JP4088420B2 - 多糖類を利用した大腸選択性薬物伝達組成物および医薬製剤 - Google Patents
多糖類を利用した大腸選択性薬物伝達組成物および医薬製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4088420B2 JP4088420B2 JP2000560917A JP2000560917A JP4088420B2 JP 4088420 B2 JP4088420 B2 JP 4088420B2 JP 2000560917 A JP2000560917 A JP 2000560917A JP 2000560917 A JP2000560917 A JP 2000560917A JP 4088420 B2 JP4088420 B2 JP 4088420B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- drug
- polysaccharide
- composition
- galactomannan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 162
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 49
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 title claims abstract description 36
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 104
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 48
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 48
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 48
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 35
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 34
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 claims description 32
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 30
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 11
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 8
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- -1 protopormeline Chemical compound 0.000 claims description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 28
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 28
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 abstract description 26
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 57
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 53
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 34
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 27
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 8
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 3
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 3
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116382 Diuretic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/06—Pectin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は大腸（colon)に薬物を選択的に伝達するための組成物および経口用医薬製剤に関するものである。詳しくは、本発明は胃や小腸のような上部胃腸管への放出を避けたり最小化して、大腸に生理活性物質を放出するための組成物および経口用医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【発明の背景、従来技術】
経口用として紹介された多くの薬物等は、成功的に商業化されているが、上部胃腸管においての物理的または化学的環境および低い吸収率のために、経口用としてたやすく利用できない薬物等も多い。大腸は消化酵素がないために多様な薬物の吸収部位として適当であると考えられる。しかし、経口用製剤は、胃と小腸を通過しなければならず、多くの薬物等が胃や小腸内の消化物質によって不活性化されて、大腸への薬物伝達がほとんどなされない。大腸選択性薬物伝達システムは、薬物をコーティング(encapsulation）して、胃と小腸内ではそのまま維持され、唯一大腸においてだけ分泌するようにデザインされた。大腸選択性薬物伝達システムは、非ステロイド性抗炎剤(NSAIDS)と同様、上部胃腸管に刺激的な薬物、またはペプチドやプロテインのような胃酸や上部胃腸管に存在する酵素によって分解される薬物の服用に有用である。また、大腸性薬物伝達システムは、大腸性疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、または大腸癌の局所的で直接的な治療を可能にすることによって、薬物の投与量を減らして、好ましくない害を与える副作用を最小化する。同様に、大腸への薬物伝達は、非ステロイド性抗炎剤と同様に胃や小腸のような上部胃腸管の粘膜を刺戟する薬物の服用に有用である。最近では、大腸ヘの薬物伝達システムが他の経口用ルートに比べて、薬物の効果を長く持続させ、薬物の生体利用率(bioavailability）を増加させると報告されている。大腸では薬物が留まっている時間が相対的に長いために、薬物が吸収される時間も長く、それによって全体的な生体利用率も増加するのである(A. Sintov et al., Int. J. Pharma., 143, 101-106, 1996）。
【０００３】
たとえ、大腸が上部胃腸管で不安定な様々な薬物や吸収率が悪い薬物等の伝達のための部位として注目されていても、大腸への効果的な薬物伝達は、極めて困難である。大腸への選択的な薬物伝達のための組成物等は、一般的に次の事項を備えなければならない。（１）組成物は、上部胃腸管内で分解したり、崩解してはならない。（２）組成物は、上部胃腸管で充填された薬物を放出してはならない。（３）組成物は、薬物を目的部位である大腸、詳しくは上行結腸(ascending colon）で薬物を効率的に放出しなければなれない。そして（４）組成物は、薬物充填に適当な製剤で剤形化しやすくなければならない。さらにまた、組成物は製品生産に優れた工程性を持っていることが望ましい。
【０００４】
大腸選択性薬物伝達システムの開発において、幾つかの試みが行われてきた。その中の一つは、胃腸管各部分のｐＨが異なるということ、つまり近位の胃腸管(proximal GI）のｐＨが、遠位の胃腸管(distal GI）のｐＨより低いという事実を基礎にしている。したがって、低いｐＨでは不溶性で、高いｐＨでは可溶性である高分子等を遠位胃腸管への薬物伝達に利用できる。
【０００５】
また、他の試みは、胃を通過するのにかかる時間は、約２時間である反面、小腸を通過するのにかかる時間は、ほぼ４〜６時間であるという事実に基づいている。これによる伝達システムは、薬物を服用後約６〜８時間薬物の放出を抑制するようにデザインされている。
【０００６】
また、アゾ結合を還元させたり、グリコシド結合を加水分解する酵素が大腸にだけ存在するため、胃や小腸では上記結合が分解しないということは、良く知られている事実である。したがって、大腸選択性薬物伝達のために、アゾ結合を含んだ高分子やグリコシド結合を含んだ物質を使用した多くの試みが行われた。グリコシド結合を含んだ高分子としては、二糖類、オリゴ糖類および多糖類等がある。
【０００７】
例えば、米国特許第５，４８２，７１８号；米国特許第４，６２７，８５１号；米国特許第４，６９３，８９５号；米国特許第４，７０５，５１５号；米国特許第４，９０４，４７４号；欧州特許公開第６２１ ０３２ Ａ１号；日本特開平３４９２９／１９９１Ａ号；米国特許第５，５３６，５０７号；欧州特許公開第４５３ ００１ Ａ１号；米国特許第５，１７１，５８０号；および欧州特許公開第５７２ ９４２ Ａ２号明細書には、時間依存性薬物伝達システムが記載されている。このような薬物伝達システムは、組成物が上部胃腸管を通過するのに充分な時間、薬物の放出を防止するために考案された。また、米国特許第５，４０１，５１２号；米国特許第５，５４１，１７０号；および国際公開第９５／１１０２４号明細書には、大腸とその他の胃腸管の間のｐＨ差を利用して薬物を選択的に大腸に放出する医薬組成物が記載されている。
【０００８】
しかし、上述した組成物は大腸への薬物伝達には、効果的ではない。回腸(ileum）末端と大腸(colon）でのｐＨはその他の胃腸管部分よりさらに高く、高いｐＨで崩解する組成物は、大腸に選択的に伝達され得る潜在性を持っているが、大腸より回腸末端のｐＨがさらに高いため、服用製剤等は、おりおり回腸と盲腸の間(ileo-cecal junction）で留まれば、結局ｐＨ依存性システムに基づいた製剤等は、時々大腸で崩解する代わりに、回腸末端で崩解する。また、胃腸管滞留時間−依存性システムに基づいた薬物の大腸選択性伝達は、上部胃腸管での滞留時間が個人ごとに多様なために、ほとんど実行されない。
【０００９】
大腸選択性薬物伝達において、アゾ結合またはグリコシド結合を含んだ薬物、すなわち、薬物前駆体を利用する多くの試みは、成功的に市場に導入されている。大腸でだけ活性化する薬物前駆体は、薬物分子と輸送体分子間の共有結合として、大腸性バクテリアによって生成される酵素によってのみ切断される共有結合を必要とする。国際公開第８４／０４０４１号；国際公開第９３／２２３３４号明細書；A.D. McLeod et al., J. Pharm. Sci., 83, 1284-1288, 1994; D. R.Friend et al., J. Med. Chem., 27, 261-266, 1984; B. Haeberlin et al., Pharm. Res, 10, 1553-1562, 1993; D.R. Friend et al., J. Med. Chem., 28, 51-57, 1985; DR Friend, S.T.P. Pharma. Sci., 70-76, 1995; J.P. Broun et al., J. Med. Chem., 26, 1300-1307, 1983.
【００１０】
アゾ、ジサルファイド結合とグリコシド結合を切断することができる酵素等が、上部胃腸管に存在せずに、大腸にだけ存在するという事実は、良く知られている。国際公開第９１／１６０５７号および欧州公開第３９８ ４７２ Ａ２号明細書には、大腸性薬物伝達システムとして、アゾ結合を持ったアゾ高分子を含んだ組成物が記載されている。たとえこの組成物が上部胃腸で相対的に安定であるとしても、アゾ高分子によってコーティングされた製剤は、効果的な大腸選択性を示さない。これは、大腸性ミクロフロ−ラによって生成されるアゾ結合還元酵素がアゾ高分子の疏水性のために、アゾ高分子内のアゾ結合にたやすく到達できなくて、アゾ高分子を含んだ組成物の大腸での分解が遅れるためである(P.Y. Yeh et al., Macromol. Chem. Phys., 196, 2183-2202, 1995)。
【００１１】
多糖類は、毒性がほとんどないと認められている天然高分子であり、大腸性酵素によって選択的に分解する多糖類に基づいた数多くの伝達システムが報告されてきた。
【００１２】
米国特許第５，５０５，９６６号明細書は、主成分にペクチン酸カルシウを含み、ペクチン、デキストラン、アビセルまたは、それらの混合物等で充填された医薬組成物について記載している。米国特許第５，５２５，６３４号明細書には、大腸性酵素によって崩解され得る合成または天然の高分子を含む医薬組成物を記載しており、天然高分子の例としてペクチンのカルシューム塩を提示している。
【００１３】
米国特許第５，５０５，９６６号明細書には、ペクチン酸カルシウムがコアセルベートペレット形態で使用されているが、ペクチン酸カルシウムは、水に不溶性で、上部胃腸管消化液に存在するナトリウまたはカリウムイオンによって水溶性マトリックスに転換すると記載している。したがって、このシステムは、主に上部胃腸管における滞留時間に依存し、それによってペレットが時々上部胃腸管で崩解し、薬物が放出したりする。
【００１４】
米国特許第５，５２５，６３４号明細書は、薬物とペクチン酸カルシウを含む薬学的組成物を粉末化して、圧縮して製造した圧縮錠剤を提示している。この組成物では、圧縮強度が胃腸管通過時のシステム崩解に主に影響を与える。弱く圧縮された錠剤は、上部胃腸管消化液に存在するナトリウムまたはカリウムイオンによって起きる水溶性マトリックスの転換によって、上部胃腸管で簡単に崩解する。また、強く圧縮された錠剤は、大腸でほとんど崩解しない。したがって、米国特許第５，５０５，９６６号明細書米国特許第５，５２５，６３４号明細書で提示された組成物は、システム膨脹と上部胃腸管を通過する滞留時間に依存し、組成物の大腸選択的特性に依存するものではない。
【００１５】
上記の問題を解決するために、アドキン（Adkin, D. A.）等は、ペクチン酸カルシウムの圧縮錠剤の結合剤として、ガーゴムまたは、ペクチンを添加し、これらを大腸で溶解する物質でコーティングすることを提案している(Adkin, D. A.et al., Pharma. Res., 14, 103-107, 1997)。ガーゴムまたはペクチンは、上部胃腸管での崩解を防止し、大腸での放出効果を維持するためにの結合剤として使用される。腸用コーティングすなわち大腸で溶解できる物質でコーティングすることは、また上部胃腸管での膨脹と崩解を防止するために使用される。しかし、このシステムも大腸で薬物が徐々に放出されるようにするが、上記したのと同様に、腸用コーティング厚みと上部胃腸管を通過する滞留時間に依存し、組成物の大腸選択性特性に依存するものではない。
【００１６】
米国特許第４，４３２，９６６号明細書は微結晶形セルロースとエチルセルロースで構成された組成物を提示している。欧州特許公開第６２７，１７３Ａ１号明細書はセルロース組成物を説明し、国際公開第９５／３５１００号明細書は、腸用コーティングでできている澱粉カプセルと組成物を提示している。米国特許第５，４２２，１２１号明細書は、フィルム形成物質と混合されるガーゴムまたはハリエンジュゴム(locust bean gum）を含む組成物を提示している。また、上述した組成物はフィルム形成物質と一緒に多糖類を使用して製造される。一般的に多糖類は、親水性部分を持っており、その物理的性質のためにコーティング製剤のコーティングフィルムに製造するのが難しい。それに、多糖類フィルムとマトリックスは、圧縮法によって製造されるため、上部胃腸管で簡単に崩解する。したがって、上記で言及した組成物において、多糖類はもう少し疏水性であるフィルム形成物質と一緒に混合される。もし多糖類とフィルム形成物質の混合物が、向上したフィルム形成能を示したとしても、疏水性フィルム形成物質は、一般的に多糖類よりさらに低い膨脹率を持っている。このような膨脹率の差のために、多糖類とフィルム形成物質で構成されたコーティングフィルムは、時々、相分離が起こり、胃と小腸を通過する間に分解する。合わせて、疏水性フィルム形成物質を使用すれば、混合された高分子の疏水性によって大腸性酵素による製剤の崩解が遅延し、大腸内での組成物の崩解が遅れるという、好ましくない結果が生じる。混合された高分子の疏水性のためにミクロフロラからの大腸酵素が多糖類にたやすく到達することができず、薬物は、時々上部胃腸管で分泌されたり、非常にゆっくりと分泌して大腸選択性薬物伝達システムには適さないようになる。
【００１７】
上述した観点から見るとき、多糖類を基礎にした組成物を大腸選択性薬物伝達用に提供することは、技術的な面からとても進歩したものであると評価される。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。このような剤形は必要に応じて特別に患者の大腸に薬物を伝達するために経口投与する。
【００１９】
本発明の他の目的は上部胃腸管で分解または崩解しなかった大腸性薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２０】
本発明のまた他の目的は上部胃腸管で不活性化する経口服用薬物を伝達するための組成物および医薬製剤を提供することである。本発明の剤形は上部胃腸管を通過して、必要時に患者の大腸に放出される。
【００２１】
本発明のまた他の目的は目的部位である大腸に効果的に迅速に薬物を放出して治療を受ける患者の全身に現れる副作用を最小化する大腸性薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２２】
本発明のまた他の目的は伝達される薬物を充填するのに適当な剤形に製造し易い大腸性薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２３】
本発明のまた他の目的は本発明の前述した目的を達成する医薬製剤および組成物の経口投与による治療方法を提供することである。
【００２４】
本発明のまた他の目的は本発明の前述した目的を達成する医薬製剤および組成物を製造するための方法を提供することである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明では大腸に経口投与薬物を伝達するためにデザインされた組成物および医薬製剤を提供する。本発明の組成物は、上部胃腸管を通過する時には薬物を放出しないで、標的部位である大腸、特に上行結腸（ascending colon)では效果的に迅速に薬物を放出して、治療を受ける患者の全身的な副作用を最小にする。本発明の組成物は、ｐＨ７以上で調製される、ガラクトマンナンとペクチン、ペクチン誘導体およびその混合物からなる群から選ばれた多糖類、好ましくはペクチン、との混合物を含む。本発明の組成物は、胃液または腸液によって溶解したり崩解しない高弾力ゲルを形成し、それによって上部胃腸管に薬物が放出されることを防ぐことができる。組成物が大腸に到達すれば、ペクチン分解性酵素およびガラクトマンナン分解酵素の複合作用によって、たやすく分解し、大腸にすばやく薬物が放出される。二つの多糖類の比率は、組成物の酵素分解速度と胃腸管通過時の崩解速度を決定することによって、組成物が大腸で選択的に薬物を放出するようにする。詳しく言えば、二種類の多糖類の混合比率とコーティング厚みによって、組成物が上行結腸、横行結腸(transeverse colon）および下行結腸のような大腸により選択的に薬物を放出するようになる。
【００２６】
本発明は大腸選択性組成物および医薬製剤を提供するが、これらは附加的な腸用コーティングなしに大腸性薬物伝達用組成物および生理活性物質からなり、ｐＨや滞留時間のような個々の変化に影響を受けない。本発明の組成物および投薬形態はコーティング物質、硬質カプセル殻（shell)物質、またはマトリックスの形態であることができる。
【００２７】
本発明の組成物および大腸性薬物伝達の方法を記述する前に、本発明は特定の形態、処理工程および材料物質に制限されることなく、ある程度の柔軟性を持たせられる。また、使われる単語は、特定の態様のみを説明する目的で使用されるものであり、本発明の範囲は請求項及びその均等物によってのみ制限される。
【００２８】
【発明の実施の態様】
本明細書及び請求項で使用されている如く、単一の形態は文脈上特に明白な区別がなけば、複数の対象物を指示するものとする。例えば、「ガラクトマンナン」を含む組成物に関する表示は１つ又はそれ以上のガラクトマンナン混合物を意味し、「ペクチン塩」に関する表示は、１つ又はそれ以上のペクチン塩を意味し、「コーティング物」は、１つ又はそれ以上のコーティング物を意味する。
【００２９】
本発明を説明し且つ請求項に記載するにあたり、次の単語を下記のように定義して使用する。
【００３０】
「大腸選択性薬物伝達システム」および類似用語は、胃と小腸等の上部胃腸管への実質的な放出なしに、大腸へ生理活性物質を放出する経口投与のための手段および方法を意味する。
【００３１】
「薬物」または「薬理学的活性物質」または類似用語は、この技術で周知の方法または本発明で教示した方法による投与に適合する、望ましい生物学的または薬理学的活性を誘導する化学的または生物学的物質または化合物を意味する。生物学的にまたは薬学理的に活性というのは、次の事項を含むが、これに限定されない。（１）生物体に対する予防効果を持ち、感染防止のような望ましくない生物学的作用を防ぐこと；（２）疾病による状態、例えば疾病の結果として起きる苦痛や感染を緩和させること；及び（３）生物体から疾病を緩和、減少または完全に除去することである。その効果は、局所痲酔効果と同様、局所的あるいは全身的であることができる。本発明は新規な薬物または新規な種類の活性物質に関するものではない。むしろ本発明は、技術的にすでに存在したりまたは以後に活性物質として認定される本発明による伝達に適合した薬物の伝達方式に関するものである。そのような物質は、人体内に通常伝達される広範囲の化合物を含む。一般的に、抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染剤；鎮痛剤および複合鎮痛剤；食慾減退剤；駆虫剤；関節炎治療剤；喘息治療剤；抗痙攣剤；抗欝剤；糖尿病治療剤；下痢治療剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；偏頭痛治療剤；嘔吐抑制剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン疾患剤；掻庠症治療剤；精神病治療剤；解熱剤；鎮痙剤；抗コリン剤；交感神経興奮剤；キサンチン誘導体；カルシュームおよびカルシュームチャンネル抑制剤、β−抑制剤、α−抑制剤および不整脈治療剤を含む心臓血管系製剤；高血圧治療剤；利尿剤と利尿抑制剤；冠状動脈、末梢、脳性血管を含む血管拡張剤；中枢神経興奮剤；血管収縮剤；咳および蓄膿症薬を含む風邪薬；エストラジオールとコルチコステロイドを含むその他のステロイド等のホルモン；催眠剤；免疫抑制剤；筋肉弛緩剤；副交感神経興奮剤；神経興奮剤；鎮静睡眠剤；鎮静剤；および整腸剤（乳酸菌）のような化合物を含むが、これに限定されるものではない。本発明の方法によって、イオン性および非イオン性薬物または、低分子量および高分子量の薬物全てが伝達可能である。
【００３２】
「栄養素(nutrient)」は、人体の栄養過程または代謝過程に影響を与える物質を意味する。栄養素は、必須栄養素、つまり蛋白質、無機物、炭水化物、脂肪、および成長や正常な機能発揮および生命維持に必要なビタミン、および腸内のミクロフロ−ラを刺戟して他の栄養素を合成する物質のような二次栄養素を意味する。
【００３３】
「診断剤」は他の物質を認知したり測定するために化学反応を起こすのに使用される物質を意味する。
【００３４】
「人工小腸液(simulated intestinal fluid, SIF) 」は、一塩基燐酸カリウム６．８ｇを２５０ｍＬの水に溶かした後、０．２Ｎ ＮａＯＨ１９０ｍＬ、水４００ｍＬおよびパンクレアチン１０ｇを添加し、０．２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．５に調製した後、水を加えて１０００ｍＬになるように稀釈して製造された組成物を意味する。
【００３５】
「人工胃液(simulated gastric fluid, SGF)」は、ＮａＣｌ２ｇとペプシン３．２ｇをＨＣｌ７ｍＬに溶かした後、水を加えて１０００ｍＬになるように稀釈して製造された組成物を意味し、溶液のｐＨは約１．２である。
【００３６】
「ペクチン誘導体」およびこれと類似した用語は、ペクチン酸ナトリウム、ペクチン酸カリウムおよびペクチン酸アンモニウム等のペクチンの陽イオン塩を意味する。
【００３７】
「有効量(effective amount)」は、非毒性であるが、薬物治療を意図する合理的な利益／危険比率(benefit/risk ratio)で所望の局所的または全身的効果および性能を提供するために充分である薬物または薬理学的活性物質の用量を意味する。栄養素の有効量は、選択された栄養素の効果を提供するために充分な量である。診断剤の有効量は、選択された診断テストまたは分析が効率的に行われ得るに充分な量である。
【００３８】
本発明は、（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体およびその混合物からなる群から選択される多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物を含む大腸選択性薬物伝達用組成物に関するものである。この混合物はｐＨ７以上の水性媒体でこれらの成分を結合させることによって製造される。
【００３９】
本発明の望ましい態様において、組成物は（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体及びその混合物からなる群から選らばれる多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物からなる。この組成物は７以上のｐＨで作られる。成分の比率は機能性によってのみ限定される。しかし、好ましくは、組成物は約５０：５０〜約９９．１：０．０１、より少し詳しくは、約２：１〜５：１の多糖類：ガラクトマンナンの重量比率をもつ。本発明の組成物に利用されるコーティングは、約１−１００ｍｇ／ｃｍ2 、そして好ましくは約１−４０ｍｇ／ｃｍ2 の範囲の質量対面積比を通常もつ。硬質カプセル殻は約１−１００μｍ、好ましくは１−４０μｍの厚さを通常もつ。
【００４０】
本発明の重要な特徴は、大腸性バクテリア酵素によって大腸中で分解し得る、２種の多糖類のいずれかの１種に比べて、これらの２種の多糖類の混合物の特性の変化に基づく。ペクチンまたはガラクトマンナン（ガーゴムまたはローカスト ビーン ガム）が、薬物担体、例えばコーティング物質として単独で使用されるとき、そのコーティングは、人工胃液及び人工小腸液中で容易に溶解及び／又は崩解する。しかし、ｐＨ７以上で製造されたこれらの２種の多糖類の混合物は、人工胃液と人工小腸液中で溶解又は崩解しない高弾力性であり且つ高不溶性のゲルを生成する。したがって、この混合物でコーティングされた保護薬物は上部胃腸管で放出されない。一方、大腸中で遭遇する条件下では、このコーティングはペクチン分解酵素及びガラクトマンナン分解酵素によって分解され、これによって投与形態が崩解して、速やかに薬物が放出される。コーティングがｐＨ７以下で製造されるとき、そのようなコーティングは上部胃腸管で容易に分解且つ崩解する。
【００４１】
ペクチン及びガラクトマンナンは、両方とも大腸性バクテリア酵素で分解され得る。ペクチン及びガラクトマンナンの混合物が大腸に到達すると、この混合物は大腸性バクテリア酵素等の相乗作用よって容易に分解される。従って、本発明の組成物は、上部胃腸管で薬物の非活性化を防止できるだけではなく、上行結腸中で潰瘍性大腸炎、クローン性疾患のような大腸性疾患の治療に好ましいバースト様薬物放出パターンを作り出す。したがって、本発明の組成物は、周知の薬物伝達システムに比べて、大腸中で特異的な薬物伝達用に有利に使用され得る。
【００４２】
混合物が製造されるときのｐＨは組成物の性質を決定する要因である。本発明の実験データによって示されたように、ｐＨ７以上で製造された混合物のフィルムは、ｐＨ７以下で製造された混合物のフィルムに比べて、より強く、より弾力性であり、そしてより溶解度が低い。また、ｐＨ７以下で製造された混合物のフィルムは人工小腸液で容易に溶解するのに対して、ｐＨ７以上で製造された混合物のフィルムは、人工小腸液では、ほとんど又は全く溶解しない。ペクチンまたはガラクトマンナンはいずれも水性媒体に溶解する。ｐＨ７以下では、ペクチンとガラクトマンナンの間にはほとんど結合力がない反面、ｐＨ７以上では、互いに結合して特殊なゲル複合体を形成する。ガラクトマンナンは非ゲル化多糖類であるが、ある量の多糖類と混合したとき、相乗的にゲル化することができる。このような結合力は水素結合、疏水性結合（hydrophobic force)および接合区域形成(interjunction zone)等の相乗作用である。ｐＨ７以上で、多糖類鎖のコンホメーション変化(conformational change）は強い相互作用を引き起こす。ガラクトマンナンと多糖類との相乗ゲル化および相互作用は、C. M. D. Iain, et al., Adv. Carbohydrate. Chem. Biochem., 31, 241-312 (1975)に記載されている。
【００４３】
２種の多糖類の比率は胃腸管通過時の組成物のおよび剤形崩壊の酵素分解速度を決定し、組成物が大腸で選択的に薬物を放出するのを可能にする。より詳しくは、２種の多糖類の比率は、組成物が上行、横行、下行結腸のような大腸中でより選択的に薬物を放出することを可能にする。２種の多糖類の間では、ガラクトマンナン（例えばガーゴム）が多ければ多いほど人工小腸液での溶解がより少なくなり、大腸性酵素による分解がより少なくなる。ガラクトマンナンの割合を増加させることによって、組成物は上行結腸よりさらに遠い部位、たとえば横行または下行結腸で薬物を放出する。
【００４４】
また、投与形態の大きさを変えることによって、薬物が放出される場所を調節できる。薬物を組入れるマトリックス製剤のコーティングの厚さ又は直径を大腸内での部位特異性を達成するために選択できる。したがって、多糖類の比率および組成物の大きさが大腸での薬物放出の部位を決定するための重要な要因である。本発明による投与形態を製造する際にこのような要因を操作することによって、上行結腸またはもう少し遠くの横行、下行結腸への選択的な薬物伝達が可能である。
【００４５】
本発明のまた他の改良は、組成物が多くの異なった投与形態に使用できることである。組成物は錠剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、シード等に対するコーティング物質として使用できる。また、組成物は硬質カプセル及びマトリックスペレットに有利に使用できる。
【００４６】
本発明の組成物は広範囲の生物学的に活性な成分を伝達するために使用できる。例えば、局所的活性薬物としてはＩＢＤ、クローン性疾患、下痢および大腸癌治療剤；全身的活性薬物としては、ペプチドまたは蛋白質、カルシウム拮抗剤、喘息治療剤、低血糖治療剤、リューマチ治療剤等を本発明の組成物によって充填し且つ大腸に伝達できる。同様に、吸収がうまく行くように栄養素を充填し且つ大腸に伝達できる。さらに、製薬的に許容し得る賦形剤を組成物内に包含し得る。
【００４７】
本発明の組成物の成分であるペクチン及びガラクトマンナンの両者は特異的に大腸内で分解されるので、大腸性酵素の相乗効果によって大腸内での薬物放出の破裂（バースト）がある。本発明に比べて、従来の周知の投与形態は大腸内での崩解、溶解又は薬物放出に関して著しく遅い。酵素の相乗効果は (T. Ooya et al., Proc. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, 731-732, 1998)に記載されている。
【００４８】
上述したように、本発明の組成物はコーティング物質、硬質カプセル殻又はマトリックスとして使用できる。
【００４９】
本発明の組成物および製剤で使用できる薬物の例を下記に示す。
メサラミン(mesalamine)、バルサラジド、オルサラジン、イブプロフェン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデソニド、デクロメタゾン、フルクチカゾン、チオキソコルタル、ヒドロコルチゾン、メトロニダゾール、サイクロスポリン、メトトレキセート、ドンペリドン、５−フルオロウラシル、ビサコジル、センナ、インシュリン、バソプレシン、成長ホルモン、コロニー刺戟因子、カルシトニン、免疫グロブリン、グリベンクリミド、ジルチアゼン、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、ベナゼプリン、エナラプリル、テオフィリン、ナプロキセン、ジクロフェナック、アシクロビル、オメプラゾール、ロバスタチン、アレンドロネート、デスモプレシン、メトホルミン、メトプロロール、シスアプライド、タクリン、これらの混合物および整腸剤（乳酸菌）。または、本発明の医薬組成物は、活性物質として診断剤および栄養素を含むことができる。本発明の医薬組成物として使用できる活性物質は上述したものに限定されるものではない。
【００５０】
本発明の組成物および投与形態は前述した例によって限定されず、当業者によって変形できる。本発明は代表的な実施例によって説明することができるが、これは本発明の説明する目的で提供される。したがって、どんな場合でもこのような実施例が本発明の範囲を限定するものとして把握してはならない。
【００５１】
【実施例】
実施例１ 組成物からなるフィルムの製造
重量比率が４：１であるペクチン：ガーゴムを混合し、蒸溜水で溶かして最終濃度が２％（ｗ／ｗ）になるようにした。混合溶液物のｐＨをＮａ2 ＣＯ3 でｐＨ４、５、６、７、８及び１０になるように調整した。テフロンプレート上に各混合物溶液で１５０μｍの厚さのフィルムを鋳込んだ。
ガーゴムの代わりにハリエンジュゴム（locust bean gum)を添加して、追加のサンプルをまた製造し、ｐＨ４及びｐＨ８に調整した。フィルムを鋳込みそして乾燥させた。これらの乾燥フィルムの厚さは１５０μｍだった。
さらに、ペクチンを蒸溜水に溶解して、ｐＨをＮａ2 ＣＯ3 でｐＨ４及びｐＨ８に調整して、更なるサンプルを製造した。これらのサンプルをフィルムとして鋳込み、そして乾燥させた。これらの乾燥フィルムの厚さは１５０μｍだった。
最後に、ｐＨ７及びｐＨ４で、上記した方法と同じく、ガーゴムとハリエンジュゴムのフィルムを製造した。乾燥フィルムの厚さは１５０μｍだった。
製造した全てのフィルムを縦横１ｃｍの大きさに切断して、重量を測定した後に、溶解テストを行った。溶解性テストに使った媒体は、人工小腸液である。人工小腸液に漬けてから６時間後にフィルムを取り出して洗浄し乾燥させた。乾燥したサンプルの重量を測定して実験前の重量と比較した。実験結果を表１に示した。（ｎ＝３）
【００５２】
【表１】
【００５３】
表１に示したように、ｐＨ７以上でペクチンとガーゴムの混合物又はぺクチンとハリエンジュゴムの混合物で製造したフィルムは、人工小腸液中で容易に溶解しなかった。しかし、ｐＨ７以下で製造した同一の混合物のフィルムおよび一種の多糖類だけで製造したフィルムは、ｐＨに関係なく人工小腸液中で容易に溶解した。従って、本発明の大腸性薬物伝達のための組成物は、少なくとも２種の多糖類、例えばペクチンとガラクトマンナンの混合物を必要とし、ｐＨ７以上で製造しなければならない。
【００５４】
実施例２ 引張り強度の測定
実施例１と同じ方法で、ｐＨ４又はｐＨ８で製造したペクチンとガーゴム（４：１ｗ／ｗ）の混合物のフィルムを作った。これらのフィルムを横１ｃｍ、縦７ｃｍの大きさに切った後、これらのフィルムをインストロン引張り強さ試験機(Instron Tensile Strength Machine)で引張り強度をテストした。その結果を表２に示した。（ｎ＝６）
【００５５】
【表２】
【００５６】
この結果は、ｐＨ７以下で製造されたフィルムと比較すれば、ｐＨ７以上で製造されたフィルムの引張り力が著しく優れていることを示している。
【００５７】
実施例３ 組成物を利用した錠剤のコーティング
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含む錠剤を実施例１に記載する方法で製造した組成物でコーティングした。ペクチンとガーゴムの重量比は４：１であり、ｐＨは８に調整した。コーティングはハイ−コータ−(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)を利用して処理した。コーティングは８ｍｇ／ｃｍ2 、１５ｍｇ／ｃｍ2 、２６ｍｇ／ｃｍ2 及び３５ｍｇ／ｃｍ2 の量に達するまで調製した。
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含んだ追加の錠剤を、ガーゴムの代わりにハリエンジュゴムを添加した実施例１の方法に従ってコーティングした。ペクチンとハリエンジュゴムの重量比は４：１であり、ｐＨは８に調整した。コーティングはハイ−コータ(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)を利用して処理し、コーティングは１５ｍｇ／ｃｍ2 の量に達するまで調製した。
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含む対照（コントロール）錠剤を３種の異なる組成物でコーティングした。これらの組成物は各々ｐＨ４でペクチンとガーゴム（４：１重量比）から構成され、ｐＨ４でペクチンとハリエンジュゴム（４：１重量比）から構成され、そしてｐＨ８で同一の濃度のペクチンから構成された。
崩解試験は、人工胃液（SGF)、人工小腸液（SIF)中で２４時間、崩解試験機(DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea）を用いて実施した。人工胃液と人工小腸液は、米国薬局方にしたがって調製した。この薬局方の関連部分を参考としてここに組入れる。人工大腸液は５０ｍＭ燐酸緩衝液、２６ｐｇ／ｍＬペクチネックス ウルトラＳＰＬ(Pectinex Ultra SPL, Novo Nordisk ）、および２０ｕｎｉｔ／ｍＬガラクトマンナン分解酵素(Novo Nordisk)で構成した。
さらに、崩解試験は、マクファ−ラン等(Macfarlane et al., J. Appl. Bacteriol., 60, 195, 1986 、参考としてここに組入れる）の方法を変形して調製された大便液中で行った。
全ての崩解試験結果を表３に示し、崩解時間として表現した。
【００５８】
【表３】
【００５９】
実施例４ 薬物溶出試験
本発明の他の組成物でコーティングした錠剤に対する薬物溶出試験を行った。これらの錠剤を実施例３の方法に従って作った。これらは１５ｍｇ／ｃｍ2 のコーティングをもつ。錠剤を人工胃液で２時間、人工小腸液で４時間、そして人工大腸液又は５０ｍＭ燐酸緩衝液で４時間、継続的にインキュベートした。溶出したイブプロフェンを高性能液体クロマトグラフィー(HPLC, HP-1100, Hewlett-Packard, Column : μ Bondapak C-18）によって毎時間測定した。その結果を図１に示す。
【００６０】
人工胃液と人工腸液では、最小限の薬物が溶出した。また、対照緩衝液（酵素がない人工大腸液）では、薬物がほとんど溶出しなかった。人工大腸液では、１時間または２時間以内に全部溶出した。薬物溶出試験から得られたデータは、本発明の組成物が充填した薬物を上部胃腸管に放出できないように保護することを示している。薬物の分泌は、大腸酵素にのみ依存し、ｐＨ及び胃腸管滞留時間とは無関係である。
【００６１】
実施例５ 組成物比率の多様性
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含んだ錠剤を実施例３に記載の方法で製造した組成物でコーティングした。ペクチンとガーゴムの重量比は４：１、４：１．５及び４：２であった。全ての製剤のｐＨは８に調整した。コーティングはハイ−コータ−(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)で処理し、最終的に１５ｍｇ／ｃｍ2 になるようにした。
