosierform keine wirksame Kolonspezifizität. Von der Kolonmikroflora hergestellte Azoreduktase kann nicht leicht die Azobindung von Azopolymeren aufgrund der hydrophoben Natur des Azopolymers erreichen, was zu einem langsamen Abbau der das Azopolymer enthaltenden Zusammensetzung im Kolon führt. P. Y. Yeh et al., 196 Macromol. Chem. Phys. 2183–2202 (1995).
Eine Anzahl von Abgabesystemen auf der Basis von Polysacchariden, die selektiv durch Kolonenzym abgebaut werden, sind berichtet worden, da Polysaccharide natürliche Polymere mit nachgewiesener minimaler Toxizität sind.
Die US-Patentschrift Nr. 5,505,966 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Calciumpektinat als eine Hauptkomponente und einen Füllstoff, wie Pektin, Dextran, Avicel oder eine Mischung davon, enthält. Die US-Patentschrift Nr. 5,525,634 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein synthetisches oder natürliches Polymer enthält, das durch ein Kolonenzym abbaubar ist, worin Calciumpektinat als Beispiel eines natürlichen Polymers beschrieben ist.
In der US-Patentschrift Nr. 5,505,966 wird die Calciumpektinat-Zusammensetzung in Form eines Koazervatpellets verwendet. Es wird angenommen, dass Calciumpektinat, das in Wasser unlöslich ist, in eine wasserlösliche Matrix durch Natriumionen oder Kaliumionen, die in der Verdauungslösung des oberen Gastrointestinaltrakts vorhanden sind, umgewandelt wird. Daher hängt das System hauptsächlich von der Durchgangszeit durch den oberen Gastrointestinaltrakt ab, somit zersetzen sich die Pellets häufig und setzen den Wirkstoff im oberen Gastrointestinaltrakt frei.
Die US-Patentschrift Nr. 5,525,634 schlägt eine verpresste Tablettenformulierung vor, die hergestellt ist durch Pulverisieren und Verpressen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und Calciumpektinat enthält. In der Zusammensetzung beeinflusst die Stärke der Verpressung in hohem Maß das Zerfallssystem durch den Gastrointestinaltrakt. Die schwach verpresste Tablette zerfällt leicht im oberen Gastrointestinaltrakt durch Umwandeln in eine wasserlösliche Matrix, was durch Natriumionen oder Kaliumionen verursacht wird, die in der Verdauungslösung des oberen Gastrointestinaltrakts vorhanden sind. Weiter zerfällt die stark verpresste Tablette kaum im Kolon. Daher sind die in den beiden US-Patentschriften Nr. 5,505,966 und 5,525,634 beschriebenen Zusammensetzungen stark abhängig von der Quellung des Systems und von der Durchgangszeit durch den oberen Gastrointestinaltrakt und sind nicht außergewöhnliche Charakteristiken der Zusammensetzung.
Um das vorstehende Problem zu lösen, schlagen Adkin, D. A. et al. die Zugabe von Guargummi oder Pektin als Bindemittel von mit Calciumpektinat verpressten Tabletten und ihre Beschichtung mit enterischem Material vor, Adkin, D. A. et al., 14 Pharm. Res. 103–107 (1997). Guargummi oder Pektin wird als Bindemittel zur Verhinderung des leichten Zerfalls im oberen Gastrointestinaltrakt verwendet und führte zu einer Depotwirkung im Kolon. Das enterische Beschichten wird auch verwendet, um die rasche Quellung und den Zerfall im oberen Gastrointestinaltrakt zu verhindern. Dieses System ergibt jedoch auch eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs im Kolon und ist stark abhängig von der enterischen Beschichtungsdicke und der Durchgangszeit durch den oberen Gastrointestinaltrakt und stellt keine außergewöhnlichen Charakteristiken der Zusammensetzung dar.
Die US-Patentschrift Nr. 4,432,966 beschreibt eine Zusammensetzung, welche mikrokristalline Cellulose und Ethylcellulose enthält; EP 627 173 A1 beschreibt eine Cellulosezusammensetzung; WO 95/35100 beschreibt eine Stärkekapsel und eine Zusammensetzung, die eine enterische Beschichtung umfasst; die US-Patentschrift Nr. 5,422,121 beschreibt eine Zusammensetzung, die einen Guargummi oder einen Johannisbrotgummi, vermischt mit einem filmbildenden Material, enthält. Die vorstehend genannte Zusammensetzung wird formuliert unter Verwendung von Polysaccharid mit den filmbildenden Materialien. Gewöhnlich haben Polysaccharide einen hydrophilen Teil, und es ist schwierig, den Beschichtungsfilm in der beschichteten Dosierform aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften herzustellen. Zusätzlich zerfallen die Polysaccharidfilme und die durch das Verpressungsverfahren hergestellte Matrix leicht im oberen Gastrointestinaltrakt. Daher werden Polysaccharide mit hydrophoberem filmbildendem Material in der vorstehend genannten Zusammensetzung vermischt. Obwohl die Mischung von Polysaccharid und filmbildendem Material verbesserte Filmbildungseigenschaften zeigt, hat ein hydrophobes, filmbildendes Material gewöhnlich ein niedrigeres Quellungsverhältnis als dasjenige eines Polysaccharids. Aufgrund des Unterschieds im Quellungsverhältnis tritt häufig eine Phasentrennung des ein Polysaccharid und ein filmbildendes Material enthaltenden beschichteten Films ein, und es ergibt sich ein Riss während des Durchgangs durch den Magen und den Dünndarm. Darüber hinaus ergibt die Verwendung von hydrophobem filmbildendem Material das unerwünschte Ergebnis, dass ein Zerfall der Dosierform durch Kolonenzym aufgrund der hydrophoben Natur des gemischten Polymers verzögert ist, was zu einem langsamen Abbau der Zusammensetzung im Kolon führt. Es kann passieren, dass Kolonenzym aus der Mikroflora das Polysaccharid nicht leicht erreichen kann aufgrund der hydrophoben Natur des gemischten Polymers. Demgemäß wird der Wirkstoff häufig im oberen Gastrointestinaltrakt freigesetzt, oder er wird so langsam freigesetzt, dass das System keine spezifische Wirkstoffabgabe im Kolon zeigt.
