HU226492B1 - Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside - Google Patents
Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside Download PDFInfo
- Publication number
- HU226492B1 HU226492B1 HU0102659A HUP0102659A HU226492B1 HU 226492 B1 HU226492 B1 HU 226492B1 HU 0102659 A HU0102659 A HU 0102659A HU P0102659 A HUP0102659 A HU P0102659A HU 226492 B1 HU226492 B1 HU 226492B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- coating
- enteric
- core
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 50
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 42
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 7
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 3
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 12
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- YPSNMKHPDJVGEX-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate Chemical compound [Na+].[K+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O YPSNMKHPDJVGEX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány bélben oldódó bevonattal ellátott, tabletta alakú gyógyászati készítményre vonatkozik, amely savhatásra bomlékony gyógyszerként didanozin nagy mennyiségét tartalmazza, amely 3 alatti pH-értékű környezettel szemben érzékeny, és a készítmény bélben oldódó bevonatként például Eudragit<R) L-30-D-55-öt és lágyítószert tartalmaz, alapbevonatot azonban nem igényel. A tabletták a 3-nál alacsonyabb pH-értéken kiválóan ellenállnak a szétesésnek, azonban 4,5-nél magasabb pH mellett a hatóanyagot jól leadják.
A bélben oldódó bevonatokat évek hosszú sora óta alkalmazzák a gyógyszerhatóanyag felszabadulásának megakadályozására orálisan adagolható gyógyszerformákból. Összetételüktől és/vagy vastagságuktól függően a bélben oldódó bevonatok a kívánt időn át ellenállók a gyomorsavval szemben, mielőtt szétesésük megkezdődik, és így lehetővé teszik a hatóanyag lassú felszabadulását a gyomor alsó részében vagy a vékonybél felső szakaszában. Az ilyen, bélben oldódó bevonatok példáit közük az 5 225 202 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Amint az idézett leírásban kifejtik, a korábban alkalmazott bevonatok egyes példái méhviaszt és gliceril-monosztearátot; vagy méhviaszt, sellakot és cellulózt; vagy cetil-alkoholt, masztixot és sellakot, valamint sellakot és sztearinsavat tartalmaznak (US 2 809 918 számú szabadalmi leírás); vagy polivinil-acetátot és etil-cellulózt tartalmaznak (US 3 835 221 számú szabadalmi leírás); továbbá polimetakrilsav-észterek semleges kopolimerjéből állnak (Eudragit(R) L300) (F. W. Goodhart és munkatársai, Pharm. Tech. 64-71. old., 1984 április); vagy metakrilsav és metakrilsav-metil-észter kopolimerjeiből (Eudragitok), vagy fém-sztearátok és polimetakrilsavészterek neutrális kopolimerjéből állnak (Mehta és munkatársai, US 4 728 512 és 4 794 001 számú szabadalmi leírások).
A legtöbb, bélben oldható bevonatot alkotó polimer 5,5 és ennél magasabb pH-érték mellett oldódni kezd, és 6,5-nél magasabb pH-érték mellett az oldódás sebessége maximális.
A szakterületen számos, bélben oldható bevonattal burkolt és/vagy késleltetett felszabadulású gyógyászati készítményt és ezen készítmények előállítási módszereit közölték.
A technika jelenlegi állása szerint ismert készítmények azonban gyakran számos, különálló komponenst, így például töltőanyagokat, pufferanyagokat, kötőanyagokat és nedvesítőszereket tartalmaznak a gyógyszeranyagokon kívül, és ezek mindegyike növeli a készítmény tömegét, és csökkenti a hatásos gyógyszeranyag mennyiségét a készítményben. A fentebb említett gyógyászati készítmények előállítási eljárásai több időrabló lépést igényelnek, ezek közé tartoznak például az alapbevonat és a külső bevonat előállítási lépései. Továbbá számos ilyen típusú gyógyászati készítmény célja nem a felsőbb bélszakaszoknak, azaz a vékonyból duodenumrészének, hanem a gyomor-bél csatorna alsó szakaszának, azaz a vastagbélnek az elérése.
Az US 5 225 202 számú szabadalmi leírás olyan, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítményeket ismertet, amelyek közömbösített hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát-polimer (HPMCP) bevonattal rendelkeznek. Az ott közölt gyógyászati készítmények egy savhatásra bomlékony gyógyszermagot, a szétesést elősegítő szert, egy vagy több pufferanyagot - a gyomorsavval szembeni védelem céljából a bélben oldódó bevonaton kívül -, valamint a bélben oldódó bevonatot és valamilyen lágyítószert tartalmaznak. A gyógyászati készítmény egy vagy több töltőanyagként laktózt, cukrot vagy keményítőt is magában foglalhat. A leírás szerint, ha a magrész a bélben oldódó fedőréteggel össze nem egyeztethető hatóanyagot tartalmaz, akkor egy további alapréteget (alapbevonatot) alkalmaznak, amely fizikai gátat képez a magrész és a külső, bélben oldódó réteg között a sav hatására bomlékony hatóanyag és a savjellegű, bélben oldódó bevonat közötti kölcsönhatás meggátlására. A bélben oldódó HPMCP-réteg oldódási folyamata 5,0 pH-értéken kezdődik. Ennek a gyógyászati készítménynek az előállítási eljárása több bevonási lépést igényel az alapréteg és ezt követően a bélben oldódó bevonat felvitele céljából.
Az US 5 026 560 számú szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt és annak előállítási eljárását közük, ahol a gyógyászati készítmény Nonpareil magrészt tartalmaz, amelyet úgy állítanak elő, hogy a szacharózt kukoricakeményítővel bevonják, a magot vizes kötőanyag vizes vagy etanolos oldatával permetezik; valamint egy gyógyszerhatóanyagot és kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó porral permetezik, és ezt követően viszik fel a bélben oldódó bevonatot.
Az US 4 524 060 számú szabadalmi leírás lassú felszabadulást biztosító gyógyászati készítményt közöl magas vérnyomású betegek kezelésére; mikronizált indoramint, vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, vízelvezető szer, nedvesítőszer, szétesést elősegítő szer keverékét tartalmazza, ahol a keverék nempréselt pellet alakjában van, továbbá bélben oldódó bevonattal vagy a gyomor-bél nedvek számára átjárható, bélben oldódó bevonattal vagy késleltetett felszabadulást biztosító bevonattal rendelkezik.
Az US 5 536 507 számú szabadalmi leírás olyan gyógyászati készítményre irányul, amely késleltetett felszabadítást biztosító bevonattal vagy bélben oldódó bevonatokkal van ellátva, ahol a készítményben a hatóanyag célja a hatóanyag túlnyomó mennyiségének a felszabadulása a vastagbél kezdetéhez (bevezetőrészéhez) közeli ponton, vagy a vastagbélen belül megközelítőleg 6,4-7,0 pH-érték mellett.
Olyan gyógyászati készítmények, amelyek savas környezettel szemben, például gyomornedvvel szemben nem stabilisak, és megfelelőképpen nem pufferoltak, bélben oldható védőbevonatot igényelnek, amely megakadályozza a gyógyszer felszabadulását a bélcsatorna elérése előtt.
A ddl (amely didanozin vagy 2’,3’-didezoxi-inozin néven is ismert, s amelyet a Bristol-Myers Squibb Co. Videx(R> védett néven hoz forgalomba) savra bomlékony hatóanyag, amelynek szerkezetét az (1) képlet
HU 226 492 Β1 szemlélteti. Kimutatták, hogy hatásos olyan betegek kezelése során, akik az AIDS-betegséget okozó HIVvírussal fertőzöttek. Közölték a készítményt, és a HIVreplikáció gátlási eljárását 2’,3’-didezoxi-inozin alkalmazásával (lásd a US 4 861 759, 5 254 539 és 5 616 566 számú szabadalmi leírásokat). Újabban a VidexíR)-et széles körben alkalmazták az AIDS kezelésére használt új terápiás koktélok komponenseként. A Videx<R) savhatásra bomlékony gyógyszer, amely alacsony pH-értékű környezettel szemben érzékeny, és a gyomorban elbomlik. Lásd az EP-A-0 524 579 leírást.
A Videx<R) általában többféle orális adagolási formában kapható, ilyenek például a szétrágható vagy diszpergálható, pufferolt tabletták, amelyek 25, 50, 100 vagy 150 mg didanozint tartalmaznak. Minden egyes tabletta kalcium-karbonáttal és magnézium-hidroxiddal pufferolt. A Videx<R) tabletták továbbá aszpartámot, szorbitot, mikrokristályos cellulózt, Polyplasdone<R) anyagot, mandarin- vagy narancsízesítőt, valamint magnézium-sztearátot is tartalmaznak. Az orálisan adagolható oldat céljára pufferolt Videx(Ri port hoznak forgalomba egyetlen dózist tartalmazó csomagokban: egy ilyen csomag 100, 167, illetve 250 mg didanozint tartalmaz. Bármilyen hatóanyag-tartalmú csomag továbbá citrát-foszfát-puffert (amely dibázisos nátriumfoszfátból, nátrium-citrátból és citromsavból áll), valamint szacharózt is tartalmaz. Orális adagolásra alkalmas oldat készítéséhez gyermekgyógyászati Videx<R> por is beszerezhető, amely az orális adagolás céljára 100 vagy 200 g-os üvegedényekben 2, illetve 4 g didanozint tartalmaz, és bevétel előtt kereskedelmi forgalomban kapható savmegkötő szerrel kell a port összekeverni.
Különös tekintettel a tablettákra - akár önmagukban, akár egy kombináció („koktél”) részeként kell bevenni a terápiás rend szerint -, a jelenlegi szétrágható vagy diszpergálható pufferolt tabletták nem könnyítik meg a beteg számára a gyógyszerforma elfogadását. Míg más termékek, amelyek az AIDS terápiás koktél részeként kapszulák vagy tabletták, és könnyen lenyelhetők, a Videx(R) (amelyet leírásunkban „ddl” jelöléssel is használunk) szétrágható vagy diszpergálható; pufferolt tablettákat alaposan szét kell rágni, kézzel aprítani vagy adagolás előtt vízben homogénen diszpergálni kell. Mivel a ddl savas pH mellett gyorsan elbomlik a ddl rágható vagy diszpergálható formájában, valamint az orális oldat céljára készített pufferolt por alakjában pufferanyagokat tartalmaz, és a gyermekgyógyászati por alakjában antacidokkal együtt adagolják. A készítményben lévő nagy mennyiségű antacidkomponensek jelenléte azonban a gyomor-bél csatorna jelentős egyensúlyhiányához vezet, és ennek jeleként súlyos hasmenés következhet be. Sok beteg panaszolja továbbá, hogy nagy ddl-tablettákat kell elrágni (a dózis 2 tabletta, egyenként 2,1 g tömeggel), valamint kifogásolják a ddl ízét és a tabletták diszpergálásához szükséges időt és az adagonként igényelt folyadék térfogatát (körülbelül 120 ml). Mindezek a tényezők azzal a ténnyel együtt, hogy más nukleozidanalóg hatóanyagokat sokkal kényelmesebb (célszerűbb) adagolási formában (például kapszula vagy kisebb tabletták alakjában) hoznak forgalomba, szükségessé teszi egy olyan innovatív adagolási forma kifejlesztését a ddl számára, amelyet könnyű lenyelni, és kényelmetlen mellékhatásokat nem okoz.
A jelen találmány bélben oldódó bevonattal ellátott, nagy gyógyszertartalmú gyógyászati készítményt biztosít, ahol a gyógyszer alacsony pH-értékű környezetben elbomolhat, a bélben oldódó bevonat azonban megvédi ettől. A találmány szerinti gyógyászati készítmény, amely tabletta, gyógyszerként alacsony pH-értékű környezetre érzékeny ddl-t és adott esetben kötőanyagot vagy töltőanyagot, a szétesést elősegítő szert vagy duzzasztószert és gördülékenységet előmozdító szert tartalmazó magot foglal magában. A magot metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmazó, bélben oldódó bevonat veszi körül.
A találmány szerinti új, bélben oldható bevonattal burkolt gyógyászati készítmény védelmet biztosít a ddl számára 3-nál alacsonyabb pH-értékek mellett (amelyek például a gyomorban fennállnak), azonban lehetővé teszi a hatóanyag felszabadulását 4,5 vagy ennél magasabb pH-értékek mellett (amelyek viszont a felső bélszakaszokban fennállnak).
A találmány szerinti gyógyászati készítmény kitűnő védelmet biztosít igen savas környezetben (3-nál alacsonyabb pH-értékek mellett), míg ugyanakkor a gyors felszabadulást nem késlelteti 4-nél magasabb pH-tartományokban, így például a felső bélszakaszban vagy a duodenumban.
A legtöbb, bélben oldható bevonathoz alkalmazható, a szakterületen ismert anyag savtermészetű, és ennek következtében savval szemben labilis komponensekkel érintkezve azoknak a kémiai instabilitását okozhatja. Ez különösen érvényes magas hőmérsékleti és nedves körülmények között, vizes bevonási eljárás során. A sav által előidézett instabilitás minimálissá csökkentésére általában védőbevonatot vagy védő alapréteget alkalmaznak: a szemcsék, gyöngyök, pelletek és tabletták, valamint a bélben oldható bevonat között alapréteget létesítenek. Ez a védőbevonat a savval szemben labilis hatóanyagot a savas jellegű, bélben oldható bevonattól fizikailag elkülöníti, és ennek következtében a készítmény stabilitását javítja. Egy ilyen alapréteg felvitelének a folyamata azonban gyakran több nehézkes, időrabló lépést igényel. Ezen túlmenően az alapréteg a hatóanyag felszabadulását késleltetheti.
A fentiek alapján eljárást írunk le, amelynek útján savra érzékeny hatóanyagokat tartalmazó tabletták, gyöngyök, pelletek és/vagy más szemcsék bélben oldható bevonattal védőréteg vagy alapréteg alkalmazása nélkül sikeresen bevonhatók. Ez az eljárás abból áll, hogy a bélbevonat szuszpenziós oldatának pH-értékét alkalikus szerek hozzáadásával megnöveljük. A bevonat szuszpenziójának pH-értékét azon pont alá emeljük, ahol a polimer bélbevonat bélben oldódást biztosító épsége elveszne. Ez az eljárás továbbá magában foglalhatja kötőanyagok, például nátrium-karboxi-metil3
HU 226 492 Β1 cellulóz, valamint töltőanyagok, például mikrokristályos cellulóz, a szétesést előmozdító szerek, például nátrium-keményítő-glikolát, valamint más segédanyagok, például magnézium-oxid beépítését - amelyek viszonylag bázisos természetűek - a bélben oldható bevonat célját szolgáló magok összetételébe. A bevonatszuszpenzió pH-értékének a növelése a magban lévő, savra érzékeny hatóanyag stabilisabb készítményét teszi lehetővé. Ennek eredményeként nem lép fel inkompatibilitás, és nincs szükség védő alaprétegre a savval szemben labilis hatóanyag és a savas jellegű, bélben oldható bevonat között. Ez az eljárás nemcsak a költséges, kiegészítő alapréteges lépést küszöböli ki, hanem egyszersmind lehetővé teszi a hatóanyag gyorsabb felszabadulását, mivel a kiegészítő alapréteg a hatóanyag felszabadulását késlelteti.
A találmány szerinti eljárásban szerepel nagy (egészen 99,5%-ig terjedő) hatóanyag-tartalmú (bevonat nélküli) tabletták előállítása savval szemben labilis hatóanyag (ddl) esetén vizes eljárás alkalmazásával. Speciális felszerelés nem szükséges, mivel a szokásos keverő-, tömörítő-, tablettázó- és bevonatkészítő berendezést a tabletta kialakítására és bevonására alkalmasnak találtuk.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítmény tehát tablettamagot és ezt a magot körülvevő, bélben oldódó bevonatot tartalmaz, ahol a mag savra érzékeny gyógyszeranyagként didanozint, továbbá kötőanyagot vagy töltőanyagot, szétesést elősegítő szert és gördülékenységet előmozdító szert foglal magában, a bélben oldódó bevonat metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmaz, és a fenti magnak védelmet nyújt, úgyhogy a fenti mag 3 vagy ennél alacsonyabb pH-értékű környezetben védve van, azonban 4,5 vagy ennél magasabb pH-érték mellett képes a gyógyszeranyag felszabadítására, ahol a bélben oldódó bevonatot úgy állítjuk elő, hogy a bélben oldódó bevonat szuszpenziójának pH-értékét lúgosítószerekkel azon pont alá növeljük, amelynél a metakrilsav-kopolimer bélben oldódást biztosító épsége elveszne, és ahol nincs jelen védő alapréteg a magban lévő, savra érzékeny gyógyszeranyag és a savas jellegű, bélben oldódó bevonat között.
Az emésztőcsatornában a bevonatos tabletták először a gyomron haladnak át. Ennek az áthaladásnak az időtartama megközelítőleg két óra, és ennek a zónának a pH-értéke körülbelül 1-3. A bélben oldható bevonatkomponensnek köszönhetően a gyógyszermag lényegében ép marad, és ennek következtében megakadályozza, hogy a farmakológiai szempontból hatásos anyag ezen a területen felszabaduljon, vagy a sav a tablettamagba behatoljon. Ezt követően a tabletták a vékonybélben haladnak tovább, ahol a bélben oldódó bevonatkomponens túlnyomó része oldódik, és a benne tartalmazott, farmakológiailag hatásos anyagot felszabadítja. A gyomortól számítva - a normális áramlás irányában - a vékonybélszakasz a duodenumból, jejunumból és ileumból áll. A vékonybélen való áthaladás időtartama körülbelül 2-4 óra, ezeknek a területeknek a pH-értéke körülbelül 5 és körülbelül 7,2 között van.
E leírásunkban a „bélben oldódó bevonat jelentése olyan polimer anyag vagy polimer anyagok, amely/amelyek a gyógyszermagot bevonja/bevonják. Találmányunkban a bélben oldódó bevonatot szolgáltató polimer hatóanyagot - azaz terápiásán hatásos anyagot - nem tartalmaz. Előnyös, ha a bélben oldódó polimer bevonatanyag lényeges mennyisége vagy teljes mennyisége oldódik, mielőtt a gyógyszer az adagolási formából felszabadul, mert így a gyógyszermag késleltetett oldódását elérhetjük. Alkalmas, pH-érzékeny polimerek az olyanok, amelyek a bélnedvekben a 4,5-nél magasabb pH-értékeken, így a vékonybélen belül oldódnak, és ennek következményeként lehetővé teszik a farmakológiailag hatékony anyag felszabadulását a vékonybél tartományaiban, és nem a gyomorbél csatorna felső szakaszán, például a gyomorban.
A polimer bevonatanyagot úgy választjuk ki, hogy a terápiásán hatásos vegyület, a didanozin oldódik, ha az adagolási forma eléri a vékonybelet vagy egy olyan területet, amelynek a pH-értéke 4,5-nél magasabb. Előnyösek az olyan, pH-érzékeny bevonatanyagok, amelyek a gyomor alacsony pH-értékű környezetében sértetlenek maradnak, azonban a beteg vékonybelében általában található pH-η szétesnek vagy feloldódnak. A bélben oldódó polimer bevonatanyag oldódása vizes oldatban körülbelül 4,5 és körülbelül 5,5 pH-érték mellett kezdődik. A találmány szerinti, bélben oldódó polimerek pH-tól függő oldékonysági viselkedése olyan természetű, hogy a bélben oldható polimer bevonat jelentősebb oldódása nem következik be mindaddig, amíg az adagolási forma a gyomorból ki nem ürült. A vékonybél pH-értéke a duodenumban fennálló körülbelül 4,5 és körülbelül 6,5 közötti értékről a vékonybél távolabbi szakaszaiban fennálló körülbelül 7,2-re fokozatosan növekedik. Abból a célból, hogy előre meghatározott oldékonyságot biztosítsunk a vékonybélen való áthaladás megfelelő, körülbelül 3 órás időtartamának, és lehetővé tegyük a vékonybélben a reprodukálható felszabadulást, a bevonatnak a duodenum pH-tartományán belül kell elkezdenie oldódni, és ennek az oldódásnak folytatódnia kell a vékonybél pH-tartományában. Ennek alapján a bélben oldódó polimer bevonat mennyiségének olyannak kell lennie, hogy lényegében oldatba menjen a vékonybélen való áthaladás megközelítőleg 3 órás időtartama alatt.
A találmány tárgyát tabletta formájú gyógyászati készítmények képezik, amelyek gyógyszeranyagként didanozint tartalmaznak. A bevonatos tablettákban a didanozin a készítményre vonatkoztatva körülbelül 95%-ig terjedő mennyiségben van jelen.
A magban egy vagy több kötő- vagy töltőanyag is lehet. Előnyös, felhasználás szempontjából legcélszerűbb kötőanyag a mikrokristályos cellulóz (pH 101). Egyéb használható kötőanyagok például: a nátriumkarboxi-metil-cellulóz, Avicel(R> pH 101, Avicel<R) RC 591, Avicel<R> CL-611 (FMC cég), Ceolus<R> (FMC cég), ProSolv(R> (Edward Mendell cég), Methocel<R) E-5 (Dow cég), keményítő 1500 (Colorcon cég), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPLC), poli(vinil-pirrolidon), kálium-alginát és nátrium-alginát.
HU 226 492 Β1
A találmány szerinti készítmény magva továbbá egy vagy több, szétesést elősegítő szert vagy duzzasztószert is tartalmazhat, amilyen például a nátrium-keményítő-glikolát, amelyet Explotab(R) néven az Edward Mendell cég forgalmaz; az Ac-Di-SoKR> (térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz, FMC cég); kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő vagy a térhálósított poli(vinil-pirrolidon). A bevonat nélküli tabletta előállítása során a gördülékenységet előmozdító szerként magnézium-sztearát alkalmazható, mind a tömörítő-, mind a tablettázóeljárás során.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben alkalmazott magrészt egy tablettából, előnyösen kerek, kétszer domború tablettából alakítjuk ki, melynek mérete körülbelül 4,5 mm. A találmány azonban nem korlátozódik erre a tablettaméretre, és különböző méretű tabletták is alkalmazhatók. A kisebb méretű tabletták azonban előnyösek, mivel könnyebben haladnak a gyomron át, mint a nagyobb méretű tabletták. Kísérletes úton kimutattuk, hogy a találmány szerinti, gyógyszerként ddl-t tartalmazó magrésszel rendelkező tabletta biológiai értékesülése azonos, a jelenleg vizsgálat alatt álló, 1998. május 22-én benyújtott 09/083,597 számú, egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett gyöngyök biológiai értékesülésével. A tabletták - méretüktől függően - bevehetők egyenként, vagy több tabletta, amelyekkel egy adott mennyiségű dózis elérhető, oldható kapszulába zárható.
A találmány szerinti tabletta a magrész nedves granulálásával is előállítható a szokásos nedves granuláló kötőanyagok felhasználásával, ha ezekre szükség van. Ilyen granuláló kötőanyagok például: az előgélesített keményítő, poli(vinil-pirrolidon), HPMC, nátrium-karboximetil-cellulóz, kálíum-alginát vagy nátrium-alginát. A nedvesszemcséző eljárás lépései: első lépésben tablettázásra alkalmas szemcséket állítunk elő úgy, hogy a gyógyszeranyagot, egy kötőanyagot és adott esetben egy szétesést elősegítő anyagot és töltőanyagot tartalmazó keveréket állítunk össze, amelyhez előre meghatározott mennyiségű vizet vagy granuláló oldószert adva nedves keveréktömeget alakítunk ki; utána a nedves keveréktömeget szemcsékké aprítjuk a szárítás elősegítésére; a nedves szemcséket szárítva a fölös nedvességet eltávolítjuk; a szárított szemcséket tablettázásra alkalmas szemcsékké aprítjuk; majd gördülékenységet előmozdító anyagot, egy vagy több töltőanyagot, egy vagy több száraz kötőanyagot, adott esetben szétesést elősegítő anyagot, és más, a szemcsék tablettázásához szükséges segédanyagot adunk hozzá.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonat metakrilsav-kopolimert, lágyítószert és a szuszpenzió pH-értékének beállítására megfelelő mennyiségű nátriumhidroxidot tartalmaz. Más lúgosítószerek, például kálium-hidroxid, kalcium-karbonát, nátrium-karboxi-metilcellulóz, magnézium-oxid és magnézium-hidroxid is alkalmazhatók.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonattal bevont gyógyászati készítmény megvalósításához Eudragit(R) L-30-D-55 oldatát alkalmazzuk. Az Eudragit(R> L-30-D-55 vizes akrilgyantadiszperzió, metakrilsavból és etil-akrilátból származó, anionos kopolimer, amelyben a szabad karboxilcsoportoknak az észtercsoportokhoz viszonyított aránya körülbelül 1:1, átlagos molekulatömege megközelítőleg 250 000; 30 tömeg% száraz lakkanyagot tartalmazó vizes diszperzió formájában visszük fel, az anyag a Rohm-Pharma cég (Németország) terméke. Mivel vizes alapú bevonat, veszélyes vagy a környezet szempontjából ártalmas szerves oldószereket nem alkalmazunk.
Jóllehet az előnyben részesített, bevonásra alkalmazott polimer az Eudragit(R> L-30-D-55, a találmány ebben a vonatkozásban nem korlátozott, és más, a szakterületen ismert bevonópolimerek, például hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (NPMCP-HP55) (USP/NF típusú 200731) és HP55S beszerezhető a Shin Etsu Chemical cégtől; Coateric(R> [poli(vinil-acetát-ftalát)] (Colorcon cég), Sureteric<R) [poli(vinil-acetát-ftalát)] (Colorcon cég), vagy Aquateric(R) (cellulóz-acetát-ftalát) (FMC cég) és ezekhez hasonlók szintén alkalmazhatók.
A bélben oldható bevonat előnyösen lágyítószert is tartalmaz, e célra alkalmas a dietil-ftalát, a találmány azonban ebben a vonatkozásban sem korlátozott, és más lágyítószerek, például trietil-citrát (Citroflex—2), triacetin, tributil-szebekát vagy polietilénglikol is használható.
A találmányban alkalmazott bélbevonat jóval könnyebben kialakítható, mint az előzőleg közölt bevonatrendszerek, és különösen előnyös kis átmérőjű, kis tömegű részecskék (tabletták) bevonására minimális feldolgozási nehézséggel (amilyen például a részecskék összetapadása), szerves oldószerek nélkül.
Általában, ha a magrész olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a bélben oldódó bevonatréteggel össze nem egyeztethető, akkor egy olyan bevonatréteget alkalmaznak, amely egy vagy több filmképző anyagból vagy lágyítószerből áll, és fizikai gátként hat a mag és a külső, bélben oldható bevonat között. Azonban, eltérően az eddig közölt bevonatoktól (például az US 5 225 202 számú szabadalmi leírásban közölt bevonatoktól), a találmány szerinti új gyógyászati készítmény az előállításához alkalmazott új eljárás, valamint a bevonat pH-értékének szabályozása következtében nem igényli alapréteg készítését a vizes bevonatszuszpenzió pH-értékének az emelése miatt. Tekintettel arra, hogy a bevonatot 5,5 pH-értéken végbemenő lebomlásra tervezzük, a bélben oldódó bevonat - amelyet pH 5-ön viszünk fel - lehetővé teszi a viszonylag gyors lebomlást a bélben, mivel csupán kis mennyiségű lúgosítás szükséges ahhoz, hogy a pH értéke 5,5 legyen.
A következőkben előnyös összetételt írunk le 50 mg-os, bevonat nélküli tabletta előállítására.
| Komponensek | Tablettánként! mennyiség (mg) |
| Tablettamag | |
| Hatóanyag (didanozin) | 50,00 |
| Mikrokristályos cellulóz | 17,00 |
HU 226 492 Β1
Táblázat (folytatás)
| Komponensek | Tablettánként! mennyiség (mg) |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 2,10 |
| Magnézium-sztearát (tömörítéshez) | 0,60 |
| Magnézium-sztearát (tablettázáshoz) | 0,30 |
| A bevonat nélküli tabletta nettó tömege | 70,00 |
Az alábbiakban előnyös összetételt adunk meg bélben oldódó filmbevonat-szuszpenzió előállítására, amely 50 mg-os, bevonat nélküli tabletták bevonására alkalmazható.
| Komponensek | Mennyiség (g) 100 g-ra |
| Bevonat | |
| Eudragit L-30-D-55 | 66,67 |
| Dietil-ftalát | 3,00 |
| Tisztított víz | amennyi szükséges |
(a pH-érték NaOH-oldattal 5±0,1-re állítva)
Az alábbi táblázatban részletesen megadjuk a fenti, bevonat nélküli tablettára és bélben oldódó filmbevonatra felhasznált komponensek százalékos mennyiségeit (tartományát).
| Komponensek | Tartomány (%) |
| Magrész | |
| Hatóanyag (didanozin) | 1-100 |
| Mikrokristályos cellulóz | 0-40 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 0-6 |
| Magnézium-sztearát | 0-3 |
| Bevonat | |
| Eudragit L-30-D-55 | 2-30 |
| Dietil-ftalát | 0,5-6,0 |
A tabletták formájában kiszerelt, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítmény olyan eljárással állítható elő, amely a következő lépéseket tartalmazza: egy savval szemben nem stabilis gyógyszert, amely didanozin, egy kötőanyagot vagy töltőanyagot, például mikrokristályos cellulózt; szétesést elősegítő szert, például nátrium-keményítő-glikolátot; és egy gördülékenységet előmozdító anyag, például magnéziumsztearát első részletét egy lengőlapátos típusú keverőberendezésben száraz keverékké alakítva tömörítünk; ezt követően a keveréket szitáljuk, majd egy második keverés céljából visszavisszük a keverőberendezésbe. Az így kapott keveréket szárazon granuláljuk vagy tömörítjük, majd kisméretű szemcsékké aprítjuk. Kiszámítjuk a tablettázáshoz szükséges magnézium-sztearát gördülékenységet előmozdító mennyiségét, és ezt a szitált szemcsékkel a lengőlapátos keverőberendezésben összekeverjük. Az így kapott keveréket (bevonat nélküli) tablettákká alakítjuk, amelyek a kívánt tömeggel és keménységgel rendelkeznek.
A következő lépésben a tablettákat bélben oldható filmbevonat-szuszpenzióval vonjuk be, amely Eudragit L-30-D-55-ből és lágyítószerből (dietil-ftalátból) áll, fluid ágyas bevonóberendezés alkalmazásával, felső porlasztásos módszerrel, így például az Aeromatic STREA-1 fedőegységgel, majd a tablettákat szárítjuk. A filmbevonat-szuszpenzió előállítása során a szuszpenzióhoz addig adunk nátronlúgoldatot, míg 5,0±0,1 pH-értéket el nem érünk. A bevonó filmréteg-szuszpenziónak a beállítása pH 5 értékre kiküszöböli alapréteg vagy szigetelőréteg szükségességét. Ezzel azt érjük el, hogy egy bélben oldódó bevonat 5-ös pH-érték mellett lehetővé teszi a viszonylag gyors lebomlást a bélben, mivel csak kis mennyiségű alkalikus közeg szükséges az 5,5-es pH-érték kialakításához. A szuszpenzió 5±0,1 értékre való beállítása nem kritikus jellegű; amennyiben egy specifikus összetétel megvalósításához 5,4 pH-érték beállítása szükséges, akkor ez kivitelezhető. Jóllehet a felső porlasztási módot alkalmazó fluid ágyas berendezés előnyös, e vonatkozásban a találmány nincsen korlátozva, és bármilyen célszerű porlasztásos bevonóberendezés
- így az alsó porlasztásos megoldás is - vagy egy dob típusú bevonóberendezés is alkalmazható.
A tabletták, méretüktől függően, bevehetők egyenként vagy - a találmány egy másik kiviteli módja szerint
- oldódó, kemény héjas kapszulákba, például a gyógyszer kívánt adagjától függő, különböző méretű zselatinkapszulákba tölthetők. Ha a tablettákat ismét kapszulákba helyezzük, akkor hidrofób tapadásgátló szert, például talkumot adunk (0,1-4 tömeg% mennyiségben) a filmmel bevont tablettákhoz, és így hajtjuk végre a keverést.
A példák a találmány szerinti előnyös kiviteli formákat szemléltetik. Az alábbi példákban ismertetjük a találmány kivitelezésében alkalmazott anyagokat és módszereket; a példáknak a célja csupán szemléltetés, és céljuk semmiképpen sem a találmány, vagy az igénypontok oltalmi körének vagy szellemének a korlátozása. Ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk, akkor valamennyi hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg, és a mesh-értékek az US ASTM-szabvány szerint értendők.
í. példa
Az alábbi leírás szerinti ddl-összetételt állítunk elő 50 mg-os tabletták esetére a következő összetétellel.
| Komponensek | A komponens tömeg%-a | Tömeg% a végső összetételben |
| A) Tablettamag | ||
| ddl | 71,4 | 65,763 |
| Mikrokristályos cellulóz | 24,3 | 22,359 |
HU 226 492 Β1
Táblázat (folytatás)
| Komponensek | A komponens tömeg%-a | Tömeg% a végső összetételben |
| Nátrium-keményítő- glikolát | 3,0 | 2,762 |
| Magnézium-sztearát | 1,3 | 1,184 |
| B) Bevonat (8% bevonatra alapozva) | ||
| Eudragit L-30-D-55 (száraz bázis) | 87 | 6,892 |
| Dietil-ftalát | 13 | 1,039 |
(A pH 5,0±0,1-re állítva)
A ddl-tabletták előállítását úgy kezdjük, hogy a ddl-t, mikrokristályos cellulózt, nátrium-keményítő-glikolátot és a tömörítés céljából alkalmazott magnéziumsztearát első részletét lengőlapátos keverőbe helyezzük, és a komponenseket 10±2 percig keverjük. Keverés előtt az esetleg csomósodott kiindulókomponenseket egy 20 mesh nyílásméretű szitán vezetjük át.
A kevert elegyet ezután 40 mesh nyílásméretű szitán vezetjük át, ismét visszavisszük a lengőlapátos keverőbe, és 10±2 percen át keverjük. Az így kapott keveréket egy 3/4 méretű, sík felületű lyukasztóberendezés alkalmazásával szemcsézzük, majd a szemcséket egy 10, illetve 20 mesh méretű szitán vezetjük át a méret megszabása céljából.
A tablettázáshoz szükséges magnézium-sztearát második részletét kiszámítjuk, a lengőlapátos keverőbe helyezzük a szemcsézett termékkel együtt, és abban 10±2 percig keverjük, majd az így kapott keveréket a kívánt tömegű és keménységű tablettákká alakítjuk.
A tabletták bevonására alkalmas bevonatszuszpenzió megfelelő mennyiségének előállítására az Eudragit(R) L-30-D-55 terméket 60 mesh nyílásméretű szitán szűrjük a benne lévő csomók eltávolítására. A szűrt Eudragitot mérjük, majd keverés közben egy olyan edénybe visszük át, amely a szükséges víz felét tartalmazza. A keveréket 5 percig keverjük folyamatosan, vagy addig, amíg vizuálisan egységes keverék képződik. Az elegyet folyamatosan még 5 percig keverjük, folyamatos keverés közben dietil-ftalátot adunk hozzá, és a keverést még 20 percig folytatjuk, vagy addig, amíg homogén keveréket nem kapunk. Ekkor 4, illetve 7 pH-értékű pufferoldatok alkalmazásával beállítunk egy pH-mérőt, és folyamatos keverés közben addig adagolunk az edénybe nátronlúgoldatot, amíg 5,0±0,1 pH-értéket el nem érünk. Ezt követően a bevonatszuszpenzió tömegét víz hozzáadásával beállítjuk, majd a keverést további 10 percen át folytatjuk.
A tabletta bevonási eljárásában felső porlasztással működő fluid ágyas berendezést alkalmazunk, és megfelelő elosztólemezt használunk, hogy a középpontban lévő termék (tabletta) fluidizálása végbemenjen.
Bevonás előtt a bevonóegységben a tablettákat előmelegítjük 45-50 °C körüli hőmérsékletre. Úgy találtuk, hogy 50+2 °C bemeneti hőmérséklet megfelelő. A porlasztás sebességét úgy szabályozzuk, hogy egyenletes bevonatot kapjunk, és a bevonat száradása megfelelő legyen. Meghatározásunk szerint a filmbevonat 8±0,5 tömeg% súlyszaporulata megfelelő. Bevonás után a tablettákat megközelítőleg 50 °C bemeneti hőmérsékleten körülbelül 10 percig szárítjuk.
Úgy találtuk, hogy az így kialakított, bélben oldható bevonattal ellátott ddl-termék kiváló védelmet biztosít a gyomorsavval szemben (3 pH-érték mellett), és emellett lehetővé teszi a ddl igen kedvező felszabadulását 5 feletti pH-értékeken.
2. példa
Előnyös 50 mg-os ddl-készítményt állítottunk elő bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták alakjában az alábbiak szerint. 50,00 mg ddl-t, 17,00 mg mikrokristályos cellulózt, 2,10 mg nátrium-keményítő-glikolátot és 0,60 mg, tömörítésre alkalmazható magnézium-sztearát első részletét megfelelő lengőlapátos keverőbe helyezve 10±2 percen át kevertük. A keverés előtt az esetleg összecsomósodott komponenseket a csomók megszüntetése céljából 20 mesh nyílásméretű szitán vezettük át.
Ezt követően a kevert elegyet 40 mesh méretű szitán vezettük át, és visszavittük a lengőlapátos keverőbe, majd abban 10±2 percig kevertük. Az így kapott keveréket 3/4 sík felületű lyukasztóberendezés alkalmazásával szemcséztük, s így 1±0,2 g tömegű, 15-20 SCU keménységű szemcséket kaptunk. A szemcséket ezután 10, illetve 20 mesh nyílásméretű szitákon vezettük át.
A tablettázásra egy második, 0,3 g mennyiségű magnézium-sztearátot helyeztünk a lengőlapátos keverőbe a szemcsékkel együtt, és 10±2 percig kevertük. Az így kapott keveréket 3/16” méretű kerek, sík, mélyen homorú lyukakat tartalmazó berendezésben tablettáztuk a kívánt tömeg és 3-6 SCU tablettakeménység elérésére.
Egy filmbevonat-szuszpenzió bizonyos mennyiségének az előállítására 100 g 50 mg-os ddl-tabletta bevonásának céljából egy megfelelő tartályban (amely keverőberendezéssel volt ellátva) körülbelül 50 g vizet mérsékelten kevertünk, és 33,33 g Eudragit L-30D-55-öt lassú ütemben adtunk hozzá. A vízhez való hozzáadása előtt az Eudragit terméket 60 mesh nyílásméretű szitán vittük át.
A keverést folytatva a víz és Eudragit elegyéhez 1,50 g dietil-ftalátot adagoltunk, és addig kevertük, amíg a dietil-ftalát teljesen oldatba nem ment. A keverés folytatása mellett 0,1-1 N nátronlúgoldatot adtunk hozzá lassú ütemben mindaddig, amíg a szuszpenzió pH-értéke 5,0-re ért. A keverés folytatása közben az összetétel tömegét vízzel egészítettük ki, majd a szuszpenziót további 10 percig kevertük.
A tabletta bevonásához Aeromatic Table-top (STREA-1) fluid ágyas berendezést alkalmaztunk felső porlasztási móddal, és megfelelő elosztólemezzel, amely a középpontjában elhelyezett termék (tabletta) fiuidizálását tette lehetővé. Ebben az eljárásban alkalmazott bevonási körülmények az alábbiak voltak:
HU 226 492 Β1
Töltet 250 g
A beállított hőmérséklet 60 °C
A szellőztető beállítása 14
Bemeneti hőmérséklet 50 °C
Előmelegítés időtartama 5 perc
A porlasztás sebessége az első 5 percben 4 g/perc
A porlasztás végsebessége 8 g/perc
A fúvóka nyitása (nyílása) 1,1 mm
Levegő térfogata 120
Kimeneti hőmérséklet 36 °C
Tömeggyarapodás 8%
Végső szárítás a szellőztető
10-es beállításánál 10 perc
A bevonás előtt a tablettákat egy bevonóegységben 45-50 °C közötti hőmérsékletre előmelegítettük. Meghatározásunk szerint 50±2 °C bemeneti hőmérséklet elegendő volt. A porlasztás sebességét úgy szabályoztuk, hogy az egyenletes bevonás és a bevonat megfelelő száradása lehetővé váljék. Meghatározásunk szerint 8±0,5% tömeggyarapodás - amely a filmbevonatnak tulajdonítható - elegendő. Bevonás után a tablettákat körülbelül 10 percig megközelítőleg 50 °C bemeneti hőmérsékleten szárítottuk.
Úgy találtuk, hogy az így kialakított, bélben oldható bevonattal ellátott ddl-termék kiváló védelmet biztosít gyomorsav ellen (pH 3-on), és 5 feletti pH-értékek mellett a ddl-t igen kedvezően felszabadítja.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyászati készítmény, amely tablettamagot és ezt a magot körülvevő, bélben oldódó bevonatot tartalmaz, ahol a mag savra érzékeny gyógyszeranyagként didanozint, továbbá kötőanyagot vagy töltőanyagot, szétesést elősegítő szert és gördülékenységet előmozdító szert foglal magában, a bélben oldódó bevonat metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmaz, és a fenti magnak védelmet nyújt, úgyhogy a fenti mag 3 vagy ennél alacsonyabb pH-értékű környezetben védve van, azonban 4,5 vagy ennél magasabb pH-érték mellett képes a gyógyszeranyag felszabadítására, ahol a bélben oldódó bevonatot úgy állítjuk elő, hogy a bélben oldódó bevonat szuszpenziójának pH-értékét lúgosítószerekkel azon pont alá növeljük, amelynél a metakrilsav-kopolimer bélben oldódást biztosító épsége elveszne, és ahol nincs jelen védő alapréteg a magban lévő, savra érzékeny gyógyszeranyag és a savas jellegű, bélben oldódó bevonat között.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a védő alapréteg kiküszöbölése a magban lévő, savra érzékeny gyógyszeranyag gyorsabb felszabadulását teszi lehetővé.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a kötőanyag mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, Avicel<R) PH 101, AviceKR) RC 591, Avicel(R) CL-611, Ceolus(R), ProSolv<R>, MethoceKR) E-5, keményítő 1500, hidroxipropil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), kálium-alginát vagy nátrium-alginát.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a kötőanyag mikrokristályos cellulóz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a gördülékenységet előmozdító anyag magnézium-sztearát.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a szétesést elősegítő szer nátriumkeményítő-glikolát, kroszkarmellóz-nátrium, kukoricakeményítő vagy térhálósított poli(vinil-pirrolidon).
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a szétesést elősegítő szer nátrium-keményítő-glikolát.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelynek a bélben oldódó bevonata metakrilsav-kopolimert és lágyítószert tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely metakrilsav kopolimerként Eudragit L-30D-55 anyagot tartalmaz.
- 10. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lágyítószerként dietil-ftalátot, trietil-citrátot, triacetint, tributil-szebekátot vagy polietilénglikolt tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely lágyítószerként dietil-ftalátot tartalmaz.
- 12. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek összetétele az alábbi.
Komponensek Tartomány (%) Mag Hatóanyag (didanozin) 1-100 Mikrokristályos cellulóz 0-40 Nátrium-keményítő-glikolát 0-6 Magnézium-sztearát 0-3 Bevonat Eudragit L-30-D-55 2-30 Dietil-ftalát 0,5-60 - 13. Az 1., 2. vagy 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta a didanozint naponta kétszeri adagolásra elegendő mennyiségben tartalmazza.
- 14. Az 1., 2., 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a tabletta a didanozint naponta egyszeri adagolásra elegendő mennyiségben tartalmazza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11841898A | 1998-07-17 | 1998-07-17 | |
| PCT/US1998/016323 WO2000003696A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102659A2 HUP0102659A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0102659A3 HUP0102659A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU226492B1 true HU226492B1 (en) | 2009-03-02 |
Family
ID=22378467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102659A HU226492B1 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6331316B1 (hu) |
| EP (1) | EP1098635B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002520350A (hu) |
| KR (1) | KR100535954B1 (hu) |
| CN (1) | CN1195499C (hu) |
| AR (1) | AR019934A1 (hu) |
| AT (1) | ATE268165T1 (hu) |
| AU (1) | AU750388B2 (hu) |
| BG (1) | BG65443B1 (hu) |
| BR (1) | BR9815948A (hu) |
| CA (1) | CA2337885C (hu) |
| CO (1) | CO5090840A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301557B6 (hu) |
| DE (1) | DE69824319T2 (hu) |
| DK (1) | DK1098635T3 (hu) |
| EE (1) | EE05021B1 (hu) |
| EG (1) | EG23944A (hu) |
| ES (1) | ES2221188T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20032912B (hu) |
| HU (1) | HU226492B1 (hu) |
| ID (1) | ID27019A (hu) |
| IL (1) | IL139701A0 (hu) |
| LT (1) | LT4844B (hu) |
| LV (1) | LV12638B (hu) |
| NO (1) | NO330554B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ508298A (hu) |
| PL (1) | PL195587B1 (hu) |
| PT (1) | PT1098635E (hu) |
| RO (1) | RO121082B1 (hu) |
| RU (1) | RU2201217C2 (hu) |
| SK (1) | SK285152B6 (hu) |
| TR (1) | TR200003577T2 (hu) |
| UA (1) | UA73092C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000003696A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA993446B (hu) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| US6756811B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-06-29 | Easic Corporation | Customizable and programmable cell array |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| GB2377874B (en) * | 2001-07-23 | 2005-06-22 | Walcom Bio Chemicals Ind Ltd | Poultry feed and the use thereof |
| GB2379854B (en) * | 2001-09-19 | 2006-04-19 | Walcom Animal Science | Dairy cow feed and the use thereof |
| MXPA04002891A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Composicion farmaceutica a base de pasta de azucar. |
| US20030190350A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003049693A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Wyeth | Method and composition for inducing weight loss |
| TWI231760B (en) * | 2001-12-20 | 2005-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Coated lozenge and manufacturing method thereof |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| US6967218B2 (en) * | 2002-01-11 | 2005-11-22 | Biovail Laboratories, Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| CA2476496C (en) * | 2002-02-21 | 2009-12-15 | Biovail Laboratories Inc. | Controlled release dosage forms |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| EP2033631A3 (en) * | 2002-09-03 | 2009-06-03 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| MXPA05002899A (es) * | 2002-09-16 | 2005-05-27 | Wyeth Corp | Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso. |
| EP1545475B1 (en) * | 2002-10-01 | 2014-07-16 | Banner Pharmacaps, Inc. | Enteric composition for the manufacture of soft capsule wall |
| AU2003286836A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| SI21402A (sl) | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| CA2551528A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
| WO2005074598A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Johns Hopkins University | Nitroxyl progenitor compounds and methods of use |
| AU2005226927B2 (en) * | 2004-03-26 | 2010-09-23 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423) |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| CA2572223C (en) | 2004-06-25 | 2014-08-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
| US20080126195A1 (en) | 2004-07-22 | 2008-05-29 | Ritter Andrew J | Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| TW200631609A (en) * | 2004-11-18 | 2006-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| NZ555693A (en) * | 2004-12-27 | 2010-10-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Matrix type sustained-release preparation containing donepezil |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| CN100398122C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-07-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| PL1916995T5 (pl) | 2005-07-29 | 2022-10-31 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | Kontrolowany wartością ph impulsowy układ podawczy, sposoby przygotowania i zastosowanie |
| US8912214B2 (en) * | 2005-07-29 | 2014-12-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of Chk2 kinase inhibitors for cancer treatment |
| WO2007016361A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
| US8026284B2 (en) | 2006-01-27 | 2011-09-27 | The Regents Of The University Of California | Enterically coated cystamine, cysteamine and derivatives thereof |
| SI2489350T1 (sl) | 2006-03-17 | 2014-05-30 | Johns Hopkins University School Of Medicine The Johns Hopkins University | N-hidroksilsulfonamidni derivati kot novi fiziološko uporabni nitroksilni donorji |
| WO2008015686A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Hetero Drugs Limited | Stable multiparticulate formulations of didanosine |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| WO2008088881A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Xcovery, Inc. | Kinase inhibitor compounds |
| CN101874018B (zh) | 2007-09-26 | 2014-05-14 | 约翰斯霍普金斯大学 | 作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的n-羟基磺酰胺衍生物 |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| TWI468167B (zh) * | 2007-11-16 | 2015-01-11 | 威佛（國際）股份有限公司 | 藥學組成物 |
| AR069500A1 (es) * | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Univ California | Metodos de tratamiento de la esteatohepatitis no alcoholica (nash ) utilizando productos de cisteamina |
| US20110223248A1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-09-15 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
| JP5654450B2 (ja) | 2008-05-07 | 2015-01-14 | カルディオキシル ファーマシューティカルズ，インク． | ニトロキシル供与体としての新規ニトロソ化合物およびその使用方法 |
| US20090317466A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Franco Lori | Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine |
| RU2526618C2 (ru) | 2008-06-19 | 2014-08-27 | Икскавери Холдинг Кампани Ллс | Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| CN102159193B (zh) * | 2008-09-18 | 2015-09-16 | 普渡制药公司 | 包含聚(ε-己内酯)的药物剂型 |
| US8729097B2 (en) | 2008-10-06 | 2014-05-20 | The Johns Hopkins University | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and SIRT1, and methods of treating disorders |
| US8785160B2 (en) * | 2009-02-24 | 2014-07-22 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| AU2010218439B2 (en) | 2009-02-24 | 2016-10-20 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| JP5592902B2 (ja) | 2009-03-09 | 2014-09-17 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 治療薬の徐放性組成物 |
| JP5583659B2 (ja) * | 2009-03-13 | 2014-09-03 | 富山化学工業株式会社 | ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 |
| WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
| EP2509941B1 (en) | 2009-12-07 | 2019-01-23 | The Johns Hopkins University | N-acylated hydroxylamine derivatives and o-acylated hydroxylamine derivatives |
| AU2010328230B2 (en) | 2009-12-07 | 2016-06-02 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
| CN103298806B (zh) | 2010-10-08 | 2015-03-18 | 贝达药业股份有限公司 | 取代的哒嗪羧酰胺化合物 |
| US20130084313A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Stomavite, Llc | Supplement for ostomy patients |
| US9181213B2 (en) | 2011-10-17 | 2015-11-10 | The Johns Hopkins University | Meldrum's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as HNO donors |
| CN102357088A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-02-22 | 河北山姆士药业有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片 |
| CN102526746B (zh) * | 2012-02-04 | 2013-09-18 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法 |
| JP6306602B2 (ja) | 2012-11-01 | 2018-04-04 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | 分子内環化−脱離による制御されたｈｎｏ放出 |
| US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
| EP2945620B1 (en) | 2013-01-18 | 2017-11-22 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors with improved therapeutic index |
| KR102341899B1 (ko) | 2013-04-07 | 2021-12-21 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법 |
| TWI649100B (zh) | 2013-06-17 | 2019-02-01 | 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法 |
| US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
| WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
| KR20160101073A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 신생항원 백신과의 병용 요법 |
| ES2734060T3 (es) | 2014-01-17 | 2019-12-04 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida |
| US20170216328A1 (en) | 2014-04-04 | 2017-08-03 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| US9682938B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-06-20 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors |
| EP3148983A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-04-05 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors |
| US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
| US9775814B2 (en) | 2014-06-20 | 2017-10-03 | Patheon Softgels Inc. | Enteric soft capsule compositions |
| US10975442B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-04-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
| WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
| JP2018506514A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-08 | セレコー，インコーポレイテッド | 化合物、組成物および方法 |
| RU2668499C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения |
| WO2016187508A2 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | The Broad Institute Inc. | Shared neoantigens |
| ES2903212T3 (es) | 2015-06-09 | 2022-03-31 | Ocuphire Pharma Inc | Usos y procedimientos de preparación de fluorociclopentenilcitosina |
| JP2018526392A (ja) | 2015-09-04 | 2018-09-13 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キノキサリニル−ピペラジンアミドの使用方法 |
| EP4066846A1 (en) | 2015-11-03 | 2022-10-05 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
| WO2017087532A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine compounds |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| WO2017173068A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticulate system for colonic drug delivery |
| EP3446119A1 (en) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
| WO2017191501A2 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | D'oosterlynck André | Simmondsin formulation |
| KR102399848B1 (ko) | 2016-10-03 | 2022-05-19 | 하이라이트ll 파머슈티컬 (하이난) 컴퍼니, 리미티드 | 신규한 jak1 선택적 억제제 및 그 용도 |
| US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
| EP3723775A4 (en) | 2017-12-15 | 2022-04-13 | Solarea Bio, Inc. | MICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING TYPE 2 DIABETES, OBESITY AND METABOLIC SYNDROME |
| KR20210006353A (ko) | 2018-05-04 | 2021-01-18 | 톨리스 | 상피 세포 및 골수 세포 모두를 활성화시키는 tlr3 리간드 |
| FR3083545A1 (fr) | 2018-07-04 | 2020-01-10 | Institut National De La Recherche Agronomique | Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin |
| CA3111795A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20210382068A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-12-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
| AU2019377423B2 (en) | 2018-11-05 | 2023-09-21 | MarvelBiome, Inc. | Microbial compositions comprising ellagitannin and methods of use |
| WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
| WO2020212822A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Amruth Gowda Doddaveerappa | Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof |
| EP3955923A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer |
| CA3143713A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| CN110882228A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-03-17 | 南京禾瀚医药科技有限公司 | 一种伊匹乌肽肠溶制剂 |
| IL293648A (en) | 2019-12-11 | 2022-08-01 | Evonik Operations Gmbh | Dosage form for use in treating or preventing of a disease |
| CN116249774A (zh) | 2020-05-26 | 2023-06-09 | 迪奥尼斯治疗公司 | 核酸人工微型蛋白质组文库 |
| EP4161508A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | Henry Ford Health System | Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer |
| IL303965A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Mekanistic Therapeutics Llc | Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
| WO2022189861A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Tollys | Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof |
| WO2023016321A1 (zh) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | 贝达药业股份有限公司 | 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途 |
| WO2023076733A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
| EP4436407A1 (en) | 2021-11-22 | 2024-10-02 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
| WO2024228542A1 (ko) * | 2023-05-04 | 2024-11-07 | 풍림무약주식회사 | 장용성 코팅용 조성물 및 이를 이용한 정제의 제조 방법 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4432996A (en) | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB8512330D0 (en) | 1985-05-15 | 1985-06-19 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| JPS62501712A (ja) | 1985-08-26 | 1987-07-09 | アメリカ合衆国 | ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| PH30058A (en) * | 1989-11-24 | 1996-11-08 | Biochemie Gmbh | Pancreation preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5422121A (en) * | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| EP0563294A1 (en) * | 1990-12-21 | 1993-10-06 | Richardson-Vicks, Inc. | Polyamine drug-resin complexes |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| NZ243567A (en) * | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| SG42869A1 (en) | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US5733575A (en) | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| AU1671799A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances |
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
-
1998
- 1998-06-08 UA UA2001021131A patent/UA73092C2/uk unknown
- 1998-08-06 SK SK1883-2000A patent/SK285152B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR2000/03577T patent/TR200003577T2/xx unknown
- 1998-08-06 PT PT98940790T patent/PT1098635E/pt unknown
- 1998-08-06 RU RU2001104535/14A patent/RU2201217C2/ru active
- 1998-08-06 RO ROA200100021A patent/RO121082B1/ro unknown
- 1998-08-06 BR BR9815948-8A patent/BR9815948A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 JP JP2000559831A patent/JP2002520350A/ja active Pending
- 1998-08-06 PL PL98345774A patent/PL195587B1/pl unknown
- 1998-08-06 ID IDW20010105A patent/ID27019A/id unknown
- 1998-08-06 AU AU88983/98A patent/AU750388B2/en not_active Expired
- 1998-08-06 CN CNB988141736A patent/CN1195499C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 DK DK98940790T patent/DK1098635T3/da active
- 1998-08-06 KR KR10-2001-7000742A patent/KR100535954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 IL IL13970198A patent/IL139701A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 HU HU0102659A patent/HU226492B1/hu active IP Right Revival
- 1998-08-06 NZ NZ508298A patent/NZ508298A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 CA CA002337885A patent/CA2337885C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 GE GEAP19985714A patent/GEP20032912B/en unknown
- 1998-08-06 ES ES98940790T patent/ES2221188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 CZ CZ20010215A patent/CZ301557B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 DE DE69824319T patent/DE69824319T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 EE EEP200100033A patent/EE05021B1/xx unknown
- 1998-08-06 WO PCT/US1998/016323 patent/WO2000003696A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-06 AT AT98940790T patent/ATE268165T1/de active
- 1998-08-06 EP EP98940790A patent/EP1098635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-20 ZA ZA9903446A patent/ZA993446B/xx unknown
- 1999-07-03 EG EG80099A patent/EG23944A/xx active
- 1999-07-14 CO CO99044569A patent/CO5090840A1/es unknown
- 1999-07-16 AR ARP990103526A patent/AR019934A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-14 US US09/549,455 patent/US6331316B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-12 LT LT2001003A patent/LT4844B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 NO NO20010260A patent/NO330554B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 BG BG105203A patent/BG65443B1/bg unknown
- 2001-02-12 LV LV010019A patent/LV12638B/xx unknown
- 2001-05-25 US US09/866,501 patent/US6569457B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226492B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanoside | |
| ES2165833T3 (es) | Composicion farmaceutica revestida enterica y procedimiento de fabricacion. | |
| AU767289B2 (en) | Omeprazole formulation | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| JP2015098477A (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| US20030099710A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| US20040228918A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| MXPA00011974A (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NF4A | Restoration of patent protection |