SK285152B6

SK285152B6 - Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK285152B6
Application number: SK1883-2000A
Authority: SK
Inventors: Ismat Ullah; Gary J. Wiley
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2006-07-07
Also published as: PL345774A1; CN1338925A; CZ2001215A3; ZA993446B; ATE268165T1; JP2002520350A; CA2337885A1; HUP0102659A3; EG23944A; ES2221188T3; AU750388B2; KR20010070981A; NO20010260D0; LT4844B; RO121082B1; EP1098635A1; CZ301557B6; HUP0102659A2; EE05021B1; AR019934A1

Abstract

Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok obsahuje a) jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí labilné liečivo, ktorým je 2', 3'-dideoxyinozín, za predpokladu, že toto jadro neobsahuje alkalizačné činidlo v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, a b) enterický povlak obklopujúci túto tabletu, pričom tento enterický povlak obsahuje alkalizačné činidlo, a tento enterickýpovlak prepožičiava jadru ochranu tak, že uvedenému jadru je poskytnutá ochrana v prostredí s nízkou hodnotou pH 3 alebo nižšou, zatiaľ čo je schopnéuvoľniť liečivo pri hodnote pH 4,5 alebo vyššej aprostriedok je bez ochrannej podkladovej vrstvy medzi jadrom a enterickým povlakom. Je tiež opísanýspôsob prípravy tohto prostriedku.

Description

Tento vynález sa týka entericky potiahnutého farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí labilné liečivo (ďalej tiež liek), ako je ddl, ktorc jc citlivé na prostredie s hodnotou pH nižšou ako 3, a ďalej obsahuje enterický povlak obklopujúci tabletu, pričom enterický povlak obsahuje alkalizačné činidlo, a pritom nevyžaduje podkladový povlak. Tablety majú výbornú odolnosť proti rozpadu pri pH nižšom ako 3, ale súčasne majú vynikajúce vlastnosti na uvoľnenie účinnej látky pri pH vyššom ako 4,5. Týmto vynálezom je tiež spôsob prípravy uvedeného farmaceutického prostriedku.

Doterajší stav techniky

Enterické potiahnutie je už používané veľa rokov na pozdržanie uvoľnenia účinnej látky z orálne prijímaných dávkových foriem. V závislosti od zloženia a/alebo hrúbky sú enterické povlaky odolné proti žalúdočným kyselinám po požadovanú časovú periódu skôr, ako sa začnú rozkladať a dovolia pomalé uvoľňovanie účinnej látky v dolnej časti žalúdka alebo v hornej časti tenkého čreva. Príklady niektorých enterických povlakov sú opísané v US patente č. 5 225 202, ktorý je tu úplne zahrnutý formou odkazu. Ako je vysvetlené v US patente 5 225 202, niektoré príklady skôr použitých povlakov sú včelí vosk a glycerylmonostearát; včelí vosk, šelak a celulóza; a acetylalkohol, mastix a šelak, taktiež ako šelak a kyselina steárová (US patent č. 2 809 918); polyvinylacetát a etylcelulóza (US patent č. 3 835 221); a neutrálny kopolymér z esterov kyseliny polymetakrylovej (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart a kol., Pharm. Tech., str. 64 až 71, apríl 1984); kopolyméry kyseliny metakrylovej a metylesterov kyseliny metakrylovej (Eudragity) alebo neutrálny kopolymér z esterov kyseliny polymetakrylovej obsahujúcej stearáty kovov (Mehta a kol, US patenty č. 4 728 512 a 4 794 001).

Väčšina polymérov na enterické poťahovanie je rozpustná pri pH 5,5 a vyššie, s maximom rýchlosti rozpúšťania pri pH vyšších ako 6,5.

Mnoho farmaceutických prostriedkov entericky potiahnutých a/alebo s predĺženým uvoľňovaním a spôsoby prípravy týchto kompozícií boli v odbore opísané. Doterajšie prostriedky, ale okrem liečiv obsahujú často ako dodatok mnoho zvláštnych ingrediencií, ako plnivá, tlmiace činidlá, spojivá a zvlhčovadlá, všetky z nich sa pridávajú k objemu prostriedku a znižujú množstvá aktívneho liečiva, ktoré môže byť v prostriedku obsiahnuté. Spôsoby prípravy týchto skôr zmienených farmaceutických prostriedkov vyžadujú rrmohé časovo náročné kroky vrátane krokov podkladového a vonkajšieho poťahovania. Okrem toho mnohé z týchto farmaceutických prostriedkov sú určené na ich doručenie do nižšieho GI (gastrointestinálneho) traktu, t.j. do kolónu, ako protikladu k vyššie umiestneným črevám, t. j. duodénu tenkého čreva.

US patent č. 5 225 202 opisuje entericky potiahnuté farmaceutické prostriedky používajúce povlak neutralizovaného polyméru ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (FHPMC). Opísaný farmaceutický prostriedok obsahuje jadro z lieku labilného v kyslom prostredí, látku napomáhajúcu rozpadu, jedno alebo viac tlmiacich činidiel na zaistenie dodatočnej gastrickej ochrany navyše k enterickému povlaku, taktiež ako enterický povlak a plastifikátor. Farmaceutický prostriedok môže tiež obsahovať jednu alebo viac laktóz, cukor alebo škrobové plnivá. Podľa vynálezu opísaného v tomto odkaze, keď jadro obsahuje účinnú látku, ktorá je nekompatibilná s vrstvou enterického povlaku, je použitá dodatočná podkladová vrstva, ktorá pôsobí ako fyzikálna bariéra medzi jadrom a vonkajšou vrstvou enterického povlaku, aby sa zabránilo interakcii v kyslom prostredí labilnej účinnej látky a kyslého enterického povlaku. Enterický povlak FHPMC začína proces svojho rozpúšťania pri pH 5,0. Spôsob prípravy tohto farmaceutického prostriedku vyžaduje mnohé poťahovacie kroky, aby bolo možné aplikovať podkladový a potom enterický povlak.

US patent č. 5 026 560 opisuje farmaceutickú kompozíciu a spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, kde farmaceutická kompozícia obsahuje Nonpareilový povlak jadra vyrobený poťahovanim sacharózy kukuričným škrobom, nastriekaním jadra vodným spojivom v roztoku vody alebo etanolu a postriekanie práškom obsahujúcim účinnú látku a nizko-substituovanú hydroxypropylcelulózu, nasledovaný aplikáciou enterického povlaku.

US patent č. 4 524 060 uvádza pomaly sa uvoľňujúci farmaceutický prostriedok, ktorý dáva prostriedok trvalé uvoľňujúci účinnú látku na liečbu pacientov s vysokým tlakom, a ktorý obsahuje zmes mikromletého indoraminu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, činidlo usmerňujúce vodu, zvlhčovacie činidlo, látku napomáhajúcu rozpadu, zmes má formu nelisovaných peliet aje pokrytá enterickým povlakom alebo povlakom trvalé uvoľňujúcim účinnú látku, ktorý prepúšťa gastrointestinálne šťavy.

US patent č. 5 536 507 smeruje k farmaceutickému prostriedku, ktorý má povlak s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky alebo enterickým povlakom, kde aktívna zložka v kompozícii je určená na uvoľňovanie prevládajúceho množstva účinnej látky v bode blízko vstupu do hrubého čreva alebo v hrubom čreve pri pH približne 6,4 až 7,0.

Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú účinnú látku nestabilnú v kyslom prostredí ako v žalúdku, a ktoré nie sú zodpovedajúcim spôsobom pufrované, vyžadujú enterický ochranný povlak na zabránenie uvoľnenia takého liečiva skôr ako dosiahne črevá.

ddl (tiež známy ako didanozín alebo 2',3'-dideoxyinozín a dodávaný na trh firmou Bristol-Meyers Squibb Co. pod značkou Videx®), je účinná látka labilná v kyslom prostredí, ktorá má vzorec

a ktorá sa ukázala ako účinná pri liečbe pacientov s vírusom HIV, ktorý spôsobuje AIDS. Bol uvedený prostriedok a spôsob inhibicie replikácie HIV pomocou 2',3'-didcoxyinozínu, pozri US patent č. 4 861 759, 5 254 539 a 5 616 566, ktoré sú zahrnuté do odkazov tu uvedených. Navyše nedávno, sa Videx® stal široko používaný ako komponent nových liečebných zmesí používaných na liečbu AIDS. Je to tiež liečivo nestabilné v kyslom prostredí citlivé na prostredie s nízkym pH a rozkladá sa v žalúdku.

Videx® je bežne dostupný v rozmanitých dávkových formách na ústne podávanie vrátane žuvacích/disperzných pufŕovaných tabliet s koncentráciou 25, 50, 100 alebo 150 mg didanozínu. Každá tableta je pufrovaná uhličitanom vápenatým a hydroxidom horečnatým. Tablety Videxu® tiež obsahujú asjjartam, sorbitol, mikrokryštalickú celulózu, Polyplasdon , mandarinkovo-pomarančovú príchuť a stearát horečnatý. Prášok pufrovaného Videxu® na orálny roztok je dodávaný na orálnu aplikáciu v jednodávkových baleniach obsahujúcich 100, 167, alebo 250 mg didanozínu. Balenie každej koncentrácie produktu tiež obsahuje citrátofosforečnanový pufer (zložený z dihydroxyfosforečnanu sodného, citrátu sodného a kyseliny citrónovej) a sacharózu. Detský prášok Videxu® určený na orálny roztok je tiež dostupný a na orálnu aplikáciu je dodávaný v 113,4 alebo 226,8 gramových sklenených fľaštičkách obsahujúcich alternatívne 2 alebo 4 gramy didanozínu a môže byť pred orálnym požitím zmiešaný s komerčne dostupným antacidom.

So zvláštnym dôrazom na tablety, či požívané samotne alebo ako súčasť kombinácie („koktailu“) liečebného režimu, bežné žuvacie/dispergovateľné pufrované tablety nie sú prospešné z hľadiska uľahčenia ich použitia pacientom. Zatiaľ čo iné produkty, ktoré sú súčasťou liečebného kokteilu AIDS sú kapsuly alebo tablety a ľahko prehítané, žuvacie/dispergovateľné pufrované tablety Videxu® (tu označované ako „ddl“) musia byť dôkladne rozžuvané, manuálne rozdrvené alebo pred podávaním jednotne dispergované vo vode. Pretože sa ddl pri kyslom pH rýchle rozkladá, ddl vo svojej žuvacej/dispergovateľnej forme a jeho pufŕovaný prášok na orálny roztok, obsahujú pufrované činidlá a v detskej práškovej forme sú podávané s antacidmi. Ale prítomnosť veľkých množstiev antacidových komponentov v prípravku môže viesť k významnej gastrointestinálnej nerovnováhe sprevádzanej ťažkou hnačkou. Veľa pacientov si tiež sťažuje na veľké žuvacie tablety ddl (dávka = 2 tablety každá s 2,1 g), chuť ddl alebo čas potrebný na disperziu tabliet a objem kvapaliny (113,648 ml) potrebný na dávku. Všetky tieto faktory, v spojení so skutočnosťou, že iné analogické nukleozidové účinné látky sa predávajú vo vhodnejšej dávkovej forme (t. j. kapsuly alebo menšie tablety), si vynútili vývoj inovovanej formy dávok ddl, ktorú je možné ľahko prehltnúť a ktorá nespôsobuje nepríjemné vedľajšie účinky.