Im Hinblick auf das Vorstehende ist es verständlich, dass die Bereitstellung einer Zusammensetzung auf Polysaccharidbasis zur geregelten Wirkstofffreisetzung im Kolon ein beträchtlicher Fortschritt in der Technik sein würde.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform zur Abgabe eines Wirkstoffs bereitzustellen, worin die Dosierform oral verabreicht wird zur speziellen Freisetzung des Wirkstoffs im Kolon eines Patienten, der dessen bedarf.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform für die Wirkstofffreisetzung im Kolon bereitzustellen, die im oberen Gastrointestinaltrakt nicht abgebaut wird oder zerfällt.
Eine noch andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform zur Abgabe eines oral verabreichten Arzneimittels bereitzustellen, die im oberen Gastrointestinaltrakt inaktiviert wird, worin die Dosierform in einer Form vorliegt, die durch den oberen Gastrointestinaltrakt hindurchgeht und dann den Wirkstoff im Kolon eines Menschen freisetzt, der dessen bedarf.
Eine noch andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform für die Freisetzung eines Wirkstoffs im Kolon bereitzustellen, welche den Wirkstoff rasch und wirksam an der Zielstelle, dem Kolon, freisetzt und nachteilige systemische Wirkungen auf einen zu behandelnden Patienten minimiert.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform für die Wirkstofffreisetzung im Kolon bereitzustellen, die leicht in eine Form zu formulieren ist, die zur Beladung mit dem freizusetzenden Wirkstoff geeignet ist.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten durch orale Verabreichung einer pharmazeutischen Dosierform und Zusammensetzung bereitzustellen, welche die vorstehenden Aufgaben dieser Erfindung löst.
Eine noch andere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierform und einer Zusammensetzung bereitzustellen, welche die vorstehenden Aufgaben dieser Erfindung löst.
Ein Aspekt dieser Erfindung ist eine Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform, die ausgelegt ist zur Abgabe eines oral verabreichten Arzneimittels an das Kolon. Die Zusammensetzung geht durch den oberen Gastrointestinaltrakt ohne Freisetzung des Wirkstoffs hindurch, der Wirkstoff wird aber rasch und wirksam an der Zielstelle im Kolon freigesetzt, insbesondere im aufsteigenden Kolon, was nachteilige systemische Wirkungen auf einen zu behandelnden Menschen minimiert. Die Zusammensetzung umfasst eine Mischung, hergestellt bei einem pH von etwa 7 oder darüber, eines Galactomannans und eines Polysaccharids, bevorzugt Pektin, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pektin, Derivaten von Pektin und Mischungen davon. Die Zusammensetzung bildet ein starkes elastisches Gel, das sich in Magen- und Darmflüssigkeiten nicht wesentlich auflöst oder zerfällt, somit Wirkstoffe davor schützt, im oberen Gastrointestinaltrakt freigesetzt zu werden. Wenn die Zusammensetzung im Kolon ankommt, wird die Zusammensetzung in einfacher Weise durch die synergistische Wirkung von pektinolytischen Enzymen und Galactomannanase abgebaut, und somit werden die Wirkstoffe rasch im Kolon freigesetzt. Das Verhältnis der zwei Polysaccharide bestimmt die Geschwindigkeit des enzymatischen Abbaus der Zusammensetzung und den Zerfall der Dosierform durch den Gastrointestinaltrakt, was wiederum die Zusammensetzung befähigt, speziell an der Wirkstoffstelle im Kolon freigesetzt zu werden. Insbesondere befähigt das Verhältnis und die Beschichtungsdicke der Mischung der beiden Polysaccharide die Zusammensetzung, den Wirkstoff speziell im Kolon, wie im aufsteigenden, im querverlaufenden oder im absteigenden Kolon, freizusetzen.
Ein anderer Aspekt dieser Erfindung stellt eine Kolon-spezifische Zusammensetzung und eine pharmazeutische Dosierform bereit, umfassend die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Wirkstoffabgabe im Kolon und eine biologisch aktive Substanz ohne zusätzliche enterische Beschichtung und die Unabhängigkeit von individueller Schwankung, wie pH und Durchgangszeit. Die Zusammensetzung und Dosierform dieser Erfindung kann in Form eines Beschichtungsmaterials, eines harten Kapselschalenmaterials oder einer Matrix vorliegen.
Die Erfindung wird weiter mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen erläutert.
1 zeigt die Ergebnisse einer Wirkstofffreisetzung, worin Ibuprofentabletten, beschichtet mit einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, umfassend 15 mg/cm² eines 4 : 1 Gewichtsverhältnisses von Pektin : Guargummi, nacheinander 2 Stunden in simulierter Magenflüssigkeit (SGF), 4 Stunden in simulierter Darmflüssigkeit (SIF) und 4 Stunden in entweder simulierter Kolonflüssigkeit (SCF,
) oder Puffer (☐) inkubiert wurden.
2 zeigt die Ergebnisse einer Wirkstofffreisetzung, worin Budesonidpellets, beschichtet mit einem 100 μm Film von 4 : 1 Gewichtsverhältnis von Pektin : Guargummi gemäß der vorliegenden Erfindung nacheinander 2 Stunden in SGF, 4 Stunden in SIF und 4 Stunden in entweder SCF (•) oder Puffer (o) inkubiert wurden.
3 zeigt die Ergebnisse einer Wirkstofffreisetzung, worin Zuckerkeime, beschichtet mit einem 100 μm Film, enthaltend eine Mischung von Diclofenacnatrium und ein 4 : 1 Gewichtsverhältnis von Pektin : Guargummi gemäß der vorliegenden Erfindung nacheinander 2 Stunden in SGF, 4 Stunden in SIF und 4 Stunden in entweder SCF (
) oder Puffer (Δ) inkubiert wurden.
Bevor die vorliegende Zusammensetzung und das Verfahren zur Wirkstoffabgabe im Kolon offenbart und beschrieben werden, wird darauf hingewiesen, dass diese Erfindung nicht auf die besonderen Konfigurationen, Verfahrensschritte und Materialien beschränkt ist, die hierin beschrieben sind, da solche Konfigurationen, Verfahrensschritte und Materialien etwas variieren können. Es wird auch darauf hingewiesen, dass die hierin verwendete Terminologie nur zum Zwecke der Beschreibung besonderer Ausführungsformen verwendet wird und eine Beschränkung nicht beabsichtigt ist, da der Bereich der vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Patentansprüche und Äquivalente davon beschränkt ist.
Es wird darauf hingewiesen, dass, wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Patentansprüchen verwendet, die Singularformen "ein" und "der", "die" und "das" die Pluralformen umfassen, falls der Zusammenhang nicht klar etwas anderes angibt. So umfasst z. B. der Bezug auf eine Zusammensetzung enthaltend "ein Galactomannan" eine Mischung aus einem oder mehreren Galactomannanen, der Bezug auf "ein Pektinsalz" umfast den Bezug auf eines oder mehrere solcher Pektinsalze, und der Bezug auf "eine Beschichtung" umfasst den Bezug auf eine oder mehrere solche Beschichtungen.
Bei der Beschreibung und Beanspruchung der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie gemäß den hierin wiedergegebenen Definitionen verwendet.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Kolon-spezifisches Wirkstoffabgabesystem" und ähnliche Ausdrücke Vorrichtungen und Verfahren zur oralen Verabreichung, die biologisch aktive Bestandteile im Kolon freisetzen ohne wesentliche Freisetzung im oberen Gastrointestinaltrakt, z. B. im Magen und im Dünndarm.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Wirkstoff" oder "pharmakologisch wirksames Mittel" oder jeder andere ähnliche Ausdruck ein chemisches oder biologisches Material oder eine Verbindung, das bzw. die zur Verabreichung durch die früher im Stand der Technik bekannten Verfahren und/oder durch die in der vorliegenden Erfindung gelehrten Verfahren geeignet ist, welches bzw. welche eine erwünschte biologische oder pharmakologische Wirkung hervorruft, das bzw. die umfassen kann, aber nicht beschränkt ist auf (1) eine prophylaktische Wirkung auf den Organismus und die Verhinderung einer unerwünschten biologischen Wirkung, wie die Verhinderung einer Infektion, (2) die Erleichterung eines durch eine Krankheit hervorgerufenen Zustands, z. B. die Erleichterung von Schmerzen oder Entzündung, hervorgerufen als Ergebnis einer Krankheit und/oder (3) die Erleichterung, Verringerung oder die vollständige Eliminierung der Krankheit aus dem Organismus. Die Wirkung kann lokal sein, wie die Bereitstellung einer lokalen anästhetischen Wirkung, oder sie kann systemisch sein. Diese Erfindung ist nicht auf neue Wirkstoffe oder auf neue Klassen von wirksamen Mitteln gerichtet. Sie ist hingegen auf die Art der Abgabe von Mitteln von Wirkstoffen beschränkt, die im Stand der Technik vorliegen oder die später als aktive Mittel etabliert werden können, und die für die Abgabe durch die vorliegende Erfindung geeignet sind. Solche Substanzen umfassen breite Klassen von Verbindungen, die normalerweise in den Körper abgegeben werden. Im Allgemeinen umfasst dies, ist aber nicht beschränkt auf Antiinfektiva, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Analgetika und analgetische Kombinationen, Anorektika, Anthelminthika, Antiarthritika, antiasthmatische Mittel, Mittel gegen Krämpfe, Antidepressiva, antidiabetische Mittel, Antidiarrhoika, Antihistaminika, antiinflammatorische Mittel, Antimigränepräparate, Mittel gegen Nausea, das Tumorwachstum hemmende Mittel, Antiparkinsonismusmittel, Juckreiz lindernde Mittel, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskuläre Präparate, einschließlich Kalium- und Calciumblocker, β-Blocker, α-Blocker und Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika und Antidiuretika, Vasodilatoren, einschließlich allgemein koronare, periphere und zerebrale, Zentralnervensystemstimulanzien, Vasokonstriktoren, Husten- und Erkältungspräparate, einschließlich Dekongestitionsmittel, Hormone, wie Estradiol und andere Steroide, einschließlich Kortikosteroide, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, Parasympatholytika, Psychostimulanzien, Sedativa, Tranquilizer und Probiotika. Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung können sowohl ionisierte als auch nicht-ionisierte Wirkstoffe abgegeben werden, wie es auch Wirkstoffe von entweder hohem oder niedrigem Molekulargewicht können.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Nährstoff" eine Substanz, welche die Nährstoff betreffenden oder Stoffwechselverfahren des Körpers beeinflusst. Nährstoffe umfassen essenzielle Nährstoffe, d. h. solche Nährstoffe, wie Proteine, Mineralstoffe, Kohlehydrate, Fette und Vitamine, die für das Wachstum, das normale Funktionieren und Aufrechterhalten des Lebens notwendig sind, und sekundäre Nährstoffe, d. h. Substanzen, welche die Darmmikroflora zur Synthese anderer Nährstoffe stimulieren.
Wie hierin verwendet, bedeutet "diagnostisches Reagenz" eine Substanz, die verwendet wird, um eine chemische Reaktion hervorzurufen, um so eine andere Substanz nachzuweisen oder zu messen.
Wie hierin verwendet, bedeutet "simulierte Darmflüssigkeit" oder "SIF" eine Zusammensetzung, hergestellt durch Auflösen von 6,8 g monobasischem Kaliumphosphat in 250 ml Wasser, anschließendes Zugeben von 190 ml 0,2 N NaOH, 400 ml Wasser und 10 g Pankreatin, und schließlich Zugeben von 0,2 N NaOH, um den pH auf 7,5 einzustellen, und anschließendes Verdünnen mit Wasser auf 1000 ml.
Wie hierin verwendet, bedeutet "simulierte Magenflüssigkeit" oder "SGF" eine Zusammensetzung, hergestellt durch Auflösen von 2 g NaCl und 3,2 g Pepsin in 7 ml HCl und anschließendes Zugeben von Wasser auf 1000 ml. Die erhaltene Flüssigkeit hat einen pH von etwa 1,2.
Wie hierin verwendet, umfassen "Derivate von Pektin" und ähnliche Ausdrücke kationische Salze von Pektin, wie Natriumpektinat, Kaliumpektinat und Ammoniumpektinat und Ähnliches.
