NO330554B1 - Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. - Google Patents
Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330554B1 NO330554B1 NO20010260A NO20010260A NO330554B1 NO 330554 B1 NO330554 B1 NO 330554B1 NO 20010260 A NO20010260 A NO 20010260A NO 20010260 A NO20010260 A NO 20010260A NO 330554 B1 NO330554 B1 NO 330554B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture according
- coating
- protective coating
- pharmaceutical mixture
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 63
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 34
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 32
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 19
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 10
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 2
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 62
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019886 MethocelTM Nutrition 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004207 intestinal integrity Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytisk tablett og fremgangsmåte for fremstilling derav
Oppfinnelsen er følgelig rettet mot et farmasøytisk preparat med enterodrasjering i form av en tablett som omfatter et syrelabilt høydrogebelastet medikament, for eksempel ddl, som er sensitivt overfor et lavt pH-miljø på under 3, og som inkluderer et tarmbeskyttelsesbelegg som for eksempel Eudragit L-30-D 55 og en mykner, men som ikke krever et overtrekk. Tablettene har utmerket resistens mot oppsmuldring ved pH under 3, men har utmerkede drogefrigjøringsegen-skaper ved pH over 4,5. En ny fremgangsmåte for fremstilling av dette farmasøy-tiske preparat beskrives også.
Tarmbeskyttelsesbelegg er blitt brukt i mange år for å stanse frigjøringen av drogen fra doseringsformer som inntas oralt. Avhengig av sammensetningen og/eller tykkelsen er tarmbeskyttelsesbeleggene resistente overfor magesyre i de nødvendige tidsrom før de begynner å desintegrere og tillate langsom frigjøring av drogen i den nedre del av magesekken eller øvre del av tynntarmen. Eksempler på noen tarmbeskyttelsesbelegg er beskrevet i US-patent nr. 5.225.202. Som angitt i nevnte patentskrift, er noen eksempler på belegg som tidligere er anvendt, bivoks og glycerylmonostearat; bivoks, skjellakk, cellulose; og cetylakohol, mastiks og skjellakk, så vel som skjellakk og stearinsyre (US-patent nr. 2.809.918); polyvi-nylacetat og etylcellulose (US-patent nr. 3.835.221); og nøytral kopolymer av polymetakrylsyre-estere (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et al., Pharm. Tech., ss. 64-71, april 1984); kopolymerer av metakrylsyre og metakrylsyremetylester (Eudragits), eller en nøytral kopolymer av polymetakrylsyre-estere som inneholder metallstearater (Mehta et al., US-patenter nr. 4.728.512 og 4.794.001).
De fleste tarmbeskyttelsesbelegnings-polymerer begynner å bli løselige ved pH 5,5 og over, idet maksimal løselighet inntreffer ved pH over 6,5.
Tallrike tarmbeskyttelsesbelagte og/eller drøyede frigjøringsfarmasøytiske preparater og fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater, er åpenbart i teknikkens stand. Tidligere kjente preparater omfatter imidlertid ofte tallrike ekstra ingredienser i tillegg til medikamentene, for eksempel fyllstoffer, bufringsmidler, bindemidler og fuktemidler, som alle bidrar til større volum av preparatet og redu-serer mengden av aktivt medikament som kan inneholdes i preparatet. Frem-gangsmåtene for fremstilling av disse før nevnte farmasøytiske preparater, krever et flertall av tidkrevende trinn, inklusive underbelegnings- og utenpåbeleg- ningstrinn. Videre er mange av disse farmasøytiske preparater ment for avleve-ring i den nedre Gl-kanalen, dvs. i tykktarmen, i motsetning til den øvre del av tarmsystemet, dvs. tolvfingertarmen i tynntarmen.
US-patent nr. 5.225.202 åpenbarer tarmbeskyttelsesbelagte farmasøytiske preparater som benytter nøytralisert hydroksypropylmetylcelluloseftalat-polymer (HPMCP) -belegg. De farmasøytiske preparater som beskrives, omfatter en kjerne av syrelabilt medikament, et smuldremiddel, ett eller flere bufringsmidler for å tilveiebringe ekstra gastrisk beskyttelse i tillegg til tarmbeskyttelsesbelegget, så vel som tarmbeskyttelsesbelegget og en mykner. Det farmasøytiske preparat kan også inkludere ett eller flere fyllstoffer valgt blant laktose, sukker eller stivelse. I henhold til oppfinnelsen som åpenbares i nevnte referanse, vil, når kjernen inkluderer en droge som er uforlikelig med tarmbeskyttelsesbelegningssjiktet, et ytterligere grunningssjikt som virker som en fysisk barriere mellom kjernen og det ytre tarmbeskyttelsesbelegningssjikt bli anvendt for å forhindre interaksjon mellom den syrelabile droge og det sure tarmbeskyttelsesbelegg. HPMCP-tarmbeskyttelsesbelegget begynner sin oppløsningsprosess ved pH 5,0. Fremgangsmåte for fremstilling av dette farmasøytiske preparat krever tallrike belegningstrinn for å påføre grunningen og deretter tarmbeskyttelsesbelegget.
US-patent nr. 5.026.560 beskriver et farmasøytisk preparat og en fremgangsmåte for fremstilling av dette preparat, hvor det farmasøytiske preparat omfatter en kjerne av Nonpareil-frø produsert ved belegning av sukrose med maisstivelse, sprøyting av kjernen med et vandig bindemiddel i en løsning av vann eller etanol, og med et sprøytepulver som inneholder en droge og lavsubstituert hyd-roksypropylcellulose, fulgt av påføring av et tarmbeskyttelsesbelegg.
US-patent nr. 4.524.060 omtaler et farmasøytisk preparat med langsom fri-gjøring som gir et preparat med forlenget frigjøring for behandling av hypertensive pasienter, og som omfatter en blanding av mikronisert indoramin eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, et vannkanaliserende middel, et fuktemiddel, et smuldremiddel, idet blandingen er i form av en ikke-komprimert pellet og har et tarmbeskyttelsesbelegg eller belegg med forsinket frigjøring som er permeabelt for gastrointestinale væsker.
US-patent nr. 5.536.507 er rettet mot et farmasøytisk preparat som har et belegg med forsinket frigjøring eller tarmbeskyttelsesbelegg hvor det aktive middel i preparatet er ment for frigjøring av en overveiende mengde av drogen ved et punkt nær innløpet til eller inne i tykktarmen og ved pH på tilnærmet 6,4-7,0.
Farmasøytiske preparater som inkluderer et medikament som er ustabilt i surt miljø, slik som i magesekken, og som ikke blir adekvat bufret, vil kreve et tarmbeskyttelsesbelegg for å forhindre frigjøring av et slikt medikament før det kommer inn i tarmene.
ddl (også kjent som didanosin eller 2',3'-dideoksyinosin, og markedsført av Bristol-Myers Squibb Co. under varemerket Videx®, er en syrelabil droge med følgende formel:
og som er vist å være effektiv til behandling av pasienter med HIV-virus som forårsaker AIDS. Preparatet og fremgangsmåte for inhibering av HIV-replikering med 2',3'-dideoksyinosin er rapportert, se US-patenter nr. 4.861.759, 5.254.539 og 5.616.566, som herved inkorporeres ved referanse. Mer nylig er Videx® kom-met i utstrakt bruk som en komponent i de nye terapeutiske cocktails som benyttes for å behandle AIDS. Det er også et syrelabilt medikament som er sensitivt for et lavt pH-miljø og som vil bli nedbrutt i magesekken.