Teda, je poskytnutá tableta obsahujúca liekové jadro, ktorá má povlak, ktorý zabraňuje uvoľneniu lieku v žalúdku a umožňuje uvoľnenie účinnej látky v tenkom čreve, čím eliminuje potrebu antacidu, ktorý môže spôsobovať gastrointestinálnu nerovnováhu pri trvalom užívaní. Teda farmaceutický prostriedok s obsahom liečiva, ktoré je nestabilné v kyslom prostredí, ako je žalúdok, vyžaduje taký ochranný povlak, aby sa zabránilo uvoľneniu takéhoto liečiva skôr ako dosiahne črevá.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje

a) jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí labilné liečivo, ktorým je 2',3-dideoxyinozín, za predpokladu, že toto jadro neobsahuje alkalizačné činidlo v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, a

b) enterický povlak obklopujúci túto tabletu, pričom tento enterický povlak obsahuje alkalizačné činidlo, a kde tento enterický povlak prepožičiava jadru ochranu tak, že uvedenému jadru jc poskytnutá ochrana v prostredí s nízkou hodnotou pH 3 alebo nižšou, zatiaľ čo je schopné uvoľniť liečivo pri hodnote pH 4,5 alebo vyššej, a kde prostriedok je bez ochrannej podkladovej vrstvy medzi jadrom a enterickým povlakom.

Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob prípravy entericky potiahnutého farmaceutického prostriedku, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje:

a) miešanie v kyslom prostredí labilného liečiva, ktorým je 2',3'-dideoxyinozín, s alkalizačným činidlom v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, za vzniku zmesi vhodnej na tabletovanie;

b) tabletovanie uvedenej zmesi za vzniku jadier tabliet;

c) miešanie polyméru na enterické poťahovanie s alkalizačným činidlom za vzniku enterického povlakového materiálu na zvýšenie hodnoty pH enterického povlakového materiálu na minimalizáciu nekompatibility medzi enterickým povlakom a jadrom labilným v kyslom prostredí; a

d) poťahovanie jadier tabliet uvedeným povlakovým enterickým materiálom.

Ďalej sa uvádzajú podrobnejšie údaje o predmetnom vynáleze.

V súlade s predkladaným vynálezom sa poskytuje entericky potiahnutý, farmaceutický prostriedok s vysokým obsahom účinnej látky, ktorou je liečivo a spôsob prípravy uvedeného farmaceutického prostriedku s obsahom liečiva, ktoré sa môže rozkladať v prostredí s nízkym pH, ale ktoré je od tohto rozkladu chránené enterickým povlakom. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu, ktorý je výhodne vo forme tabliet, obsahuje jadro, ktoré obsahuje liečivo, ako je ddl, ktoré je citlivé na prostredie s nízkym pH a prípadne spojivo alebo plnivo, látku napomáhajúcu rozkladu alebo napúčacie činidlo a lubrikant. Jadro ďalej obsahuje enterický povlak obaľujúci jadro, ktorý obsahuje kopolymér kyseliny metakrylovej a plastifikátor.

Farmaceutická látka vybavená novým enterickým povlakom podľa vynálezu poskytne ochranu liečivu alebo účinnej látke liečiva, ako ddl, pri pH nižšom ako 3 (také, aké je v žalúdku), ale umožní uvoľnenie liečiva pri pH 4,5 alebo vyššom (ktoré je v hornej časti čriev).

Teda, farmaceutický prostriedok podľa vynálezu zvyčajne obsahuje účinné látky liečiva, ktoré sú chemicky nestabilné v kyslých prostrediach. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu poskytuje vynikajúcu ochranu vo veľmi kyslých prostrediach (pH < 3), pričom sa neodkladá rýchle uvoľnenie v oblastiach s pH vyšším ako 4, či už je to horná časť čriev alebo duodénum.

Väčšina v odbore známych materiálov na enterický povlak je kyslej povahy a teda môže spôsobovať chemickú nestabilitu, keď sa dostane do kontaktu s ingredienciami nestabilnými v kyslom prostredí. To je predovšetkým pravda za podmienok vysokej teploty a vlhkosti, ktoré zmes zažíva v priebehu vodného poťahovacieho procesu. Aby sa minimalizovala táto kyslým prostredím spôsobená nestabilita, aplikuje sa zvyčajne ochranný povlak alebo podkladový povlak a enterický povlak medzi častice, guľôčky, pelety, tablety atď. Tento ochranný povlak fyzicky oddeľuje účinnú látku liečiva labilnej v kyslom prostredí od kyslého enterického povlaku a tak zlepšuje stabilitu formulácie. Proces aplikácie takého podkladového povlaku však často znamená mnohé ťažkosti a časovo náročné kroky. Navyše podkladový povlak môže spôsobiť oneskorenie v uvoľnení účinnej látky liečiva.

Takto je opísaný spôsob, pri ktorom môžu byť tablety, guľôčky, pelety a/alebo častice obsahujúce účinnú látku liečiva labilného v kyslom prostredí úspešne potiahnuté vodným enterickým povlakom bez použitia ochranného povlaku alebo podkladového povlaku. Tento spôsob zahrnuje zvýšenie pH roztoku suspenzie na enterické poťahovanie použitím alkalizačných činidiel. pH poťahovacej suspenzie je zvýšené pod bod, pri ktorom by sa strácala enterická celistvosť polyméru. Proces môže tiež zahrnovať vmiešanie spojív, ako nátriumkarboxymetylcelulózu, plnív, ako mikrokryštalickú celulózu, látok napomáhajúcich rozpadu ako nátriumglykolát škrobu a ďalšie excipienty, ako oxid horečnatý, ktoré sú relatívne zásaditej povahy, do prípravkov jadier určených na enterické potiahnutie. Zvýšenie pH poťahovacej suspenzie poskytuje vyššiu stabilitu prostriedku pre účinnú látku liečiva v jadre, ktorá je labilná v kyslom prostredí. Ako výsledok, tu neexistuje neznášanlivosť a nie je potrebný podkladový povlak medzi účinnou látkou liečiva labilného v kyslom prostredí a kyslým enterickým povlakom. Tento spôsob nielen eliminuje nákladný dodatočný krok podkladového poťahovania, ale dovoľuje rýchlejšie uvoľnenie účinnej látky liečiva, pretože dodatočná podkladová vrstva predlžuje uvoľnenie účinnej látky liečiva.

Spôsob podľa predkladaného vynálezu ilustruje príprava vysoko koncentrovaných (až do 99,5 %) (nepotiahnutých) tabliet, pre účinné látky liečiv labilných v kyslom prostredí, ako ddl, pri použití vodného procesu. Nie je potreba žiadnych špecializovaných zariadení, pretože bežné miešacie, lisovacie, tabletovacic a poťahovacie zariadenia sú postačujúce na tvorbu tabliet a poťahovanie.

V tráviacom trakte potiahnuté tablety prejdú najskôr cez žalúdok. Čas prechodu žalúdkom je približne 2 hodiny a pH tejto oblasti je približne 1 až 3. Zložky enterického povlaku dovoľujú liečivému jadru, aby zostalo v podstate nedotknuté a tak zabraňujú, aby farmakologicky aktívna zložka bola uvoľnená v tejto oblasti alebo zabraňujú kyseline preniknúť cez obal tablety. Tablety potom prejdú cez tenké črevo, kde sa rozpustí väčšina zložiek enterického povlaku a uvoľní sa farmakologicky aktívna látka. V smere normálneho toku sa tenké črevo skladá z duodénu, jejuna a ilea. Čas prechodu cez tenké črevo je približne 2 až 4 hodiny a pH v týchto oblastiach je približne od 5 do približne 7,2.

Tak, ako sa používa tu, „enterický povlak“ je polymérny materiál alebo materiály, ktoré obaľujú liekové jadro. Polymémy materiál enterického povlaku podľa predkladaného vynálezu neobsahuje akúkoľvek aktívnu zlúčeninu, t. j. podľa predkladaného vynálezu akékoľvek liečebne aktívne činidlo. Výhodne podstatná časť alebo celý polymérny materiál enterického povlaku je rozpustený skôr, ako je liek alebo terapeuticky aktívne činidlo uvoľnené z dávkovej formy tak, že je dosiahnuté oneskorenie rozpustenia liekového jadra. Vhodným polymérom citlivým na pH je polymér, ktorý sa rozpustí v tráviacich šťavách pri vyššej hladine pH (pH vyššie ako 4,5), také, ako je v tenkom čreve, a preto dovolí uvoľnenie farmakologicky aktívnej látky v oblasti tenkého čreva a nie v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako je žalúdok.

Polymémy poťahovací materiál je vybraný tak, že terapeuticky aktívne činidlo je uvoľnené, keď dávková forma dosiahne tenké črevo alebo oblasť, v ktorej je pH väčšie ako pH 4,5. Uprednostňované sú poťahovacie na pH senzitívne materiály, ktoré zostávajú neporušené v prostredí ža lúdku s nižším pH, ale ktoré sa rozpadajú alebo rozpúšťajú pri pH, ktoré sa bežne vyskytuje v tenkom čreve pacienta. Enterický polymémy poťahovací materiál sa začína rozpúšťať vo vodnom roztoku pri pH medzi asi 4,5 až asi 5,5. Správanie enterických polymérov v závislosti od pH je podľa predkladaného vynálezu také, že sa významné rozpúšťanie polymémeho enterického povlaku nevyskytne, dokiaľ dávková forma neopustí žalúdok. pH tenkého čreva sa postupne zvyšuje z asi 4,5 do asi 6,5 v duodenálnom bulbe do asi 7,2 vo vzdialenej časti tenkého čreva (ileu). Aby sa zaistila predvídateľná rozpustnosť, zodpovedajúca času prechodu tenkým črevom, asi 3 hodiny a umožnilo sa reprodukovateľné uvoľňovanie práve tam, povlak by sa mal začať rozpúšťať v priebehu rozsahu pH duodéna a rozpúšťanie by malo pokračovať v priebehu rozsahu pH tenkého čreva. Preto, množstvo enterického polymémeho poťahovacieho materiálu by malo byť také, že sa v podstate rozpustí v priebehu približne 3 hodín počas prechodu tenkým črevom.

Farmaceutické liečivo prítomné v jadre je účinná látka liečiva labilná v kyslom prostredí ako ddl, pravastatín, erytromycín, digoxín, pankreatin, ddA, ddC a podobné. Predkladaný vynález nie je týmito účinnými látkami liečiv limitovaný a môžu byť taktiež použité iné účinné látky liečiva. Vynález je predovšetkým prispôsobený farmaceutickým kompozíciám, ako tabletám, ktoré ako liek obsahujú ddl. ddl je prítomný v množstve až asi do 95 % prostriedku v poťahovaných tabletách.

V jadre môže byť prítomné jedno alebo viacero spojív alebo plnív. Mikrokryštalická celulóza (PH-101) je preferovaným spojivom najvhodnejším na tu uvedené použitie. Príklady ostatných spojív, ktoré môžu byť použité zahrnujú nátriumkarboxymetylcelulózu Avicel™ PH-101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Ceolus™ (FMC Corp.), ProSolv™ (Edward Mendell Co.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinylpyrolidon, alginát draselný a alginát sodný.

Jadro prostriedku podľa vynálezu, môže tiež obsahovať jednu alebo viacero látok napomáhajúcich rozpadu alebo napučiavadlo, ako nátriumglykolát škrobu predávaný pod ochrannou známkou EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (zosietená nátriumkarboxymetylcelulóza) (FMC Corp.), nátrium-kros karmelóza, kukuričný škrob alebo zosietený polyvinylpyrolidon. Mastivo ako stearát horečnatý, sa môže použiť pri príprave nepoťahovaných tabliet, najmä ako lubrikant pri procese lisovania a tabletovania.

Jadro používané vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu sa tvaruje do tabliet, prednostne guľatých, bikonvexných tabliet s priemerom približne 0,48 cm. Vynález však nie je limitovaný veľkosťou tabliet a môžu sa vyrobiť tablety s rôznymi veľkosťami. Tablety s menšími veľkosťami sú však výhodné, pretože prejdú ľahšie cez žalúdok ako tablety väčších veľkostí. Pokusy ukázali, že tablety podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú jadro obsahujúce ddl ako liečivo, majú rovnakú biologickú dostupnosť ako zrnká opísané v súvisiacej US patentovej prihláške č. 09/083 597, ktorá bola podaná 22. mája 1998. V závislosti od veľkosti tabliet, môžu byť prijímané jednotlivo alebo sa množstvá tabliet postačujúce na dosiahnutie zvláštnej dávky môže enkapsulovať do rozpustnej kapsuly.

V alternatívnom uskutočnení predkladaného vynálezu, môže byť jadro pripravené spôsobom granulovania za vlhka, pri použití akýchkoľvek zvlhčovacích granulačných spojív (pokiaľ je to potrebné) všeobecne používaných v odbore, ako je predželatínovaný škrob, polyvinylpyrolidon, HPMC nátriumkarboxymetyl-celulóza, alginát draselný a lebo sodný. Granulácia za vlhka obsahuje kroky prípravy granúl vhodných na tabletovanie miešaním zmesi obsahujúcej liek, spojivo a prípadne látku napomáhajúcu rozpadu a plnivo; pridanie vopred určeného množstva vody alebo granulačného rozpúšťadla, aby sa vytvorila vlhká hmota zmesi; tvarovanie vlhkej hmoty zmesi do granúl, aby sa uľahčilo sušenie; sušenie vlhkých granúl na odstránenie prebytočnej vlhkosti ; roztriedenie suchých granúl na granuly vhodné na tabletovanie a pridanie lubrikantu, jedného alebo viac plnív, jedného alebo viac spojív, pripadne látky napomáhajúcej rozpadu a ďalších excipientov potrebných na tabletovanie granúl.

Enterický povlak podľa predkladaného vynálezu zahrnuje kopolymér kyseliny metakrylovej, plastifikátor a dostatočné množstvá NaOH na upravenie pH suspenzie. Tiež môžu byť použité ďalšie alkalizačné činidlá, ako hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, nátriumkarboxymetylcelulóza, oxid horečnatý a hydroxid horečnatý.

Pri vytváraní entericky poťahovaného farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa používa enterický poťahovací roztok Eudragitu L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 je vodná disperzia akrylovej živice, aniónový kopolymér odvodený od kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s pomerom voľných karboxylových skupín k esterovým približne 1:1a strednou molekulárnou hmotnosťou približne 250 000, ktorá je dodávaná ako vodná disperzia obsahujúca 30 % hmotnosť/hmotnosť suchej lakovej substancie a je dodávaná Rohm-Pharma Co., Nemecko. Pretože ide o povlak na vodnom základe, nie sú používané žiadne nebezpečné alebo životnému prostrediu škodlivé organické rozpúšťadla.

Hoci Eudragit L-30-D 55 je preferovaný poťahovací polymér, vynález nie je v tomto smere limitovaný a iné polyméry na enterické poťahovanie známe v odbore, ako ftalát hydroxypropylmetylcelulózy HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF typ 200731) a HP55S dostupné od Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.) alebo Aquateric™ (ftalát acetátu celulózy) (FMC Corp.) a podobné sa môžu použiť.

Enterický povlak tiež výhodne obsahuje plastifikátor, ktorým je prednostne dietylftalát, hoci vynález nie je v tomto smere limitovaný a môžu sa použiť iné plastifikátory ako trietylcitrát (Citroŕlex-2), triacetín, tributylsebakát alebo polyetylénglykol.

Enterický povlak používaný v predkladanom vynáleze je podstatne jednoduchší na spracovanie ako predtým opísané poťahovacie systémy a je najmä výhodný na poťahovanie malých priemerov, častíc (tabliet) s nízkou hmotnosť, s minimálnymi výrobnými problémami (lepenie/triedenie) bez potreby organických rozpúšťadiel.

Všeobecne, keď jadro obsahuje liečivo, ktoré je nezlučiteľné s enterickou poťahovou vrstvou, môže sa použiť podkladová vrstva, ktorá sa môže skladať z jednej alebo viacerých látok tvoriacich film alebo plastifikátorov, a ktorá pôsobí ako fyzická bariéra medzi jadrom a vonkajšou vrstvou enterického povlaku. Ale, na rozdiel od skôr opísaných povlakov, ako sú povlaky uvedené v US patente č. 5 225 202, nový farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu, ako výsledok nového spôsobu použitého pri príprave prostriedku podľa predkladaného vynálezu a úprava pH povlaku, nevyžadujú podkladový povlak, pretože potreba takej izolačnej vrstvy je eliminovaná zvýšením pH vodnej poťahovacej suspenzie. Pretože je povlak konštruovaný na rozklad pri pH 5,5, enterický povlak aplikovaný pri pH 5 umožňuje relatívne rýchly rozklad v črevách, pretože sa vyžaduje iba malé množstvo dodatočnej alkality na zvýšenie pH na 5,5.

Výhodné zloženie na prípravu 50 mg nepoťahovaných tabliet je uvedené ďalej:

LÁTKA MNOŽSTVO (mg) NA TABLETU

Jadro tablety
Liečivo (didanozín)	50,00
Mikrokryštalická celulóza	17,00
Nátriumglykolát škrobu	2,10
Stearát horečnatý (na lisovanie)	0,60
Stearát horečnatý (na tabletovanie)	0,30
Čistá hmotnosť nepoťahovaných tabliet	70,00

Výhodné zloženie na prípravu suspenzie enterického filmového povlaku na potiahnutie nepotiahnutých 50 mg tabliet je uvedené ďalej.

LÁTKA	MNOŽSTVO (g) NA 100 g
Povlak
Eudragit L-30-D 55	66,67
Dietylftalát	3,00
Čistená voda	podľa potreby
(pH je upravené na 5 ± 0,1 roztokom NaOH)

Percentuálny rozsah ingrediencií v uvedených kompozíciách pre nepoťahované tablety a enterický filmový povlak je vysvetlený v nasledujúcej tabuľke:

LÁTKA % (rozsah)

Jadro

Liečivo (didanozín)	1 - 100
Mikrokryštalická celulóza	0-40
Nátriumglykolát škrobu	0-6
Stearát horečnatý	0-3
Povlak
Eudragit L-30-D 55	2-30
Dietylftalát	0,5 - 6,0

Entericky poťahovaný farmaceutický prostriedok vo forme tabliet môže byť pripravený spôsobom, ktorý zahrnuje kroky zmiešania liečiva labilného v kyslom prostredí, spojiva/plniva, ako mikrokryštalickej celulózy, dezintegrantu, ako nátriumglykolát škrobu a prvej časti lubrikantu, ako stearát horečnatý, na lisovanie, v bubnovom type miešača, čím sa pripraví suchá zmes. Zmes je potom preosiata a vrátená do miešača na druhé premiešanie. Výsledná zmes je potom stlačená alebo lisovaná a potom tvarovaná do formy malých granúl. Potom sa vypočíta druhá časť stearátu horečnatého, lubrikantu na tabletovanie a mieša sa v bubnovom type miešača s preosiatymi granulami. Výsledná zmes je potom tvarovaná na tablety (nepoťahované), ktoré majú požadovanú hmotnosť a tvrdosť.

Tablety potom môžu byť potiahnuté suspenziou tvoriacou enterický filmový povlak obsahujúci Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor (dietylftalát), pri použití poťahovacieho zariadenia s fluidným lôžkom so spôsobom vrchného nástreku, ako je jednotka Aeromatic Table-top STREA-1 a potom sú sušené. V priebehu prípravy suspenzie na filmový poťah, sa do suspenzie pridáva roztok NaOH, dokiaľ sa nedosiahne pH 5,0 ±0,1. Úprava suspenzie na filmový poťah na pH 5 eliminuje potrebu podkladovej alebo izolačnej vrstvy. Výhodou je tu, že enterické poťahovanie pri pH 5 dovoľuje relatívne rýchly rozpad v črevách, pretože je potrebné iba malé množstvo alkality na dosiahnutie pH 5,5. Úprava pH suspenzie na 5 ± 0,1 nie je kritická. pH môže byť upravené až na 5,4, ako môže byť potrebné pri špecifických kompozíciách. Hoci zariadenie s fluidným lôžkom so spôsobom vrchného nástreku je výhodné, nie je vynález v tomto smere limitovaný a akékoľvek nástrekové poťahovacie zariadenia vrátane tých so spodným nástrekom alebo poťahovač panvového typu sa môže tiež použiť.

V závislosti od ich veľkosti, môžu byť tablety prijímané jednotlivo alebo v inom uskutočnení vynálezu, sa môžu plniť do rozpustných kapsúl s tvrdou škrupinou, ako sú želatínové kapsuly rôznych veľkostí v závislosti od požadovanej dávky lieku. Ak majú byť tablety uzavreté do kapsúl, pridáva sa k filmom potiahnutým tabletám antiadhézne činidlo, ako mastenec (v rozsahu od 0,1 do 4 % hmotnostných) a zamieša sa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady predstavujú výhodné uskutočnenia predkladaného vynálezu. Nasledujúce príklady ďalej opisujú látky a metódy používané pri uskutočňovaní vynálezu a sú určené iba na účely vysvetlenia a nie je ich zámerom žiadnym spôsobom obmedzovať rozsah alebo myšlienku tohto vynálezu alebo patentových nárokov. Všetky teploty sú vyjadrené v stupňoch Celzia, keď nie je uvedené inak a všetky veľkosti zŕn/ôk sú podľa US štandardov ASTM, keď nie je uvedené inak.

Príklad 1

Kompozícia ddl pre 50 mg tablety s nasledujúcim zložením sa pripraví podľa uvedeného opisu.

Kompozícia	Hmotnosť zložky v %	Hmotnosť finálnej kompozície v %
A: Jadro tabliet
ddl	71,4	65,763
Mikrokryštalická celulóza 24,3	22,359
Nátriumglykolát škrobu 3,0	2,762
Stearát horečnatý	1,3	1,184
B: Povlak (vztiahnuté	na 8 % povlak)
Eudragit L-30-D 55 (sušina) 87	6,892
Dietylftalát	13	1,039

(pH upravené na 5 ± 0,1)

Príprava tabliet ddl sa začne pridaním ddl, mikrokryštalickej celulózy, nátriumglykolát škrobu a prvej časti stearátu horečnatého na lisovanie do bubnového typu miešača. Zložky sa miešajú 10 ± 2 minúty. Pred miešaním, sa každá počiatočná prísada, ktorá je hrudkovitá, preoseje cez sito na rozmer častice 0,833 mm ( 20 mesh).

Namiešaná zmes sa potom preoseje cez sito na rozmer častice 0,370 mm (40 mesh) a znova sa vloží do bubnového typu miešača a znova sa mieša počas 10 ± 2 minút. Výsledná zmes sa potom predlisuje 1,9 cm razníkom s rovnou plochou. Výlisky sa potom na roztriedenie preosejú cez sitá na rozmer častice 1,651 mm (10 mesh) a 0,833 mm (20 mesh).

Potom sa vypočíta druhá časť stearátu horečnatého potrebná na tabletovanie a vložia sa do bubnového typu miešača s granulátom pripraveným na triedenie výliskov a mieša sa 10 ± 2 minúty. Výsledná zmes sa potom tabletuje, aby sa získala požadovaná hmotnosť a tvrdosť tabliet.

Aby sa pripravilo dostatočné množstvo suspenzie filmového povlaku na poťahovanie tabliet, prefiltruje sa Eudragit L-30-D 55 cez sito na rozmer častice 0,246 mm (60 mesh) kvôli odstráneniu akýchkoľvek hrudiek v ňom prítomných. Prefiltrovaný Eudragit sa odváži a potom sa pridá za miešania do vysmolenej nádoby obsahujúcej jednu polovicu požadovaného množstva vody. Zmes sa kontinuálne mieša počas 5 minút alebo pokiaľ nie je vizuálne zrejmá jednota zmesi. Z kontinuálneho miešania sa do nádoby pridá dietylftalát a miešanie pokračuje počas 20 minút alebo dokiaľ nie je vizuálne zrejmá jednotnosť zmesi. Potom sa použitím pufrových roztokov s pH 4 a pH 7 štandardizuje pH-meter. Za pokračujúceho miešania sa do nádoby pridáva roztok NaOH, dokiaľ nie je dosiahnuté pH 5,0 ± 0,1. Potom sa vodou upraví predpísaná hmotnosť poťahovacej suspenzie a miešanie pokračuje ďalších 10 minút.

Spôsob poťahovania tabliet využívajúci zariadenie s fluidným lôžkom a spôsobom nástreku zvrchu a vhodnou rozdeľovacou doskou umožňuje fluidizáciu produktu (tabliet) v strede.

Pred poťahovaním sa tablety predhrejú v poťahovacej jednotke na teplotu medzi 45 a 50 “C. Ako zodpovedajúca sa stanoví vstupná teplota 50 ± 2 °C. Intenzita nástreku sa upraví tak, že umožňuje jednotný povlak a zodpovedajúce sušenie povlaku. Ako postačujúci sa z dôvodu filmového povlaku stanoví prírastok hmotnosti asi 8 ± 0,5 %. Po poťahovaní sa tablety sušia približne 10 minút pri vstupnej teplote približne 50 °C.

Zistí sa, že takto vytvorený entericky potiahnutý ddl produkt poskytuje vynikajúcu ochranu proti žalúdočným kyselinám (pri pH 3), ale má vynikajúcu schopnosť uvoľnenia ddl pri pH vyšších ako 5.

Príklad 2

Výhodná 50 mg ddl kompozícia vo forme entericky potiahnutých tabliet sa pripraví podľa uvedeného opisu, ddl (50,00 mg), mikrokryštalická celulóza (17,00 mg), nátriumglykolát škrobu (2,10 mg) a prvá časť stearátu horečnatého na lisovanie (0,60 mg) sa vložia do vhodného bubnového typu miešača a mieša sa 10 ± 2 min. Pred miešaním, pokiaľ niektoré prísady vyžadujú odstránenie hrudiek sa preosejú cez sito na veľkosť častice 0,833 mm (20 mesh).

Namiešaná zmes sa potom preoseje cez sito na veľkosť častíc 0,370 mm (40 mesh) a znova sa vložia do bubnového typu miešača a mieša sa znova 10 ± 2 minúty. Výsledná zmes sa potom predlisuje 1,9 cm razníkom s rovnou plochou na získanie výliskov s hmotnosťou 1 ± 0,2 g a tvrdosťou 15 až 20 SCU. Výlisky sa potom na roztriedenie vedú cez sitá na veľkosť častíc 1,651 mm a 0,833 m (10 a 20 mesh).

Druhá časť stearátu horečnatého (0,3 g) na tabletovanie sa potom vloží do bubnového typu miešača s výliskami a mieša sa 10 ± 2 minúty. Výsledná zmes sa potom tabletuje použitím 0,476 cm guľatého hladkého, hlboko konkávneho raznika na požadovanú hmotnosť pri tvrdosti tabliet 3 až 6 SCU.

Pridanie určitého množstva suspenzie filmového povlaku vyjadrenej v g na 100 g, na poťahovanie 50 mg ddl tabliet, sa začne pridaním približne 50 g vody do vhodného zásobníka vybaveného miešacím mechanizmom. Zatiaľ čo sa voda mierne mieša, pridá sa do nej pomaly 33,33 g Eud

SK 285152 Β6 ragitu L 30 D-55. Pred pridaním do vody sa Eudragit L 30 D-55 preoseje cez sito na veľkosť častíc 0,246 mm (60 mesh).

K zmesi voda/Eudragit sa pridá 1,50 g dietylftalátu a kontinuálne sa mieša, dokiaľ sa dietylftalát úplne nerozpustí. Za stáleho miešania sa pomaly pridá dostatočné množstvo roztoku NaOH (0,1 až IN), aby sa upravilo pH suspenzie na 5,0. Za kontinuálneho miešania sa pridá voda na dosiahnutie predpísanej hmotnosti a suspenzia sa mieša ďalších 10 minút.

Spôsob poťahovania tabliet využívajúci prístroj Aeromatic Table-top (STREA-1) s fluidným lôžkom, so spôsobom nástreku zvrchu a vhodnou rozdeľovacou doskou umožňuje fluidizáciu produktu (tabliet) v strede. Podmienky poťahovania používané v spôsobe sú:

Dávka250 g

Nastavenie vyhrievania 60°C

Nastavenie ventilátora14

Vstupná teplota 50 °C

Čas predhriatia 5 min.

Rýchlosť nástreku, prvých 5 min. 4 g/min.

Rýchlosť nástreku, konečná 8 g/min.

Otvor dýz 1,1 mm

Objem vzduchu 120

Výstupná teplota 36 °C

Prírastok hmotnosti 8 %

Finálne sušenie pri nastavení vetráku 10 10 min.

Pred poťahovaním sa tablety predhrejú v poťahovacej jednotke na teplotu medzi 45 a 50 °C. Ako zodpovedajúca sa stanoví vstupná teplota 50 ± 2 °C. Rýchlosť nástreku sa upraví tak, aby umožňovala jednotný povlak a zodpovedajúce sušenie povlaku. Ako postačujúce sa z dôvodu filmového povlaku stanoví prírastok hmotnosti asi 8 ± 0,5 %. Po poťahovaní sa tablety sušia približne 10 minút pri vstupnej teplote približne 50 °C.

Zistí sa, že takto vytvorený enterický potiahnutý ddl produkt poskytuje vynikajúcu ochranu proti žalúdočnej kyseline (pri pH 3), ale má vynikajúcu schopnosť uvoľnenia ddl pri pH vyššom ako 5.

Claims

1. Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) jadro vo forme tablety, obsahujúce v kyslom prostredí labilné liečivo, ktorým je 2',3'-dideoxyinozín, za predpokladu, že toto jadro neobsahuje alkalizačné činidlo v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, a b) enterický povlak obklopujúci túto tabletu, pričom tento enterický povlak obsahuje alkalizačné činidlo, a kde tento enterický povlak prepožičiava jadru ochranu tak, že uvedenému jadru je poskytnutá ochrana v prostredí s nízkou hodnotou pH 3 alebo nižšou, zatiaľ čo je schopné uvoľniť liek pri hodnote pH 4,5 alebo vyššej, a kde prostriedok je bez ochrannej podkladovej vrstvy medzi jadrom a enterickým povlakom.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že enterický povlakový materiál, použitý na vytvorenie enterického povlaku, obsahuje polymér na enterické poťahovanie a aspoň jedno alkalizačné činidlo na zvýšenie hodnoty pH enterického povlakového materiálu na minimalizáciu nekompatibility medzi enterickým povlakom a jadrom labilným v kyslom prostredí.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y značujúci sa tým, že hodnota pH enterického povlakového materiálu je medzi 4,9 a 5,4.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná č u j ú c i sa tým,žealkalizačnýmčinidlom je hydroxid sodný.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že alkalizačné činidlo je vybrané zo súboru zahrnujúceho hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, oxid horečnatý a hydroxid horečnatý.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že polymér na enterické poťahovanie je vybraný zo súboru zahrnujúceho ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu a acetátftalát celulózy.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že enterickým povlakom je kopolymér kyseliny metakrylovej.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že polymér na enterické poťahovanie obsahuje vodnú disperziu akrylovej živice aniónového kopolyméru odvodeného od kyseliny metakrylovej a etylakrylátu s pomerom voľných karboxylových skupín k esterovým približne 1 : 1, a ktorý má strednú molekulovú hmotnosť približne 250 000, ktorá je dodávaná ako vodná disperzia obsahujúca 30 % hmotnostných suchej lakovej substancie od firmy Rohm-Pharma Co., Nemecko, pod označením Eudragit^R L-30-D 55.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyzná t u j ú c i sa tým, že enterický povlak ďalej obsahuje plastifikátor.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyzná ť u j ú c i sa tým, že plastifíkátorom je trietylcitrát, triacetín, tributylsebakát alebo polyetylénglykol.

11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, vyzná í u j ú c i sa tým, že plastifíkátorom je dietylftalát.

12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že jadro ďalej obsahuje spojivo.

13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, v y značujúci sa tým, že spojivo je vybrané zo súboru zahrnujúceho nátriumkarboxymetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidín, alginát draselný a alginát sodný.

14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, v y značujúci sa tým, že spojivom je mikrokryštalická celulóza.

15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, v y značujúci sa tým, že jadro ďalej obsahuje lubrikant.

16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, v y značujúci sa tým, že lubrikantom je stearát horečnatý.

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, v y značujúci sa tým, že jadro ďalej obsahuje látku napomáhajúcu rozpadu.

18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku ^vyznačujúci sa tým, že látka napomáhajúca rozpadu je vybraná zo súboru zahrnujúceho nátriumglykolát škrobu, zosietenú nátriumkarmelózu, kukuričný škrob a zosietený polyvinylpyrolidón.

19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 17, vyzná č u j ú c i sa tým, že látkou napomáhajúcou rozpadu je nátriumglykolát škrobu.

20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že má toto zloženie:

LÁTKA % (rozsah) Jadro Liečivo (didanozín) 1 -100 Mikrokryštalická celulóza 0-40 Nátriumglykolát škrobu 0-6 Stearát horečnatý 0-3

seliny metakrylovej a dietylftalát.

33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že plastifikátorom je dietylftalát.

34. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že polymérom kyseliny metakrylovej je Eudragit¹' L-30-D 55.

Koniec dokumentu

Povlak

Eudragit L-30-D 55

Dietylftalát

2-30

0,5-6,0

21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že tableta obsahuje 2,3 -dideoxyinozín v množstve dostatočnom na dosiahnutie dávky na podávanie dvakrát denne.

22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tableta obsahuje 2,3-dideoxyinozín v množstve dostatočnom na dosiahnutie dávky na podávanie jedenkrát denne.

23. Spôsob prípravy enterický potiahnutého farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa t ý m , žc zahrnuje: (a) miešanie v kyslom prostredí labilného liečiva, ktorým je 2',3'-dideoxyinozín, s alkalizačným činidlom v množstve, ktoré bude poskytovať liečivu ochranu, za vzniku zmesi vhodnej na tabletovanie; (b) tabletovanie uvedenej zmesi za vzniku jadier tabliet; (c) miešanie polyméru na enterické poťahovanie s alkalizačným činidlom za vzniku enterického povlakového materiálu na zvýšenie hodnoty pH enterického povlakového materiálu na minimalizáciu nekompatibility medzi entcrickým povlakom a jadrom labilným v kyslom prostredí; a (d) poťahovanie jadier tabliet uvedeným povlakovým enterickým materiálom.

24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že zmes obsahuje v kyslom prostredí labilné liečivo, spojivo a lubrikant.

25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že ďalej zahrnuje krok triedenia jadier tabliet na dosiahnutie jadier tabliet na enterické poťahovanie, ktoré majú rozmer medzi približne 0,833 a zhruba 1,651 mm.

26. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že uvedené tablety majú tvrdosť 3-6 SCU.

27. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že príprava enterického povlakového materiálu ďalej zahrnuje: (a) miešanie enterického povlakového polyméru s vodou za vzniku zmesi polyméru a vody; (b) miešanie plastifikátora so zmesou z kroku (a); a (c) miešanie alkalizačného činidla so zmesou z kroku (b) na zvýšenie pH zmesi na hodnotu od 4,9 do 5,4.

28. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že krok (c) poťahovanie ďalej zahrnuje kroky: (a) predhriatie uvedených tabliet v zariadení s fluidným lôžkom na nástrek s teplotou približne 45 až 50 °C; (b) postriekanie tabliet enterickým povlakovým materiálom; a (c) sušenie potiahnutých tabliet.

29. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že spojivom jc mikrokryštalická celulóza.

30. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že lubrikantomje stearát horečnatý.

31. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že látkou napomáhajúcou rozpadu je nátriumglykolát škrobu.

32. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že enterický povlak obsahuje kopolymér ky-