Wie hierin verwendet, bedeutet "wirksame Menge" eine Menge eines Wirkstoffs oder eines pharmakologisch aktiven Mittels, das nicht-toxisch ist, aber ausreichend ist, um die erwünschte lokale oder systemische Wirkung und Leistung bei einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko, was mit jeder medizinischen Behandlung verbunden ist, zu ergeben. Eine wirksame Menge eines Nährstoffs ist eine Menge, die ausreichend ist, um einen ausgewählten nutritiven Vorteil zu ergeben. Eine wirksame Menge eines diagnostischen Reagenz ist eine Menge, die ausreichend ist, um in einer ausgewählten diagnostischen Prüfung oder einem Versuch wirksam zu sein.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur Wirkstoffabgabe an das Kolon, umfassend eine Mischung von (a) einem Polysaccharid, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pektin, Derivaten von Pektin und Mischungen davon, und (b) Galactomannan. Diese Mischung wird hergestellt durch Kombinieren der Bestandteile in einem wässrigen Medium bei einem pH von etwa 7 oder darüber.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die Zusammensetzung (a) Pektin oder ein Derivat von Pektin oder eine Mischung davon und (b) Galactomannan. Die Zusammensetzung wird bei einem pH von etwa 7 oder darüber hergestellt. Das Verhältnis von Bestandteilen ist nur durch die Funktionalität beschränkt. Bevorzugt hat die Zusammensetzung jedoch ein Gewichtsverhältnis von Polysaccharid : Galactomannan von etwa 50 : 50 bis etwa 99,9 : 0,01, spezieller von etwa 2 : 1 bis etwa 5 : 1. Eine mit der hier beanspruchten Zusammensetzung hergestellte Beschichtung hat gewöhnlich ein Verhältnis von Masse zu Fläche in dem Bereich von etwa 1 bis 100 mg/cm² und bevorzugt von 1 bis 40 mg/cm². Eine Hartkapselschale hat gewöhnlich eine Dicke von etwa 1 bis 100 μm, bevorzugt 1 bis 40 μm.
Ein Schlüsselmerkmal dieser Erfindung basiert auf der Änderung der Eigenschaften einer Mischung dieser zwei Polysaccharide, die im Kolon durch bakterielle Enzyme im Vergleich zu jedem Polysaccharid allein abbaubar ist. Wenn Pektin oder Galactomannan (wie Guargummi oder Johannisbrotgummi) allein als Wirkstoffträger, z. B. als Beschichtungsmaterial, verwendet wird, wird die Beschichtung in einfacher Weise aufgelöst und/oder sie zerfällt in simulierter Magenflüssigkeit (SGF) und simulierter Darmflüssigkeit (SIF). Eine Mischung dieser zwei Polysaccharide, die bei einem pH von etwa 7 oder darüber hergestellt ist, ergibt jedoch ein starkes, elastisches und unlösliches Gel, das in den simulierten Magen- und Darmflüssigkeiten nicht aufgelöst wird oder zerfällt, und daher mit der Mischung beschichtete Wirkstoffe davor schützt, im oberen Gastrointestinaltrakt freigesetzt zu werden. Andererseits wird die Beschichtung unter den im Kolon vorliegenden Bedingungen durch pektinolytische Enzyme und Galactomannanase abgebaut, und somit zerfällt die Dosierform und setzt die Wirkstoffe rasch frei. Wenn die Beschichtung bei einem pH unter 7 hergestellt wird, zerfällt eine solche Beschichtung leicht im oberen Gastrointestinaltrakt und wird aufgelöst.
Pektin und Galactomannan sind beide durch bakterielle Enzyme des Kolons abbaubar. Wenn die Mischung von Pektin und Galactomannan im Kolon ankommt, wird sie rasch durch die synergistische Wirkung von bakteriellen Enzymen des Kolons abgebaut. Demgemäß kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Inaktivierung des Wirkstoffs im oberen Gastrointestinaltrakt verhindern und ergibt auch ein ausbruchartiges Wirkstofffreisetzungsmuster im aufsteigenden Kolon, was zur Behandlung lokaler Kolonkrankheiten, wie ulzerativer Kolitis und Morbus Crohn, bevorzugt ist. Somit kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise zur spezifischen Wirkstoffabgabe in das Kolon im Vergleich mit bekannten Wirkstoffabgabesystemen verwendet werden.
Der pH, bei welchem die Mischung hergestellt wird, ist ein bestimmender Faktor der Eigenschaften der Zusammensetzung. Wie durch hierin vorgelegte experimentelle Daten gezeigt ist, waren Filme solcher Mischungen, die bei einem pH von etwa 7 oder darüber hergestellt waren, stärker, elastischer und weniger löslich als Filme, die aus Mischungen gegossen wurden, die bei einem pH unter 7 hergestellt wurden. Zusätzlich wurden sämtliche Filme, die mit den Mischungen gegossen wurden, die bei einem pH unter 7 hergestellt wurden, leicht in SIF aufgelöst, während Filme, die aus Mischungen gegossen wurden, die bei einem pH von etwa 7 oder darüber hergestellt wurden, in SIF nicht in nennenswertem Ausmaß aufgelöst oder überhaupt nicht aufgelöst wurden. Sowohl Pektin als auch Galactomannan sind in wässrigen Medien löslich. Unter pH 7 gibt es keine Bindungskraft zwischen Pektin und Galactomannan, während bei etwa pH 7 oder darüber es wahrscheinlich ist, dass Pektin und Galactomannan miteinander unter Bildung eines speziellen komplexen Gels wechselwirken. Galactomannan ist ein nichtgelierendes Polysaccharid, es kann aber synergistisch geliert werden, wenn es mit einigen Polysacchariden vermischt wird. Vorgeschlagene Bindungskräfte sind die synergistische Wirkung von Wasserstoffbindung, die hydrophobe Kraft und die Bildung einer Übergangszone. Die Konformationsänderung der Polysaccharidketten bei pH 7 oder darüber führt zu einer starken Wechselwirkung. Die synergistische Gelierung und die Wechselwirkung von Galactomannan und Polysacchariden sind in C. M. D. lain et al., 31 Adv. Carbohydrate, Chem. Biochem. 241–312 (1975) beschrieben.
Das Verhältnis der zwei Polysaccharide bestimmt die Rate des enzymatischen Abbaus der Zusammensetzung und den Zerfall der Dosierform durch den Gastrointestinaltrakt, was wiederum die Zusammensetzung befähigt, den Wirkstoff spezifisch im Kolon freizusetzen. Insbesondere befähigt das Verhältnis der zwei Polysaccharide die Zusammensetzung, den Wirkstoff spezifischer im Kolon, wie im aufsteigenden, querverlaufenden oder absteigenden Kolon, freizusetzen. Unter den zwei Polysacchariden ergibt ein höherer Galactomannangehalt (z. B. Guargummi) eine geringere Löslichkeit in SIF und einen geringeren Abbau durch Enzyme des Kolons. Durch Erhöhen des Anteils von Galactomannanen setzt die Zusammensetzung den Wirkstoff an einer Stelle nach dem aufsteigenden Kolon, z. B. dem querverlaufenden oder absteigenden Kolon, frei.
Zusätzlich kann die Stelle, wo Wirkstoffe freigesetzt werden, durch Ändern der Abmessungen der Dosierform geregelt werden. Die Dicke einer Beschichtung oder der Durchmesser einer Matrixformulierung, in welcher der Wirkstoff eingearbeitet ist, kann ausgewählt werden, um eine Ortsspezifizität im Kolon zu erreichen. Somit sind das Verhältnis von Polysacchariden und die Abmessungen der Zusammensetzung wichtige Faktoren zur Bestimmung des Freisetzungsorts des Wirkstoffs im Kolon. Durch Veränderung dieser Faktoren bei der Herstellung von Dosierformen gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Wirkstofffreisetzung selektiv auf das ansteigende Kolon oder distaler auf das querverlaufende oder absteigende Kolon gerichtet werden.
Eine andere Verbesserung der vorliegenden Erfindung ist, dass die Zusammensetzung in zahlreichen verschiedenen Typen von Dosierformen verwendet werden kann. Die Zusammensetzung kann als Beschichtungsmaterial für Tabletten, Weichkapseln, Körnchen, Keime und Ähnliches verwendet werden. Ferner kann sie vorteilhafterweise in Hartkapseln und Matrixpellets verwendet werden.
Die Zusammensetzung kann verwendet werden, um einen breiten Bereich von biologisch aktiven Bestandteilen abzugeben. So können z. B. topisch wirkende Wirkstoffe, wie solche für IBD, Morbus Crohn, Laxativa und Kolonkrebs, systemisch wirkende Wirkstoffe, wie Peptid- oder Proteinwirkstoffe, Calciumantagonisten, Antiasthmatika, hypoglycämische Mittel, Antirheumatika und Ähnliches, geladen und an das Kolon mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung abgegeben werden. In gleicher Weise können Nährstoffe geladen und in das Kolon zur besseren Absorption abgegeben werden. Weiter können pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel in der Zusammensetzung enthalten sein.
Da sowohl die Pektin- als auch die Galactomannankomponenten der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Kolon spezifisch abgebaut werden, liegt ein Ausbruch der Wirkstofffreisetzung im Kolon aufgrund der synergistischen Wirkung der enzymatischen Aktivitäten des Kolons vor. Im Vergleich mit der vorliegenden Erfindung sind früher bekannte Dosierformen viel langsamer und graduell im Hinblick auf den Zerfall, die Auflösung oder die Wirkstofffreisetzung im Kolon. Die synergistische Wirkung der enzymatischen Aktivitäten wird in T. Ooya et al., 25 Proc. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 731–732 (1998) beschrieben.
Wie vorstehend genannt, kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Beschichtungsmaterial, Hartkapselschalenmaterial oder Matrix verwendet werden.
Erläuternde Beispiele von Wirkstoffen, die in der Zusammensetzung und der Dosierform der Erfindung verwendet werden können, umfassen Mesalamin, Balsalazid, Olsalazin, Ibuprofen, Prednisolon, Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortal, Hydrocortison, Metronidazol, Cyclosporin, Methotrexat, Domperidon, 5-Fluoruracil, Bisacodyl, Senna, Insulin, Vasopressin, Wachstumshormone, kolonienstimulierende Faktoren, Calcitonin, Immunoglobulin, Glibenclamid, Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Captopril, Benazepril, Enalapril, Theophyllin, Naxopren, Diclofenac, Acyclovir, Omeprazol, Lovastatin, Alendronat, Desmopressin, Metformin, Metoprolol, Cisaprin, Tacrin, Mischungen davon und Probiotika. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch diagnostische Reagenzien und Nährstoffe als aktive Substanzen umfassen. Die aktiven Substanzen, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind nicht auf die vorstehend genannten beschränkt.
Die Zusammensetzung und die Dosierform dieser Erfindung ist nicht auf die vorstehend genannten Ausführungsformen beschränkt, und Modifikationen davon können durch einen Fachmann durchgeführt werden. Die Erfindung kann durch die repräsentativen Beispiele erklärt werden, die nur zum Zwecke der Erläuterung bestimmter Aspekte der vorliegenden Erfindung vorgelegt werden.
BEISPIELE
<Beispiel 1> Herstellung eines aus der Zusammensetzung hergestellten Films
Pektin und Guargummi (4 : 1 Gew./Gew.) wurden vermischt und in destilliertem Wasser bis zu einer Endkonzentration von 2% (Gew./Vol.) aufgelöst. Der pH von aliquoten Teilen der Mischung wurde auf 4, 5, 6, 7, 8 und 10 mit Na₂CO₃ eingestellt. Filme mit einer Dicke von 150 μm wurden auf eine Teflonplatte mit jedem aliquoten Teil gegossen.
Es wurden auch zusätzliche Proben hergestellt, worin Johannisbrotgummi anstelle von Guargummi zugesetzt wurde, und der pH dieser Proben wurde auf pH 4 und pH 8 eingestellt. Die Filme wurden gegossen und getrocknet. Die Dicke dieser getrockneten Filme betrug 150 μm.
Weiter wurden andere Proben hergestellt, worin Pektin in destilliertem Wasser aufgelöst wurde, und der pH wurde auf pH 4 und pH 8 mit Na₂CO₃ eingestellt. Diese Proben wurden ebenfalls als Filme gegossen und getrocknet. Die Dicke dieser getrockneten Filme betrug ebenfalls 150 μm.
Schließlich wurden Filme von Guargummi und Johannisbrotgummi bei pH 7 und pH 14, wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Dicke dieser getrockneten Filme betrug ebenfalls 150 μm.
Sämtliche hergestellten Filme wurden in Stücke mit einer Abmessung von 1 cm × 1 cm geschnitten. Die Proben wurden gewogen und einer Auflösungsprüfung unterworfen. Das zur Auflösungsprüfung verwendete Medium war simulierte Darmflüssigkeit (SIF). Nach 6 Stunden in SIF wurden die Proben aus dem Medium entnommen, gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Proben wurden dann gewogen und mit den Gewichten vor der Prüfung verglichen.
Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in der Tabelle 1 wiedergegeben (n = 3).
Tabelle 1
Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die bei pH 7 und darüber mit den Mischungen von Pektin und Guargummi oder Pektin und Johannisbrotgummi hergestellten Filme nicht leicht in der simulierten Darmflüssigkeit (SIF) aufgelöst wurden. Die Filme der gleichen Mischungen, die bei einem pH unter 7 hergestellt wurden, und die Filme aus lediglich einem der Polysaccharide, unabhängig vom pH, wurden leicht aufgelöst. Daher erfordert die Zusammensetzung dieser Erfindung für die Wirkstoffabgabe im Kolon eine Mischung von wenigstens zwei Polysacchariden, z. B. Pektin und Galactomannan, hergestellt bei einem Umgebungs-pH von etwa 7 oder größer.
<Beispiel 2> Messung der Zugfestigkeit
Filme wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus einer Mischung von Pektin und Guargummi (4 : 1 Gew./Gew.) entweder bei pH 4 oder pH 8 hergestellt. Diese Filme wurden auf eine Abmessung von 1 × 7 cm geschnitten. Dann wurden die Filme auf einer Instron-Zugfestigkeitsmaschine geprüft, um die Zugfestigkeit zu messen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben (n = 6).
Tabelle 2
Diese Ergebnisse zeigen, dass die bei einem pH von etwa 7 oder darüber hergestellten Filme überlegene Zugeigenschaften im Vergleich mit Filmen haben, die bei einem pH unter 7 hergestellt wurden
<Beispiel 3> Beschichtung von Tabletten mit der Zusammensetzung
100 mg Ibuprofen als Modellwirkstoff enthaltende Tabletten wurden mit der gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Zusammensetzung beschichtet. Das Gewichtsverhältnis von Pektin zu Guargummi betrug 4 : 1, und der pH war auf 8 eingestellt. Die Beschichtung wurde mit einem Hi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind., Japan) verarbeitet, und die Beschichtungen wurden so hergestellt, dass sie Mengen von 8 mg/cm², 15 mg/cm², 26 mg/cm² und 35 mg/cm² erreichten.
Zusätzliche Tabletten, die 100 mg Ibuprofen als Modellwirkstoff enthielten, wurden mit der Zusammensetzung beschichtet, die gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt war, worin Johannisbrotgummi anstelle von Guargummi zugesetzt war. Das Gewichtsverhältnis von Pektin zu Johannisbrotgummi betrug 4 : 1, und der pH war auf 8 eingestellt. Die Beschichtung wurde mit einem Hi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind., Japan) verarbeitet, und die Beschichtung wurde hergestellt, um eine Menge von 15 mg/cm² zu erreichen.
Kontrolltabletten, die 100 mg Ibuprofen als Modellwirkstoff enthielten, wurden mit drei anderen Zusammensetzungen beschichtet. Jede dieser Zusammensetzung bestand aus Pektin und Guargummi (Gewichtsverhältnis 4 : 1) bei einem pH von 4, Pektin und Johannisbrotgummi (Gewichtsverhältnis 4 : 1) bei einem pH von 4 und Pektin der gleichen Konzentration bei einem pH von 8. Die Beschichtungsdicke betrug 15 mg/cm².
Eine Zerfallsprüfung wurde in simulierter Magenflüssigkeit (SGF), simulierter Darmflüssigkeit (SIF) 24 Stunden mit einem Zerfallsprüfgerät (DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea) durchgeführt. SGF und SIF wurden gemäß der US-Pharmakopöe hergestellt, wobei relevante Teile davon hierdurch durch Bezug eingeschlossen sind, und was hierin zusammengefasst ist. SCF war 50 mM Phosphatpuffer, 25 pg/ml Pectinex Ultra SPL (Novo Nordisk) und 20 Einheiten/ml Galactomannanase (Novo Nordisk).
Zusätzlich wurde der Zerfall in einer Fäkallösung, hergestellt durch eine Modifikation des Verfahrens von Macfarlane et al., 60 J. Appl. Bacteriol. 195 (1986), hierdurch durch Bezug eingeschlossen.
Sämtliche Zerfallsprüfergebnisse sind in der Tabelle 3 wiedergegeben, ausgedrückt als Zerfallszeit.
Tabelle 3
<Beispiel 4> Wirkstofffreisetzungsprüfung
Es wurde eine Wirkstofffreisetzungsprüfung mit Tabletten durchgeführt, die mit der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung beschichtet waren. Diese Tabletten wurden nach dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellt mit einer Beschichtung von 15 mg/cm². Die Tabletten wurden nacheinander 2 Stunden in SGF, 4 Stunden in SIF und 4 Stunden in entweder SCF oder 50 mM Phosphatpuffer inkubiert. Freigesetztes Ibuprofen wurde jede Stunde durch HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, Säule: μ-Bondapak C-18) gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 erläutert.
Die minimale Wirkstoffmenge wurde in SGF und SIF freigesetzt. Zusätzlich wurde eine sehr geringe Wirkstoffmenge in dem Kontrollpuffer (SCF ohne Enzyme) freigesetzt, während die Gesamtwirkstoffmenge in SCF innerhalb von 1 oder 2 Stunden freigesetzt wurde. Die in der Wirkstofffreisetzungsprüfung erhaltenen Daten zeigen, dass die Zusammensetzung den enthaltenen Wirkstoff vor der Freisetzung im oberen Gastrointestinaltrakt schützen kann, und dass die Freisetzung des Wirkstoffs nur von Enzymen des Kolons abhängig ist und unabhängig ist von pH und Durchgangszeit.
<Beispiel 5> Variation des Verhältnisses der Zusammensetzung
100 mg Ibuprofen als Modellwirkstoff enthaltende Tabletten wurden mit der gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 hergestellten Zusammensetzung beschichtet. Das Verhältnis von Pektin zu Guargummi betrug 4 : 1, 4 : 1,5 und 4 : 2. Der pH sämtlicher Formulierungen war auf 8 eingestellt. Die Beschichtung wurde mit dem Hi-Coater (HCT-MINI, Freund Ind., Japan) verarbeitet und erreichte eine Menge von 15 mg/cm².
Der Zerfall wurde in simulierter Magenflüssigkeit (SGF), simulierter Darmflüssigkeit (SIF) und simulierter Kolonflüssigkeit (SCF) 24 Stunden mit dem Zerfallsprüfgerät (DT 400, Fine Scientific Instrument, Korea) durchgeführt. SGF und SIF wurden wie vorstehend beschrieben hergestellt, d. h. gemäß USP. SCF enthielt 50 mM Phosphatpuffer mit 26 pg/ml Pectinex Ultra SPL (Novo Nordisk), und 20 Einheiten/ml Galactomannanase (Novo Nordisk) wurden als SCF verwendet.
Anstelle von SCF wurde auch die Fäkallösung als Medium für die Zerfallsprüfung verwendet. Die Fäkallösung wurde gemäß einer Modifikation des Verfahrens von Macfarlane et al., in J. Appl. Bacteriol., 60, Seite 195 (1986) hergestellt. Sämtliche Zerfallsprüfungsergebnisse sind in der Tabelle 4 wiedergegeben, ausgedrückt durch die Zerfallszeit.
Tabelle 4
Es ist klar wiedergegeben, dass die Variation des Verhältnisses der Zusammensetzung die Abbauzeit im Kolon verzögern kann, und somit die Freisetzung von Wirkstoffen selektiv im aufsteigenden, querverlaufenden oder absteigenden Kolon regeln kann.
<Beispiel 6> Beschichtung der Weichkapseln und Hartkapseln
Mit Mineralöl gefüllte Weichkapseln und mit Budesonidpellets gefüllte Hartkapseln wurden mit der Beschichtung der vorliegenden Erfindung gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 beschichtet. Das Verhältnis von Pektin zu Guargummi betrug 4 : 1, und der pH war auf 8 eingestellt. Die Beschichtung wurde auf 15 mg/cm² eingestellt.
Beschichtete Kapseln wurden der Zerfallsprüfung unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen unterworfen. Es wurde auch eine Fäkalzerfallsprüfung unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 wiedergegeben, ausgedrückt als Zerfallszeit.
Tabelle 5
<Beispiel 7> Beschichtung der Pellets
Budesonid enthaltende Pellets wurden mit einem Wirbelschichtgranulator (GPCG-I, Glatt) hergestellt. Die Pellets wurden dann mit der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung des Fließbeschichters beschichtet. Die Dicke des aufgebrachten Films betrug etwa 100 μm. Die Gelatinehartkapseln wurden mit den beschichteten Pellets gefüllt und einer Wirkstofffreisetzungsprüfung unterworfen. Die Prüfung wurde durchgeführt durch Inkubieren der Dosierform in SGF für 2 Stunden, gefolgt von einer Inkubation in SIF für 4 Stunden und dann in SCF für 4 Stunden. Als Kontrolle wurde während der SCF-Inkubation die Hälfte der Proben unter der Wirkstofffreisetzungsprüfung in SCF ohne Pectinex und Galactomannanase, d. h. in Puffer, inkubiert. Freigesetztes Budesonid wurde jede Stunde durch HPLC (HP-1100, Hewlett-Packard, Säule: μ-Bondapak C-18) gemessen. Die Ergebnisse sind ähnlich zu denjenigen der beschichteten Tabletten und sind in 2 erläutert.
Die Ergebnisse zeigen, dass eine minimale Freisetzung in dem SGF- und dem SIF-Medium auftrat. Darüber hinaus war der freigesetzte Wirkstoff in dem SCF-Puffer ohne Enzyme (Kontrolle) ebenfalls minimal. In SCF wurde der Wirkstoff jedoch vollständig innerhalb von etwa 1 oder 2 Stunden freigesetzt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung den enthaltenen Wirkstoff vor der Freisetzung im oberen Gastrointestinaltrakt schützen kann, und dass seine Freisetzung nur von spezifischen Enzymen des Kolons abhängig ist. Weiter ist die Freisetzung unabhängig vom pH oder der Durchgangszeit, was sowohl für beschichtete Tabletten als auch für Pellets gilt.
<Beispiel 8> Herstellung von Hartkapseln
Hartkapseln wurden mit einem herkömmlichen Stiftformer hergestellt. Die Dicke betrug etwa 100 mm. Die Hartkapseln wurden mit Pellets gefüllt, die Budesonid (nicht beschichtet) enthielten, und wurden der Zerfallsprüfung gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 unterworfen. Die Ergebnisse waren im Wesentlichen ähnlich zu denjenigen von beschichteten Tabletten. Ein Zerfall wurde weder in SGF noch in SIF nachgewiesen. Ein vollständiger Zerfall trat in 75 Minuten in SCF und in 132 Minuten in Fäkallösung ein. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise auf das Schalenmaterial von Hartkapseln angewandt werden kann.
<Beispiel 9> Herstellung von Matrixpellets
Diclofenacnatrium enthaltende Matrixpellets wurden unter Verwendung eines Wirbelschichtgranulators (GPCG-I, Glatt) hergestellt. Nonpareil-Zuckerkeime wurden mit einer Mischung der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung und des Wirkstoffs beschichtet. Die hergestellten Pellets wurden der Wirkstofffreisetzungsprüfung gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 unterworfen. Die Ergebnisse waren ähnlich zu denjenigen, die mit Ibuprofen und Budesonid erhalten wurden, und sie sind in 3 erläutert.
Wie vorstehend beschrieben, wurden die Zusammensetzung und die pharmazeutische Dosierform der vorliegenden Erfindung, welche ein Polysaccharid, bevorzugt Pektin, und Galactomannan umfasst, bei einem Umgebungs-pH von etwa 7 oder größer hergestellt. Die Zusammensetzung wird nicht abgebaut oder zerfällt nicht im oberen Gastrointestinaltrakt, wird aber wirksam im Kolon durch bakterielle Enzyme des Kolons abgebaut, wodurch die in der Zusammensetzung enthaltene aktive Substanz selektiv an das Kolon abgegeben wird. Die Zielstelle des Wirkstoffs im Kolon kann in einfacher Weise durch Einstellen des Verhältnisses von Galactomannan zu Pektin in der Zusammensetzung oder durch Einstellen der Größe der Dosierform der Zusammensetzung ausgewählt werden. Da jede Komponente der Zusammensetzung nur durch Enzyme des Kolons abbaubar ist, kann ein Ausbruch der Wirkstofffreisetzung im Kolon aufgrund der synergistischen Wirkung der enzymatischen Reaktion erreicht werden. Darüber hinaus hängt der Abbau der Zusammensetzung nicht von der Durchgangszeit oder dem pH des oberen Gastrointestinaltrakts ab, was eine Abgabe der Wirkstoffe speziell und wirksam an das Kolon ermöglicht.
Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte spezifische Ausführungsformen beschrieben worden ist, wird darauf hingewiesen, dass zahlreiche Modifikationen und Änderungen vom Fachmann durchgeführt werden können, wobei solche Modifikationen ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen, wie sie durch die beigefügten Patentansprüche definiert ist.

Claims

Zusammensetzung zur Arzneimittelabgabe an das Kolon, umfassend ein in einem wässrigen Medium bei pH 7 oder darüber gebildetes Gemisch aus (a) einem Polysaccharid, ausgewählt aus Pektin, Derivaten von Pektin und Gemischen davon und (b) Galactomannan.
Kolon-selektive pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Abgabe eines Arzneimittels, Nährstoffes, diagnostischen Reagenzes oder Gemisches davon, umfassend eine wirksame Menge von genanntem Arzneimittel, Nährstoff, diagnostischem Reagenz oder einem Gemisch davon in Kontakt mit einer Zusammensetzung, umfassend ein Gemisch, gebildet in einem wässrigen Medium bei pH 7 oder darüber aus (a) einem Polysaccharid, ausgewählt aus Pektin, Derivaten von Pektin und Gemischen davon und (b) Galactomannan.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin genanntes Polysaccharid Pektin ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Gewichtsverhältnis von Polysaccharid : Galactomannan von 50 : 50 bis 99,9 : 0,1 beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Gewichtsverhältnis von Polysaccharid : Galactomannan von 66,6 : 33,4 bis 90 : 10 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin das genannte Arzneimittel ein Glied ist, ausgewählt aus: Mesalamin, Balsalazid, Olsalazin, Ibuprofen, Prednisolon, Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tixocortol, Hydrocortison, Metronidazol, Cyclosporin, Methotrexat, Domperidon, 5-Fluoruracil, Bisacodyl, Senna, Insulin, Vasopressin, Wachstumshormonen, kolonienstimulierenden Faktoren, Calcitonin, Immunoglobulin, Glibenclamid, Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Captopril, Benazepril, Enalapril, Theophyllin, Naxopren, Diclofenac, Acyclovir, Omeprazol, Lovastatin, Alendronat, Desmopressin, Metformin, Metoprolol, Cisaprid, Tacrin, Gemischen davon und Probiotika.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin genanntes/genannter Arzneimittel, Nährstoff, diagnostisches Reagenz oder Gemisch davon in der Form einer Tabletten-, einer Dragee-, einer Seed- oder einer Kapselformulierung vorliegt und mit einer genannten Zusammensetzung überzogen ist, umfassend ein Polysaccharid-Gemisch zur Bildung einer Überzugsformulierung.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin genannter Überzug 1–100 mg/cm² dick ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin genannter Überzug 1–40 mg/cm² dick ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin genanntes/genannter Arzneimittel, Nährstoff, diagnostisches Reagenz oder Gemisch davon mit genanntem Zusammensetzungsgemisch zur Bildung einer Matrix-Formulierung beigemischt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin genanntes/genannter Arzneimittel, Nährstoff, diagnostisches Reagenz oder Gemisch davon mit einer Hülle, zusammengesetzt aus genanntem Zusammensetzungsgemisch zur Bildung einer Hartkapsel-Formulierung, verkapselt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin genannte Hülle 1–100 μm dick ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin genannte Hülle 1–40 μm dick ist.
Verfahren zur Herstellung einer Kolon-selektiven pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Abgabe eines Arzneimittels, Nährstoffs, diagnostischen Reagenzes oder Gemisches davon, umfassend die Bildung eines Gemisches in einem wässrigen Medium bei pH 7 oder darüber aus (a) einem Polysaccharid, ausgewählt aus Pektin, Derivaten von Pektin und Gemischen davon und (b) Galactomannan.
Verfahren nach Anspruch 14, worin das Gewichtsverhältnis von Polysaccharid : Galactomannan von 50 : 50 bis 99,9 : 0,01 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 15, worin das Gewichtsverhältnis von Polysaccharid : Galactomannan von 66,6 : 33,4 bis 90 : 10 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16 weiter umfassend das Bilden genannten Gemisches in eine Dosierungsform eines Überzugs, einer Kapselhülle oder Matrix.
Verfahren nach Anspruch 17, worin genannte Dosierungsform ein 1–100 mg/cm² dicker Überzug ist.
Verfahren nach Anspruch 18, worin genannte Dosierungsform ein 1–90 mg/cm² dicker Überzug ist.
Verfahren nach Anspruch 17, worin genannte Dosierungsform eine 1–100 μm dicke Kapselhülle ist.
Verfahren nach Anspruch 20, worin genannte Dosierungsform eine 1–40 μm dicke Kapselhülle ist.