Videx® er generelt tilgjengelig i et utvalg av orale doseringer, inklusive tyggbare/dispergerbare bufrede tabletter i styrker på 25, 50, 100 eller 150 mg av didanosin. Hver tablett bufres med kalsiumkarbonat og magnesiumhydroksyd. Videx®-tabletter inneholder også aspartam, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, Polyplasdone®, mandarin-orange-aroma, samt magnesiumstearat. Videx®-bufret pulver for oral oppløsning leveres for oral administrering i enkeltdosepakninger som inneholder 100, 167 eller 250 mg didanosin. Pakker med hver produktstyrke inneholder også en sitratfosfatbuffer (sammensatt av tobasisk natriumfosfat, natriumcitrat og sitronsyre) og sukrose. Et Videx® pediatrisk pulver for oral opp-løsning er også tilgjengelig, og leveres for oral administrering i glassflasker på 4-eller 8-ounce som inneholder henholdsvis 2 eller 4 gram didanosin og skal blandes med kommersielt antacid før oralt inntak.
Med spesiell vekt på tablettene, hva enten de inntas alene eller som del av et kombinasjons- ("cocktail") -terapiregime, vil de nåværende tyggbare/disperger-bare, bufrede tabletter ikke medvirke til å gjøre det lettere for pasienten sett ut fra hans synspunkt. Mens de andre produkter som inngår i den AIDS-terapeutiske cocktail er kapsler eller tabletter og lett kan svelges, må de tyggbare/disperger-bare, bufrede Videx® (her betegnet "ddl") -tabletter tygges grundig, knuses for hånd eller dispergeres jevnt i vann før administrering. Fordi ddl nedbrytes hurtig ved sur pH, inneholder ddl, i sin tyggbare/dispergerbare form, og i bufret pulver for oral oppløsning, bufringsmidler og blir administrert sammen med antacid i den pediatriske pulverform. Imidlertid kan nærvær av store mengder av antacid-komponenter i blandingen føre til signifikant Gl-ubalanse, som merkes ved alvorlig diarré. Mange pasienter beklager seg også angående tygging av de store ddl-tabletter (dose = 2 tabletter på 2,1 g hver), smaken på ddl eller den tid som er nødvendig for å dispergere tablettene, samt volumet av fluid (4 oz); 113,4 g) som kreves for dosen. Alle disse faktorer, kombinert med det faktum at andre nukleo-sid-analogdroger blir markedsført i en mer bekvem doseringspresentasjon (dvs. kapsel eller mindre tabletter), nødvendiggjør utvikling av en innovativ doserings-form av ddl som det er lett å svelge og som ikke forårsaker ubehagelige bivirk-ninger.
Følgelig tilveiebringes en tablett som omfatter en medikamentkjerne og har et belegg som forhindrer frigjøring av medikamentet i magesekken og tillater frigjø-ring av drogen i tynntarmen og derved eliminerer behovet for et antacid som kan forårsake Gl-ubalanse ved kronisk bruk. Således vil farmasøytiske preparater som inkluderer et medikament som er ustabilt i surt miljø, så som magesekken, kreve et slikt beskyttelsesbelegg for å forhindre frigjøring av et slikt medikament før det når tarmen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk tablett med enterodrasjering, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) en kjerne i form av en tablett som omfatter et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin (ddl), idet nevnte kjerne videre inkluderer et smøremiddel og (b) tarmbeskyttende belegg som omgir nevnte tablett, hvor nevnte tarmbeskyttende belegg bidrar til å beskytte kjernen slik at kjernen tilføres beskyttelse i et miljø med lav pH på 3 eller mindre, mens den er i stand til å frigi medikament ved en pH på 4,5 eller høyere, hvor det tarmbeskyttende beleggmaterialet benyttet for å danne nevnte tarmbeskyttende belegg, omfatter en tarmbeskyttende beleggpolymer og i det minste ett alkaliserende middel, og hvor det ikke er noe beskyttende belegg anbrakt mellom kjernen og det tarmbeskyttende belegg, idet nevnte tablett har en hardhet på 3 til 6 SCU.
I overensstemmelse med oppfinnelsen tilveiebringes følgelig et farmasøy-tisk preparat, samt en fremgangsmåte for fremstilling av dette farmasøytiske preparat, som inkluderer et medikament som kan nedbrytes i miljø med lav pH, men som er beskyttet mot dette ved det tarmbeskyttende belegg. Det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, som fordelaktig er i form av tabletter, inkluderer en kjerne som omfatter et medikament, for eksempel ddl, som er sensitivt overfor et miljø med lav pH, og eventuelt et bindemiddel eller fyllstoff, et smuldremiddel eller svellemiddel, samt et smøremiddel. Kjernen omfatter videre et tarmbeskyttelsesbelegg som omgir kjernen som inkluderer et metakrylsyre-kopolymer og en mykner.
Den nye farmasøytiske tabletten i henhold til oppfinnelsen, vil sørge for beskyttelse av medikamentet eller det terapeutisk aktive middel, så som ddl, ved pH under 3 (slik som i magesekken), men vil tillate drogefrigjøring ved en pH på 4,5 eller høyere (slik som i de øvre deler av tarmene).
Følgelig vil det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen vanligvis inkludere droger som er kjemisk ustabile i surt miljø. Det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen gir utmerket beskyttelse i svært surt miljø (pH <3), mens det ikke forsinker den hurtige frigjøring i områder med pH over 4, hva enten dette er de øvre tarmområder eller tolvfingertarmen.
De fleste av de tarmbeskyttelsesbelegg-materialer som er kjent på området, er sure av natur og kan derfor forårsake kjemisk ustabilitet i kontakt med syrelabile ingredienser. Dette er spesielt tilfelle under høye temperatur- og fuktighets-betingelser som påtreffes under en vandig belegningsprosess. For å redusere denne syreforårsakede ustabilitet til et minimum, blir vanligvis et beskyttende belegg eller underbelegg påført mellom partiklene, små perler, pellets, tabletter osv., og tarmbeskyttelsesbelegget. Dette beskyttende belegg separerer fysisk den sy relabile droge mot det sure tarmbelegg og forbedrer derfor stabiliteten til preparatet. Fremgangsmåten for å påføre et slikt underbelegg innebærer imidlertid ofte mange brysomme og tidkrevende trinn. Videre kan underbelegget forårsake for-sinkning i drogefrigjøring.
En fremgangsmåte beskriver derfor, ved hvilken tabletter, småperler, pellets og/eller partikler som inneholder syrelabile droger, med hell kan belegge tarmen vandig uten påføring av det beskyttende belegg eller underbelegg. Denne fremgangsmåte innebærer å heve pH for tarmbeskyttelsesbelegg-suspensjons-løsningen ved å anvende alkaliserende midler. pH til belegningssuspensjonen heves til under det punkt hvor tarmintegritet for polymeren kunne gå tapt. Fremgangsmåten kan også involvere innlemmelse av bindemidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, fyllstoffer, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, smuldremidler, for eksempel natriumstivelseglykolat, samt andre eksipienter, for eksempel magnesiumoksid, som er relativt alkaliske av natur, i blandingene av kjerner ment for tarmbelegning. Å heve pH for belegningsuspensjonen gir en mer stabil sammensetning for den syrelabile droge i kjernen. Som et resultat er det ingen uforlikelighet og intet behov for et beskyttende underbelegg mellom den syrelabile droge og det sure tarmbelegg. Denne fremgangsmåte eliminerer ikke bare det kostbare ytterligere grunningstrinn, men tillater hurtigere frigjøring av drogen, siden det tilføyde underbelegningssjikt forsinker drogefrigjøringen.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen illustrerer fremstilling av høy (opptil 99,5%) -potens (ubelagte) -tabletter, for syrelabile droger, så som ddl, ved anvendelse av en vandig prosess. Intet spesialisert utstyr kreves, da utstyr for konvensjonell blanding, kompaktering, tablettering og belegning viste seg å være adekvat for tablettdannelse og belegning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding med enterodrasjering ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) blanding av et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin og eventuelle hjelpemidler, med unntak av de alkaliserende midler for å danne en
blanding egnet for tablettering,
(b) tablettering av nevnte blanding for å danne tablettkjerner,
(c) blanding av en tarmbeskyttende beleggpolymer med et alkaliserende middel for å danne et tarmbeskyttende beleggmateriale for å heve pH i det tarmbeskyttende beleggmaterialet for å redusere inkompatibilitet mellom
det tarmbeskyttende belegget og den syrelabile kjernen, og
(d) belegge tablettkjernene med nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale.
I fordøyelseskanalen passerer de belagte tabletter gjennom magesekken først. Gjennomgangstiden for magesekken er tilnærmet to timer, og pH i dette område er tilnærmet 1-3. Tarmbeskyttelsesbelegg-komponenten gjør det mulig for medikamentkjernen å forbli i alt vesentlig intakt og forhindrer således den farmakologisk aktive substans fra å bli frigjort i dette område, eller syren fra å penet-rere gjennom til tablettkjernen. Tablettene passerer så gjennom tynntarmen, hvor hoveddelen av tarmbeskyttelsesbelegg-komponenten vil oppløse seg og frigjøre den farmakologisk aktive substans deri. I normal strømretning derigjennom består tynntarmen av duodenum (tolvfingertarmen), jejunum (hungertarmen) og ileum. Passasjetid gjennom tynntarmen er tilnærmet 2-4 timer, og pH i disse områder er tilnærmet 5 til tilnærmet 7,2.
Brukt her, betyr "tarmbeskyttende belegg" et polymermateriale eller slike materialer som omhyller medikamentkjernen. Det polymere tarmbeskyttelsesbe-legningsmaterialet i henhold til oppfinnelsen inneholder ikke noen aktiv forbindel-se, dvs. noe terapeutisk aktivt middel, i henhold til oppfinnelsen. Fortrinnsvis blir en vesentlig mengde eller alt av det tarmbeskyttende polymerbelegningsmateriale oppløst før medikamentet eller det terapeutisk aktive middel blir frigjort fra doseringsformen, slik at det oppnås forsinket oppløsning av medikamentkjernen. En passende pH-sensitiv polymer er en som vil bli oppløst i tarmsafter ved de høyere pH-nivåer (pH over 4,5), som i tynntarmen, og derfor tillate frigjøring av den farmakologisk aktive substans i områdene i tynntarmen og ikke i den øvre del av Gl-kanalen, slik som magen.
Polymerbelegningsmaterialet velges slik at det terapeutisk aktive middel vil bli frigjort når doseringsformen når tynntarmen eller et område hvor pH er over 4,5. Foretrukne belegnings-pH-sensitive materialer, som forblir intakte i de nedre pH-områder i magesekken, men som oppsmuldres eller oppløses ved den pH som vanligvis finnes i tynntarmen til pasienten. Tarmbeskyttelses-polymerbelegningsmaterialet begynner å oppløse seg i en vandig løsning ved pH mellom ca. 4,5 og ca. 5,5. pH-løselighetsoppførselen til tarmbeskyttelsespolymerene i henhold til oppfinnelsen er slik at signifikant oppløsning av tarmbeskyttelses-polymerbelegget ikke vil inntreffe før doseringsformen er uttømt fra magesekken. pH i tynntarmen øker gradvis fra ca. 4,5 til ca. 6,5 i tolvfingertarmkulen til ca. 7,2 i de distale deler av tynntarmen (ileum). For å tilveiebringe forutsigelig oppløsning tilsvarende tynntarm-passasjetiden på ca. 3 timer og tillate reproduserbar frigjøring deri, bør belegget begynne å bli oppløst i pH-området i duodenum og fortsette å oppløse seg ved pH-området i tynntarmen. Derfor bør mengden av tarmbeskyttelses-polymerbelegg være slik at det blir i alt vesentlig oppløst under den tilnær-mede 3 timers passasjetid i tynntarmen.
Det farmasøytiske medikament i kjernen vil være en syrelabil droge, for eksempel ddl, pravastatin, erytromycin, digoxin, pankreatin, ddA, ddC og lignende. Oppfinnelsen er ikke begrenset til disse droger, og andre droger kan anvendes like godt. Oppfinnelsen er spesielt tilpasset farmasøytiske preparater, for eksempel tabletter, som inneholder ddl som medikament, ddl vil være til stede i en mengde av ca. opp til ca. 95% av blandingen i de belagte tabletter.
Ett eller flere bindemidler eller fyllstoffer kan være til stede i kjernen. Mikrokrystallinsk cellulose (PH-101) er det foretrukne bindemiddel som er mest egnet for bruk heri. Eksempler på andre bindemidler som kan anvendes, inkluderer natriumkarboksymetylcellulose (Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp), Ceolus™ (FMC Corp.), ProSolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), stivelse 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Polyvinylpyrrolidon, kaliumalginat og natriumalginat.
Kjernen i preparatet i henhold til oppfinnelsen kan også inkludere ett eller flere smuldremidler eller svellemidler, for eksempel natriumstivelseglykolat mar-kedsført under varmemerket EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (tverr-bundet natriumkarboksymetylcellulose) (FMC Corp.), croscarmellose-natrium, maisstivelse, eller tverrbunder polyvinylpyrrolidon. Et smøremiddel, så som magnesiumstearat, kan også anvendes ved fremstilling av den ubelagte tablett, spesi-fikt som smøremiddel for kompaktering og tabletteringsformål.
Kjernen som anvendes i det farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, vil bli dannet av en tablett, fortrinnsvis en rund, bikonveks tablett, tilnærmet 3/16 tomme (4,8 mm). Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til størrelsen på tabletten, og tabletter av varierende størrelse kan lages. Mindre tabletter er imidlertid fordelaktig, da de passerer gjennom magesekken med større letthet enn større tabletter. Eksperimentering har vist at tabletten i henhold til oppfinnelsen med kjerne som omfatter ddl som medikament, har den samme biotilgjengelighet som den lille perle som er åpenbart i den samtidige US-søknad nr. 09/083,597, innlevert 22. mai 1998. Avhengig av størrelsen på tablettene, kan de inntas enkeltvis, eller flere tabletter som er nok til at en spesiell dosering oppnås, kan bli innkapslet i en oppløselig kapsel.
I en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen kan kjernen fremstilles ved en våtgranuleringsprosess, hvor det anvendes noen av våtgranuleringsbindemidlene (om nødvendig) som det er vanlig å anvende på fagområdet, for eksempel prege-latinert stivelse, polyvinylpyrrolidon, HPMC-natriumkarboksymetylcellulose, kali-um- eller natriumalginat. Våtgranuleringsprosessen omfatter de trinn å fremstille granuler som er egnet for tablettering, ved å blande en blanding som omfatter medikamentet, et bindemiddel og eventuelt et smuldremiddel og fyllstoff; tilsette en forhåndsbestemt mengde vann eller granuleringsløsningsmiddel for å danne en våt masseblanding; forme den våte masseblanding til granuler av passende størrelse for å hjelpe på tørkingen; tørke de våte granuler for fjerning av overskudd av fuktighet; forme de tørkede granuler til passende granuler som er egnet for tablettering, og tilsette smøremiddel, ett eller flere fyllstoffer, ett eller flere tørre bindemidler, eventuelt et smuldremiddel, og andre eksipienter som er nødvendig for tablettering av granulene.
Det tarmbeskyttende belegget anvendt heri vil inkludere metakrylsyrekopolymer, en mykner, samt en tilstrekkelig mengde av NaOH for å justere suspensjonens pH. Andre alkaliserende midler, for eksempel kaliumhydroksyd, kalsiumkarbonat, natriumkarboksymetylcellulose, magnesiumoksid og magnesiumhydroksyd, kan også anvendes.
Ved dannelse av det farmasøytiske preparatet med enterodrasjering i henhold til oppfinnelsen vil det bli anvendt en tarmbeskyttelsesbelegningsløsning av Eudragit L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 er en vandig akrylharpiksdispersjon, en anionisk kopolymer som stammer fra metakrylsyre og etylakrylat med et forhold mellom frie karboksylgrupper i forhold til esteren på tilnærmet 1:1, og en middel-molekylvekt på tilnærmet 250.000, blir levert som en vandig dispersjon som inneholder 30 vekt% tørr lakksubstans og blir markedsført av Rohm-Pharma Co., Tyskland. Som et vannbasert belegg benyttes ingen farlige eller miljømessig ska-delige organiske løsningsmidler.
Selv om Eudragit L-30-D 55 er den foretrukne belegningspolymer, er oppfinnelsen ikke begrenset i denne henseende, og andre tarmbeskyttelsesbeleg-ningspolymerer som er kjent på fagområdet, for eksempel hydroksypropylmetylcelluloseftalat HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55)
(USP/NF type 200731) og HP55S, tilgjengelig fra Shin Etsu Chemical, Coateric™
(polyvinylacetatftalat)(Colorcon Ltd.), Sureteric™ (polyvinylacetatftalat) (Colorcon, Ltd.), eller Aquateric™ (celluloseacetatftalat) (FMC Corp.) og lignende, kan anvendes.
Tarmbeskyttelsesbelegget vil også fortrinnsvis inneholde en mykner som fortrinnsvis er dietylftalat, selv om oppfinnelsen ikke er begrenset i denne henseende, og andre myknere kan anvendes, for eksempel trietylcitrat (Citroflex-2), triacetin, tributylsebacat eller polyetylenglykol.
Tarmbeskyttelsesbelegget som anvendes i foreliggende oppfinnelse er vesentlig lettere å forarbeide enn tidligere rapporterte belegningssystemer, og er spesielt fordelaktig for belegning av lavmassepartikler (tabletter) med liten diame-ter, med minimale forabeidelsesproblemer (klebing/napping) uten behov for organiske løsningsmidler.
Generelt, der hvor kjernen inkluderer en droge som er uforlikelig med tarmbeskyttelsesbelegningssjiktet, vil et grunningssjikt som kan være sammensatt av en eller flere filmdannere eller myknere, og som virker som en fysisk barriere mellom kjernen og det ytre tarmbeskyttelsesbelegningssjikt, bli anvendt. Imidlertid, ulik tidligere rapporterte belegg som for eksempel det som åpenbares i US-patent 5.225.202, krever det nye farmasøytiske preparat i henhold til oppfinnelsen, som et resultat av den nye fremgangsmåte som benyttes ved fremstilling av preparatet i henhold til oppfinnelsen og pH-justeringen av belegget, ikke noe underbelegg, siden behovet for et slikt isolerende sjikt blir eliminert ved å heve pH for den van-dige belegningsuspensjon. Siden belegget er konstruert for nedbrytning ved pH 5,5, tillater tarmbeskyttelsesbelegget, påført ved pH 5, relativt hurtig nedbrytning i tarmene da bare en liten mengde ytterligere alkalitet kreves for å bringe pH til 5,5.
En foretrukket resept for fremstilling av en 50 mg ubelagt tablett er gjengitt nedenunder.
En foretrukket sammensetning for fremstilling av en tarmbeskyttelses-filmbelegningssuspensjon for å belegge de ubelagte 50 mg tabletter, er gjengitt nedenunder.
Prosentområdet for ingrediensene i de ovenstående resepter for den ubelagte tablett og tarmbeskyttelses-filmbelegget, er som følger:
Det enterodrasjerte farmasøytiske preparat i form av tabletter, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter de trinn å blande et syrelabilt medikament, et bindemiddel/fyllstoff, for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, et smuldremiddel, for eksempel natriumstivelseglykolat, og en første porsjon av et smøre-middel, for eksempel magnesiumstearat, for kompaktering, i en blandemaskin av tumletype, for å fremstille en tørr blanding. Blandingen blir deretter siktet og anbrakt i blandemaskinen igjen for ny blanding. Den resulterende blanding blir banket eller kompaktert og deretter gitt størrelse som små granuler. En annen porsjon av magnesiumstearat-smøremiddel for tablettering blir så beregnet og blandet inn i blandemaskinen av tumletype, sammen med de siktede granuler. Den resulterende blanding blir så dannet til tabletter (ubelagt) med en ønsket vekt og hardhet.
Tablettene kan deretter bli belagt med et tarmbeskyttelses-filmbelegg i sus-pensjon som omfatter Eudragit L-30-D 55 og mykner (dietylftalat), ved anvendelse av et fluidsjikt-belegningsapparat med toppspraymodus, som for eksempel en Aeromatic STREA-1 bordtoppenhet, og deretter tørkes. Under fremstilling av filmbe-legningssuspensjonen tilsettes en NaOH-løsning til suspensjonen inntil en pH på 5,0 ±0,1 er oppnådd. Justering av tarmbeskyttelses-filmbelegg-suspensjonen til pH 5 eliminerer behovet for et underbelegg eller isoleringssjikt. Fordelen her er at et tarmbeskyttelsesbelegg ved pH 5 tillater relativt hurtig nedbrytning i tarmen, siden bare en liten mengde alkalitet kreves for å bringe pH til 5,5. pH-justeringen av suspensjonen til 5 ±0,1, er ikke kritisk. pH kan justeres opp til 5,4 etter hva som er nødvendig for en spesifikk sammensetning. Selv om et fluidsjiktapparat med toppspraymodus foretrekkes, er oppfinnelsen ikke begrenset i denne henseende, og ethvert passende spraybelegningshjelpemiddel, inklusive et med bunnspray, eller en pannetypebelegger, kan også benyttes.
Avhengig av deres størrelse kan tablettene inntas enkeltvis eller, i en annen utførelsesform av oppfinnelsen, fylles i oppløsbare kapsler med hardt skall, for
eksempel gelatinkapsler av varierende størrelse, avhengig av den ønskede dosering av medikament. Hvis tablettene skal bli innkapslet, tilsettes et hydrofobt anti-adherent middel, for eksempel talk (i området 0,1-4 vekt%) til de filmbelagte tabletter og blandes.
Eksemplene representerer foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen. De følgende eksempler beskriver videre de materialer og metoder som anvendes ved utførelse av oppfinnelsen. Alle temperaturer er uttrykt i grad Celcius med mindre annet er angitt, og alle maskestørrelser er US. Standard ASTM.
EKSEMPEL 1
En ddl-blanding for 50 mg tabletter med følgende sammensetning ble fremstilt som beskrevet nedenunder.
Fremstillingen av ddl-tabletter ble påbegynt ved å tilsette ddl, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat og en første porsjon av magnesiumstearat for kompaktering, i en blandemaskin av tumletype. Ingrediensene ble blandet i 10 ± 2 min. Før blanding ble eventuelle initielle ingredienser som var klumpet, ført gjennom en nr.20 mesh sikt.
Blandingen ble deretter ført gjennom en nr.40 mesh sikt og igjen anbrakt i blandemaskinen av tumletype og blandet igjen i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter banket med en %" (19,2 mm) stanse med flat forside. Stanseproduktene ble deretter ført gjennom sikter nr. 10 og nr.20 mesh for sortering.
En annen porsjon av magnesiumstearat nødvendig for tablettering, ble deretter beregnet og anbrakt i blandemaskinen av tumletype sammen med granule-ringen som ble fremstilt for sorteringen av stanseproduktene og blandet i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter tablettert for oppnåelse av den ønskede tablettvekt og hardhet.
For å fremstille tilfredsstillende mengder av filmbelegningssuspensjon for å belegge tablettene, ble Eudragit L-30-D 55 filtrert gjennom en nr.60 mesh sikt for fjerning av eventuelle klumper. Det filtrerte Eudragit ble veiet og deretter tilsatt under røring til et tarert kar som inneholdt halvparten av den nødvendige mengde vann. Blandingen ble omrørt kontinuerlig i 5 min. Eller inntil en jevn blanding kunne observeres visuelt. Med kontinuerlig røring ble dietylftalat tilsatt i karet og røringen fortsatt i 20 min. eller inntil en jevn blanding kunne sees visuelt. Et pH-meter ble deretter standardisert med buffere pH 4 og pH 7. Med fortsatt røring ble en NaOH-løsning tilsatt i karet inntil en pH på 5,0 ±0,1 var oppnådd. Formelvek-ten av belegningssuspensjonen ble justert ved anvendelse av vann, og røringen ble fortsatt i ytterligere 10 min.
Tablettbelegningsprosessen benyttet et fluidsjiktapparat med toppspraymodus og passende fordelingsplate til å tillate fluidisering av produktet (tabletten) i senter.
Før belegning ble tablettene forhåndsoppvarmet i belegningsenheten til en temperatur mellom 45 og 50°C. En innløpstemperatur på 50 ± 2°C ble fastslått å være adekvat. Sprøytehastigheten ble justert for å tillate jevn belegning, og adekvat tørking av belegget. En vektøkning på 8 ± 0,5 vekt% på grunn av filmbeleg get, ble fastslått å være tilstrekkelig. Etter belegning ble tablettene tørket i tilnærmet 10 min. ved en innløpstemperatur på tilnærmet 50°C.
Det således dannede tarmbeskyttelsesbelagte ddl-produkt ble funnet å gi utmerket beskyttelse mot magesyre (ved pH 3), men hadde utmerket frigjøring av ddl ved pH over 5.
EKSEMPEL 2
En foretrukken 50 mg ddl-blanding i form av tarmbeskyttelsesbelagte tabletter ble fremstilt som beskrevet nedenunder, ddl (50,00 mg), mikrokrystallinsk cellulose (17,00 mg), natriumstivelseglykolat (2,10 mg) og en første porsjon av magnesiumstearat for kompaktering (0,60 mg) ble anbrakt i en passende blandemaskin av tumletype og blandet i 10 ± 2 min. Før blanding ble eventuelle ingredienser som krevet fjerning av klumper, ført gjennom en nr.20 mesh sikt.
Blandingen ble deretter ført gjennom en nr.40 mesh sikt og plassert på ny i blandemaskinen av tumletype og blandet igjen i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter hardbanket ved hjelp av en stanse med %" (19,2 mm) flat forside for oppnåelse av bankeprodukter med vekt og hardhet henholdsvis 1 ± 0,2 g og 15-20 SCU. Bankeproduktene ble deretter ført gjennom sikter med størrelse nr. 10 og nr.20 mesh.
En annen porsjon av magnesiumstearat (0,3 g) for tablettering, ble deretter anbrakt i blandemaskinen av tumletype sammen med stanseproduktene og blandet i 10 ± 2 min. Den resulterende blanding ble deretter tablettert ved anvendelse av 3/16" (4,8 mm) runde, plane, dype, konkave stanser til den ønskede vekt ved en tabletthardhet på 3-6 SCU.
En mengde av filmbelegningssuspensjon i en mengde (g) pr. 100 g for belegning av de 50 mg ddl tabletter, ble påbegynt ved å tilsette tilnærmet 50 g vann i passende beholder med røremekanisme. Mens vannet ble omrørt moderat, ble 33,33 g Eudragit L-30-D 55 tilsatt langsomt. Før tilsetning til vannet ble Eudragit L-30-D 55 siktet gjennom en sikt med størrelse nr.60 mesh.
Med fortsatt røring ble 1,50 g dietylftalat tilsatt i vann/Eudragit-blandingen, inntil dietylftalatet var fullstendig oppløst. Under røring ble en tilstrekkelig mengde av natriumhydroksydløsning (0.1-1N) langsomt tilsatt for å justere suspensjonens pH til 5,0. Med fortsatt røring ble vann tilsatt for å få riktig formelvekt, og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 10 min.
Tablettbelegningsprosessen benyttet et Aeromatic Table-top (STREA-1) fluidsjiktapparat, med toppspraymodus og passende fordelingsplate til å tillate fluidisering av produktet (tabletten) i senter. Belegningsbetingelsene som ble benyttet i prosessen var:
Før belegning ble tablettene forhåndsoppvarmet i belegningsenheten til en temperatur mellom 45 og 50°C. En innløpstemperatur på 50 ± 2°C ble fastslått å være adekvat. Sprøytehastigheten ble justert for å tillate jevn belegning og adekvat tørking av belegget. En vektøkning på 8 ± 0,5 vekt% på grunn av filmbelegget, ble fastslått å være tilstrekkelig. Etter belegning ble tablettene tørket i tilnærmet 10 min. ved en innløpstemperatur på tilnærmet 50°C.
Det således dannede tarmbeskyttelsesbelagte ddl-produkt viste seg å tilveiebringe utmerket beskyttelse mot magesyre (ved pH 3), men hadde utmerket frigjøring av ddl ved pH over 5.
Claims (29)
1. Farmasøytisk tablett med enterodrasjering,karakterisert vedat den omfatter: (a) en kjerne i form av en tablett som omfatter et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin (ddl), idet nevnte kjerne videre inkluderer et smøremiddel og (b) tarmbeskyttende belegg som omgir nevnte tablett, hvor nevnte tarmbeskyttende belegg bidrar til å beskytte kjernen slik at kjernen tilføres beskyttelse i et miljø med lav pH på 3 eller mindre, mens den er i stand til å frigi medikament ved en pH på 4,5 eller høyere, hvor det tarmbeskyttende beleggmaterialet benyttet for å danne nevnte tarmbeskyttende belegg, omfatter en tarmbeskyttende beleggpolymer og i det minste ett alkaliserende middel, og hvor det ikke er noe beskyttende belegg anbrakt mellom kjernen og det tarmbeskyttende belegg, idet nevnte tablett har en hardhet på 3 til 6 SCU.
2. Farmasøytisk blanding, ifølge krav 1,karakterisert vedatpHi det tarmbeskyttende beleggmaterialet er mellom 4,9 og 5,4.
3. Farmasøytisk blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat det tarmbeskyttende beleggmaterialet benyttet for å danne nevnte tarmbeskyttende belegg, omfatter en tarmbeskyttende beleggpolymer og i det minste ett alkaliserende middel.
4. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedatpHav det tarmbeskyttende beleggmaterialet er mellom 4,9 og 5,4.
5. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte alkaliserende middel er NaOH.
6. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte alkaliserende middel er valgt fra gruppen bestående av kaliumhydroksyd, kalsiumkarbonat, natriumkarboksymetylcellulose, magnesiumoksyd og magnesiumhydroksyd.
7. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tarmbeskyttende beleggpolymer er en metakrylsyrekopolymer.
8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tarmbeskyttende beleggpolymer omfatter en vandig akrylharpiksdispersjon av en anionisk kopolymer avledet fra metakrylsyre og etylakrylat med et forhold av frie karboksylgruppertil esteren på omtrent 1:1, som haren gjennomsnittlig molekyl-vekt på omtrent 250 000, som tilveiebringes som en vandig dispersjon innehol-dende 30 vekt% av tørr lakkforbindelse (Eudragit® L30D-55; Rohm-Pharma Co., Tyskland).
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tarmbeskyttende belegg ytterligere omfatter et mykgjørende middel.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9,karakterisert vedat nevnte mykgjørende middel er trietylcitrat, triacetin, tributylsebekat eller polyetylenglykol.
11. Farmasøytisk blanding ifølge krav 9,karakterisert vedat nevnte mykgjørende middel er dietylftalat.
12. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte kjerne ytterligere omfatter et bindemiddel.
13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte bindemiddel er valgt fra gruppen bestående av natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, kaliumalginat eller natriumalginat.
14. Farmasøytisk blanding i henhold til krav 12,karakterisert vedat nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose.
15. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte kjerne ytterligere omfatter et smøremiddel.
16. Farmasøytisk blanding ifølge krav 15,karakterisert vedat nevnte smøremiddel er magnesiumstearat.
17. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat nevnte kjerne ytterligere omfatter et desintegrerende middel.
18. Farmasøytisk blanding ifølge krav 17,karakterisert vedat nevnte desintegrerende middel er valgt fra gruppen bestående av natriumstivelseglykolat, kroskarmellosenatrium, maisstivelse eller kryssbundet polyvinylpyrrolidon.
19. Farmasøytisk blanding ifølge krav 17,karakterisert vedat nevnte desintegrerende middel er natriumstivelseglykolat.
20. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat den har nevnte sammensetning:
21. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tablett omfatter 2',3'-dideoksyinosin i en mengde tilstrekkelig for å oppnå en dosering for to ganger daglig administrering.
22. Farmasøytisk blanding ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte tablett omfatter 2',3'-dideoksyinosin i en mengde tilstrekkelig til å oppnå en dosering for én daglig administrering.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding med enterodrasjering ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter: (a) blanding av et syrelabilt medikament som er 2', 3'-dideoksyinosin og eventuelle hjelpemidler, med unntak av de alkaliserende midler for å danne en blanding egnet for tablettering, (b) tablettering av nevnte blanding for å danne tablettkjerner, (c) blanding av en tarmbeskyttende beleggpolymer med et alkaliserende middel for å danne et tarmbeskyttende beleggmateriale for å heve pH i det tarmbeskyttende beleggmaterialet for å redusere inkompatibilitet mellom det tarmbeskyttende belegget og den syrelabile kjernen, og (d) belegge tablettkjernene med nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte blanding omfatter det syrelabile medikament, et bindemiddel og et smøremiddel.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat den ytterligere omfatter trinnet å undersøke tablettkjernene for å tilbakeholde tablettkjerner for belegging av tarmbeskyttende belegg som haren størrelse mellom omtrent #10 størrelse mesh og #20 størrelse mesh.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte tabletter har en hardhet på 3-6 SCU.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat fremstillingen av nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale ytterligere omfatter: (a) blanding av tarmbeskyttende beleggpolymer med vann for å danne en polymer/vannblanding, (b) blanding av mykgjørende middel med en blanding fra trinn (a), og (c) blanding av et alkaliserende middel med blandingen fra trinn (b) for å heve pH i blandingen til mellom 4,9 og 5,4.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte be-leggingstrinn (c) ytterligere omfatter trinnene: (a) forvarming av nevnte tabletter i en væskesengsprøyteapparatur til omtrent 45-50°C, (b) sprøyting av nevnte tabletter med nevnte tarmbeskyttende beleggmateriale, og (c) tørking av nevnte belagte tabletter.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 23,karakterisert vedat nevnte bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose, nevnte smøremiddel er magnesiumstearat, nevnte desintegrerende middel er natriumstivelseglykolat, nevnte tarmbeskyttende belegg inkluderer metakrylsyrekopolymer og dietylftalat, nevnte mykgjøren-de middel er dietylftalat, nevnte metakrylsyrepolymer er Eudragit L-30-D 55.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11841898A | 1998-07-17 | 1998-07-17 | |
| PCT/US1998/016323 WO2000003696A1 (en) | 1998-07-17 | 1998-08-06 | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010260D0 NO20010260D0 (no) | 2001-01-16 |
| NO20010260L NO20010260L (no) | 2001-03-07 |
| NO330554B1 true NO330554B1 (no) | 2011-05-16 |
Family
ID=22378467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010260A NO330554B1 (no) | 1998-07-17 | 2001-01-16 | Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6331316B1 (no) |
| EP (1) | EP1098635B1 (no) |
| JP (1) | JP2002520350A (no) |
| KR (1) | KR100535954B1 (no) |
| CN (1) | CN1195499C (no) |
| AR (1) | AR019934A1 (no) |
| AT (1) | ATE268165T1 (no) |
| AU (1) | AU750388B2 (no) |
| BG (1) | BG65443B1 (no) |
| BR (1) | BR9815948A (no) |
| CA (1) | CA2337885C (no) |
| CO (1) | CO5090840A1 (no) |
| CZ (1) | CZ301557B6 (no) |
| DE (1) | DE69824319T2 (no) |
| DK (1) | DK1098635T3 (no) |
| EE (1) | EE05021B1 (no) |
| EG (1) | EG23944A (no) |
| ES (1) | ES2221188T3 (no) |
| GE (1) | GEP20032912B (no) |
| HU (1) | HU226492B1 (no) |
| ID (1) | ID27019A (no) |
| IL (1) | IL139701A0 (no) |
| LT (1) | LT4844B (no) |
| LV (1) | LV12638B (no) |
| NO (1) | NO330554B1 (no) |
| NZ (1) | NZ508298A (no) |
| PL (1) | PL195587B1 (no) |
| PT (1) | PT1098635E (no) |
| RO (1) | RO121082B1 (no) |
| RU (1) | RU2201217C2 (no) |
| SK (1) | SK285152B6 (no) |
| TR (1) | TR200003577T2 (no) |
| UA (1) | UA73092C2 (no) |
| WO (1) | WO2000003696A1 (no) |
| ZA (1) | ZA993446B (no) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US6420473B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-07-16 | Bpsi Holdings, Inc. | Acrylic enteric coating compositions |
| US6756811B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-06-29 | Easic Corporation | Customizable and programmable cell array |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| GB2377874B (en) * | 2001-07-23 | 2005-06-22 | Walcom Bio Chemicals Ind Ltd | Poultry feed and the use thereof |
| GB2379854B (en) * | 2001-09-19 | 2006-04-19 | Walcom Animal Science | Dairy cow feed and the use thereof |
| MXPA04002891A (es) | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Composicion farmaceutica a base de pasta de azucar. |
| US20030190350A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003049693A2 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Wyeth | Method and composition for inducing weight loss |
| TWI231760B (en) * | 2001-12-20 | 2005-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Coated lozenge and manufacturing method thereof |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| US6967218B2 (en) * | 2002-01-11 | 2005-11-22 | Biovail Laboratories, Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| CA2476496C (en) * | 2002-02-21 | 2009-12-15 | Biovail Laboratories Inc. | Controlled release dosage forms |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| EP2033631A3 (en) * | 2002-09-03 | 2009-06-03 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| MXPA05002899A (es) * | 2002-09-16 | 2005-05-27 | Wyeth Corp | Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso. |
| EP1545475B1 (en) * | 2002-10-01 | 2014-07-16 | Banner Pharmacaps, Inc. | Enteric composition for the manufacture of soft capsule wall |
| AU2003286836A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| SI21402A (sl) | 2003-02-12 | 2004-08-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Obloženi delci in farmacevtske oblike |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20050084540A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-21 | Indranil Nandi | Taste masking antibiotic composition |
| US8168228B2 (en) * | 2003-10-17 | 2012-05-01 | Sandoz Ag | Antibiotic clarithromycin micropellet compositions |
| CA2551528A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
| WO2005074598A2 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Johns Hopkins University | Nitroxyl progenitor compounds and methods of use |
| AU2005226927B2 (en) * | 2004-03-26 | 2010-09-23 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423) |
| KR100598326B1 (ko) * | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| CA2572223C (en) | 2004-06-25 | 2014-08-12 | The Johns Hopkins University | Angiogenesis inhibitors |
| US20080126195A1 (en) | 2004-07-22 | 2008-05-29 | Ritter Andrew J | Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| TW200631609A (en) * | 2004-11-18 | 2006-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation and administration thereof |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| NZ555693A (en) * | 2004-12-27 | 2010-10-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Matrix type sustained-release preparation containing donepezil |
| US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| CN100398122C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-07-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| PL1916995T5 (pl) | 2005-07-29 | 2022-10-31 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | Kontrolowany wartością ph impulsowy układ podawczy, sposoby przygotowania i zastosowanie |
| US8912214B2 (en) * | 2005-07-29 | 2014-12-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of Chk2 kinase inhibitors for cancer treatment |
| WO2007016361A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel pharmaceutical compounds |
| US20070092573A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
| US8026284B2 (en) | 2006-01-27 | 2011-09-27 | The Regents Of The University Of California | Enterically coated cystamine, cysteamine and derivatives thereof |
| SI2489350T1 (sl) | 2006-03-17 | 2014-05-30 | Johns Hopkins University School Of Medicine The Johns Hopkins University | N-hidroksilsulfonamidni derivati kot novi fiziološko uporabni nitroksilni donorji |
| WO2008015686A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Hetero Drugs Limited | Stable multiparticulate formulations of didanosine |
| US20110052688A1 (en) * | 2006-11-21 | 2011-03-03 | San-Laung Chow | Solid dispersion composition |
| WO2008088881A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Xcovery, Inc. | Kinase inhibitor compounds |
| CN101874018B (zh) | 2007-09-26 | 2014-05-14 | 约翰斯霍普金斯大学 | 作为新的在生理学上可用于硝酰基供体的n-羟基磺酰胺衍生物 |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| TWI468167B (zh) * | 2007-11-16 | 2015-01-11 | 威佛（國際）股份有限公司 | 藥學組成物 |
| AR069500A1 (es) * | 2007-11-30 | 2010-01-27 | Univ California | Metodos de tratamiento de la esteatohepatitis no alcoholica (nash ) utilizando productos de cisteamina |
| US20110223248A1 (en) * | 2007-12-12 | 2011-09-15 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating lactose intolerance |
| JP5654450B2 (ja) | 2008-05-07 | 2015-01-14 | カルディオキシル ファーマシューティカルズ，インク． | ニトロキシル供与体としての新規ニトロソ化合物およびその使用方法 |
| US20090317466A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Franco Lori | Fixed dose pharmaceutical composition comprising hyroxyurea and didanosine |
| RU2526618C2 (ru) | 2008-06-19 | 2014-08-27 | Икскавери Холдинг Кампани Ллс | Замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| CN102159193B (zh) * | 2008-09-18 | 2015-09-16 | 普渡制药公司 | 包含聚(ε-己内酯)的药物剂型 |
| US8729097B2 (en) | 2008-10-06 | 2014-05-20 | The Johns Hopkins University | Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and SIRT1, and methods of treating disorders |
| US8785160B2 (en) * | 2009-02-24 | 2014-07-22 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| AU2010218439B2 (en) | 2009-02-24 | 2016-10-20 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| JP5592902B2 (ja) | 2009-03-09 | 2014-09-17 | カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ | 治療薬の徐放性組成物 |
| JP5583659B2 (ja) * | 2009-03-13 | 2014-09-03 | 富山化学工業株式会社 | ６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド含有錠剤および造粒末 |
| WO2011063339A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors for the treatment of pulmonary hypertension |
| EP2509941B1 (en) | 2009-12-07 | 2019-01-23 | The Johns Hopkins University | N-acylated hydroxylamine derivatives and o-acylated hydroxylamine derivatives |
| AU2010328230B2 (en) | 2009-12-07 | 2016-06-02 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
| CN103298806B (zh) | 2010-10-08 | 2015-03-18 | 贝达药业股份有限公司 | 取代的哒嗪羧酰胺化合物 |
| US20130084313A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Stomavite, Llc | Supplement for ostomy patients |
| US9181213B2 (en) | 2011-10-17 | 2015-11-10 | The Johns Hopkins University | Meldrum's acid, barbituric acid and pyrazolone derivatives substituted with hydroxylamine as HNO donors |
| CN102357088A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-02-22 | 河北山姆士药业有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片 |
| CN102526746B (zh) * | 2012-02-04 | 2013-09-18 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 肠溶型水分散体包衣材料的制备方法 |
| JP6306602B2 (ja) | 2012-11-01 | 2018-04-04 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | 分子内環化−脱離による制御されたｈｎｏ放出 |
| US20140141075A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Warner Chilcott Company, Llc | 5-aminosalicylic acid capsule formulation |
| EP2945620B1 (en) | 2013-01-18 | 2017-11-22 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl donors with improved therapeutic index |
| KR102341899B1 (ko) | 2013-04-07 | 2021-12-21 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 개인맞춤화 신생물 백신을 위한 조성물 및 방법 |
| TWI649100B (zh) | 2013-06-17 | 2019-02-01 | 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法 |
| US10801070B2 (en) | 2013-11-25 | 2020-10-13 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer |
| WO2015085147A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-11 | The Broad Institute Inc. | Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data |
| KR20160101073A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-24 | 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 | 신생항원 백신과의 병용 요법 |
| ES2734060T3 (es) | 2014-01-17 | 2019-12-04 | Cardioxyl Pharmaceuticals Inc | Donadores de nitroxilo de N-hidroximetanosulfonamida |
| US20170216328A1 (en) | 2014-04-04 | 2017-08-03 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| US9682938B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-06-20 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors |
| EP3148983A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-04-05 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives as nitroxyl donors |
| US9464061B2 (en) | 2014-05-27 | 2016-10-11 | The Johns Hopkins University | N-hydroxylamino-barbituric acid derivatives |
| US9775814B2 (en) | 2014-06-20 | 2017-10-03 | Patheon Softgels Inc. | Enteric soft capsule compositions |
| US10975442B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-04-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Molecular biomarkers for cancer immunotherapy |
| WO2016100977A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute Inc. | Methods for profiling the t-cel- receptor repertoire |
| JP2018506514A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-08 | セレコー，インコーポレイテッド | 化合物、組成物および方法 |
| RU2668499C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2018-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и способ ее получения |
| WO2016187508A2 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | The Broad Institute Inc. | Shared neoantigens |
| ES2903212T3 (es) | 2015-06-09 | 2022-03-31 | Ocuphire Pharma Inc | Usos y procedimientos de preparación de fluorociclopentenilcitosina |
| JP2018526392A (ja) | 2015-09-04 | 2018-09-13 | レクサン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キノキサリニル−ピペラジンアミドの使用方法 |
| EP4066846A1 (en) | 2015-11-03 | 2022-10-05 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Therapeutic microbiota for the treatment and/or prevention of food allergy |
| WO2017087532A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (nash) using cysteamine compounds |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| WO2017173068A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | University Of Maryland, Baltimore | Microparticulate system for colonic drug delivery |
| EP3446119A1 (en) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | The Broad Institute Inc. | Improved hla epitope prediction |
| WO2017191501A2 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | D'oosterlynck André | Simmondsin formulation |
| KR102399848B1 (ko) | 2016-10-03 | 2022-05-19 | 하이라이트ll 파머슈티컬 (하이난) 컴퍼니, 리미티드 | 신규한 jak1 선택적 억제제 및 그 용도 |
| US11549149B2 (en) | 2017-01-24 | 2023-01-10 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide |
| EP3723775A4 (en) | 2017-12-15 | 2022-04-13 | Solarea Bio, Inc. | MICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING TYPE 2 DIABETES, OBESITY AND METABOLIC SYNDROME |
| KR20210006353A (ko) | 2018-05-04 | 2021-01-18 | 톨리스 | 상피 세포 및 골수 세포 모두를 활성화시키는 tlr3 리간드 |
| FR3083545A1 (fr) | 2018-07-04 | 2020-01-10 | Institut National De La Recherche Agronomique | Utilisation d'une souche de roseburia intestinalis pour la prevention et le traitement de l'inflammation de l'intestin |
| CA3111795A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20210382068A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-12-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hla single allele lines |
| AU2019377423B2 (en) | 2018-11-05 | 2023-09-21 | MarvelBiome, Inc. | Microbial compositions comprising ellagitannin and methods of use |
| WO2020131586A2 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | The Broad Institute, Inc. | Methods for identifying neoantigens |
| WO2020212822A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Amruth Gowda Doddaveerappa | Multi-component pharmaceutical single dosage forms and process employed thereof |
| EP3955923A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer |
| CA3143713A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| CN110882228A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-03-17 | 南京禾瀚医药科技有限公司 | 一种伊匹乌肽肠溶制剂 |
| IL293648A (en) | 2019-12-11 | 2022-08-01 | Evonik Operations Gmbh | Dosage form for use in treating or preventing of a disease |
| CN116249774A (zh) | 2020-05-26 | 2023-06-09 | 迪奥尼斯治疗公司 | 核酸人工微型蛋白质组文库 |
| EP4161508A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | Henry Ford Health System | Daclatasvir for use in treating lung and prostate cancer |
| IL303965A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Mekanistic Therapeutics Llc | Transmuted heteroaryl aminobenzyl compounds as EGFR and/or PI3K inhibitors |
| WO2022189861A1 (en) | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Tollys | Carbohydrate conjugates of tlr3 ligands and uses thereof |
| WO2023016321A1 (zh) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | 贝达药业股份有限公司 | 恩沙替尼或其盐在治疗携带met 14外显子跳跃突变的疾病中的用途 |
| WO2023076733A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Biologically selected nucleic acid artificial mini-proteome libraries |
| EP4436407A1 (en) | 2021-11-22 | 2024-10-02 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
| WO2024228542A1 (ko) * | 2023-05-04 | 2024-11-07 | 풍림무약주식회사 | 장용성 코팅용 조성물 및 이를 이용한 정제의 제조 방법 |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| DE2010416B2 (de) | 1970-03-05 | 1979-03-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4432996A (en) | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB8512330D0 (en) | 1985-05-15 | 1985-06-19 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| JPS62501712A (ja) | 1985-08-26 | 1987-07-09 | アメリカ合衆国 | ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| PH30058A (en) * | 1989-11-24 | 1996-11-08 | Biochemie Gmbh | Pancreation preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5422121A (en) * | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| EP0563294A1 (en) * | 1990-12-21 | 1993-10-06 | Richardson-Vicks, Inc. | Polyamine drug-resin complexes |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| NZ243567A (en) * | 1991-07-22 | 1995-04-27 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical oral formulation of a dideoxy purine nucleoside comprising the nucleoside together with a water-insoluble antacid buffering composition |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| SG42869A1 (en) | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
| US5733575A (en) | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| AU1671799A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances |
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
-
1998
- 1998-06-08 UA UA2001021131A patent/UA73092C2/uk unknown
- 1998-08-06 SK SK1883-2000A patent/SK285152B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 TR TR2000/03577T patent/TR200003577T2/xx unknown
- 1998-08-06 PT PT98940790T patent/PT1098635E/pt unknown
- 1998-08-06 RU RU2001104535/14A patent/RU2201217C2/ru active
- 1998-08-06 RO ROA200100021A patent/RO121082B1/ro unknown
- 1998-08-06 BR BR9815948-8A patent/BR9815948A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-06 JP JP2000559831A patent/JP2002520350A/ja active Pending
- 1998-08-06 PL PL98345774A patent/PL195587B1/pl unknown
- 1998-08-06 ID IDW20010105A patent/ID27019A/id unknown
- 1998-08-06 AU AU88983/98A patent/AU750388B2/en not_active Expired
- 1998-08-06 CN CNB988141736A patent/CN1195499C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 DK DK98940790T patent/DK1098635T3/da active
- 1998-08-06 KR KR10-2001-7000742A patent/KR100535954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 IL IL13970198A patent/IL139701A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 HU HU0102659A patent/HU226492B1/hu active IP Right Revival
- 1998-08-06 NZ NZ508298A patent/NZ508298A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 CA CA002337885A patent/CA2337885C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-06 GE GEAP19985714A patent/GEP20032912B/en unknown
- 1998-08-06 ES ES98940790T patent/ES2221188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 CZ CZ20010215A patent/CZ301557B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 DE DE69824319T patent/DE69824319T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-06 EE EEP200100033A patent/EE05021B1/xx unknown
- 1998-08-06 WO PCT/US1998/016323 patent/WO2000003696A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-06 AT AT98940790T patent/ATE268165T1/de active
- 1998-08-06 EP EP98940790A patent/EP1098635B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-20 ZA ZA9903446A patent/ZA993446B/xx unknown
- 1999-07-03 EG EG80099A patent/EG23944A/xx active
- 1999-07-14 CO CO99044569A patent/CO5090840A1/es unknown
- 1999-07-16 AR ARP990103526A patent/AR019934A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-14 US US09/549,455 patent/US6331316B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-12 LT LT2001003A patent/LT4844B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-16 NO NO20010260A patent/NO330554B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 BG BG105203A patent/BG65443B1/bg unknown
- 2001-02-12 LV LV010019A patent/LV12638B/xx unknown
- 2001-05-25 US US09/866,501 patent/US6569457B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330554B1 (no) | Tarmbeskyttelsesbelagt farmasoytisk tablett og fremgangsmate for fremstilling derav. | |
| AP1206A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing. | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| JP2009504729A (ja) | α１受容体拮抗薬の徐放性ペレット製剤及びその製造方法 | |
| JP2010538062A (ja) | 徐放性アジスロマイシン固形製剤 | |
| MXPA00011974A (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet and method of manufacturing | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |