PL195587B1 - Powleczona powłoczką dojelitową kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki - Google Patents

Abstract

1. Powleczona powloczka dojelitowa kompozycja farmaceutyczna zawierajaca rdzen w postaci tabletki i posiadajaca powloczke dojelitowa otaczajaca ten rdzen, znamienna tym, ze (a) rdzen zawiera 2',3'-dideoksyinozyne (didanozyne), jako lek nietrwaly w kwasie, srodek wia- zacy lub wypelniajacy, srodek rozsadzajacy i srodek poslizgowy, (b) powloczka dojelitowa otaczajaca tabletke zawiera kopolimer kwasu akrylowego i plastyfika- tor oraz srodek alkalizujacy, przy czym material powloczki dojelitowej w postaci roztworu wykazuje pH w zakresie 4,9 - 5,4 i poprawia zabezpieczenie rdzenia tak, ze rdzen ma zapewniona ochrone w sro- dowisku o niskiej wartosci pH 3 lub nizszej, natomiast ma zdolnosc uwalniania leku przy wartosciach pH 4,5 i wyzszych, w ten sposób unikajac stosowania podpowloczki ochronnej miedzy rdzeniem i po- wloczka dojelitowa. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest powleczona powłoczką dojelitową kompozycja farmaceutyczna w postaci tabletki, zawierającej dużą zawartość leku nietrwałego w kwasie, takiego jak ddI, wrażliwego na środowisko o wartości pH poniżej 3. Tabletka według wynalazku posiada powłoczkę dojelitową wytworzoną z takich materiałów jak Eudragit L-30-D 55 i plastyfikator ale nie wymaga podpowłoczki. Tabletka ta ma doskonałą wytrzymałość na rozpad przy wartościach pH poniżej 3 i doskonałe właściwości uwalniania leku przy pH powyżej 4,5. W opisie przedstawiono również sposób wytwarzania tej kompozycji farmaceutycznej.

Powłoczki dojelitowe są stosowane od wielu lat w celu powstrzymania uwalniania leku z doustnych, podlegających trawieniu, form dawkowania. Zależnie od ich składu i/lub grubości, powłoczki dojelitowe są odporne na kwas żołądkowy przez żądany okres czasu, zanim zaczną się rozpadać i umożliwiać powolne uwalnianie leku w dolnej części żołądka bądź w górnej części jelita cienkiego. Przykłady niektórych powłoczek dojelitowych są podane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-5225202, który jest powołany w niniejszym opisie jako odnośnik literaturowy. Jak podano w opisie patentowym US-5225202, przykłady uprzednio stosowanych powłoczek obejmowały wosk pszczeli z monostearynianem glicerolu, wosk pszczeli, szelak z celulozą oraz alkohol cetylowy z żywicą mastyksową i szelakiem, a także szelak z kwasem stearynowym (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-2809918), polioctan winylu z etylocelulozą (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-3835221), obojętny kopolimer estrów kwasu polimetakrylowego (Eudragit L30D; F.W. Goodhart i wsp., Pharm. Tech. str. 64-71, kwiecień 1984), kopolimery kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (wyroby o wspólnej nazwie Eudragit) albo obojętny kopolimer estrów kwasu polimetakrylowego zawierający stearyniany metali (Mehta i wsp., opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-4728512 i US-4794001).

Większość polimerów stosowanych do powłoczek dojelitowych zaczyna rozpuszczać się przy wartości pH 5,5 i wyższej i osiąga maksymalne szybkości rozpuszczania przy wartościach pH powyżej 6,5.

W stanie techniki znanych jest wiele kompozycji farmaceutycznych z powłoczkami dojelitowymi i/lub o przedłużonym uwalnianiu i sposoby wytwarzania takich kompozycji. Jednakże, te kompozycje ze stanu techniki, często poza lekami zawierają wiele składników dodatkowych, takich jak środki wypełniające, buforujące, wiążące i zwilżające, a wszystkie te składniki dodane do masy kompozycji wpływają na zmniejszenie ilości składnika aktywnego, jaka może być zawarta w tej kompozycji. Procesy wytwarzania wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych wymagają prowadzenia wielu etapów czasochłonnych, w tym etapów nakładania podpowłoczki i powłoczki zewnętrznej. Ponadto, wiele tych kompozycji farmaceutycznych jest przeznaczonych do dostarczania leku do dolnej części przewodu pokarmowego, np. do okrężnicy, w odróżnieniu od górnej części jelit, np. dwunastnicy i jelita cienkiego.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-5225202 ujawniono powlekane dojelitowo kompozycje farmaceutyczne z powłoczką ze zobojętnionego polimeru ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP). Te ujawnione kompozycje farmaceutyczne zawierają rdzeń wrażliwego na kwas leku, środek rozsadzający, jeden lub większą liczbę środków buforujących w celu wprowadzenia dodatkowej ochrony przed kwasem żołądkowym poza powłoczką dojelitową oraz powyższą powłoczkę dojelitową z plastyfikatorem. Ta kompozycja farmaceutyczna może również zawierać jeden lub większą liczbę środków wypełniających, takich jak laktoza, cukier lub skrobia. Zgodnie z wynalazkiem ujawnionym w tym odnośniku, jeśli rdzeń zawiera lek dający niezgodność z warstwą powłoczki dojelitowej, wówczas stosuje się dodatkową warstwę podpowłoczki, działającą jako bariera fizyczna pomiędzy rdzeniem, a warstwą zewnętrznej powłoczki dojelitowej, co zapobiega wzajemnemu oddziaływaniu wrażliwego na kwas leku z kwaśną powłoczką dojelitową. Proces rozpuszczania się powłoczki dojelitowej opartej na HPMCP rozpoczyna się przy pH 5,0. Proces wytwarzania takiej kompozycji farmaceutycznej wymaga stosowania wielu etapów powlekania w celu naniesienia podpowłoczki i następnie powłoczki dojelitowej.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-5026560 ujawniona jest kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania, która to kompozycja zawiera rdzeń z drobnych perełek cukrowych (tzw. Nonpareil) i jest wytwarzana przez powleczenie sacharozy skrobią kukurydzianą, spryskanie rdzenia roztworem środka wiążącego w wodzie lub w etanolu, napylenie proszku zawierającego lek i hydroksypropylocelulozę o niskim stopniu podstawienia i w końcu przez naniesienie powłoczki dojelitowej.

PL 195 587 B1

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-4524060 opisana jest kompozycja farmaceutyczna o powolnym uwalnianiu, w tym kompozycja farmaceutyczna o spowolnionym uwalnianiu do leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, która to kompozycja zawiera mieszaninę zmikronizowanej indoraminy bądź jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli, środek tworzący kanaliki dla penetracji wody, środek zwilżający i środek rozsadzający, która to mieszanina występuje w postaci niesprasowanej peletki i posiada powłoczkę dojelitową albo powłoczkę spowalniającą uwalnianie, przepuszczalną dla soków żołądkowo-jelitowych.

W opisie patentowym WO 98/00115 ujawniono zastosowanie częściowo zobojętnionego polimeru dojelitowego do między rdzeniem i zewnętrzną powłoką dojelitową w celu zapobieżenia wzajemnemu oddziaływaniu między kwasowymi grupami karboksylowymi leku nietrwałego w kwasie, którym jest pochodna benzimidazolu i materiałem powłoki dojelitowej.

W publikacji D Hennig: „Zur neutralisation von polyacrrylate dispersionen”, Pharmazie, Veb Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, DD, tom 46, nr 2, 1991, str. 143-144 ujawniono, że grupy kwasowe w powłokach dojelitowych mogą być zobojętniane bez uszkodzenia dla żołądkowej oporności polimerów.

W publikacji K. Lehmann i inni: „Film coatings based on aqueous polymethacrylate dispersions for sustained release in intestinal tract”, Drugs in Germany, Aulendorf, DE, tom 37, nr 1, 1994, str. 19-21 ujawniono tabletki z powłoką, która zawierała w ich rdzeniu bisakodyl, 5-ASA lub prednisolon. Powłoki ujawnione w tej publikacji zostały sporządzone dla powolnego uwalniania leku w przewodzie jelitowym w pobliżu okrężnicy, podczas gdy powłoka dojelitowa według wynalazku przeznaczona jest do uwalniania leku w jelicie cienkim.

Przedmiotem opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-5536507 jest kompozycja farmaceutyczna posiadająca powłoczkę spowalniającą uwalnianie albo powłoczki dojelitowe. Substancja aktywna ma się z tej kompozycji uwalniać w głównej mierze w miejscu znajdującym się w pobliżu wlotu do jelita grubego albo w jelicie grubym, przy pH około 6,4 - 7,0.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające lek nietrwały w kwaśnym środowisku, takim jakie panuje w żołądku i który nie jest odpowiednio buforowany, będą wymagać ochronnej powłoczki dojelitowej dla zapobieżenia uwalniania się tego leku przed dotarciem do jelit.

Substancja ddI (zwana również didanozyną albo 2',3'-didezoksyinozyną) i dostarczana na rynek przez firmę Bristol-Myers Squibb Co. pod nazwą handlową Videx®), jest lekiem wrażliwym na kwas, owzorze:

Lek ten okazał się skuteczny w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV, powodującym chorobę AIDS. Została opisana kompozycja i sposób hamowania replikacji wirusa HIV 2',3'-didezoksyinozyną (patrz, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-4861759, US-5254539 i US-5616566, cytowane w niniejszym opisie jako odnośniki literaturowe). W ostatnich latach Videx® stał się lekiem szeroko stosowanym jako składnik nowych „koktajli”terapeutycznych do leczenia AIDS. Jest to również lek nietrwały w kwasie, wrażliwy na niskie pH środowiska i ulegający degradacji w żołądku.

Videx® jest ogólnie dostępny w wielu doustnych formach dawkowania, w tym w postaci buforowanych tabletek do żucia/do sporządzania dyspersji, o nazwie Chewable/Dispersible Buffered Tablets, w dawkach 25 mg, 50 mg, 100 mg i 150 mg didanozyny. Każda tabletka jest buforowana węglanem wapnia i wodorotlenkiem magnezu. Tabletki Videx^® zawierają również aspartam, sorbitol,

PL 195 587B1 mikrokrystaliczną celulozę, Polyplasdone® (poliwinylopirolidon), aromat mandarynkowo-pomarańczowy i stearynian magnezu. Videx® w postaci buforowanego proszku do sporządzania roztworu doustnego (Videx® Buffered Powder for Oral Solution) jest dostarczany do celów stosowania doustnego w saszetkach jednodawkowych zawierających 100 mg, 167 mg albo 250 mg didanozyny. Saszetki dla każdej dawki leku zawierają również bufor cytrynianowo-fosforanowy (złożony z dwuzasadowego fosforanu sodu, cytrynianu sodu i kwasu cytrynowego) oraz sacharozę. Dostępny jest również pediatryczny proszek Videx'u do sporządzania roztworu (Videx^® Pediatrie Powder for Oral Solution), dostarczany do celów stosowania doustnego w szklanych butelkach o pojemności 113,6 ml i 227,2 ml (4 i 8 uncji), zawierających odpowiednio 2 i 4 g didanozyny. Przed przyjęciem doustnym, preparat ten jest mieszany z dostępnym w handlu środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy.

Ze szczególnym uwzględnieniem tabletek, niezależnie od tego, czy są przyjmowane osobno, czy jako część składowa kombinacji (koktajlu) w reżimie leczenia skojarzonego, obecnie dostępne buforowane tabletki do żucia/do sporządzania dyspersji nie są wiodące z punktu widzenia łatwości stosowania przez pacjentów. Podczas, gdy inne produkty wchodzące w skład koktajlu leczniczego przeciw AIDS mają postać kapsułek albo tabletek i mogą być łatwo połknięte, to buforowane tabletki do żucia/do sporządzania dyspersji Videx'u^® (w niniejszym opisie stosowana jest nazwa „ddI”) muszą być dokładnie przeżute, ręcznie pokruszone albo jednorodnie zdyspergowane w wodzie przed spożyciem. Ze względu na fakt, że ddI szybko się rozkłada w kwaśnym pH, zarówno jej forma do żucia i do sporządzania dyspersji jak i buforowany proszek do sporządzania roztworu doustnego, zawierają środki buforujące, a forma proszku pediatrycznego jest stosowana łącznie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy. Jednakże obecność w preparacie dużych ilości środków zobojętniających kwas może prowadzić do znacznych zaburzeń równowagi w układzie trawiennym, co objawia się ciężką biegunką. Wielu pacjentów narzeka również z powodu żucia ogromnych tabletek ddI (jedna dawka to 2 tabletki po 2,1 g), smaku ddI lub czasu wymaganego do zdyspergowania tabletek i objętości płynu (133,6 ml (4 uncje)) stosowanego na dawkę. Wszystkie te czynniki, w powiązaniu z faktem, że inne leki z grupy analogów nukleozydowych są dostarczane na rynek w znacznie dogodniejszej postaci dawkowania (kapsułek lub mniejszych tabletek), wskazują na potrzebę opracowania innowacyjnej formy dawkowania ddI, łatwej do połykania i nie powodującej przykrych działań ubocznych.

Zgodnie z powyższym, dostarcza się tabletkę złożoną z rdzenia leku i z powłoczki zapobiegającej uwalnianiu tego leku w żołądku, a pozwalającej na uwolnienie leku w jelicie cienkim, dzięki czemu eliminuje się potrzebę środka zobojętniającego kwas, który przy przewlekłym stosowaniu może powodować zaburzenia równowagi w układzie trawiennym. Tak więc, kompozycje farmaceutyczne, które zawierają lek nietrwały w środowisku kwaśnym, takim jakie panuje w żołądku, będą wymagały takiej powłoczki ochronnej dla zapobieżenia uwalnianiu się tego leku przed dotarciem do jelit.

Wynalazek dotyczy powleczonej powłoczką dojelitową kompozycji farmaceutycznej zawierającej rdzeń w postaci tabletki i posiadającej powłoczkę dojelitową otaczającą ten rdzeń, która według wynalazku charakteryzuje się tym, że (a) rdzeń zawiera 2',3'-dideoksyinozynę (didanozynę), jako lek nietrwały w kwasie, środek wiążącylub wypełniający, środek rozsadzający i środek poślizgowy, (b) powłoczka dojelitowa otaczająca tabletkę zawiera kopolimer kwasu akrylowego i plastyfikator oraz środek alkalizujący, przy czym materiał powłoczki dojelitowej w postaci roztworu wykazuje pH w zakresie 4,9 - 5,4 i poprawia zabezpieczenie rdzenia tak, że rdzeń ma zapewnioną ochronę w środowisku o niskiej wartości pH 3 lub niższej, natomiast ma zdolność uwalniania leku przy wartościach pH 4,5 i wyższych, w ten sposób unikając stosowania podpowłoczki ochronnej między rdzeniem i powłoczką dojelitową.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek alkalizujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan wapnia, karboksymetylocelulozę sodu, tlenek magnezu i wodorotlenek magnezu.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek alkalizujący zawiera wodorotlenek sodu.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, powłoczkowy polimer dojelitowy stanowi wodną dyspersje żywicy akrylowej kopolimeru anionowego pochodzącego z kwasu metakrylowego i akrylanu etylu o proporcji wolnych grup karboksylowych do estru wynoszącej 1:1, o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 250000 (Eudragit L-30-D 55), a wodna dyspersja zawiera 30% wagowych suchej substancji żywicznej.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako plastyfikator zawiera ftalan dietylu, cytrynian trietylu, triacetynę, sebacynian tributylu lub glikol polietylenowy.

PL 195 587 B1

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako plastyfikator zawiera ftalan dietylu.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, środek wiążący zawiera mikrokrystaliczną celulozę, karboksymetylocelulozę sodu, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alginian potasu lub alginian sodu.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek wiążący zawiera mikrokrystaliczną celulozę. Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezu.

W kompozycji według wynalazku, korzystnie, środek rozsadzający jest wybrany z grupy obejmującej glikolan skrobiowo-sodowy, kroskarmelozę sodową, skrobię kukurydzianą lub usieciowany poliwinylopirolidon.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, jako środek rozsadzający zawiera glikolan skrobiowo-sodowy.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, posiada następujący skład:

Materiał	% (zakres)
Rdzeń:
Lek (didanozyna)	1 - 100
Mikrokrystaliczna celuloza	0 - 40
Glikolan skrobiowo-sodowy	0 -6
Stearynian magnezowy	0 -3
Powłoczka:
Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (Eudragit L-30-D 55)	2 - 30
Ftalan dietylowy	0,5 -6,0

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, w postaci tabletki zawiera 2',3'-dideoksyinozynę w ilości zapewniającej dawkę odpowiednią do podawania leku dwa razy dziennie.

Kompozycja według wynalazku, korzystnie, w postaci tabletki zawiera 2',3'-dideoksyinozynę w ilości zapewniającej dawkę odpowiednią do podawania leku raz dziennie.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest dojelitowa kompozycja farmaceutyczna o dużej zawartości leku, obejmująca lek, który może się rozkładać przy niskiej wartości pH środowiska, jednak jest przed tym chroniony powłoczką dojelitową. W opisie przedstawiono także sposób wytwarzania tej kompozycji farmaceutycznej. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, występująca dogodnie w postaci tabletki, zawiera rdzeń, w którym znajduje się lek, taki jak ddI, wrażliwy na niską wartość pH środowiska i ewentualnie środek wiążący lub wypełniający, środek rozsadzający albo spęczniający oraz środek poślizgowy. Rdzeń otoczony jest powłoczką dojelitową, w skład której wchodzą: kopolimer kwasu metakrylowego i plastyfikator.

Nowy, dojelitowy środek farmaceutyczny według wynalazku zapewnia ochronę leku lub środka aktywnego terapeutycznie, takiego jak ddI, w środowisku o pH poniżej 3 (takim jakie panuje w żołądku) ale pozwala na uwalnianie leku przy pH 4,5 lub wyższym (takim, jakie występuje w górnych odcinkach jelit).

Tak więc, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku będzie zazwyczaj zawierała leki, które są chemicznie nietrwałe w środowisku kwaśnym. Ta kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zapewnia doskonałą ochronę w bardzo kwaśnym środowisku (pH < 3), nie opóźniając szybkiego uwalniania w rejonach o pH wyższym od 4, a więc, w górnych odcinkach jelit i w dwunastnicy.

Większość znanych materiałów stosowanych do powłoczek dojelitowych ma charakter kwaśny, a zatem, mogą one powodować niestabilność chemiczną przy kontakcie ze składnikami wrażliwymi na kwas. Jest to szczególnie widoczne w warunkach wysokiej temperatury i dużej wilgotności, występujących podczas procesu powlekania wodnego. Dla zminimalizowania tej nietrwałości powodowanej kwasem, zazwyczaj stosuje się powłoczkę zabezpieczającą albo podpowłoczkę pomiędzy cząstkami, perełkami, peletkami, tabletkami i formami podobnymi a powłoczką dojelitową. Taka powłoczka zabezpieczająca oddziela fizycznie wrażliwy na kwas lek od kwasowej powłoczki dojelitowej, przez co polepsza się stabilność formy leku. Jednakże, proces nakładania takiej podpowłoczki składa się często z wielu etapów uciążliwych i czasochłonnych. Poza tym, podpowłoczka może powodować opóźnienie w uwalnianiu leku.

Tak więc, opisany jest sposób, w którym mogą być z powodzeniem powleczone powłoczką dojelitową tabletki, perełki, peletki i/lub cząstki zawierające leki wrażliwe na kwas w procesie prowadzonym w wodzie, bez nałożenia powłoczki ochronnej albo podpowłoczki. W sposobie tym podnosi się

PL 195 587B1 wartość pH roztworu zawiesiny powłoczki dojelitowej przez użycie środków alkalizujących. Wartość pH zawiesiny powlekającej podnosi się poniżej punktu, przy którym można byłoby utracić spójność polimeru w powłoczce dojelitowej. W sposobie tym, do receptur rdzeni przeznaczonych do powlekania dojelitowego można również włączyć środki wiążące, takie jak karboksymetylocelulozę sodową, wypełniające, takie jak mikrokrystaliczną celulozę, środki rozsadzające, takie jak glikolan skrobiowosodowy i inne substancje pomocnicze, takie jak tlenek magnezu, które to składniki mają własności względnie zasadowe. Podwyższenie wartości pH zawiesiny powlekającej daje bardziej stabilną kompozycję dla wrażliwego na kwas leku w rdzeniu. W rezultacie, nie występuje niezgodność ani nie ma potrzeby zastosowania ochronnej podpowłoczki pomiędzy wrażliwym na kwas lekiem a kwasową powłoczką dojelitową. Sposób ten nie tylko eliminuje kosztowny, dodatkowy etap nakładania podpowłoczki ale umożliwia szybsze uwolnienie leku, jako że dodana podpowłoczka opóźnia uwalnianie.

Sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku jest zilustrowany sporządzaniem tabletek (nie powleczonych) o wysokiej zawartości składnika aktywnego (do 99,5%) dla leków nietrwałych w kwasie, takich jak ddI, z użyciem procesu wodnego. Sposób ten nie wymaga specjalnego wyposażenia. Do formowania tabletek i powlekania odpowiednie są znane urządzenia mieszające, prasujące, tabletkujące i powlekające.

W przewodzie pokarmowym, powleczone tabletki na początku przechodzą przez żołądek. Czas przejścia przez żołądek wynosi około dwu godzin, a pH tego rejonu ma wartość około 1 do 3. Składnik stanowiący powłoczkę dojelitową sprawia, że rdzeń leku pozostaje w zasadzie nienaruszony, co zapobiega uwalnianiu się substancji aktywnej farmakologicznie w tym rejonie lub wnikaniu kwasu do rdzenia tabletki. Następnie, tabletki przechodzą przez jelito cienkie, gdzie rozpuści się główna część składnika otoczki dojelitowej i uwolni się tam substancja aktywna farmakologicznie. Przy normalnym kierunku przepływu przez ten odcinek, jelito cienkie obejmuje dwunastnicę, jelito czcze i jelito kręte (krętnicę). Czas przejścia przez jelito cienkie wynosi około 2 - 4 godzin, a wartość pH w tych rejonach kształtuje się na poziomie od około 5 do około 7,2.

Stosowany w niniejszym opisie termin „powłoczka dojelitowa” oznacza materiał albo materiały polimerowe pokrywające rdzeń leku. Polimerowy materiał powłoczkowy w niniejszym wynalazku nie zawiera żadnego związku aktywnego, czyli żadnego środka aktywnego terapeutycznie według wynalazku. Korzystnie, znacząca ilość albo cały ten polimerowy materiał powłoczki dojelitowej ulega rozpuszczeniu zanim lek bądź środek aktywny terapeutycznie uwolni się z formy dawkowania, tak aby osiągnąć opóźnione rozpuszczenie rdzenia zawierającego lek. Odpowiednim polimerem wrażliwym na wartość pH jest polimer, który będzie się rozpuszczał w sokach jelitowych przy wyższych wartościach pH (przy pH wyższym od 4,5), takich jakie panują w jelicie cienkim, co umożliwi uwolnienie substancji aktywnej farmakologicznie w rejonach jelita cienkiego a nie w górnej części przewodu pokarmowego, takiej jak żołądek.

Polimerowy materiał powłoczkowy jest tak dobrany, aby środek aktywny terapeutycznie uwalniał się wówczas, gdy forma dawkowania osiągnie jelito cienkie albo rejon, w którym pH ma wartość większą od 4,5. Korzystnymi, wrażliwymi na wartość pH materiałami powłoczkowymi są te, które pozostają nienaruszone w środowisku o niższej wartości pH żołądka, ale ulegają rozpadowi albo rozpuszczeniu przy pH występującym na ogół w jelicie cienkim pacjenta. Materiał polimerowy powłoczki dojelitowej zaczyna się rozpuszczać w wodnym roztworze o pH w zakresie od około 4,5 do około 5,5. Własności zależności rozpuszczalności od pH polimerów powłoczek dojelitowych według wynalazku są takie, że znaczące rozpuszczanie dojelitowej powłoczki polimerowej nie nastąpi dopóki forma dawkowania nie wydostanie się z żołądka. Wartość pH w jelicie cienkim stopniowo wzrasta od około 4,5 do około 6,5 w opuszce dwunastnicy do około 7,2 w odległych partiach jelita cienkiego (krętnica). W celu zapewnienia dającego się przewidzieć rozpuszczania korespondującego z czasem przejścia przez jelito cienkie, wynoszącym około 3 godzin i zapewnienia powtarzalnego uwalniania wtym odcinku, powłoczka powinna zacząć się rozpuszczać w zakresie pH dwunastnicy i dalej rozpuszczać się w zakresie pH panującym w jelicie cienkim. Tak więc, ilość polimerowej powłoczki dojelitowej powinna być tak dobrana, aby uległa ona znaczącemu rozpuszczeniu w czasie około 3 godzin, odpowiadającemu czasowi przejścia przez jelito cienkie.

Substancją farmaceutyczną obecną w rdzeniu będzie lek nietrwały w kwasie, taki jak ddI, prawastatyna, erytromycyna, digoksyna, pankreatyna, ddA, ddC i podobne. Wynalazek nie ogranicza się do tych leków, można równie dobrze zastosować inne leki. Wynalazek jest szczególnie dostosowany do kompozycji farmaceutycznych takich jak tabletki, które jako substancję leczniczą zawierają ddI. Zawartość ddI będzie wynosić do około 95% składu w powleczonych tabletkach.

PL 195 587 B1

W rdzeniu może występować jeden lub większa liczba środków wiążących lub wypełniających. Korzystnym środkiem wiążącym, najbardziej odpowiednim do użycia w wynalazku, jest mikrokrystaliczna celuloza (PH-101). Przykłady innych środków wiążących, które mogą być użyte, obejmują karboksymetylocelulozę sodową, produkty handlowe o nazwach Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (produkcji firmy FMC Corp.), Ceolus™ (dostarczany przez FMC Corp.), ProSolv™ (dostarczany przez firmę Edward Mendell Co.), Methocel™ E-5 (dostarczany przez Dow Corp.), Starch 1500 (dostarczany przez Colorcon, Ltd.), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) dostarczaną przez Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., poliwinylopirolidon, alginian potasu i alginian sodu.

Rdzeń kompozycji według wynalazku może również zawierać jeden lub większą ilość środków rozsadzających lub spęczniających, takich jak glikolan skrobiowo-sodowy, dostarczany na rynek pod nazwą handlową EXPLOTAB przez firmę Edward Mendell Co., Ac-Di-Sol (sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa) dostarczany przez FMC Corp., kroskarmeloza sodowa, skrobia kukurydziana albo sieciowany poliwinylopirolidon. Do wytwarzania niepowleczonej tabletki można również użyć środek poślizgowy, taki jak stearynian magnezowy, zwłaszcza jako środek poślizgowy do procesu prasowania i tabletkowania.

Rdzeń stosowany w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku będzie uformowany w postać tabletki, korzystnie tabletki okrągłej, dwuwypukłej, o średnicy 4,7 mm (3/16 cala). Wynalazek nie ogranicza się jednak do tej wielkości tabletki, zgodnie z wynalazkiem mogą być wytwarzane tabletki o różnych wielkościach. Korzystne są jednakże tabletki o mniejszych wymiarach, gdyż przechodzą one łatwiej przez żołądek niż tabletki większe. Doświadczalnie wykazano, że tabletka według wynalazku, z rdzeniem zawierającym ddI jako substancję leczniczą, ma taką samą biodostępność jak perełki ujawnione w będącym w trakcie rozpatrywania zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr.: 09/083.597, dokonanym 22 maja 1998 r. Zależnie od wielkości, tabletki mogą być przyjmowane pojedynczo albo w większej liczbie tabletek, dającej określoną dawkę leku, może być zawarta w rozpuszczalnej kapsułce.

W alternatywnym rozwiązaniu według wynalazku, rdzeń może być wytworzony w procesie granulowania na mokro, z użyciem (o ile to potrzebne) dowolnych środków wiążących powszechnie stosowanych w procesach granulowania na mokro, takich jak wstępnie żelatynizowana skrobia, poliwinylopirolidon, HPMC, karboksymetyloceluloza sodowa, alginian potasowy albo sodowy. Proces granulowania na mokro obejmuje etapy przygotowania granulatu odpowiedniego do tabletkowania przez przygotowanie jednorodnej mieszanki zawierającej substancję leczniczą, środek wiążący i ewentualnie środek rozsadzający i napełniający, dodanie określonej ilości wody albo rozpuszczalnika do granulowania z wytworzeniem wilgotnej masy mieszanki, uformowanie granulatu z tej wilgotnej masy dla ułatwienia suszenia, wysuszenie wilgotnego granulatu w celu usunięcia nadmiaru wilgoci, sortowanie wysuszonego granulatu na granulat nadający się do tabletkowania i dodanie środka poślizgowego, jednego lub większej ilości substancji wypełniających, jednego lub większej ilości suchych środków wiążących, ewentualnie środka rozsadzającego i innych substancji pomocniczych potrzebnych do tabletkowania granulatu.

Powłoczka dojelitowa według wynalazku będzie zawierać kopolimer kwasu metakrylowego, plastyfikator i NaOH w ilości potrzebnej do ustawienia wartości pH zawiesiny. Można również użyć inne środki alkalizujące, takie jak wodorotlenek potasu, węglan wapnia, karboksymetylocelulozę sodową, tlenek magnezu i wodorotlenek magnezu.

Do uformowania kompozycji farmaceutycznej z powłoczką dojelitowa według wynalazku, będzie użyty powlekający dojelitowo roztwór Eudragitu L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 jest wodną dyspersją żywicy akrylowej, kopolimeru anionowego otrzymanego z kwasu metakrylowego i akrylanu etylu, o stosunku wolnych grup karboksylowych do grup estrowych wynoszącym około 1:1, o średniej masie cząsteczkowej około 250000. Jest on dostarczany na rynek w postaci wodnej dyspersji zawierającej 30% wagowych suchej substancji lakieru przez firmę Rohm-Pharma Co., Niemcy. W tej opartej na wodzie powłoczce nie są użyte groźne lub niebezpieczne dla środowiska rozpuszczalniki organiczne.

Jakkolwiek korzystnym polimerem powłoczkowym jest Eudragit L-30-D-55, wynalazek nie ogranicza się do tego materiału. Mogą być również stosowane inne znane polimery tworzące powłoczkę dojelitową, takie jak ftalan hydroksypropylometylocelulozy HP50 (HPMCP-HP50) opisany wfarmakopei USP/NF jako typ 220824, HP55 (HPMCP-HP55), opisany w farmakopei USP/NF jako typ 200731 i HP55S dostarczany przez firmę Shin Etsu Chemical, produkt o nazwie handlowej Coateric™ (octano-ftalan poliwinylowy) dostarczany przez Colorcon Ltd., Sureteric™ (octano-ftalan poliwinylowy)

PL 195 587B1 dostarczany przez Colorcon Ltd. albo Aquateric™ (octano-ftalan celulozy) dostarczany przez FMC Corp. oraz produkty podobne.

Powłoczka dojelitowa będzie również korzystnie zawierała plastyfikator, którym korzystnie będzie ftalan dietylowy, jednak wynalazek nie ma pod tym względem ograniczeń i mogą być użyte inne plastyfikatory, takie jak cytrynian trietylowy (Citroflex-2), triacetyna, sebacynian tributylowy bądź glikol polietylenowy.

Powłoczka dojelitowa zastosowana w niniejszym wynalazku znacząco ułatwia proces w porównaniu z dotychczas opisanymi układami powłoczkowymi i ma szczególne zalety przy powlekaniu cząstek (tabletek) o małych średnicach i małych masach, stwarza minimalne trudności procesowe (sklejanie, odpryskiwanie) i eliminuje potrzebę użycia rozpuszczalników organicznych.

W zasadzie, w przypadkach, gdy rdzeń zawiera lek dający niezgodność z warstwą powłoczki dojelitowej, wówczas nanosi się warstwę podpowłoczki, w skład której może wchodzić jeden lub większa ilość materiałów błonotwórczych albo plastyfikatorów i która to powłoczka działa jako bariera fizyczna pomiędzy rdzeniem i warstwą zewnętrznej powłoczki dojelitowej. Jednakże, w odróżnieniu od dotychczas opisanych powłoczek, takich jak ujawnione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki, US-5225202, nowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, w wyniku zastosowania nowego procesu w sporządzaniu tej kompozycji według wynalazku i dostosowania pH powłoczki, nie wymaga nanoszenia podpowłoczki, gdyż potrzeba takiej warstwy izolacyjnej została wyeliminowana przez podwyższenie pH wodnej zawiesiny powlekającej. Ponieważ powłoczka została tak zaprojektowana aby jej rozpad następował przy pH 5,5, powłoczka dojelitowa naniesiona przy pH 5 pozwala na względnie szybki rozpad w jelitach, gdyż potrzebna jest jedynie niewielka ilość dodatkowej alkaliczności do podwyższenia pH do wartości 5,5.

Korzystnarecepturadowytworzenianiepowleczonej tabletki 50mgjest podanaponiżej.

Materiał	Ilość (mg) w tabletce
Rdzeń tabletki:
Lek (didanozyna)	50,00
Mikrokrystaliczna celuloza	17,00
Glikolan skrobiowo-sodowy	2,10
Stearynian magnezu (do sprasowania)	0,60
Stearynian magnezu (do tabletkowania)	0,30
Waga netto niepowleczonej tabletki	70,00

Korzystna receptura do sporządzenia zawiesiny powłoczki dojelitowej do powleczenia tabletek 50 mgjest podana poniżej:

Materiał	Ilość (g) na 100 g
Powłoczka:
Eudragit L-30-D 55	66,67
Ftalan dietylowy	3,00
Woda oczyszczona (pH doprowadzone do wartości 5 ±0,1 roztworem NaOH)	ilepotrzeba

Zakres procentowego udziału składników w powyższych recepturach dla tabletki niepowleczonej i dla powłoczki dojelitowej jest przedstawiony w poniższej tabeli:

Materiał	% (zakres)
Rdzeń:
Lek (didanozyna)	1 -100
Mikrokrystalicznaceluloza	0 -40
Glikolan skrobiowo-sodowy	0 -6
Stearynianmagnezowy	0 -3
Powłoczka:	2 -30
Eudragit L-30-D 55 Ftalan dietylowy	0,5 -6,0

Powleczoną powłoczką dojelitową kompozycję farmaceutyczną w postaci tabletek można wytworzyć w procesie, który zawiera etapy zmieszania w mieszalniku bębnowym nietrwałego w kwasie

PL 195 587 B1 leku, środka wiążącego/wypełniającego, takiego jak mikrokrystaliczna celuloza, środka rozsadzającego, takiego jak glikolan skrobiowo-sodowy i pierwszej porcji środka poślizgowego, takiego jak stearynian magnezu, potrzebnej do sprasowania w celu wytworzenia suchej mieszanki. Mieszankę tę przesiewa się następnie przez sito i powtórnie umieszcza w mieszalniku do drugiego mieszania. Otrzymaną mieszankę zbryla się lub prasuje i następnie przeciera przez sita w celu uformowania małych granulek. Następnie wylicza się drugą porcję stearynianu magnezu jako środka poślizgowego do tabletkowania, dodaje się do przesianego granulatu i miesza w mieszalniku bębnowym. Powstałą mieszankę formuje się na tabletki (nie powleczone) o żądanej masie i twardości.

Tabletki można następnie powlekać zawiesiną tworzącą błonę powłoczki dojelitowej, zawierającą Eudragit L-30-D 55 i plastyfikator (ftalan dietylowy), w aparacie do powlekania ze złożem fluidalnym, z górnym urządzeniem natryskowym, takim jak laboratoryjna jednostka Aeromatic STREA-1 i następnie je suszyć. Podczas przygotowywania zawiesiny błonotwórczej, do tej zawiesiny dodaje się roztwór NaOH do ustawienia pH na wartość 5,0 ± 0,1. Doprowadzenie zawiesiny tworzącej błonę powłoczki dojelitowej do pH 5 eliminuje potrzebę zastosowania podpowłoczki albo warstwy izolacyjnej. Tu korzyść polega na tym, że powłoczka dojelitowa przy pH 5 pozwala na względnie szybki rozpad w jelitach, gdyż tylko niewielka ilość alkaliczności jest potrzebna do osiągnięcia pH 5,5. Doprowadzenie pH zawiesiny do wartości 5 ± 0,1 nie jest krytyczne. Wartość pH może wynosić nawet do 5,4, zależnie od potrzeby dostosowania go do specyfiki danej formy leku. Jakkolwiek korzystny jest aparat fluidyzacyjny z natryskiem górnym, wynalazek nie ogranicza się do tego rozwiązania. Mogą być wykorzystane dowolne odpowiednie urządzenia powlekające, w tym aparat fluidyzacyjny z natryskiem od dołu albo powlekarka panwiowa.

Zależnie od wielkości, tabletki mogą być przyjmowane pojedynczo, albo, w innym rozwiązaniu według wynalazku, mogą być one umieszczane w rozpuszczalnych kapsułkach o twardych ściankach, takich jak kapsułki żelatynowe, o różnej wielkości, zależnie od zamierzonego dawkowania leku. Jeśli tabletki mają być zakapsułkowane, wówczas do powleczonych tabletek dodaje się hydrofobowy środek antyadhezyjny, taki jak talk (w ilości od 0,1 do 4% wagowych) i całość miesza się.

Poniższe przykłady przedstawiają korzystne rozwiązania według wynalazku. Przykłady te szczegółowiej opisują materiały i sposoby stosowane w praktycznym wykonaniu wynalazku, mają na celu jedynie ilustrację wynalazku i w żadnej mierze nie ograniczają zakresu ani istoty wynalazku ani zastrzeżeń. O ile nie podano inaczej, wszystkie temperatury są wyrażone w stopniach Celsjusza, a wszystkie wielkości mesh są zgodne z normą ASTM Stanów Zjednoczonych Ameryki.

Przykład 1.

Tabletki 50 mg ddIo niżej podanym składzie sporządzono w sposób opisany poniżej.

Skład	Zawartość procentowa składnika	Zawartość procentowa w końcowej formieleku
A: RDZEŃ TABLETKI
Ddl	71,4	65,763
Mikrokrystaliczna celuloza	24,3	22,359
Glikolan skrobiowo-sodowy	3,0	2,762
Stearynian magnezu	1,3	1,184
B: POWŁOCZKA (w ilości wyliczonej w oparciu o 8-procentowy przyrost masy)
Eudragit L-30-D 55 (suchej masy)	87	6,892
Ftalan dietylowy (pH doprowadzone do 5,0 ± 0,1)	13	1,039

Wytwarzanie tabletek ddI rozpoczynano od załadowania mieszalnika bębnowego substancją ddI, mikrokrystaliczną celulozą, glikolanem skrobiowo-sodowym i pierwszą porcją stearynianu magnezu potrzebną do sprasowania. Składniki mieszano przez 10 ± 2 minuty. Przed mieszaniem, wszystkie początkowe składniki, które były zbrylone przetarto przez sito 0,84 mm (20 mesh).

PL 195 587B1

Następnie, wymieszaną mieszankę przetarto przez sito 0,42 mm (40 mesh), powtórnie umieszczono w mieszalniku bębnowym i blendowano jeszcze raz przez 10 ± 2 minuty. Otrzymaną mieszankę zbrykietowano stosując płaskie stemple o średnicy 1,9 cm (3/4 cala). Uzyskane brykiety przetarto przez sita 2,00 mm (10 mesh) i 0,84 mm (20 mesh) w celu ich posortowania.

Następnie wyliczono drugą porcję stearynianu magnezu potrzebną do tabletkowania, umieszczono w mieszalniku bębnowym z granulatem przygotowanym przez przetarcie brykietów i mieszano przez 10 ± 2 minuty. Otrzymaną mieszankę tabletkowano, uzyskując tabletki o żądanej masie i twardości.

W celu przygotowania odpowiedniej ilości zawiesiny błonotwórczej do powlekania tabletek, Eudragit L-30-D 55 przefiltrowano przez sito 0,25 mm (60 mesh), usuwając obecne w nim bryłki. Przefiltrowany Eudragit zważono i podczas mieszania dodano do starowanego pojemnika zawierającego połowę ilości potrzebnej wody. Mieszaninę bez przerwy mieszano przez 5 minut albo do czasu, kiedy można było wizualnie stwierdzić, że jest ona jednorodna. Przy ciągłym mieszaniu, do naczynia dodano ftalan dietylowy i kontynuowano mieszanie przez 20 minut albo do czasu, kiedy można było wizualnie stwierdzić, że mieszanina jest jednorodna. Następnie standaryzowano pH-metr stosując bufory opH 4 i pH 7. Podczas ciągłego mieszania, do naczynia dodano roztwór NaOH do ustawienia pH na wartość 5,0 ± 0,1. Zawiesinę powłoczki doprowadzono do żądanej wagi przez dodanie wody i kontynuowano mieszanie przez dodatkowe 10 minut.

Do procesu powlekania tabletek użyto aparat fluidyzacyjny z górnym urządzeniem natryskowym i z odpowiednią płytą dystrybucyjną umożliwiającą fluidyzację produktu (tabletek) w części centralnej.

Przed powlekaniem, tabletki wstępnie podgrzewano do temperatury 45-50°C w jednostce do powlekania. Określono, że temperatura 50 ± 2°C na wlocie jest odpowiednia. Szybkość natrysku tak dobrano aby uzyskać jednorodną powłoczkę i odpowiednie jej wysuszenie. Oznaczono również jako wystarczający, 8 ± 0,5 procentowy przyrost masy w wyniku nałożenia błony powłoczki. Po powleczeniu, tabletki suszono przez około 10 minut przy temperaturze około 50°C na wlocie.

Okazało się, że wytworzony produkt ddI z powłoczką dojelitową daje doskonałą ochronę przed kwasem żołądkowym (przy pH 3) i jednocześnie daje doskonałe uwalnianie ddI przy pH powyżej 5.

P r zykład 2.

Korzystny preparat 50 mg ddI w postaci tabletek powleczonych dojelitowo sporządzono w sposób podany poniżej. Ilość 50,00 mg ddI, 17,00 mh mikrokrystalicznej celulozy, 2,10 mg glikolanu skrobiowo-sodowego i pierwszą porcję stearynianu magnezu do sprasowania (0,60 mg) umieszczono w odpowiednim mieszalniku bębnowym i mieszano przez 10 ± 2 minuty. Przed mieszaniem, jeśli którykolwiek ze składników wymagał rozbrylenia, przecierano go przez sito 0,84 mm (20 mesh).

Zblendowaną mieszankę przetarto przez sito 0,42 mmm (40 mesh), powtórnie umieszczono w mieszalniku bębnowym i mieszano ponownie przez 10±2 minuty. Wytworzoną mieszankę zbrykietowano stosując płaskie stemple o średnicy 1,9 cm (3/4 cala), uzyskując brykiety o masie i twardości odpowiednio 1± 0,2 g i 0,105 - 0,140 kN (15-20 jednostek Strong-Cobba (SCU)). Następnie, brykiety przetarto przez sita 2,00 mm (10 mesh) i 0,84 mm (20 mesh).

Drugą porcję (0,3 g) stearynianu magnezu do tabletkowania umieszczono w mieszalniku bębnowym z granulatem i mieszano przez 10 ± 2 minuty. Uzyskaną mieszankę tabletkowano, stosując okrągłe, gładkie, głęboko wklęsłe stemple o średnicy 4,8 mm (3/16 cala), uzyskując żądaną masę tabletki o twardości 0,021-0,042 kN (3 -6 jednostek SCU).

Zawiesinę powłoczki błonotwórczej w ilości (g) na 100 g do powleczenia tabletek 50 mg ddI rozpoczęto od dodania około 50 g wody do odpowiedniego naczynia z mieszadłem. Podczas spokojnego mieszania wody powoli dodano 33,33 g Eudragitu L 30 D-55. Przed dozowaniem do wody, Eudragit L 30 D-55 przetarto przez sito 0,25 mm (60 mesh).

Przy ciągłym mieszaniu, do mieszaniny wody i Eudragitu dodano 1,50 g ftalanu dietylowego i mieszano do jego całkowitego rozpuszczenia się. Podczas mieszania powoli dodano 0,1 N do 1 N roztwór wodorotlenku sodu w ilości potrzebnej do ustawienia pH zawiesiny na wartość 5,0. Podczas ciągłego mieszania dodano wody do osiągnięcia założonej masy i zawiesinę mieszano przez dodatkowe 10 minut.

W procesie powlekania tabletek użyto aparat fluidyzacyjny Aeromatic Table-top (STREA-1) z górnym urządzeniem natryskowym i z odpowiednią płytą dystrybucyjną umożliwiającą fluidyzację produktu (tabletek) w części centralnej. W procesie zastosowano następujące warunki powlekania: Załadunek 250 g

Ustawienie temperatury 60°C

Ustawienie nadmuchu 14

PL 195 587 B1

Temperatura wlotu	50°C
Czas wstępnego podgrzewania	5 minut
Szybkość natrysku w pierwszych 5 minutach	4 g/minutę
Końcowa szybkość natrysku	8 g/minutę
Otwór dyszy	1,1mm
Objętość powietrza	120
Temperatura na wylocie	36°C
Przyrost masy	8%
Końcowe suszenie przy ustawieniu nadmuchu na 10	10 minut.

Przed powlekaniem, tabletki wstępnie podgrzewano w jednostce do powlekania do temperatury 45-50°C. Określono, że temperatura 50 ± 2°C na wlocie jest odpowiednia. Szybkość natrysku tak dobrano aby uzyskać jednorodną powłoczkę i odpowiednie jej wysuszenie. Oznaczono również jako wystarczający 8 ± 0,5% przyrost masy w wyniku nałożenia błony powłoczki. Po powleczeniu, tabletki suszono przez około 10 minut przy temperaturze powietrza wlotowego około 50°C.

Okazało się, że wytworzony produkt ddl z powłoczką dojelitową daje doskonałą ochronę przed kwasem żołądkowym (przy pH 3) i jednocześnie daje doskonałe uwalnianie ddl przy pH powyżej 5.

Claims (14)

1. Powleczona powłoczką dojelitową kompozycjafarmaceutyczna zawierająca rdzeń w postaci tabletki i posiadająca powłoczkę dojelitową otaczającą ten rdzeń, znamienna tym, że (a) rdzeń zawiera 2',3'-dideoksyinozynę (didanozynę), jako lek nietrwały w kwasie, środek wiążącylub wypełniający, środek rozsadzający i środek poślizgowy, (b) powłoczka dojelitowa otaczająca tabletkę zawiera kopolimer kwasu akrylowego i plastyfikator oraz środek alkalizujący, przy czym materiał powłoczki dojelitowej w postaci roztworu wykazuje pH w zakresie 4,9 - 5,4 i poprawia zabezpieczenie rdzenia tak, że rdzeń ma zapewnioną ochronę w środowisku o niskiej wartości pH 3 lub niższej, natomiast ma zdolność uwalniania leku przy wartościach pH 4,5 i wyższych, w ten sposób unikając stosowania podpowłoczki ochronnej między rdzeniem i powłoczką dojelitową.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek alkalizujący zawiera środek wybrany z grupy obejmującej wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan wapnia, karboksymetylocelulozę sodu, tlenek magnezu i wodorotlenek magnezu.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek alkalizujący zawiera wodorotlenek sodu.

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoczkowy polimer dojelitowy stanowi wodną dyspersje żywicy akrylowej kopolimeru anionowego pochodzącego z kwasu metakrylowego i akrylanu etylu o proporcji wolnych grup karboksylowych do estru wynoszącej 1 : 1, o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 250000 (Eudragit L-30-D 55), a wodna dyspersja zawiera 30% wagowych suchej substancji żywicznej.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako plastyfikator zawiera ftalan dietylu, cytrynian trietylu, triacetynę, sebacynian tributylu lub glikol polietylenowy.

6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że jako plastyfikator zawiera ftalan dietylu.

7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek wiążący zawiera mikrokrystaliczną celulozę, karboksymetylocelulozę sodu, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, alginian potasu lub alginian sodu.

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek wiążący zawiera mikrokrystaliczną celulozę.

9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezu.

10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek rozsadzający jest wybrany z grupy obejmującej glikolan skrobiowo-sodowy, kroskarmelozę sodową, skrobię kukurydzianą lub usieciowany poliwinylopirolidon.

11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera glikolan skrobiowo-sodowy.

PL 195 587B1

12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że posiada następujący skład:

Materiał % (zakres) Rdzeń: Lek (didanozyna) 1 - 100 Mikrokrystaliczna celuloza 0 - 40 Glikolan skrobiowo-sodowy 0 -6 Stearynian magnezowy 0 -3 Powłoczka: Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (Eudragit L-30-D 55) 2 - 30 Ftalan dietylowy 0,5 -6,0

13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka zawiera 2',3'-dideoksyinozynę w ilości zapewniającej dawkę odpowiednią do podawania leku dwa razy dziennie.

14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że tabletka zawiera 2',3'-dideoksyinozynę w ilości zapewniającej dawkę odpowiednią do podawania leku raz dziennie.