崩解試験は、人工胃液、人工小腸液および人工大腸液で２４時間、崩解試験器(DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea）で実施した。人工胃液と人工小腸液は、上述したように米国薬局方にしたがって調製した。人工大腸液は、５０ｍＭ燐酸緩衝液、２６ｐｇ／ｍＬペクチネックス ウルトラＳＰＬ(Pectinex Ultra SPL, Novo Nordisk ）、及び２０ｕｎｉｔ／ｍＬガラクトマンナン分解酵素(Novo Nordisk)を含んだものを使用した。
また、人工大腸液の代わりに大便液を崩解実験の媒体に使用した。大腸液は、マクファラン等(Macfarlane et al., J. Appl. Bacteriol., 60, 195, 1986)の方法を変更して調製した。全ての崩解試験結果を表４に示し、崩解時間によって表現した。
【００６２】
【表４】
【００６３】
上記結果は、組成物の比率の変化が大腸内での崩解時間を遅延させることができ、これによって上行、横行または下行結腸内への薬物の選択放出を制御できることを明らかに示している。
【００６４】
実施例６ 軟質および硬質カプセルのコーティング
鉱物油を充填した軟質カプセルとブデソニドペレットを充填した硬質カプセルを、実施例３の方法にしたがって本発明の組成物でコーティングした。ペクチンとガーゴムの比は４：１であり、ｐＨを８に調整した。コーティングは１５ｍｇ／ｃｍ2 にした。
コーティングしたカプセルを上記した条件下で崩解試験に付した。また、大便液での崩解試験を上記した条件下で行った。その結果を表５に崩解時間で示した。
【００６５】
【表５】
【００６６】
実施例７ ペレットのコーティング
ブデソニドを含むペレットを流動床顆粒機(Fluid-Bed Granulator, GPCG-I, Glatt）で製造した。次いで、このペレットを流動コーティング機(Flow-Coater）を使用して本発明にしたがって組成物でコーティングした。コーティングされたフィルムの厚さは約１００μｍであった。ゼラチン硬質カプセルをコーティングされたペレットで充填し、そして薬物溶出試験に付した。溶出試験は、この剤形を人工胃液で２時間インキュベートし、その後人工小腸液で４時間、そして人工大腸液で４時間インキュベートに付した。対照として、大腸液のインキュベートを通して、薬物溶出試験下のサンプルの半分をペクチネックスとガラクトマンナン分解酵素が含まれていない人工大腸液、即ち緩衝液中でインキュベートに付した。溶出したブデソニドを高性能液体クロマトグラフィー(HPLC, HP-1100, Hewlett-Packard, Column：μ Bondapak C-18）によって毎時間測定した。その結果はコーティングされた錠剤の場合に類似し、これを図２に説明する。
この結果は、人工胃液および人工小腸液では、ほとんど溶出がなかったことを示す。さらに、酵素がない人工大腸緩衝液（対照群）でも、溶出された薬物は最小限であった。しかし、人工大腸液では、約１時間または２時間内に薬物が完全に溶出した。これらの結果は、組成物が充填された薬物を上部胃腸管での放出から保護すること及びこの放出は特異的な大腸酵素にのみ依存することを示す。さらに、放出はｐＨ及び胃腸管滞留時間とは無関係であり、これはコーティング錠剤とペレットの両者についても言える。
【００６７】
実施例８ 硬質カプセルの製造
硬質カプセルを通常のピン モルダー(pin molder)法によって製造した。厚さは約１００μｍであった。硬質カプセルをコーティングしていないブデソニドのペレットで充填し、そして実施例７の方法にしたがって崩解試験に付した。その結果は、コーティング錠剤の場合に実質的に類似した。人工胃液または人工小腸液では崩解が検出されなかった。人工大腸液で７５分後に、大便液で１３２分後に完全に崩解した。このような結果は、本発明による組成物が硬質カプセルの殻物質に有利に適用できることを示している。
【００６８】
実施例９ マトリックスペレットの製造
ジクロフェナックナトリウムを含むマトリックスペレットを流動床顆粒機(GPCG-I, Glatt）を使用して製造した。極上品の砂糖シードを本発明による組成物と薬物の混合物でコーティングした。製造されたペレットは、実施例４の方法にしたがって薬物溶出試験に付した。その結果はイブプロフェン及びブデソニドによって得た結果と類似した。これを図３で説明する。
【００６９】
【発明の効果】
上記した如く、多糖類好ましくはペクチン及びガラクトマンナンを含む、本発明の組成物および製薬投与形態は、約７以上の環境ｐＨで製造される。この組成物は上部胃腸管内では分解または崩解しないが、大腸内では大腸性バクテリア酵素によって効果的に分解され、これによって組成物に包含された活性物質が大腸に選択的に伝達されることを可能にする。大腸内で薬物の標的部位は、組成物内のペクチンに対するガラクトマンナンの割合を調整することにより、又は組成物の投与形態のサイズを調整することにより簡単に選択できる。組成物のそれぞれの成分は大腸酵素によってのみ分解されるので、大腸内での薬物放出のバーストが酵素反応の相乗効果によって達成できる。さらに、組成物の分解は上部胃腸管内の滞留時間又はｐＨに依存しないので、薬物が大腸に選択的に且つ効率的に伝達されることを可能にする。
【００７０】
本発明は特定態様について記載しているけれども、本明細書に記載の請求項によって定義される発明の範囲内の種々の変更及び変化は当業者によって行われ得ることは認められるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は４：１の重量比のペクチン：ガーゴムの１５ｍｇ／ｃｍ2 からなる本発明の組成物でコーティングしたイブプロフェン錠剤を人工胃液（SGF)で２時間、人工小腸液（SIF)で４時間、そして人工大腸液（SCF)または緩衝液で４時間継続的にインキュベートした薬物放出の結果を示す。
人工大腸液 ;■ 緩衝液 ;□
【図２】 図２は本発明の４：１の重量比のペクチン：ガーゴムの１００μｍフィルムでコーティングしたブデソニドペレットを人工胃液で２時間、人工小腸液で４時間、そして人工大腸液または緩衝液で４時間継続的にインキュベートした薬物放出の結果を示す。
人工大腸液 ;● 緩衝液 ;○
【図３】 図３はジクロフェナックナトリウムと本発明の４：１の重量比のペクチン：ガーゴムとの混合物からなる１００μｍフィルムでコーティングした砂糖シードを人工胃液で２時間、人工小腸液で４時間、そして人工大腸液または緩衝液で４時間継続的にインキュベートした薬物放出の結果を示す。
人工大腸液 ;▲ 緩衝液 ;△
【発明の属する技術分野】
本発明は大腸（colon)に薬物を選択的に伝達するための組成物および経口用医薬製剤に関するものである。詳しくは、本発明は胃や小腸のような上部胃腸管への放出を避けたり最小化して、大腸に生理活性物質を放出するための組成物および経口用医薬製剤に関するものである。
【０００２】
【発明の背景、従来技術】
経口用として紹介された多くの薬物等は、成功的に商業化されているが、上部胃腸管においての物理的または化学的環境および低い吸収率のために、経口用としてたやすく利用できない薬物等も多い。大腸は消化酵素がないために多様な薬物の吸収部位として適当であると考えられる。しかし、経口用製剤は、胃と小腸を通過しなければならず、多くの薬物等が胃や小腸内の消化物質によって不活性化されて、大腸への薬物伝達がほとんどなされない。大腸選択性薬物伝達システムは、薬物をコーティング(encapsulation）して、胃と小腸内ではそのまま維持され、唯一大腸においてだけ分泌するようにデザインされた。大腸選択性薬物伝達システムは、非ステロイド性抗炎剤(NSAIDS)と同様、上部胃腸管に刺激的な薬物、またはペプチドやプロテインのような胃酸や上部胃腸管に存在する酵素によって分解される薬物の服用に有用である。また、大腸性薬物伝達システムは、大腸性疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、または大腸癌の局所的で直接的な治療を可能にすることによって、薬物の投与量を減らして、好ましくない害を与える副作用を最小化する。同様に、大腸への薬物伝達は、非ステロイド性抗炎剤と同様に胃や小腸のような上部胃腸管の粘膜を刺戟する薬物の服用に有用である。最近では、大腸ヘの薬物伝達システムが他の経口用ルートに比べて、薬物の効果を長く持続させ、薬物の生体利用率(bioavailability）を増加させると報告されている。大腸では薬物が留まっている時間が相対的に長いために、薬物が吸収される時間も長く、それによって全体的な生体利用率も増加するのである(A. Sintov et al., Int. J. Pharma., 143, 101-106, 1996）。
【０００３】
たとえ、大腸が上部胃腸管で不安定な様々な薬物や吸収率が悪い薬物等の伝達のための部位として注目されていても、大腸への効果的な薬物伝達は、極めて困難である。大腸への選択的な薬物伝達のための組成物等は、一般的に次の事項を備えなければならない。（１）組成物は、上部胃腸管内で分解したり、崩解してはならない。（２）組成物は、上部胃腸管で充填された薬物を放出してはならない。（３）組成物は、薬物を目的部位である大腸、詳しくは上行結腸(ascending colon）で薬物を効率的に放出しなければなれない。そして（４）組成物は、薬物充填に適当な製剤で剤形化しやすくなければならない。さらにまた、組成物は製品生産に優れた工程性を持っていることが望ましい。
【０００４】
大腸選択性薬物伝達システムの開発において、幾つかの試みが行われてきた。その中の一つは、胃腸管各部分のｐＨが異なるということ、つまり近位の胃腸管(proximal GI）のｐＨが、遠位の胃腸管(distal GI）のｐＨより低いという事実を基礎にしている。したがって、低いｐＨでは不溶性で、高いｐＨでは可溶性である高分子等を遠位胃腸管への薬物伝達に利用できる。
【０００５】
また、他の試みは、胃を通過するのにかかる時間は、約２時間である反面、小腸を通過するのにかかる時間は、ほぼ４〜６時間であるという事実に基づいている。これによる伝達システムは、薬物を服用後約６〜８時間薬物の放出を抑制するようにデザインされている。
【０００６】
また、アゾ結合を還元させたり、グリコシド結合を加水分解する酵素が大腸にだけ存在するため、胃や小腸では上記結合が分解しないということは、良く知られている事実である。したがって、大腸選択性薬物伝達のために、アゾ結合を含んだ高分子やグリコシド結合を含んだ物質を使用した多くの試みが行われた。グリコシド結合を含んだ高分子としては、二糖類、オリゴ糖類および多糖類等がある。
【０００７】
例えば、米国特許第５，４８２，７１８号；米国特許第４，６２７，８５１号；米国特許第４，６９３，８９５号；米国特許第４，７０５，５１５号；米国特許第４，９０４，４７４号；欧州特許公開第６２１ ０３２ Ａ１号；日本特開平３４９２９／１９９１Ａ号；米国特許第５，５３６，５０７号；欧州特許公開第４５３ ００１ Ａ１号；米国特許第５，１７１，５８０号；および欧州特許公開第５７２ ９４２ Ａ２号明細書には、時間依存性薬物伝達システムが記載されている。このような薬物伝達システムは、組成物が上部胃腸管を通過するのに充分な時間、薬物の放出を防止するために考案された。また、米国特許第５，４０１，５１２号；米国特許第５，５４１，１７０号；および国際公開第９５／１１０２４号明細書には、大腸とその他の胃腸管の間のｐＨ差を利用して薬物を選択的に大腸に放出する医薬組成物が記載されている。
【０００８】
しかし、上述した組成物は大腸への薬物伝達には、効果的ではない。回腸(ileum）末端と大腸(colon）でのｐＨはその他の胃腸管部分よりさらに高く、高いｐＨで崩解する組成物は、大腸に選択的に伝達され得る潜在性を持っているが、大腸より回腸末端のｐＨがさらに高いため、服用製剤等は、おりおり回腸と盲腸の間(ileo-cecal junction）で留まれば、結局ｐＨ依存性システムに基づいた製剤等は、時々大腸で崩解する代わりに、回腸末端で崩解する。また、胃腸管滞留時間−依存性システムに基づいた薬物の大腸選択性伝達は、上部胃腸管での滞留時間が個人ごとに多様なために、ほとんど実行されない。
【０００９】
大腸選択性薬物伝達において、アゾ結合またはグリコシド結合を含んだ薬物、すなわち、薬物前駆体を利用する多くの試みは、成功的に市場に導入されている。大腸でだけ活性化する薬物前駆体は、薬物分子と輸送体分子間の共有結合として、大腸性バクテリアによって生成される酵素によってのみ切断される共有結合を必要とする。国際公開第８４／０４０４１号；国際公開第９３／２２３３４号明細書；A.D. McLeod et al., J. Pharm. Sci., 83, 1284-1288, 1994; D. R.Friend et al., J. Med. Chem., 27, 261-266, 1984; B. Haeberlin et al., Pharm. Res, 10, 1553-1562, 1993; D.R. Friend et al., J. Med. Chem., 28, 51-57, 1985; DR Friend, S.T.P. Pharma. Sci., 70-76, 1995; J.P. Broun et al., J. Med. Chem., 26, 1300-1307, 1983.
