CZ301557B6

CZ301557B6 - Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy

Info

Publication number: CZ301557B6
Application number: CZ20010215A
Authority: CZ
Inventors: Ullah@Ismat; J. Wiley@Gary
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1998-08-06
Publication date: 2010-04-14
Also published as: PL345774A1; CN1338925A; CZ2001215A3; ZA993446B; SK285152B6; ATE268165T1; JP2002520350A; CA2337885A1; HUP0102659A3; EG23944A; ES2221188T3; AU750388B2; KR20010070981A; NO20010260D0; LT4844B; RO121082B1; EP1098635A1; HUP0102659A2; EE05021B1; AR019934A1

Abstract

Rešení poskytuje entericky potažený farmaceutický prostredek s vysokým obsahem léciva, který obsahuje jádro ve forme tablety, která se skládá z léciva citlivého na prostredí s nízkým pH nižším než 3, jako ddI, a která je opatrena enterickým povlakem tvoreným kopolymerem kyseliny metakrylové a plastifikátorem. Tablety mohou být ruzných velikostí a mohou být prijímány jednotlive nebo ve vetším poctu tablet, dostatecným k dosažení požadované dávky, která muže být uzavrena do rozpustné kapsle. Tablety mají výtecnou odolnost proti rozkladu pri pH nižším než 3, ale mají výtecnou schopnost uvolnit úcinnou látku léciva pri pH vyšším než 4,5. Je také popsán nový zpusob prípravy uvedeného farmaceutického prostredku.

Description

Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy

Předkládaný vynález je zaměřen na entericky povlečené farmaceutické prostředky ve formě tablet, které obsahují v kyselém prostředí labilní lék s vysokým obsahem účinné látky, jako je ddl, která je citlivá k prostředí o nízkém pH nižším než 3, a která obsahuje enterický povlak jako Eudragit L-30-D 55 a plastifíkátor, ale která nevyžaduje podkladový povlak. Tablety mají io výtečnou odolnost vůči rozpadu při pH nižším než 3, ale současně mají výtečné vlastnosti pro uvolnění účinné látky při pH vyšším než 4,5. Je také popsán nový způsob přípravy zmíněného farmaceutického prostředku.

ís Dosavadní stav techniky

Enterické povlékání je již užíváno po mnoho let k pozdržení uvolněni účinné látky z ústně přijímatelných forem dávek. V závislosti na složeni a/nebo tloušťce jsou enterické povlaky odolné vůči žaludečním kyselinám po požadovanou časovou periodu dřivé než se začnou rozkládat a dovolí pomalé uvolňování účinné látky v dolní části žaludku nebo v horní části tenkého střeva. Příklady některých enterických povlaků jsou popsány v patentu US 5 225 202, který je zde plně zahrnut formou odkazu. Jakje vyloženo v patentu US 5 2254 202, některé příklady dříve použitých povlaků jsou včelí vosk a glycerylmonostearát; včelí vosk, šelak a celulóza; a cetylalkohol, mastix a šelak, stejnějako šelak a kyselina stearová (US patent US 2 809 918); polyvinylacetát a ethy lcelulóza (US patent US 3 835 221); a neutrální kopolymer z esterů kyseliny polymetakrylové (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart a kol., Pharm. Tech., str. 64 až 71, duben 1984); kopolymery kyseliny metakrylové a methylesterů kyseliny metakrylové (Eudragity) nebo neutrální kopolymer z esterů kyseliny polymetakrylové obsahující stearáty kovů (Metha a kol., patenty US 4 728 512 a 4 794 001).

Většina polymerů pro enterické povlékání se stává rozpustná při pH 5,5 a výše, s maximem rychlosti rozpouštění při pH vyšších než 6,5.

Řada farmaceutických prostředků entericky povlékaných a/nebo s prodlouženým uvolňováním a způsoby přípravy těchto kompozic byly v oboru popsány. Dosavadní prostředky, avšak, mimo léčiv obsahují Často jako dodatek řadu zvláštních ingrediencí, jako plniva, tlumící činidla, pojivá a zvlhčovadla, všechny z nich se přidávají k objemu prostředek a snižují množství aktivního léčiva, které může být v prostředku obsaženo. Způsoby přípravy těchto dříve zmíněných farmaceutických prostředků vyžadují četné časově náročné kroky, včetně kroků podkladového a vnějšího povlékání. Mimoto mnohé z tčehto farmaceutických prostředků jsou určeny pro jejich doručení do nižšího Gl (gastrointestinálního) traktu, tj. do kolonu, jako protikladu k výše umístěným střevům, tj. duodenu tenkého střeva.

Patent US 5 225 202 popisuje entericky povlečené farmaceutické prostředky používající povlak neutralizovaného polymeru ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy (FHPMC). Popsaný farmaceutický prostředek obsahuje jádro z léku labilního v kyselém prostředí, látku napomáhající rozpadu, jedno nebo více tlumicích činidel, k zajištění dodatečné gastrické ochrany navíc k enterickému povlaku, stejnějako enterický povlak a plastifíkátor. Farmaceutický prostředek může také obsahovat jednu nebo více laktóz, cukr nebo škrobová plniva. Podle vynálezu popsaného v tomto odkazu, když jádro obsahuje účinnou látku, která je nekompatibilní s vrstvou enterického povlaku, je použita dodatečná podkladová vrstva, která působí jako fyzikální bariéra mezi jádrem a vnější vrstvou enterického povlaku, aby se zabránilo interakci v kyselém prostředí labilní účinné látky a kyselého enterického povlaku. Enterický povlak FHPMC zahajuje proces svého rozpouštění při pH 5,0. Způsob přípravy tohoto farmaceutického prostředku vyžaduje četné povlékací křiky, aby bylo možno aplikovat podkladový a potom enterický povlak.

-1CZ 301557 B6

Patent US 5 026 560 popisuje farmaceutickou kompozici a způsob přípravy řečené farmaceutického prostředku, kde farmaceutický prostředek obsahuje Nonpereilový povlak jádra vyrobený povlékáním saeharózy kukuřičným škrobem, nastříkáním jádra vodným pojivém v roztoku vody nebo ethanolu a postříkání práškem obsahující účinnou látku a nízko-substituovanou hydroxypropylcelulózu, následovaný aplikací enterického povlaku.

Patent US 4 524 060 uvádí pomalu se uvolňující farmaceutický prostředek, který dává prostředek trvale uvolňující účinnou látku pro léčbu pacientů s vysokým tlakem, a který obsahuje směs mikΐΰ romletého indoreminu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vodu, usměrňující činidlo, zvlhčovači činidlo, látku napomáhající rozpadu, směs má formu nelisovaných pelet a je pokryta enterickým povlakem nebo povlakem trvale uvolňujícím účinnou látku prostupným pro gastrointestinální šťávy.

Patent US 5 536 507 směřuje k farmaceutickému prostředku, opatřenému povlakem se zpožděným uvolňováním účinné látky nebo enterickým povlakem, kde aktivní složka v kompozici je určena k uvolnění převládajícího množství účinné látky v bodě blízko vstupu do tlustého střeva nebo v tlustém střevě při pH přibližně 6,4 až 7,0.

Farmaceutické prostředky, které obsahují účinnou látku nestabilní v kyselém prostředí jako v žaludku a které nejsou odpovídajícím způsobem pufrovány, vyžadují enterický ochranný povlak k zabránění uvolnění takového léčiva dříve než dosáhne střev.

ddl (také známý jako didanosin nebo 2',3'-dodeoxyinosin, a dodávaný na trh firmou Bristol25 Meyers Squibb Co. pod značkou Videx^(R)), je účinná látka labilní v kyselém prostředí, které má vzorec

a která se ukázala jako účinná při léčbě pacientů s virem HIV, který způsobuje AIDS. Byl uveden prostředek a způsob inhibice replikace HIV pomocí 2',3'-dÍdeoxyinosinu, viz patenty US 4 861 759, US 5 254 539 a US 5 616 566, které jsou zahrnuty do odkazů zde uvedených. Navíc nedávno, se Videx^(R) stal široce používaným jako komponenta nových léčebných směsí používaných k léčbě AISD. Je to také léčivo nestabilní v kyselém prostředí citlivé na prostředí o nízkém pH, a rozkládá se v žaludku.

Videx^(R) je běžně dostupný v rozmanitých formách dávek pro ústní podávání, včetně žvýkacích/disperzních pufrovaných tablet o koncentraci 25, 50, 100 nebo 150 mg didanosinu. Každá tableta je pufrována uhličitanem vápenatým a hydroxidem hořečnatým. Tablety Videxu^(R) také obsahují aspartan, sorbitol, mikrokrystalickou celulózu, Polyplasdon^íR), mandarinko-pomerančovou příchuť a stearát hořečnatá. Prášek pufrovaného Videxu^(R) pro orální roztok je dodáván pro orální aplikaci vjednodávkových baleních obsahujících 100, 167 nebo 250 mg didanosinu. Balení každé koncentrace produktu také obsahují citráto-fosforečnanový pufr (složený zdihydroxyfosforečnanu sodného, citrátu sodného a kyseliny citrónové) a sacharózu. Dětský prášek

-2CZ 301557 B6

Videxu^(R) určený pro orální roztok je také dostupný a pro orální aplikaci je dodáván v 113,4 nebo 226,8 gramových skleněných lahvičkách obsahujících alternativně 2 nebo 4 gramy didanosinu a může být před orálním použitím smíchán s komerčně dostupným antacidem.

Se zvláštním důrazem na tablety, ať požívané samotné či jako součást kombinace („koktailu“) léčebného režimu, běžné žvýkací/dispergovatelné pufrované tablety nejsou prospěšné z hlediska ulehčení jejich použití pacientem. Zatímco jiné produkty, které jsou součástí léčebného koktejlu AIDS jsou kapsle nebo tablety a lehce polykatelné, žvýkací/dispergovatelné pufrované tablety Videxu^(R) (zde označovaný jako „ddl“) musí být důkladně rozžvýkány, manuálně rozdrceny nebo io před dodáváním jednotně dispergovány ve vodě. Protože se ddl při kyselém pH rychle rozkládá, ddl, ve své žvýkací/dispergovatelné formě ajeho pufrovaný prášek pro orální roztok, obsahují pufrovaná Činidla a v dětské práškové formě jsou podávány s antacidy. Avšak přítomnost velkých množství antacidových komponent v přípravku může vést k významné gastrointestinální nerovnováze provázené těžkým průjmem. Mnoho pacientů si také stěžuje na velké žvýkací tablety ddl (dávka ~ 2 tablety každá o 2,1 g), chuť ddl nebo čas potřebný k disperzí tablet a objem kapaliny (113,648 ml) potřebné na dávku. Všechny tyto faktory, ve spojení se skutečností, že jiné analogické nukleosidové účinné látky se prodávají ve vhodnější formě dávek (tj. kapsle nebo menší tablety), si vynutily vývoj inovované formy dávek ddl, kterou lze snadno polknout a která nezpůsobuje nepříjemné vedlejší účinky.

Tudíž, je poskytnuta tableta obsahující lékové jádro a opatřená povlakem, který zabraňuje uvolnění léku v žaludku a umožňuje uvolnění účinné látky v tenkém střevě, čímž eliminuje potřebu antacidu, který může způsobovat gastro-intestinální nerovnováhu při trvalém užívání. Tak, farmaceutický prostředek, který obsahuje léčivo, které je nestabilní v kyselém prostředí, jako je žaludek, vyžaduje takový ochranný povlak k zabránění uvolnění takového léčiva dříve než dosáhne střev.

Podstata vynálezu

V souladu s předkládaným vynálezem se poskytuje entericky povlečený, farmaceutický prostředek s vysokým obsahem účinné látky, a způsob přípravy řečeného farmaceutického prostředku, který obsahuje léčivo, které se může rozkládat v prostředí s nízkým pH, ale které je od tohoto rozkladu chráněno enterickým povlakem. Farmaceutický prostředek podle vynálezu, který je výhodně ve formě tablet, obsahuje jádro, které obsahuje léčivo, jako je ddl, které je citlivé k prostředí o nízkému pH a popřípadě pojivo nebo plnivo, látku napomáhající rozkladu nebo bobtnací činidlo a lubrikant. Jádro dále obsahuje enterický povlak obalující jádro, který obsahuje kopolymer kyseliny metakrylové a plastifikátor.

Farmaceutická látka opatřená novým enterickým povlakem podle vynálezu poskytuje ochranu léčivu nebo účinné látce léčiva, jako ddl, při pH nižším než 3 (takových jako se nalézá v žaludku), ale umožní uvolnění léčiva při pH 4,5 nebo vyšším (která se nalézá v homí části střev).

Tudíž, farmaceutický prostředek podle vynálezu obvykle obsahuje účinné látky léčiva, které jsou chemicky nestabilní v kyselých prostředích. Farmaceutický prostředek podle vynálezu poskytuje výtečnou ochranu ve velmi vysokých prostředích (pH < 3), přičemž se neodkládá rychlé uvolnění v oblastech s pH vyšším než 4, ať je to homí část střev nebo dvanáctemíku.

Většina v oboru známých materiálů pro enterický povlak je kyselé povahy a tudíž může způsobovat chemickou nestabilitu, když se dostane do kontaktu s ingrediencemi nestabilními v kyselém prostředí. To je zvláště pravda za podmínek vysoké teploty a vlhkosti, které směs zažívá během vodného potahovacího procesu. Aby se minimalizovala tato kyselým prostředím způsobená nestabilita, aplikuje se obvykle ochranný povlak nebo podkladový povlak a enterický povlak mezi částice, kuličky, pelety, tablety atd. Tento ochranný povlak fyzicky odděluje úěin-3CZ 301557 B6 nou látku léčiva labilní v kyselém prostředí od kyselého enterického povlaku, a tak zlepšuje stabilitu formace. Proces aplikace takového podkladového povlaku však často znamená Četné obtížné a časově náročné kroky. Navíc podkladový povlak může způsobit zpoždění v uvolnění účinné látky léčiva.

Takto je popsán způsob, při kterém mohou být tablety, kuličky, pelety a/nebo částice obsahující účinnou látku léčiva labilní v kyselém prostředí úspěšně potaženy vodným enterickým povlakem bez použití ochranného povlaku nebo podkladového povlaku. Tento způsob zahrnuje zvýšení pH roztoku suspenze pro enterické povlékání použitím alkalizačních činidel. pH povlékací suspenze je zvýšeno pod bod, při kde by se ztrácela enterická celistvost polymeru. Proces může také zahrnovat vmíchání pojiv, jako natriumkarboxymethylcelulózy, plniv, jako mikrokrystalické celulózy, látek napomáhajících rozpadu jako natriumglykoloátu, škrobu, a dalších excipientů, jako oxidu hořečnatého, které jsou relativně zásadité povahy, do přípravků jader určených k enterickému povlečení. Zvýšení pH povlékací suspenze poskytuje vyšší stabilitu prostředku pro účinnou látku léčiva v jádře, která je labilní v kyselém prostředí. Jako výsledek, zde neexistuje nesnášenlivost a není potřeba podkladový povlak mezi účinnou látkou léčiva labilní v kyselém prostředí a kyselým enterickým povlakem. Tento způsob nejen eliminuje nákladný dodatečný krok podkladového povlékání, ale dovoluje rychlejší uvolnění účinné látky léčiva, jelikož dodatečná podkladová vrstva prodlužuje uvolnění účinné látky léčiva.

Způsob podle předkládaného vynálezu ilustruje příprava vysoce koncentrovaných (až do 99,5 %) (nepovlékaných) tablet, pro účinné látky léčiva labilní v kyselém prostředí, jako ddl, při použití vodného procesu. Není vyžadováno žádné specializované zařízení, jelikož běžné míchání, lisovací tabletovací a potahovací zařízení bylo shledáno jako postačující pro tvorbu tablet a povlékání.

V trávicím traktu, povlečené tablety projdou nejprve skrz žaludek. Doba průchodu žaludkem je přibližně 2 hodiny a pH této oblasti je přibližně 1 až 3. Složky enterického povlaku dovolující léčivému jádru, aby zůstalo v podstatě nedotčené a tak zabraňují, aby farmakologicky aktivní složka byla uvolněna v této oblasti nebo kyselině proniknout skrz obal tablety. Tablety potom projdou skrz tenké střevo, kde se rozpustí většina složek enterického povlaku a uvolní zde farmakoíogicky aktivní látku. Ve směru normálního toku skrz něj, se tenké střevo skládá z duodena, jejuna a ilea. Doba průchodu skrz tenké střevo je přibližně 2 až 4 hodiny a pH v těchto oblastech je přibližně od 5 do přibližně 7,2.

Tak jak se používá zde, „enterický povlak“ je polymemí materiál nebo materiály, které obalují lékové jádro. Polymemí materiál enterického povlaku podle předkládaného vynálezu neobsahuje jakoukoliv aktivní sloučeninu, tj. podle předkládaného vynálezu jakékoliv léčebné aktivní činidlo. Výhodně podstatná část nebo celý polymemí materiál enterického povlaku je rozpouštěn dříve než je lék nebo terapeuticky aktivní Činidlo uvolněno z dávkové formy tak, že je dosaženo zpož40 dění rozpuštění lékového jádra. Vhodným polymerem citlivým na pH je polymer který se rozpustí v trávicích šťávách při vyšší hladině pH (pH vyšší než 4,5), takové jako je v tenkém střevě, a proto dovolí uvolnění farmakologicky aktivní látky v oblasti tenkého střeva ne v horní části gastrointestinálního traktu, jako je žaludek.

Polymemí povlakový materiál je vybrán tak, že terapeuticky aktivní činidlo je uvolnčno, když dávková forma dosáhne tenké střevo nebo oblast, ve které je pH větší než pH č,5. Upřednostňované jsou povlékací na pH sensitivní materiály, které zůstávají neporušené v prostředí žaludku o nižším pH, ale které se rozpadají nebo rozpouštějí při pH, které se běžně vyskytuje v tenkém střevě pacienta. Enterický polymemí povlakový materiál se začíná rozpouštět ve vodném roztoku při pH mezi asi 4,5 až asi 5,5. Chování enterických polymerů v závislosti na pH je podle předkládaného vynálezu takové, že se významné rozpouštění polymemího enterického povlaku nevyskytne, dokud dávková forma neopustí žaludek. pH tenkého střeva se postupně zvyšuje z asi 4,5 do asi 6,5 v duodenálním bulbu do asi 7?2 ve vzdálené části tenkého střeva (ileu). Aby se zajistila předvídatelná rozpustnost odpovídající průchozímu času tenkým střevem, asi 3 hodiny, umožnilo se reprodukovatelně uvolňování tam, povlak by se měl začít rozpouštět v průběhu rozsahu pH

-4CZ 301557 B6 duodena a rozpouštění by mělo pokračovat v průběhu rozsahu pH tenkého střeva. Proto, množství enterického polymemího povlakového materiálu by mělo být takové, že se v podstatně rozpustí přibližně 3 hodiny průchozího Času tenkým střevem.

Farmaceutické léčivo přítomné v jádru je účinná látka léčiva labilní v kyselém prostředí jako ddl, pravastatin, erytromycin, digoxin, pankreatin, ddA, ddC a podobné. Předkládaný vynález není těmito účinnými látkami léčiv limitován a mohou být rovněž použity jiné účinné látky léčiva. Vynález je obzvláště přizpůsoben farmaceutickým kompozicím, jako tabletám, které jako lék obsahují ddl. ddl je přítomen v množství až asi do 95 % prostředku v povlékaných tabletách.

io

V jádru může být přítomno jedno nebo více pojiv nebo plniv. Mikrokrystalická celulóza (PH101) je preferovaným pojivém nej vhodnějším pro zde uvedené použití. Příklady ostatních pojiv, které mohou být použitý zahrnují natriumkarboxymethylcelulózu Avicel™ pHIOl, Avicel RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Ceolus™ (FMC Corp.). ProSolv™ (Edward Mendell Co.),

Methocel™ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinylpyrrolidin, alginát draselný a alginát sodný.

Jádro prostředku podle vynálezu, může také obsahovat jednu nebo více látek napomáhajících rozpadu nebo bobtnadlo, jako natriumglykolát škrobu prodávaný pod ochrannou známkou

EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (zesítěná natriumkarboxymethylcelulóza) (FMC Corp.), natrium-kros karmeláza, kukuřičný škrob nebo zesítěný polyvinylpyrrolidin. Mazivo jako stearát hořečnatý, se může použít při přípravě nepovlékaných tablet, zvláště jako lubrikant pro operaci lisování a tabletování.

Jádro používané ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu se tvaruje do tablet, přednostně kulatých, bikonvexních tablet o průměru přibližně 0,48 cm. Vynález však není limitován velikostí tablet a mohu se vyrobit tablety o různých velikostech. Tablety o menších velikostech jsou však výhodné, jelikož projdou lehčeji skrz žaludek než tablety větších velikostí. Pokusy ukázaly, že tablety podle předkládaného vynálezu, které mají jádro obsahující ddl jako léčivo, mají stej30 nou biologickou dostupnost jako zrnka popsaná v související patentové přihlášce US 4 09/083 597, která byla podána 22. května 1998. V závislosti na velikosti tablet, mohou být přijímány jednotlivě nebo se množství tablet postačující k dosažení zvláštní dávky může enkapsulovat do rozpustné kapsle.

V alternativním ztělesnění předkládaného vynálezu, může být jádro připraveno způsobem granulování za vlhka, při použití jakýchkoliv zvlhčovačích granulačních pojiv (pokud je to potřeba) obecně užívaných v oboru, jako je předželatinovaný škrob, polyvinylpyrrolidin, HPMC natriumkarboxymethylcelulóza, alginát draselný nebo sodný. Granulace za vlhka obsahuje kroky přípravy granulí vhodných pro tabletování mícháním směsi obsahující lék, pojivo, a popřípadě látku napomáhající rozpadu a plnivo; přidání předem určeného množství vody nebo granulačního rozpouštědla, aby se vytvořila vlhká hmota směsi; tvarování vlhké hmoty směsi do granulí, aby se usnadnilo sušení; sušení vlhkých granulí k odstranění přebytečné vlhkosti; roztřídění suchých granulí na granule vhodné pro tabletování, a přidání lubrikantu, jednoho nebo více plniv, jednoho nebo více pojiv, popřípadě látky napomáhající rozpadu a dalších excipientů potřebných pro table45 to vání granulí.

Enterický povlak podle předkládaného vynálezu zahrnuje kopolymer kyseliny metakrylové, plastifikátor, a dostatečné množství NaOH k upravení pH suspenze. Také mohou být použity další alkalizační činidla, jako hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, natriumkarboxymethylcelulóza, oxid hořečnatý a hydroxid hořečnatý.

Při utváření enterický povlékaného farmaceutického prostředku podle vynálezu, se používá enterický povlékací roztok Eudragitu L-30-D 55. Eudragit L-30-D 55 je vodná disperze akrylové pryskyřice, aniontový kopolymer odvozený od kyseliny metakrylové a ethylakrylátu s poměrem volných karboxylových skupin kenterovým přibližně 1:1, a střední molekulární hmotností při-5CZ 301557 B6 bližně 250 000, která je dodávána jako vodní disperze obsahující 30 % hmotnost/hmotnost suché lakové substance, a je dodávána Rohm-Pharma Co., Německo. Jelikož jde o povlak na vodném základu, nejsou používána žádná nebezpečná nebo životnímu prostředí škodlivá organická rozpouštědla.

Ačkoliv Eudragit L-30-D 55 je preferovaný povlékací polymer, vynález není v tomto směru limitován a jiné polymery pro enterické povlékání známé v oboru, jako ftalát hydroxypropylmethylcelulózy HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF typ 200731) a HP55S dostupné od Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalát polyvinylacetátu (Colorcon io Ltd.), Sureteric™ (ftalát polyvinylacetátu) (Colorcon Ltd.), nebo Aquateric™ (ftalát acetátu celulózy) (FMC Corp.) a podrobné se mohou použít.

Enterický povlak také výhodně obsahuje plastifikátor, kterým je přednostně diethylftalát, ačkoliv vynález není v tomto směru limitován a mohou se použít jiné plastifikátory jako triethylcitrát (Citroflex-2), triacetin, tributylsebakát nebo polyethelenglykol.

Enterický povlak používaný v předkládaném vynálezu je podstatně jednodušší pro proces než přetím popsané povlékací systémy, a je obzvláště výhodný pro povlékání malých průměrů, nízkou hmotnost Částic (tablet) s minimálními výrobními problémy (lepení/třídění) bez potřeby organických rozpouštědel.

Obecně, kde jádro obsahuje léčivo, které je neslučitelné s enterickou potahovou vrstvou, se může použít podkladová vrstva, která se může skládat z jedné nebo více látek tvořících film nebo plastifikátorů, a která působí jako fyzická bariéra mezi jádrem a vnější vrstvou enterického povlaku.

Avšak, na rozdíl od dříve popsaných povlaků jako jsou povlaky uvedené v patentu US 5 225 202, nový farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu, jako výsledek nového způsobu použitého při přípravě prostředku podle předkládaného vynálezu a úprava pH povlaku, nevyžadují podkladový povlak jelikož potřeba takové izolační vrstvy je eliminována zvýšením pH vodné povlékací suspenze. Jelikož je povlak konstruován k rozkladu při pH 5,5, enterický povlak aplikovaný při pH 5 umožňuje relativně rychlý rozklad ve střevech, jelikož je vyžadováno pouze malé množství dodatečné alkality k zvýšení pH na 5,5,

Výhodné složení pro přípravu 50mg nepovlékaných tablet je uvedeno dále:

Látka	Množství (mg) na tabletu
Jádro tablety
Léčivo (didanosin)	50,00
Mikrokrystalická celulóza	17,00
Natriumglukolát škrobu	2,10
Stearát horečnatý (pro lisování)	0,60
Stearát hořečnatý (pro tabletování)	0.30
Čistá hmotnost nepovlékaných tablet	70,00
Výhodné složení pro přípravu suspenze enterického filmového povlaku k potažení nepovleče-
ných 50 mg tablet je uvedeno dále.
Látka	Množství (mg) na 100 g
Povlak
Eudragit L-30-D 55	66,67
Diethylftalát	3,00
Čištěná voda	podle potřeby
(pH je upraveno na 5±0,l roztok NaOH)

-6CZ 301557 B6

Procentický rozsah ingrediencí ve výše uvedených kompozicích pro nepovlékané tablety a enterický filmový povlak je vysvětlen v následující tabulce:

Látka	% (rozsah)
Jádro
Léčivo (didanosin)	1 až 100
Mikrokrystalická celulóza	0až40
Natriumglukolát škrobu	0 až6
Stearát horečnatý	0až3
Povlak
Eudragit L-30-D 55	2až30
Diethylftalát	0,5 až 6,0

Enterický povlékaný farmaceutický prostředek ve formě tablet může být připraven způsobem, který zahrnuje kroky smísení léčiva labilního v kyselém prostředí, pojiva/plniva, jako mikrokrystalické celulózy, desintegrantu, jako natriumglykolát škrobu, a první části lubrikantu, jako stearát hořečnatý, pro lisování, v bubnovém typu míchače, čímž se připraví suchá směs. Směs je potom proseta a vrácena do míchače k druhému promíchání. Výsledná směs je potom stlačena io nebo lisována a potom tvarována do formy malých granulí. Potom se vypočítá druhá část stearátu hořečnatého, lubrikantu pro tabletování, a míchá se v bubnovém typu míchače s prosátými granulemi. Výsledná směs je pak tvarována na tablety (nepovlékané), které mají požadovanou hmotnost a tvrdost.

Tablety pak mohou být povlečeny suspenzí tvořící enterický filmový povlak obsahující Eudragit L-30-D 55 a plastifikátor (diethylftalát), při použití povlékacího zařízení s fluidním ložem se způsobem vrchního nástřiku, jako je jednotka Aeromatic Table-top STREA-1 a potom sušeny. Během přípravy suspenze pro filmový tah, se po suspenze přidává roztok NaOH dokud není dosaženo pH 5,0±0,l. Úprava suspenze pro filmový potah na pH 5 eliminuje potřebu podkladové nebo izolační vrstvy. Výhodou je zde, že enterické povlékání při pH 5 dovoluje relativně rychlý rozpad ve střevech, jelikož je potřeba pouze malé množství alkality k dosažení pH 5,5. Úprava pH suspenze na 5,0±0,l není kritická. pH může být upraveno až na 5,4, jak může být potřeba u specifických kompozicí. Ačkoliv zařízení s fluidním ložem se způsobem vrchního nástřiku je výhodné, není vynález v tomto směru limitován, a jakékoliv nástřikové povlékací zařízení, včetně těch se spodním nástřikem, nebo povlékač pánvového typu se může také použít.

V závislosti na jejich velikosti, mohou být tablety přijímány jednotlivě nebo, v jiném ztělesnění vynálezu, se mohou plnit do rozpustných kapslí s tvrdou skořepinou, jako jsou želatinované kapsle různých velikostí v závislosti na požadované dávce léku. Jestliže mají být tablety uzavřeny do kapslí, přidává se k filmem potaženým tabletám antiadhezní činidlo, jako mastek (v rozsahu od 0,1 do 4 % hmotnostních) a zamíchá se.

Příklady použití vynálezu 35

Příklady představují výhodná ztělesnění předkládaného vynálezu. Následující příklady dále popisují látky a metody používané při provádění vynálezu a jsou určeny pouze pro účely vysvětlení, a není jejich záměrem žádným způsobem omezovat rozsah nebo myšlenku tohoto vynálezu nebo patentových nároků. Všechny teploty jsou vyjádřeny ve stupních celsia, ledaže je uvedeno jinak a všechny velikosti zm/ok jsou podle US standardů ASTM, ledaže je uvedeno jinak.

-7CZ 301557 B6

Příklad 1

Kompozice ddl pro 50mg tablety o následujícím složení se připraví podle níže uvedeného popisu.

Kompozice	Hmotnost složení v %	Hmotnost finální kompozice v %
A: Jádro tablet
ddl	71,4	65,763
Mikrokrystalická celulóza	24,3	22,359
Natriumglykolát škrobu	3,0	2,762
Stearát hořečnatý	1,3	1,184
B: Povlak (vztaženo na 8%
povlak)
Eudragit L-30-D 55 (sušina)	87	6,892
Diethylftalát	13	1,039

(pH upraveno na 5±0,1)

Příprava tablet ddl se zahájí přidáním ddl, mikrokrystalické celulózy, natriumglykolátu škrobu a první částí stearátu hořeČnatého pro lisování do bubnového typu míchače. Složky se míchají po 10±2 minuty. Před mícháním, se každá počáteční přísada, která je hrudkovitá, proseje přes síto io pro rozměr částice 0,833 mm (20 mesh).

Namíchaná směs se potom proseje přes síto pro rozměr částice 0,370 mm (40 mesh) a znovu se vloží do bubnového typu míchače a znovu se míchá po dobu 10±2 minut. Výsledná směs se pak předlisuje 1,9 cm razníkem s rovnou plochou. Výlisky se pak pro roztřídění prosejí přes síta pro rozměr částice 1,651 mm (10 mesh) a 0,833 mm (20 mesh).

Potom se vypočítá druhá část stearátu hořeČnatého potřebná pro tabletování a vloží se do bubnového typu míchače s granulátem připraveným pro třídění výlisků a míchá se 10±2 minuty. Výsledná směs se potom tabletuje, aby se získala požadovaná hmotnost a tvrdost tablet.

Aby se připravila dostatečná množství suspenze filmového povlaku pro povlékání tablet, zfiltruje se Eudragit L-30-D 55 přes síto pro rozměr Částice 0,246 mm (60 mesh) k odstranění jakýchkoliv hrudek v něm přítomných. Zfiltrovaný Eudragit se zváží a pak se přidá za míchání do vysmolené nádoby obsahující jednu polovinu požadovaného množství vody. Směs se kontinuálně míchá po dobu 5 minut nebo pokud není vizuálně patrná jednota směsi. Za kontinuálního míchání se do nádoby přidá diethyIftalát a míchání pokračuje po dobu 20 minut nebo dokud není vizuálně patrná jednotnost směsi. Potom se použitím pufřových roztoků s pH 4 a pH 7 standardizuje pHmetr. Za pokračujícího míchání se do nádoby přidává roztok NaOH dokud není dosaženo pH 5,0±0,1. Potom se vodou upraví předepsaná hmotnost povlékací suspenze a míchání pokračuje po dalších 10 minut.

Způsob povlékání tablet využívající zařízení s fluidním ložem a způsobem nástřiku svrchu a vhodnou rozdělovači deskou umožňuje fluidizaci produktu (tablet) ve středu,

Před povlékáním se tablety předehřívají v povlékací jednotce na teplotu mezi 45 a 50 °C. Jako odpovídající se stanoví vstupní teplota 5,0±2 °C. Intenzita nástřiku se upraví tak, že umožňuje jednotný povlak a odpovídající sušení povlaku. Jako postačující se z důvodu filmového povlaku stanoví přírůstek hmotnosti asi 8±0,5 %. Po povlékání se tablety suší přibližně 10 minut při vstupní teplotě přibližně 50 °C.

Zjistí se, že takto vytvořený enterický povlečený ddl produkt poskytuje výtečnou ochranu proti žaludečním kyselinám (při pH 3), ale má výtečnou schopnost uvolnění ddl při pH vyšších než 5.

-8CZ 301557 B6

Příklad 2

Výhodná 50 mg ddl kompozice ve formě entericky povlékaných tablet se připraví podle níže uvedeného popisu, ddl (50,00 mg), mikrokrystalická celulóza (17,00 mg), natriumglykolát škrobu (2,10 mg) a první část stearátu hořečnatého pro lisování (0,60 mg) se vloží do vhodného bubnového typu míchače a míchá se po 10±2 minut. Před míchám, pokud některé přísady vyžadují odstranění hrudek se prosejí přes síto pro velikost částice 0,833 mm (20 mesh).

Namíchaná směs se potom proseje přes síto pro velikost částic 0,370 m (40 mesh) a novu se vloží do bubnového typu míchače a míchá se znovu po 10±2 minuty. Výsledná směs se pak předlisuje 1,9 cm razníkem s rovnou plochou k získání výlisků o hmotnosti l±0,2 g a tvrdosti 15 až 20 SCU. Výlisky se potom pro roztřídění vedou přes síta pro velikost částic 1,651 mm a 0,833 mm (10 a 20 mesh).

Druhá část stearátu hořečnatého (0,3 g) pro tabletování se potom vloží do bubnového typu míchače s výlisky a míchá se po 10±2 minuty. Výsledná směs se pak tabletuje použitím 0,476cm kulatého hladkého, hluboce konkávního razníku na požadovanou hmotnost při tvrdosti tablet 3 až 6 SCU.

Přidání určitého množství suspenze filmového povlaku vyjádřené vg na 100 g, pro povlékání 50mg ddl tablets, se zahájí přidáním přibližně 50 g vody do vhodného zásobníku vybaveného míchacím mechanismem. Zatímco se voda mírně míchá, přidá se do ní pomalu 33,33 g Eudragitu L 30 D-55. Před přidáním do vody se Eudragit L 30 D-55 proseje přes síto pro velikost částic

0,246 mm (60 mesh).

K. směsi voda/Eudragit se přidá 1,50 g diethylftalátu a kontinuálně se míchá dokud se diethylftalát úplně nerozpustí. Za stálého míchání se pomalu přidá dostatečné množství roztoku NaOh (0,1 až IN), aby se upravilo pH suspenze na 5,0. Za kontinuálního míchání se přidá voda k dosažení předepsané hmotnosti a suspenze se míchá dalších 10 minut.

Způsob povlékání tablet používají přístroj Aeromatic Table-top (STŘE A-1) s fluidním ložem, se způsobem nástřiku svrchu a vhodnou rozdělovači deskou umožňuje fluidizaci produktu (tablet) ve středu. Podmínky povlékání používané v způsobu jsou;

Vsázka 250 g

Nastavení vytápění 60 °C

Nastavení ventilátoru 14

Vstupní teplota 50 °C

Doba předehřátí 5 min

Rychlost nástřiku, prvních 5 min. 4 g/min.

Rychlost nástřiku, konečná 8 g/min

Otvor trysek 1,1 mm

Objem vzduchu 120

Výstupní teplota 36 °C

Přírůstek hmotnosti 8 %

Finální sušení při nastavení větráku 10 10 min

Před povlékáním, se tablety předehřejí v povlékací jednotce na teplotu mezi 45 a 50 °C. Jako 50 odpovídající se stanoví vstupní teplota 50±2 °C. Rychlost nástřiku se upraví tak, aby umožňovala jednotný povlak a odpovídající sušení povlaku. Jako postačující se z důvodu filmového povlaku stanoví přírůstek hmotnosti asi 8±0,5 %. Po povlékání se tablety suší přibližně 10 minut při vstupní teplotě přibližně 50 °C.

-9CZ 301557 B6

Zjistí se, že takto vytvořený entericky povlečený ddl produkt poskytuje výtečnou ochranu proti žaludeční kyselině (při pH 3), ale má výtečnou schopnost uvolnění ddl při pH vyšších než 5.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY io 1. Entericky povlečená farmaceutická tableta, vyznačující se tím, že obsahuje

a) jádro ve formě tablety, obsahující v kyselém prostředí labilní lék, kterým je
2',3'-dideoxyinosin (ddl), přičemž jádro dále obsahuje lubrikant, za předpokladu, že toto jádro neobsahuje alkalizační činidlo; a

b) entericky povlak obklopující tuto tabletu, kde tento enterický povlak propůjčuje uvedenému 15 jádru ochranu tak, že uvedenému jádru je poskytnuta ochrana v prostředí o nízké hodnotě pH 3 nebo nižší, zatímco je schopno uvolnit lék při pH 4,5 nebo vyšším, přičemž enterický povlakový materiál, použitý pro vytvoření enterického povlaku, obsahuje polymer enterického povlaku a alespoň jedno alkalizační činidlo pro zvýšení pH enterického povlakového materiálu k minimalizaci nekompatibility mezi enterickým povlakem a jádrem labilním v kyselém prostředí a kde

20 mezi jádrem a enterickým povlakem není umístěna žádná ochranná vrstva.

enterického povlakového materiálu je mezi 4,9 a 5,4.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z činidlem je hydroxid sodný.

se tím, že hodnota pH se tím, že alkalizaěním se tím, že alkalizační

činidlo je vybráno ze souboru zahrnujícího hydroxid draselný, uhličitan vápenatý, natřiumkarboxymethylcelulózu, oxid hořečnatý a hydroxid hořečnatý.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer pro enterické povlekání je vybrán ze souboru zahrnujícího ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu a acetát-ftalát celulózy.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že enterickým povlakem je kopolymer kyseliny methakrylové.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že polymer pro 40 enterické povlékání obsahuje vodnou disperzi akrylové pryskyřice aniontového kopolymeru odvozeného od kyseliny metakrylové a ethylakiylátu s poměrem volných karboxylových skupin k esterovým přibližně 1:1, a majícím střední molekulovou hmotnost přibližně 250 000, která je dodávána jako vodná disperze obsahující 30 % hmotn./hmotn. suché lakové substance.

45
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedený enterický povlak dále obsahuje plastifikátor.
9, Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že plastifíkátorem je triethylcitrát, triacetin, tributylsebakát nebo polyethylenglykol.
10, Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že plastifikátoremje diethylftalát

-10CZ 301557 B6
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro dále obsahuje pojivo.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedené 5 pojivo je vybráno ze souboru zahrnujícího natriumkarboxymethylcelulózu, hydroxypropylmethyícelulózu, polyvinylpyrrolidin, alginát draselný a alginát sodný.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedeným pojivém je mikrokrystalická celulóza.

iú
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že jádro dále obsahuje lubrikant,
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedeným is lubrikantem je stearát hořečnatý.
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, obsahuje látku napomáhající rozpadu.

že jádro dále

20
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedená látka napomáhající rozpadu je vybrána ze souboru zahrnujícího natriumglykolát škrobu, zesítěnou natriumkarmellózu, kukuřičný škrob a zesítěný polyvinylpyrrolidon.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedenou 25 látkou napomáhající rozpadu je natriumglykolát škrobu.

19, Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má toto složení:

Látka % (rozsah) Jádro Lék (didanosin) laž 100 Mikrokrystalická celulóza 0až40 Natriumglykolát škrobu 0až6 Stearát hořečnatý 0až3 Povlak Kopolymer methakrylové kyseliny (Eudragit L-30-D 55) 2 až 30 Diethylftalát 0,5 až 6,0

20, Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená tableta obsahuje 2',3'-dideoxyinosin v množství dostatečném k dosažení dávky pro podávání dvakrát denně.

35 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedená tableta obsahuje 2',3'-dideoxyinosin v množství dostatečném k dosažení dávky pro podávání jednou denně.