【００１０】
アゾ、ジサルファイド結合とグリコシド結合を切断することができる酵素等が、上部胃腸管に存在せずに、大腸にだけ存在するという事実は、良く知られている。国際公開第９１／１６０５７号および欧州公開第３９８ ４７２ Ａ２号明細書には、大腸性薬物伝達システムとして、アゾ結合を持ったアゾ高分子を含んだ組成物が記載されている。たとえこの組成物が上部胃腸で相対的に安定であるとしても、アゾ高分子によってコーティングされた製剤は、効果的な大腸選択性を示さない。これは、大腸性ミクロフロ−ラによって生成されるアゾ結合還元酵素がアゾ高分子の疏水性のために、アゾ高分子内のアゾ結合にたやすく到達できなくて、アゾ高分子を含んだ組成物の大腸での分解が遅れるためである(P.Y. Yeh et al., Macromol. Chem. Phys., 196, 2183-2202, 1995)。
【００１１】
多糖類は、毒性がほとんどないと認められている天然高分子であり、大腸性酵素によって選択的に分解する多糖類に基づいた数多くの伝達システムが報告されてきた。
【００１２】
米国特許第５，５０５，９６６号明細書は、主成分にペクチン酸カルシウを含み、ペクチン、デキストラン、アビセルまたは、それらの混合物等で充填された医薬組成物について記載している。米国特許第５，５２５，６３４号明細書には、大腸性酵素によって崩解され得る合成または天然の高分子を含む医薬組成物を記載しており、天然高分子の例としてペクチンのカルシューム塩を提示している。
【００１３】
米国特許第５，５０５，９６６号明細書には、ペクチン酸カルシウムがコアセルベートペレット形態で使用されているが、ペクチン酸カルシウムは、水に不溶性で、上部胃腸管消化液に存在するナトリウまたはカリウムイオンによって水溶性マトリックスに転換すると記載している。したがって、このシステムは、主に上部胃腸管における滞留時間に依存し、それによってペレットが時々上部胃腸管で崩解し、薬物が放出したりする。
【００１４】
米国特許第５，５２５，６３４号明細書は、薬物とペクチン酸カルシウを含む薬学的組成物を粉末化して、圧縮して製造した圧縮錠剤を提示している。この組成物では、圧縮強度が胃腸管通過時のシステム崩解に主に影響を与える。弱く圧縮された錠剤は、上部胃腸管消化液に存在するナトリウムまたはカリウムイオンによって起きる水溶性マトリックスの転換によって、上部胃腸管で簡単に崩解する。また、強く圧縮された錠剤は、大腸でほとんど崩解しない。したがって、米国特許第５，５０５，９６６号明細書米国特許第５，５２５，６３４号明細書で提示された組成物は、システム膨脹と上部胃腸管を通過する滞留時間に依存し、組成物の大腸選択的特性に依存するものではない。
【００１５】
上記の問題を解決するために、アドキン（Adkin, D. A.）等は、ペクチン酸カルシウムの圧縮錠剤の結合剤として、ガーゴムまたは、ペクチンを添加し、これらを大腸で溶解する物質でコーティングすることを提案している(Adkin, D. A.et al., Pharma. Res., 14, 103-107, 1997)。ガーゴムまたはペクチンは、上部胃腸管での崩解を防止し、大腸での放出効果を維持するためにの結合剤として使用される。腸用コーティングすなわち大腸で溶解できる物質でコーティングすることは、また上部胃腸管での膨脹と崩解を防止するために使用される。しかし、このシステムも大腸で薬物が徐々に放出されるようにするが、上記したのと同様に、腸用コーティング厚みと上部胃腸管を通過する滞留時間に依存し、組成物の大腸選択性特性に依存するものではない。
【００１６】
米国特許第４，４３２，９６６号明細書は微結晶形セルロースとエチルセルロースで構成された組成物を提示している。欧州特許公開第６２７，１７３Ａ１号明細書はセルロース組成物を説明し、国際公開第９５／３５１００号明細書は、腸用コーティングでできている澱粉カプセルと組成物を提示している。米国特許第５，４２２，１２１号明細書は、フィルム形成物質と混合されるガーゴムまたはハリエンジュゴム(locust bean gum）を含む組成物を提示している。また、上述した組成物はフィルム形成物質と一緒に多糖類を使用して製造される。一般的に多糖類は、親水性部分を持っており、その物理的性質のためにコーティング製剤のコーティングフィルムに製造するのが難しい。それに、多糖類フィルムとマトリックスは、圧縮法によって製造されるため、上部胃腸管で簡単に崩解する。したがって、上記で言及した組成物において、多糖類はもう少し疏水性であるフィルム形成物質と一緒に混合される。もし多糖類とフィルム形成物質の混合物が、向上したフィルム形成能を示したとしても、疏水性フィルム形成物質は、一般的に多糖類よりさらに低い膨脹率を持っている。このような膨脹率の差のために、多糖類とフィルム形成物質で構成されたコーティングフィルムは、時々、相分離が起こり、胃と小腸を通過する間に分解する。合わせて、疏水性フィルム形成物質を使用すれば、混合された高分子の疏水性によって大腸性酵素による製剤の崩解が遅延し、大腸内での組成物の崩解が遅れるという、好ましくない結果が生じる。混合された高分子の疏水性のためにミクロフロラからの大腸酵素が多糖類にたやすく到達することができず、薬物は、時々上部胃腸管で分泌されたり、非常にゆっくりと分泌して大腸選択性薬物伝達システムには適さないようになる。
【００１７】
上述した観点から見るとき、多糖類を基礎にした組成物を大腸選択性薬物伝達用に提供することは、技術的な面からとても進歩したものであると評価される。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。このような剤形は必要に応じて特別に患者の大腸に薬物を伝達するために経口投与する。
【００１９】
本発明の他の目的は上部胃腸管で分解または崩解しなかった大腸性薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２０】
本発明のまた他の目的は上部胃腸管で不活性化する経口服用薬物を伝達するための組成物および医薬製剤を提供することである。本発明の剤形は上部胃腸管を通過して、必要時に患者の大腸に放出される。
【００２１】
本発明のまた他の目的は目的部位である大腸に効果的に迅速に薬物を放出して治療を受ける患者の全身に現れる副作用を最小化する大腸性薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２２】
本発明のまた他の目的は伝達される薬物を充填するのに適当な剤形に製造し易い大腸性薬物伝達のための組成物および医薬製剤を提供することである。
【００２３】
本発明のまた他の目的は本発明の前述した目的を達成する医薬製剤および組成物の経口投与による治療方法を提供することである。
【００２４】
本発明のまた他の目的は本発明の前述した目的を達成する医薬製剤および組成物を製造するための方法を提供することである。
【００２５】
【課題を解決するための手段】
本発明では大腸に経口投与薬物を伝達するためにデザインされた組成物および医薬製剤を提供する。本発明の組成物は、上部胃腸管を通過する時には薬物を放出しないで、標的部位である大腸、特に上行結腸（ascending colon)では效果的に迅速に薬物を放出して、治療を受ける患者の全身的な副作用を最小にする。本発明の組成物は、ｐＨ７以上で調製される、ガラクトマンナンとペクチン、ペクチン誘導体およびその混合物からなる群から選ばれた多糖類、好ましくはペクチン、との混合物を含む。本発明の組成物は、胃液または腸液によって溶解したり崩解しない高弾力ゲルを形成し、それによって上部胃腸管に薬物が放出されることを防ぐことができる。組成物が大腸に到達すれば、ペクチン分解性酵素およびガラクトマンナン分解酵素の複合作用によって、たやすく分解し、大腸にすばやく薬物が放出される。二つの多糖類の比率は、組成物の酵素分解速度と胃腸管通過時の崩解速度を決定することによって、組成物が大腸で選択的に薬物を放出するようにする。詳しく言えば、二種類の多糖類の混合比率とコーティング厚みによって、組成物が上行結腸、横行結腸(transeverse colon）および下行結腸のような大腸により選択的に薬物を放出するようになる。
【００２６】
本発明は大腸選択性組成物および医薬製剤を提供するが、これらは附加的な腸用コーティングなしに大腸性薬物伝達用組成物および生理活性物質からなり、ｐＨや滞留時間のような個々の変化に影響を受けない。本発明の組成物および投薬形態はコーティング物質、硬質カプセル殻（shell)物質、またはマトリックスの形態であることができる。
【００２７】
本発明の組成物および大腸性薬物伝達の方法を記述する前に、本発明は特定の形態、処理工程および材料物質に制限されることなく、ある程度の柔軟性を持たせられる。また、使われる単語は、特定の態様のみを説明する目的で使用されるものであり、本発明の範囲は請求項及びその均等物によってのみ制限される。
【００２８】
【発明の実施の態様】
本明細書及び請求項で使用されている如く、単一の形態は文脈上特に明白な区別がなけば、複数の対象物を指示するものとする。例えば、「ガラクトマンナン」を含む組成物に関する表示は１つ又はそれ以上のガラクトマンナン混合物を意味し、「ペクチン塩」に関する表示は、１つ又はそれ以上のペクチン塩を意味し、「コーティング物」は、１つ又はそれ以上のコーティング物を意味する。
【００２９】
本発明を説明し且つ請求項に記載するにあたり、次の単語を下記のように定義して使用する。
【００３０】
「大腸選択性薬物伝達システム」および類似用語は、胃と小腸等の上部胃腸管への実質的な放出なしに、大腸へ生理活性物質を放出する経口投与のための手段および方法を意味する。
【００３１】
「薬物」または「薬理学的活性物質」または類似用語は、この技術で周知の方法または本発明で教示した方法による投与に適合する、望ましい生物学的または薬理学的活性を誘導する化学的または生物学的物質または化合物を意味する。生物学的にまたは薬学理的に活性というのは、次の事項を含むが、これに限定されない。（１）生物体に対する予防効果を持ち、感染防止のような望ましくない生物学的作用を防ぐこと；（２）疾病による状態、例えば疾病の結果として起きる苦痛や感染を緩和させること；及び（３）生物体から疾病を緩和、減少または完全に除去することである。その効果は、局所痲酔効果と同様、局所的あるいは全身的であることができる。本発明は新規な薬物または新規な種類の活性物質に関するものではない。むしろ本発明は、技術的にすでに存在したりまたは以後に活性物質として認定される本発明による伝達に適合した薬物の伝達方式に関するものである。そのような物質は、人体内に通常伝達される広範囲の化合物を含む。一般的に、抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染剤；鎮痛剤および複合鎮痛剤；食慾減退剤；駆虫剤；関節炎治療剤；喘息治療剤；抗痙攣剤；抗欝剤；糖尿病治療剤；下痢治療剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；偏頭痛治療剤；嘔吐抑制剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン疾患剤；掻庠症治療剤；精神病治療剤；解熱剤；鎮痙剤；抗コリン剤；交感神経興奮剤；キサンチン誘導体；カルシュームおよびカルシュームチャンネル抑制剤、β−抑制剤、α−抑制剤および不整脈治療剤を含む心臓血管系製剤；高血圧治療剤；利尿剤と利尿抑制剤；冠状動脈、末梢、脳性血管を含む血管拡張剤；中枢神経興奮剤；血管収縮剤；咳および蓄膿症薬を含む風邪薬；エストラジオールとコルチコステロイドを含むその他のステロイド等のホルモン；催眠剤；免疫抑制剤；筋肉弛緩剤；副交感神経興奮剤；神経興奮剤；鎮静睡眠剤；鎮静剤；および整腸剤（乳酸菌）のような化合物を含むが、これに限定されるものではない。本発明の方法によって、イオン性および非イオン性薬物または、低分子量および高分子量の薬物全てが伝達可能である。
【００３２】
「栄養素(nutrient)」は、人体の栄養過程または代謝過程に影響を与える物質を意味する。栄養素は、必須栄養素、つまり蛋白質、無機物、炭水化物、脂肪、および成長や正常な機能発揮および生命維持に必要なビタミン、および腸内のミクロフロ−ラを刺戟して他の栄養素を合成する物質のような二次栄養素を意味する。
【００３３】
「診断剤」は他の物質を認知したり測定するために化学反応を起こすのに使用される物質を意味する。
【００３４】
「人工小腸液(simulated intestinal fluid, SIF) 」は、一塩基燐酸カリウム６．８ｇを２５０ｍＬの水に溶かした後、０．２Ｎ ＮａＯＨ１９０ｍＬ、水４００ｍＬおよびパンクレアチン１０ｇを添加し、０．２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７．５に調製した後、水を加えて１０００ｍＬになるように稀釈して製造された組成物を意味する。
【００３５】
「人工胃液(simulated gastric fluid, SGF)」は、ＮａＣｌ２ｇとペプシン３．２ｇをＨＣｌ７ｍＬに溶かした後、水を加えて１０００ｍＬになるように稀釈して製造された組成物を意味し、溶液のｐＨは約１．２である。
【００３６】
「ペクチン誘導体」およびこれと類似した用語は、ペクチン酸ナトリウム、ペクチン酸カリウムおよびペクチン酸アンモニウム等のペクチンの陽イオン塩を意味する。
【００３７】
「有効量(effective amount)」は、非毒性であるが、薬物治療を意図する合理的な利益／危険比率(benefit/risk ratio)で所望の局所的または全身的効果および性能を提供するために充分である薬物または薬理学的活性物質の用量を意味する。栄養素の有効量は、選択された栄養素の効果を提供するために充分な量である。診断剤の有効量は、選択された診断テストまたは分析が効率的に行われ得るに充分な量である。
【００３８】
本発明は、（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体およびその混合物からなる群から選択される多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物を含む大腸選択性薬物伝達用組成物に関するものである。この混合物はｐＨ７以上の水性媒体でこれらの成分を結合させることによって製造される。
【００３９】
本発明の望ましい態様において、組成物は（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体及びその混合物からなる群から選らばれる多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物からなる。この組成物は７以上のｐＨで作られる。成分の比率は機能性によってのみ限定される。しかし、好ましくは、組成物は約５０：５０〜約９９．１：０．０１、より少し詳しくは、約２：１〜５：１の多糖類：ガラクトマンナンの重量比率をもつ。本発明の組成物に利用されるコーティングは、約１−１００ｍｇ／ｃｍ2 、そして好ましくは約１−４０ｍｇ／ｃｍ2 の範囲の質量対面積比を通常もつ。硬質カプセル殻は約１−１００μｍ、好ましくは１−４０μｍの厚さを通常もつ。
【００４０】
本発明の重要な特徴は、大腸性バクテリア酵素によって大腸中で分解し得る、２種の多糖類のいずれかの１種に比べて、これらの２種の多糖類の混合物の特性の変化に基づく。ペクチンまたはガラクトマンナン（ガーゴムまたはローカスト ビーン ガム）が、薬物担体、例えばコーティング物質として単独で使用されるとき、そのコーティングは、人工胃液及び人工小腸液中で容易に溶解及び／又は崩解する。しかし、ｐＨ７以上で製造されたこれらの２種の多糖類の混合物は、人工胃液と人工小腸液中で溶解又は崩解しない高弾力性であり且つ高不溶性のゲルを生成する。したがって、この混合物でコーティングされた保護薬物は上部胃腸管で放出されない。一方、大腸中で遭遇する条件下では、このコーティングはペクチン分解酵素及びガラクトマンナン分解酵素によって分解され、これによって投与形態が崩解して、速やかに薬物が放出される。コーティングがｐＨ７以下で製造されるとき、そのようなコーティングは上部胃腸管で容易に分解且つ崩解する。
【００４１】
ペクチン及びガラクトマンナンは、両方とも大腸性バクテリア酵素で分解され得る。ペクチン及びガラクトマンナンの混合物が大腸に到達すると、この混合物は大腸性バクテリア酵素等の相乗作用よって容易に分解される。従って、本発明の組成物は、上部胃腸管で薬物の非活性化を防止できるだけではなく、上行結腸中で潰瘍性大腸炎、クローン性疾患のような大腸性疾患の治療に好ましいバースト様薬物放出パターンを作り出す。したがって、本発明の組成物は、周知の薬物伝達システムに比べて、大腸中で特異的な薬物伝達用に有利に使用され得る。
【００４２】
混合物が製造されるときのｐＨは組成物の性質を決定する要因である。本発明の実験データによって示されたように、ｐＨ７以上で製造された混合物のフィルムは、ｐＨ７以下で製造された混合物のフィルムに比べて、より強く、より弾力性であり、そしてより溶解度が低い。また、ｐＨ７以下で製造された混合物のフィルムは人工小腸液で容易に溶解するのに対して、ｐＨ７以上で製造された混合物のフィルムは、人工小腸液では、ほとんど又は全く溶解しない。ペクチンまたはガラクトマンナンはいずれも水性媒体に溶解する。ｐＨ７以下では、ペクチンとガラクトマンナンの間にはほとんど結合力がない反面、ｐＨ７以上では、互いに結合して特殊なゲル複合体を形成する。ガラクトマンナンは非ゲル化多糖類であるが、ある量の多糖類と混合したとき、相乗的にゲル化することができる。このような結合力は水素結合、疏水性結合（hydrophobic force)および接合区域形成(interjunction zone)等の相乗作用である。ｐＨ７以上で、多糖類鎖のコンホメーション変化(conformational change）は強い相互作用を引き起こす。ガラクトマンナンと多糖類との相乗ゲル化および相互作用は、C. M. D. Iain, et al., Adv. Carbohydrate. Chem. Biochem., 31, 241-312 (1975)に記載されている。
【００４３】
２種の多糖類の比率は胃腸管通過時の組成物のおよび剤形崩壊の酵素分解速度を決定し、組成物が大腸で選択的に薬物を放出するのを可能にする。より詳しくは、２種の多糖類の比率は、組成物が上行、横行、下行結腸のような大腸中でより選択的に薬物を放出することを可能にする。２種の多糖類の間では、ガラクトマンナン（例えばガーゴム）が多ければ多いほど人工小腸液での溶解がより少なくなり、大腸性酵素による分解がより少なくなる。ガラクトマンナンの割合を増加させることによって、組成物は上行結腸よりさらに遠い部位、たとえば横行または下行結腸で薬物を放出する。
【００４４】
また、投与形態の大きさを変えることによって、薬物が放出される場所を調節できる。薬物を組入れるマトリックス製剤のコーティングの厚さ又は直径を大腸内での部位特異性を達成するために選択できる。したがって、多糖類の比率および組成物の大きさが大腸での薬物放出の部位を決定するための重要な要因である。本発明による投与形態を製造する際にこのような要因を操作することによって、上行結腸またはもう少し遠くの横行、下行結腸への選択的な薬物伝達が可能である。
【００４５】
本発明のまた他の改良は、組成物が多くの異なった投与形態に使用できることである。組成物は錠剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、シード等に対するコーティング物質として使用できる。また、組成物は硬質カプセル及びマトリックスペレットに有利に使用できる。
【００４６】
本発明の組成物は広範囲の生物学的に活性な成分を伝達するために使用できる。例えば、局所的活性薬物としてはＩＢＤ、クローン性疾患、下痢および大腸癌治療剤；全身的活性薬物としては、ペプチドまたは蛋白質、カルシウム拮抗剤、喘息治療剤、低血糖治療剤、リューマチ治療剤等を本発明の組成物によって充填し且つ大腸に伝達できる。同様に、吸収がうまく行くように栄養素を充填し且つ大腸に伝達できる。さらに、製薬的に許容し得る賦形剤を組成物内に包含し得る。
【００４７】
本発明の組成物の成分であるペクチン及びガラクトマンナンの両者は特異的に大腸内で分解されるので、大腸性酵素の相乗効果によって大腸内での薬物放出の破裂（バースト）がある。本発明に比べて、従来の周知の投与形態は大腸内での崩解、溶解又は薬物放出に関して著しく遅い。酵素の相乗効果は (T. Ooya et al., Proc. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, 731-732, 1998)に記載されている。
【００４８】
上述したように、本発明の組成物はコーティング物質、硬質カプセル殻又はマトリックスとして使用できる。
【００４９】
本発明の組成物および製剤で使用できる薬物の例を下記に示す。
メサラミン(mesalamine)、バルサラジド、オルサラジン、イブプロフェン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデソニド、デクロメタゾン、フルクチカゾン、チオキソコルタル、ヒドロコルチゾン、メトロニダゾール、サイクロスポリン、メトトレキセート、ドンペリドン、５−フルオロウラシル、ビサコジル、センナ、インシュリン、バソプレシン、成長ホルモン、コロニー刺戟因子、カルシトニン、免疫グロブリン、グリベンクリミド、ジルチアゼン、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、ベナゼプリン、エナラプリル、テオフィリン、ナプロキセン、ジクロフェナック、アシクロビル、オメプラゾール、ロバスタチン、アレンドロネート、デスモプレシン、メトホルミン、メトプロロール、シスアプライド、タクリン、これらの混合物および整腸剤（乳酸菌）。または、本発明の医薬組成物は、活性物質として診断剤および栄養素を含むことができる。本発明の医薬組成物として使用できる活性物質は上述したものに限定されるものではない。
【００５０】
本発明の組成物および投与形態は前述した例によって限定されず、当業者によって変形できる。本発明は代表的な実施例によって説明することができるが、これは本発明の説明する目的で提供される。したがって、どんな場合でもこのような実施例が本発明の範囲を限定するものとして把握してはならない。
【００５１】
【実施例】
実施例１ 組成物からなるフィルムの製造
重量比率が４：１であるペクチン：ガーゴムを混合し、蒸溜水で溶かして最終濃度が２％（ｗ／ｗ）になるようにした。混合溶液物のｐＨをＮａ2 ＣＯ3 でｐＨ４、５、６、７、８及び１０になるように調整した。テフロンプレート上に各混合物溶液で１５０μｍの厚さのフィルムを鋳込んだ。
ガーゴムの代わりにハリエンジュゴム（locust bean gum)を添加して、追加のサンプルをまた製造し、ｐＨ４及びｐＨ８に調整した。フィルムを鋳込みそして乾燥させた。これらの乾燥フィルムの厚さは１５０μｍだった。
さらに、ペクチンを蒸溜水に溶解して、ｐＨをＮａ2 ＣＯ3 でｐＨ４及びｐＨ８に調整して、更なるサンプルを製造した。これらのサンプルをフィルムとして鋳込み、そして乾燥させた。これらの乾燥フィルムの厚さは１５０μｍだった。
最後に、ｐＨ７及びｐＨ４で、上記した方法と同じく、ガーゴムとハリエンジュゴムのフィルムを製造した。乾燥フィルムの厚さは１５０μｍだった。
製造した全てのフィルムを縦横１ｃｍの大きさに切断して、重量を測定した後に、溶解テストを行った。溶解性テストに使った媒体は、人工小腸液である。人工小腸液に漬けてから６時間後にフィルムを取り出して洗浄し乾燥させた。乾燥したサンプルの重量を測定して実験前の重量と比較した。実験結果を表１に示した。（ｎ＝３）
【００５２】
【表１】
表１に示したように、ｐＨ７以上でペクチンとガーゴムの混合物又はぺクチンとハリエンジュゴムの混合物で製造したフィルムは、人工小腸液中で容易に溶解しなかった。しかし、ｐＨ７以下で製造した同一の混合物のフィルムおよび一種の多糖類だけで製造したフィルムは、ｐＨに関係なく人工小腸液中で容易に溶解した。従って、本発明の大腸性薬物伝達のための組成物は、少なくとも２種の多糖類、例えばペクチンとガラクトマンナンの混合物を必要とし、ｐＨ７以上で製造しなければならない。
【００５４】
実施例２ 引張り強度の測定
実施例１と同じ方法で、ｐＨ４又はｐＨ８で製造したペクチンとガーゴム（４：１ｗ／ｗ）の混合物のフィルムを作った。これらのフィルムを横１ｃｍ、縦７ｃｍの大きさに切った後、これらのフィルムをインストロン引張り強さ試験機(Instron Tensile Strength Machine)で引張り強度をテストした。その結果を表２に示した。（ｎ＝６）
【００５５】
【表２】
この結果は、ｐＨ７以下で製造されたフィルムと比較すれば、ｐＨ７以上で製造されたフィルムの引張り力が著しく優れていることを示している。
【００５７】
実施例３ 組成物を利用した錠剤のコーティング
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含む錠剤を実施例１に記載する方法で製造した組成物でコーティングした。ペクチンとガーゴムの重量比は４：１であり、ｐＨは８に調整した。コーティングはハイ−コータ−(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)を利用して処理した。コーティングは８ｍｇ／ｃｍ2 、１５ｍｇ／ｃｍ2 、２６ｍｇ／ｃｍ2 及び３５ｍｇ／ｃｍ2 の量に達するまで調製した。
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含んだ追加の錠剤を、ガーゴムの代わりにハリエンジュゴムを添加した実施例１の方法に従ってコーティングした。ペクチンとハリエンジュゴムの重量比は４：１であり、ｐＨは８に調整した。コーティングはハイ−コータ(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)を利用して処理し、コーティングは１５ｍｇ／ｃｍ2 の量に達するまで調製した。
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含む対照（コントロール）錠剤を３種の異なる組成物でコーティングした。これらの組成物は各々ｐＨ４でペクチンとガーゴム（４：１重量比）から構成され、ｐＨ４でペクチンとハリエンジュゴム（４：１重量比）から構成され、そしてｐＨ８で同一の濃度のペクチンから構成された。
崩解試験は、人工胃液（SGF)、人工小腸液（SIF)中で２４時間、崩解試験機(DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea）を用いて実施した。人工胃液と人工小腸液は、米国薬局方にしたがって調製した。この薬局方の関連部分を参考としてここに組入れる。人工大腸液は５０ｍＭ燐酸緩衝液、２６ｐｇ／ｍＬペクチネックス ウルトラＳＰＬ(Pectinex Ultra SPL, Novo Nordisk ）、および２０ｕｎｉｔ／ｍＬガラクトマンナン分解酵素(Novo Nordisk)で構成した。
さらに、崩解試験は、マクファ−ラン等(Macfarlane et al., J. Appl. Bacteriol., 60, 195, 1986 、参考としてここに組入れる）の方法を変形して調製された大便液中で行った。
全ての崩解試験結果を表３に示し、崩解時間として表現した。
【００５８】
【表３】
実施例４ 薬物溶出試験
本発明の他の組成物でコーティングした錠剤に対する薬物溶出試験を行った。これらの錠剤を実施例３の方法に従って作った。これらは１５ｍｇ／ｃｍ2 のコーティングをもつ。錠剤を人工胃液で２時間、人工小腸液で４時間、そして人工大腸液又は５０ｍＭ燐酸緩衝液で４時間、継続的にインキュベートした。溶出したイブプロフェンを高性能液体クロマトグラフィー(HPLC, HP-1100, Hewlett-Packard, Column : μ Bondapak C-18）によって毎時間測定した。その結果を図１に示す。
【００６０】
人工胃液と人工腸液では、最小限の薬物が溶出した。また、対照緩衝液（酵素がない人工大腸液）では、薬物がほとんど溶出しなかった。人工大腸液では、１時間または２時間以内に全部溶出した。薬物溶出試験から得られたデータは、本発明の組成物が充填した薬物を上部胃腸管に放出できないように保護することを示している。薬物の分泌は、大腸酵素にのみ依存し、ｐＨ及び胃腸管滞留時間とは無関係である。
【００６１】
実施例５ 組成物比率の多様性
モデル薬物としてイブプロフェン１００ｍｇを含んだ錠剤を実施例３に記載の方法で製造した組成物でコーティングした。ペクチンとガーゴムの重量比は４：１、４：１．５及び４：２であった。全ての製剤のｐＨは８に調整した。コーティングはハイ−コータ−(HCT-MINI, Freund Ind., Japan)で処理し、最終的に１５ｍｇ／ｃｍ2 になるようにした。
崩解試験は、人工胃液、人工小腸液および人工大腸液で２４時間、崩解試験器(DT-400, Fine Scientific Instrument, Korea）で実施した。人工胃液と人工小腸液は、上述したように米国薬局方にしたがって調製した。人工大腸液は、５０ｍＭ燐酸緩衝液、２６ｐｇ／ｍＬペクチネックス ウルトラＳＰＬ(Pectinex Ultra SPL, Novo Nordisk ）、及び２０ｕｎｉｔ／ｍＬガラクトマンナン分解酵素(Novo Nordisk)を含んだものを使用した。
また、人工大腸液の代わりに大便液を崩解実験の媒体に使用した。大腸液は、マクファラン等(Macfarlane et al., J. Appl. Bacteriol., 60, 195, 1986)の方法を変更して調製した。全ての崩解試験結果を表４に示し、崩解時間によって表現した。
【００６２】
【表４】
上記結果は、組成物の比率の変化が大腸内での崩解時間を遅延させることができ、これによって上行、横行または下行結腸内への薬物の選択放出を制御できることを明らかに示している。
【００６４】
実施例６ 軟質および硬質カプセルのコーティング
鉱物油を充填した軟質カプセルとブデソニドペレットを充填した硬質カプセルを、実施例３の方法にしたがって本発明の組成物でコーティングした。ペクチンとガーゴムの比は４：１であり、ｐＨを８に調整した。コーティングは１５ｍｇ／ｃｍ2 にした。
コーティングしたカプセルを上記した条件下で崩解試験に付した。また、大便液での崩解試験を上記した条件下で行った。その結果を表５に崩解時間で示した。
【００６５】
【表５】
実施例７ ペレットのコーティング
ブデソニドを含むペレットを流動床顆粒機(Fluid-Bed Granulator, GPCG-I, Glatt）で製造した。次いで、このペレットを流動コーティング機(Flow-Coater）を使用して本発明にしたがって組成物でコーティングした。コーティングされたフィルムの厚さは約１００μｍであった。ゼラチン硬質カプセルをコーティングされたペレットで充填し、そして薬物溶出試験に付した。溶出試験は、この剤形を人工胃液で２時間インキュベートし、その後人工小腸液で４時間、そして人工大腸液で４時間インキュベートに付した。対照として、大腸液のインキュベートを通して、薬物溶出試験下のサンプルの半分をペクチネックスとガラクトマンナン分解酵素が含まれていない人工大腸液、即ち緩衝液中でインキュベートに付した。溶出したブデソニドを高性能液体クロマトグラフィー(HPLC, HP-1100, Hewlett-Packard, Column：μ Bondapak C-18）によって毎時間測定した。その結果はコーティングされた錠剤の場合に類似し、これを図２に説明する。
この結果は、人工胃液および人工小腸液では、ほとんど溶出がなかったことを示す。さらに、酵素がない人工大腸緩衝液（対照群）でも、溶出された薬物は最小限であった。しかし、人工大腸液では、約１時間または２時間内に薬物が完全に溶出した。これらの結果は、組成物が充填された薬物を上部胃腸管での放出から保護すること及びこの放出は特異的な大腸酵素にのみ依存することを示す。さらに、放出はｐＨ及び胃腸管滞留時間とは無関係であり、これはコーティング錠剤とペレットの両者についても言える。
【００６７】
実施例８ 硬質カプセルの製造
硬質カプセルを通常のピン モルダー(pin molder)法によって製造した。厚さは約１００μｍであった。硬質カプセルをコーティングしていないブデソニドのペレットで充填し、そして実施例７の方法にしたがって崩解試験に付した。その結果は、コーティング錠剤の場合に実質的に類似した。人工胃液または人工小腸液では崩解が検出されなかった。人工大腸液で７５分後に、大便液で１３２分後に完全に崩解した。このような結果は、本発明による組成物が硬質カプセルの殻物質に有利に適用できることを示している。
【００６８】
実施例９ マトリックスペレットの製造
ジクロフェナックナトリウムを含むマトリックスペレットを流動床顆粒機(GPCG-I, Glatt）を使用して製造した。極上品の砂糖シードを本発明による組成物と薬物の混合物でコーティングした。製造されたペレットは、実施例４の方法にしたがって薬物溶出試験に付した。その結果はイブプロフェン及びブデソニドによって得た結果と類似した。これを図３で説明する。
【００６９】
【発明の効果】
上記した如く、多糖類好ましくはペクチン及びガラクトマンナンを含む、本発明の組成物および製薬投与形態は、約７以上の環境ｐＨで製造される。この組成物は上部胃腸管内では分解または崩解しないが、大腸内では大腸性バクテリア酵素によって効果的に分解され、これによって組成物に包含された活性物質が大腸に選択的に伝達されることを可能にする。大腸内で薬物の標的部位は、組成物内のペクチンに対するガラクトマンナンの割合を調整することにより、又は組成物の投与形態のサイズを調整することにより簡単に選択できる。組成物のそれぞれの成分は大腸酵素によってのみ分解されるので、大腸内での薬物放出のバーストが酵素反応の相乗効果によって達成できる。さらに、組成物の分解は上部胃腸管内の滞留時間又はｐＨに依存しないので、薬物が大腸に選択的に且つ効率的に伝達されることを可能にする。
【００７０】
本発明は特定態様について記載しているけれども、本明細書に記載の請求項によって定義される発明の範囲内の種々の変更及び変化は当業者によって行われ得ることは認められるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は４：１の重量比のペクチン：ガーゴムの１５ｍｇ／ｃｍ2 からなる本発明の組成物でコーティングしたイブプロフェン錠剤を人工胃液（SGF)で２時間、人工小腸液（SIF)で４時間、そして人工大腸液（SCF)または緩衝液で４時間継続的にインキュベートした薬物放出の結果を示す。
人工大腸液 ;■ 緩衝液 ;□
【図２】 図２は本発明の４：１の重量比のペクチン：ガーゴムの１００μｍフィルムでコーティングしたブデソニドペレットを人工胃液で２時間、人工小腸液で４時間、そして人工大腸液または緩衝液で４時間継続的にインキュベートした薬物放出の結果を示す。
人工大腸液 ;● 緩衝液 ;○
【図３】 図３はジクロフェナックナトリウムと本発明の４：１の重量比のペクチン：ガーゴムとの混合物からなる１００μｍフィルムでコーティングした砂糖シードを人工胃液で２時間、人工小腸液で４時間、そして人工大腸液または緩衝液で４時間継続的にインキュベートした薬物放出の結果を示す。
人工大腸液 ;▲ 緩衝液 ;△
Claims (25)
- ｐＨ７以上の水性媒体で形成される、（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体及びその混合物からなる群から選らばれる多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物からなる大腸選択性薬物伝達組成物。
- 多糖類がペクチンである請求項１記載の組成物。
- 多糖類：ガラクトマンナンの重量比が５０：５０〜９９．９：０．１である請求項１記載の組成物。
- 多糖類：ガラクトマンナンの重量比が６６．６：３３．４〜９０：１０である請求項３記載の組成物。
- ｐＨ７以上の水性媒体で形成される、（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体及びその混合物からなる群から選らばれる多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物からなる組成物を、有効量の薬物、栄養素、診断剤又はその混合物と結合してなる、薬物、栄養素、診断剤又はその混合物の経口伝達用の大腸選択性医薬組成物。
- 多糖類がペクチンである請求項５記載の医薬組成物。
- 多糖類：ガラクトマンナンの重量比が５０：５０〜９９．９：０．１である請求項５記載の組成物。
- 多糖類：ガラクトマンナンの重量比が６６．６：３３．４〜９０：１０である請求項７記載の組成物。
- 薬物がメサラミン、バルサラジド、オルサラジン、イブプロフェン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルクチカゾン、チオキソコ−ルタル、ハイドロコルチゾン、メトロニダゾール、サイクロスポリン、メトトレキセート、ドンペリドン、5-フルオロウラシル、ビサコジル、センナ、インシュリン、バソプレシン、成長ホルモン、コロニー刺戟因子、カルシトニン、免疫グロブリン、グリベンクリミド、ジルチアゼン、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、テオフィリン、ナプロキセン、ジクロフェナック、アシクロビル、オメプラゾール、ロバスタチン、アレンドロネート、デスモプレシン、メトフォルミン、メトプロロール、シスアプライド、タクリン、これらの混合物及び整腸剤からなる群から選択される請求項５記載の医薬組成物。
- 薬物、栄養素、診断剤又はその混合物は錠剤、丸薬、シード又はカプセル製剤の形態であり、且つ多糖類の混合物からなる組成物でコーティングされてコーティング製剤を形成する、請求項５記載の医薬組成物。
- コーティングは１〜１００ｍｇ／ｃｍ2 のサイズである請求項１０記載の医薬組成物。
- コーティングは１〜４０ｍｇ／ｃｍ2 のサイズである請求項１１記載の医薬組成物。
- 組成物混合物の多糖類：ガラクトマンナンの重量比が６６．６：３３．４〜９０：１０である請求項１０記載の医薬組成物。
- 薬物、栄養素、診断剤又はその混合物を組成物混合物と混合してマトリックス製剤の形態とする請求項５記載の医薬組成物。
- 薬物、栄養素、診断剤又はその混合物を組成物混合物の殻でカプセル化して、硬質カプセル製剤を形成する請求項５記載の医薬組成物。
- 殻は１〜１００μｍのサイズである請求項１５記載の医薬組成物。
- 殻は１〜４０μｍのサイズである請求項１６記載の医薬組成物。
- ｐＨ７以上の水性媒体で、（ａ）ペクチン、ペクチン誘導体及びその混合物からなる群から選らばれる多糖類と（ｂ）ガラクトマンナンとの混合物を形成することを特徴とする薬物、栄養素、診断剤又はその混合物の経口伝達用の大腸選択性医薬組成物を製造する方法。
- 多糖類：ガラクトマンナンの重量比が５０：５０〜９９．９：０．１である請求項１８記載の方法。
- 多糖類：ガラクトマンナンの重量比が６６．６：３３．４〜９０：１０である請求項１９記載の方法。
- 混合物をコーティング、カプセル殻又はマトリックスの投薬形態に形成することをさらに含む請求項１８記載の方法。
- 投薬形態が１〜１００μｍのサイズのコーティングである請求項２１記載の方法。
- 投薬形態が１〜４０μｍのサイズのコーティングである請求項２２記載の方法。
- 投薬形態が１〜１００μｍのサイズのカプセル殻である請求項２１記載の方法。
- 投薬形態が１〜４０μｍのサイズのカプセル殻である請求項２４記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980029740 | 1998-07-23 | ||
| KR1998/29740 | 1998-07-23 | ||
| KR1999/14665 | 1999-04-23 | ||
| KR1019990014665A KR20000011247A (ko) | 1998-07-23 | 1999-04-23 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
| PCT/KR1999/000250 WO2000004924A1 (en) | 1998-07-23 | 1999-05-20 | Composition and pharmaceutical dosage form for colonic drug delivery using polysaccharides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002521346A JP2002521346A (ja) | 2002-07-16 |
| JP4088420B2 true JP4088420B2 (ja) | 2008-05-21 |
Family
ID=26633955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000560917A Expired - Lifetime JP4088420B2 (ja) | 1998-07-23 | 1999-05-20 | 多糖類を利用した大腸選択性薬物伝達組成物および医薬製剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6413494B1 (ja) |
| EP (1) | EP0974344B1 (ja) |
| JP (1) | JP4088420B2 (ja) |
| KR (2) | KR20000011247A (ja) |
| CN (1) | CN1166406C (ja) |
| AT (1) | ATE260649T1 (ja) |
| AU (1) | AU744183B2 (ja) |
| BR (1) | BR9912075B1 (ja) |
| CA (1) | CA2336815C (ja) |
| DE (1) | DE69915184T2 (ja) |
| ES (1) | ES2214813T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA01000768A (ja) |
| WO (1) | WO2000004924A1 (ja) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US7022683B1 (en) | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| ATE314091T1 (de) | 1999-06-09 | 2006-01-15 | Mochida Pharm Co Ltd | System für wirkstofffreisetzung im unteren verdauungstrakt |
| WO2001026633A1 (en) * | 1999-10-11 | 2001-04-19 | Monsanto Company | Tablets coated with locust bean gum, guar gum or carrageenan gum |
| EP1313697B1 (en) | 2000-08-29 | 2005-11-30 | Nobex Corporation | Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| KR100429495B1 (ko) * | 2001-02-28 | 2004-05-03 | 정명준 | 단백질 및 다당류를 이용한 이중코팅 유산균 원말의제조방법 |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7012068B2 (en) * | 2001-03-27 | 2006-03-14 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| US6645946B1 (en) * | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
| US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| PL208484B1 (pl) * | 2001-07-06 | 2011-05-31 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu |
| BR0205721A (pt) * | 2001-07-06 | 2003-09-30 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de oximorfona de liberação controlada |
| US8048924B2 (en) | 2001-08-29 | 2011-11-01 | Biocon Limited | Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds |
| JP2005523876A (ja) * | 2001-09-26 | 2005-08-11 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 乱用の可能性が低減したオピオイド製剤 |
| DK1429802T3 (da) * | 2001-09-28 | 2013-02-18 | Tntgamble Inc | Tilførselssystem for biologisk komponent |
| US20070098784A1 (en) * | 2001-09-28 | 2007-05-03 | Nutraceutix, Inc. | Delivery system for biological component |
| US20030118329A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-26 | Pere Obrador | Video indexing using high resolution still images |
| CN1620284B (zh) | 2001-12-24 | 2010-04-28 | 特瓦制药工业有限公司 | 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 |
| CA2494281A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
| US7429619B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| WO2004091537A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Fmc Corporation | Process for making gel films |
| EP1643969A2 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for hydrophobic drug delivery |
| US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| EP1695713A4 (en) * | 2003-12-12 | 2009-06-24 | Taiyo Kagaku Kk | COMPOSITION FOR TREATING ENTEROPATHY |
| US7417037B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-08-26 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Compositions and methods of treatment for inflammatory diseases |
| EP1720536B1 (en) | 2004-02-06 | 2012-04-25 | PHARMATEL (R&D) PTY LIMITED as Trustee for the PHARMATEL (R & D) TRUST | Use of aminosalicylates in diarrhoea-predominent irritable bowel syndrome |
| WO2005079314A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
| EP1720579A1 (de) * | 2004-02-17 | 2006-11-15 | Wheli Inter AG | Galaktomannane und/oder glucomannane zur erhöhung von wirkstoff-bioverfügbarkeit |
| DK1773767T3 (en) | 2004-07-07 | 2016-03-21 | Biocon Ltd | Synthesis of azo bound in immune regulatory relations |
| WO2006017417A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins |
| US20060079514A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Victory Pharma Incorporated | Methods and compositions including methscopolamine bromide |
| US20060079513A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Preston David M | Methods and compositions including methscopolamine nitrate |
| US8921344B2 (en) | 2006-11-03 | 2014-12-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| US7452872B2 (en) | 2005-08-24 | 2008-11-18 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives |
| CA2620469C (en) | 2005-09-02 | 2014-04-01 | Amgen Inc. | Methods of modulating intestinal fluid balance |
| US8080579B2 (en) * | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| US7687608B2 (en) * | 2005-10-19 | 2010-03-30 | Smartcells, Inc. | Methods for reducing the mitogenicity of lectin compositions |
| US7964215B1 (en) | 2006-01-24 | 2011-06-21 | Emet Pharmaceuticals, LLC | Delayed release dosage form |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| WO2008011216A2 (en) | 2006-05-16 | 2008-01-24 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies |
| ES2449340T3 (es) | 2007-03-30 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Compuestos calcimiméticos para su uso en el tratamiento de trastornos intestinales |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20090036414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Mesalamine Formulations |
| CN101134785B (zh) * | 2007-08-17 | 2010-08-18 | 浙江大学 | 结肠菌群降解材料及其制备方法和用途 |
| CA2711413A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Actavis Group Ptc Ehf | Alendronate formulations, method of making and method of use thereof |
| JP5250285B2 (ja) * | 2008-03-26 | 2013-07-31 | 富士フイルム株式会社 | 経口物用被覆材、可食性容器およびそれらを用いた経口物 |
| US20090269405A1 (en) * | 2008-04-08 | 2009-10-29 | Appian Labs, Llc | Enzyme mediated delivery system |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| EP3351248B1 (en) | 2008-12-31 | 2021-06-09 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| US8636069B2 (en) * | 2009-09-22 | 2014-01-28 | Halliburton Energy Services, Inc. | Wellbore servicing fluid compositions and use thereof |
| CZ302789B6 (cs) | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
| US20110123677A1 (en) * | 2009-11-25 | 2011-05-26 | Pepsico, Inc. | High acid beverage products and methods to extend probiotic stability |
| US20140154312A1 (en) * | 2010-09-17 | 2014-06-05 | Monica Gulati | Oral targetted drug delivery system |
| US20120071410A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-03-22 | Unigene Laboratories Inc. | Calcitonin products and therapies for treating inflammatory or degenerative diseases |
| US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| MX366293B (es) | 2012-08-21 | 2019-07-04 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal. |
| WO2014130648A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Galectin Therapeutics, Inc. | Method for treatment of pulmonary fibrosis |
| JP2016519684A (ja) * | 2013-04-08 | 2016-07-07 | デニス エム ブラウン | 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物 |
| BR112015025805A2 (pt) | 2013-04-12 | 2017-07-25 | Ardelyx Inc | compostos de ligação de nh3 e métodos para inibir o transporte de fosfato |
| US20150073057A1 (en) * | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
| ES2793530T3 (es) * | 2014-05-19 | 2020-11-16 | Tillotts Pharma Ag | Cápsulas revestidas de liberación modificada |
| US9707182B2 (en) | 2015-09-11 | 2017-07-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Oral pharmaceutical dosage forms of budesonide |
| CN110291082A (zh) | 2017-01-09 | 2019-09-27 | 阿德利克斯股份有限公司 | Nhe介导的反向转运的抑制剂 |
| WO2018129552A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders |
| CN108851084B (zh) * | 2018-06-06 | 2021-06-15 | 福建省农业科学院农业工程技术研究所 | 一种荷载槲皮素的结肠定位胶束及其制备方法 |
| KR102665295B1 (ko) | 2021-08-03 | 2024-05-09 | 인제대학교 산학협력단 | 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL98087A (en) * | 1990-05-04 | 1996-11-14 | Perio Prod Ltd | Preparation for dispensing drugs in the colon |
| MC2288A1 (fr) * | 1990-05-04 | 1993-07-14 | Perio Prod Ltd | Systeme d'administration de medicament au niveau du colon |
| SE9002339L (sv) * | 1990-07-04 | 1992-01-05 | Kabi Pharmacia Ab | Terapeutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| DE9015551U1 (de) * | 1990-11-14 | 1992-03-12 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Orale Arzneiform und Überzugsmittel, enthaltend ein im Colon abbaubares Polysaccarid |
| US5422121A (en) | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| FR2688422A1 (fr) * | 1992-03-11 | 1993-09-17 | Coletica | Microcapsules a parois en polysaccharides contenant des fonctions alcools primaires, et compositions en contenant. |
| DE4209160A1 (de) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | Bauer Kurt Heinz Prof Dr | Vernetzte Polysaccharide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| WO1997027843A2 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Targeted delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| GB9603146D0 (en) * | 1996-02-15 | 1996-04-17 | Innovative Tech Ltd | Hydrogels |
-
1999
- 1999-04-23 KR KR1019990014665A patent/KR20000011247A/ko active Search and Examination
- 1999-05-20 JP JP2000560917A patent/JP4088420B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 WO PCT/KR1999/000250 patent/WO2000004924A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-20 BR BRPI9912075-5A patent/BR9912075B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 AU AU40627/99A patent/AU744183B2/en not_active Ceased
- 1999-05-20 CA CA002336815A patent/CA2336815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 CN CNB998089540A patent/CN1166406C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 MX MXPA01000768A patent/MXPA01000768A/es unknown
- 1999-05-20 KR KR10-2001-7000082A patent/KR100425028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 US US09/318,579 patent/US6413494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 ES ES99305600T patent/ES2214813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 EP EP99305600A patent/EP0974344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 AT AT99305600T patent/ATE260649T1/de active
- 1999-07-15 DE DE69915184T patent/DE69915184T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9912075A2 (pt) | 2010-08-31 |
| CA2336815C (en) | 2005-06-07 |
| ATE260649T1 (de) | 2004-03-15 |
| JP2002521346A (ja) | 2002-07-16 |
| MXPA01000768A (es) | 2002-04-08 |
| BR9912075B1 (pt) | 2011-08-23 |
| CN1310630A (zh) | 2001-08-29 |
| US6413494B1 (en) | 2002-07-02 |
| KR20000011247A (ko) | 2000-02-25 |
| AU744183B2 (en) | 2002-02-14 |
| EP0974344B1 (en) | 2004-03-03 |
| AU4062799A (en) | 2000-02-14 |
| EP0974344A3 (en) | 2000-03-01 |
| CN1166406C (zh) | 2004-09-15 |
| EP0974344A2 (en) | 2000-01-26 |
| DE69915184D1 (de) | 2004-04-08 |
| WO2000004924A1 (en) | 2000-02-03 |
| KR100425028B1 (ko) | 2004-03-27 |
| ES2214813T3 (es) | 2004-09-16 |
| DE69915184T2 (de) | 2004-12-30 |
| KR20010074641A (ko) | 2001-08-04 |
| CA2336815A1 (en) | 2000-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4088420B2 (ja) | 多糖類を利用した大腸選択性薬物伝達組成物および医薬製剤 | |
| Singh | Modified-release solid formulations for colonic delivery | |
| US5891474A (en) | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same | |
| US6319518B1 (en) | Colon selective drug delivery composition | |
| EP3187171B1 (en) | A delayed release drug formulation | |
| JPH0669965B2 (ja) | 固体持続放出医薬製剤 | |
| PL195587B1 (pl) | Powleczona powłoczką dojelitową kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki | |
| EP0932404A1 (en) | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery | |
| EA032504B1 (ru) | Лекарственный препарат с отсроченным высвобождением и его применение для доставки лекарственного средства | |
| EP1916995B2 (en) | Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof | |
| TW201742621A (zh) | 包含經黏膜黏附性材料包覆之個別核心單元之核心及核心腸衣之多單元劑型 | |
| JP2005521682A (ja) | 結腸放出組成物 | |
| UA128938C2 (uk) | Лікарський засіб з відстроченим вивільненням, який містить зовнішній шар з полімером, що ферментативно розкладається, його склад і спосіб його одержання | |
| AU732210B2 (en) | Colonic delivery of weak acid drugs | |
| AU2019334434B2 (en) | Controlled drug release formulation | |
| EP3662898A1 (en) | Solid composition comprising mesalazine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20040130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040130 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040330 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050802 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051102 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20051110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060130 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070710 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080205 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080225 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110228 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120229 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130228 Year of fee payment: 5 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130228 Year of fee payment: 5 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140228 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |