DE60025201T2

DE60025201T2 - System für wirkstofffreisetzung im unteren verdauungstrakt

Info

Publication number: DE60025201T2
Application number: DE60025201T
Authority: DE
Inventors: Yumio Shinjuku-ku KUDO; Hiroki Shinjuku-ku UESHIMA; Kazuya Shinjuku-ku SAKAI
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-09
Filing date: 2000-06-09
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2020-06-10
Also published as: US6972132B1; AU5108200A; EP1184038A4; ATE314091T1; WO2000074720A1; US20050249800A1; CA2376261A1; DE60025201D1; EP1184038A1; EP1184038B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur oralen Aufnahme eines Materials, von dem erwünscht ist, dass es an einen unteren Teil des Magendarmtraktes geliefert wird, und dass es selektiv in den unteren Teil des Magendarmtraktes liefert. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein System, das ohne zu versagen und schnell ein Material selektiv zu einem unteren Teil des Magendarmtraktes liefert, ohne dass es durch eine Änderung des pH-Wertes in dem Magendarmtrakt bedingt durch eine Variation der bakteriellen Flora beeinflusst wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, die sich im unteren Teil des Magendarmtraktes auflöst, umfassend eine Verbindung <A> mit einem Molekulargewicht von 1000 oder weniger und mit einer Disulfidbindung, und ein Polymer mit einem Molekulargewicht von mehr als 1000 und mit einer Eigenschaft, dass es durch Enterobakterien zersetzt wird und/oder einer Eigenschaft, dass es bedingt durch eine Verringerung des pH-Wertes aufweicht, anschwillt oder aufgelöst wird; ein gebildetes Produkte, das solch eine Zusammensetzung umfasst; und eine Zubereitung, die ein solches gebildetes Produkt umfasst.
STAND DER TECHNIK
Die Ablieferung eines Medikaments spezifisch an den Dickdarm in dem Magendarmtrakt resultiert in einer erhöhten therapeutischen Wirkung durch lokale Akkumulierung des Medikaments bei der Behandlung lokaler Magendarmtrakterkrankungen wie der ulcerativen Kolitis und klonalen Erkrankungen. Im Fall einer solchen Verabreichung können, weil keinerlei Absorption des Medikaments zustande kommt, bevor es den Dickdarm erreicht, Nebenwirkungen, die der systemischen Zirkulation des Medikaments zuzuschreiben sind sowie der Verlust des Medikaments vor dem Erreichen der Position, an der es wirksam ist, verringert werden.
Unter Erwartung dieser Tatsachen wurden viele Berichte bezüglich eines Systems gemacht, das ein Medikament abliefert, das auf den Dickdarm gerichtet ist, und diese werden grob in die folgenden drei Gruppen eingeteilt.
Eine erste Gruppe umfasst ein System, das ein Medikament als Reaktion auf eine Änderung des pH-Wertes freisetzt. In dem Fall einer allgemeinen enterisch-beschichteten Zubereitung, von der vielfach berichtet wurde, kann es bedingt durch einen großen biogenen Einfluss oder durch die Ernährung zu einer Änderung in dem pH-Wert innerhalb eines Tages in dem Magendarmtrakt kommen, so dass die Zubereitung in dem oberen Teil des Dünndarms aufgelöst wird, oder, im Gegenteil, dass sie ohne Auflösen ausgestoßen wird. Daher kann man nicht sagen, dass die Dickdarm-spezifische Verabreichung eines Medikaments ohne Versagen realisiert werden kann. Zudem wird ein System offenbart, bei dem eine enterische Beschichtung außen als säurelösliche Beschichtung aufgetragen wird, das so hergestellt wird, dass es eine Verringerung in dem pH-Wert bedingt durch eine Säure, die in dem Dickdarm hergestellt wird, ausnutzt (JP 10-152431A). Jedoch ist das System, da die Auflösung als Reaktion einer geringen Änderung in dem pH Wert notwendigt ist, anfällig für den Einfluss einer Änderung in der bakteriellen Flora und Ähnlichem in dem Dickdarm, und es ist schwierig, ein Medikament Dickdarm-spezifisch ohne zu versagen zu verabreichen.
Eine zweite Gruppe umfasst ein System, das ein Medikament zeitabhängig freisetzt (JP 7-72130B, JP 7-196477A, EP 0384646B und JP 7-2650A und 7-10745A). Die Freisetzungspositionen von diesen werden durch die Migrationszeit der Zubereitung in dem Magendarmtrakt gesteuert, so dass die Freisetzung des Medikaments sehr anfällig für biogene Einflüsse der Bewegung des Magendarmtraktes ist, oder der Diät oder dem pathologischen Zustand. Dementsprechend kommt es zu Problemen. In dem Fall, in dem die Verweildauer der Zubereitung in dem Dünndarm zu lang ist, wird sie in dem Dünndarm aufgelöst. In dem Fall, in dem die Verweilzeit der Zubereitung in dem Dünndarm und dem großen Darm zu kurz ist, wird sie ausgestoßen, ohne dass sie aufgelöst wird. Daher ist es schwierig, ein Medikament in eine spezifizierte Region eines unteren Teils des Magendarmtraktes ohne zu versagen abzuliefern.
Eine dritte Gruppe umfasst Systeme, die Enterobakterien verwenden, die in den letzten Jahren Gegenstand einer wachsenden Anzahl von Studien waren. Diese Systeme werden grob in zwei Systeme eingeteilt. Eines ist ein System, in dem die Zubereitung ein Azopolymer oder ein Disulfidpolymer enthält, das durch die reduzierende Aktivität von Enterobakterien zersetzt und aufgelöst wird (J. Kopecek et al., Pharmeceutical Research, Bd. 9, Nr. 12, S. 1540–1545, 1992; Y. Kimura et. al., POLYMER, Bd. 33, Nr. 24, S. 5294–5299, 1992 und WO91/11175). Ein anderes ist ein System, in dem die Zubereitung ein Polysaccharid enthält, das durch die Polysaccharid-zersetzende Aktivität von hauptsächlich anaeroben Bakterien in dem Darm zersetzt und aufgelöst wird (JP 5-508631 A, W.G. Cook et al., Pharmaceutical Research, Bd. 10, Nr. 10, S223, 1993).
Wie berichtet wurde, ist die reduzierende Aktivität der Enterobakterien hoch, unterscheidet sich nur wenig zwischen den Spezies der Bakterien und wird weniger durch eine Änderung in der bakteriellen Flora bedingt durch eine Erkrankung oder Ähnliches beeinflusst (T. Mitsuoka: Metabolism of Enteric Flora, S. 1–17, Academic Printing Center (1988)). Jedoch ist in dem System unter Verwendung eines Azopolymers oder eines Disulfidpolymers, das bis jetzt offenbart wurde, die Zersetzungsgeschwindigkeit des Polymers langsam (J. Kopecek et al., Pharmaceutical Research, Bd. 9, Nr. 12, S. 1540–1545, 1992). Insbesondere in dem Fall eines Azopolymers gibt es ein Bedenken bezüglich der Herstellung giftiger Substanzen, die sich aus der Azobindung ableiten, so dass es zu dem Problem kommt, dass das System eine langfristige Verwendung auch unter Berücksichtigung der Sicherheit nicht durchsteht.
Von dem System, das ein Polysaccharid verwendet, kann man annehmen, dass es ein weniger schweres Sicherheitsproblem hat, da es eine Substanz verwendet, die ursprünglich als Nahrungsmittelfaser verwendet wurde. Im Allgemeinen haben diese Substanzen Probleme. Sie werden in dem Dickdarm mit langsamen Zersetzungsgeschwindigkeiten zersetzt (W.G. Cook et al., Pharmaceutical Research, Bd. 10, Nr. 10, S223, 1993). In dem Zustand einer Erkrankung geht deren Auflösung bedingt durch eine Änderung in der enterobakteriellen Flora nicht weiter, insbesondere bei einer Verringerung anaerober Bakterien, die die häufigsten Bakterien sind, die Polysaccharide zersetzen (T. Mitsuoka: Metabolism of Enteric Flora, S. 1–17, Academic Printing Center (1988)).
Ein Beispiel des Systems, das ein Polysaccharid verwendet, ist eines, das Chitosan verwendet. Chitosan, das eine Art eines Polysaccarids ist, durchläuft eine Zersetzung durch Enterobakterien und weicht auf oder löst sich auf als ein Ergebnis einer Verringerung in dem pH-Wert in dem Dickdarm. Daher wird es häufig in einem Medikamentenverabreichungssystem verwendet, das auf den Dickdarm gerichtet ist (JP 4-41422A und 4-247026A). Jedoch ist die Aktivität von Enzymen wie der Chitosanase und Lysozym, die Chitosan zersetzen, in dem Darm nicht ausreichend und es wird daher angenommen, dass der Mechanismus der Zersetzung des Chitosan-Systems von einer Verringerung des pH Wertes in dem Dickdarm abhängt. Daher kommt es zu dem Problem, dass die Funktion des Systems stark durch die Variation des pH-Wertes im Dickdarm in dem biogenen Zustand oder der Änderung der enterobakteriellen Flora in einem erkrankten Zustand beeinflusst wird.
Zudem wurde ein System vorgeschlagen, das CODES genannt wird, das dahingehend vorgesehen ist, eine Dickdarm-spezifische Medikamentenverabreichung zu erzielen, die den Einfluss der Variation des pH-Wertes in dem Dickdarm vermeidet, und das Medikament in dem Dickdarm freisetzt, und zwar mittels der Steuerung der Zeit (WO 95/28963). Dies ist ein System, das darin ein Saccharid enthält, das in eine organische Säure durch die Verwendung von Enterobakterien in dem Dickdarm metabolisiert werden wird, und das mit einem säurelöslichen Film beschichtet ist, der mit der organischen Säure aufgelöst wird. Jedoch ist auch dieses System dahingehend fraglich, ob es eine Dickdarm-spezifische Medikamentenverabreichung ohne zu versagen ermöglicht oder auch nicht.
Daher ist ein Dickdarm-spezifisches fehlerfreies und schnelles Medikamentenverabreichungssystem erwünscht, das nicht durch eine Änderung oder einen Unterschied in dem pH-Wert in dem Dickdarm zwischen Individuen, durch die Aufnahme von Nahrungsmitteln oder Ähnlichem oder einer Änderung der enterobakteriellen Flora beeinflusst wird.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System zur Verabreichung eines Materials bereit zu stellen, das selektiv auf einen unteren Teil des Magendarmtraktes gerichtet ist, das ohne Fehler und schnell ist, ohne durch eine Variation des pH-Werts oder einer Änderung der enterobakteriellen Flora beeinflusst zu werden. Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, ein gebildetes Produkt, das solch eine Zusammensetzung umfasst, und eine Zubereitung, die so ein gebildetes Produkt umfasst, bereit zu stellen. Noch genauer ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System bereit zu stellen, zur oralen Aufnahme eines Materials, von dem erwünscht ist, dass es an einen unteren Teil des Magendarmtraktes geliefert wird, und das es selektiv an den unteren Teil des Magendarmtraktes abliefert. Das System hat die oben genannten Probleme gelöst, die in dem Stand der Technik beobachtet wurden, genauer gesagt, die Probleme der Empfindlichkeit gegenüber Einflüssen durch verschiedene Faktoren, die durch den biogenen Zustand bedingt sind, wie eine Variation des pH-Wertes, eine Änderung in der enterobakteriellen Flora oder einer Bewegung des Magendarmtraktes und einen Einfluss der Aufnahme von Nahrungsmitteln. Es ist auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, ein gebildetes Produkt, das solch eine Zusammensetzung umfasst, und eine Zubereitung, die solch ein gebildetes Produkt umfasst, bereit zu stellen. Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Kapsel, einen Film, eine Folie oder einen Beschichtungsfilm usw. als das geformte Produkt bereit zu stellen.
Die vorliegenden Erfinder haben ausgiebige Studien durchgeführt, um die oben beschriebenen Aufgaben zu lösen. Als ein Ergebnis haben sie herausgefunden, dass sich eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, umfassend eine Verbindung <A> mit einem Molekulargewicht von 1000 oder weniger und mit einer Disulfidbindung (hiernach als "Verbindung <A>" abgekürzt), und ein Polymer mit einem Molekulargewicht von mehr als 1000 und einer Eigenschaft, dass es durch Enterobakterien zersetzt wird und/oder einer Eigenschaft, dass es bedingt durch eine Verringerung des pH-Wertes aufweicht, anschwillt oder aufgelöst wird (hiernach als "Polymer " abgekürzt), schnell in einem Filmzersetzungstest auflöst, der in einer Pseudo-Darmumgebung durchgeführt wird, und dass sich die Zusammensetzung selektiv in einem unteren Teil des Magendarmtraktes in einem Tierexperiment auflöst. Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf dieser Entdeckung vervollständigt.
Hiernach wird die vorliegende Erfindung dargestellt werden.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält.
Ein zweiter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Domäne, die eine Verbindung <A> enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die ein Polymer enthält.
Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Verbindung <A>, ein Polymer und eine Substanz enthält, die die Auflösungsgeschwindigkeit im untern Magendarmtrakt steuert.
Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein gebildetes Produkt zur Freisetzung eines aktiven Inhaltsstoffes <C> in dem unteren Magendarmtrakt zur Verfügung, das ein geformtes Produkt der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt umfasst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält.
Ein fünfter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie wenigstens einen aktiven Inhaltsstoff <C>, eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält, mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
Ein sechster Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung, die einen aktiven Inhaltsstoff <C> und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel enthält, mit der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet ist, die dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält und zudem mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
Ein siebter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein System zur peroralen Aufnahme eines Materials zur Verfügung, von dem gewünscht ist, dass an den unteren Magendarmtrakt geliefert wird und im unteren Magendarmtrakt selektiv freigesetzt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält, und ein enterischer Polymerfilm verwendet werden.
Ein achter Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein System zur peroralen Aufnahme eines Materials zur Verfügung, von dem gewünscht ist, dass an den unteren Magendarmtrakt geliefert wird und in dem unteren Magendarmtrakt selektiv freigesetzt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Material, von dem gewünscht ist, dass es an den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, mit einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt beschichtet ist oder dazu hinzugefügt wird, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält, und das zusätzlich mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Fotografie, die eine Zeichnung ersetzt, die eine Oberfläche eines Films zeigt, der als ein Ergebnis von Beispiel 1 erhalten wurde, wobei (a) den Zustand vor dem Test zeigt und (b) die Ergebnisse zeigt, die durch Verwendung des Carbonatpuffers erhalten wurden.
2 ist eine Fotografie, die eine Zeichnung ersetzt, die eine Oberfläche eines Films zeigt, der als ein Ergebnis von Beispiel 1 erhalten wurde, die die Ergebnisse mit einer Suspension aus Cecum (Blinddarm)-Inhaltsstoffen illustriert.
3 ist eine Fotografie, die eine Zeichnung ersetzt, die eine Oberfläche eines Films zeigt, der als ein Ergebnis des vergleichenden Beispiels 1 erhalten wurde, wobei (a) den Zustand vor dem Test zeigt und (b) die Ergebnisse, die durch Verwendung des Carbonatpuffers erhalten wurden, zeigt.
4 ist eine Fotografie, die eine Zeichnung ersetzt, die eine Oberfläche eines Films zeigt, der als ein Ergebnis des vergleichenden Beispiels 1 erhalten wird, die die Ergebnisse mit einer Suspension aus Cecum-Inhalten illustriert.
5 ist ein Diagramm, das den chronologischen Zustand von nahtlosen Kapseln in dem Magendarmtrakt im Verhältnis zur vergangenen Zeit nach der Verabreichung der nahtlosen Kapseln an eine Ratte (n = 3) mit Fütterungszustand darstellt.
6 ist eine Fotografie, die durch die Verwendung eines digitalen Mikroskops aufgenommen wurde, die die Ergebnisse von Auflösungstests des Gussfilms, der in Beispiel 5 hergestellt wurde, und des Gussfilms der vergleichenden Zusammensetzung zeigt. (a) stellt den Gussfilm, der in Beispiel 5 hergestellt wurde, dar, und (b) stellt den Gussfilm, der in dem vergleichenden Beispiel 2 hergestellt wurde, dar. In jeder Fotografie zeigt die linke Seite (der Film sieht weiß aus) die Ergebnisse des Schüttelns in Carbonatpuffer und die rechte Seite zeigt die Ergebnisse des Schüttelns in der Suspension aus Cecum-Inhalten.
7 ist ein Diagramm, das die chronologischen Blutwerte eines Modell-Medikaments und eines Marker-Medikaments nach Verabreichung der beschichteten Kapseln in Beispiel 6 an einen Hund illustriert.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Hiernach wird die vorliegende Erfindung im Detail dargestellt.
Zuerst wird jede Komponente und die Begriffe, die hierin verwendet werden, erklärt werden.
Der Begriff "unterer Magendarmtrakt" wie er hierin verwendet wird, bedeutet Ileum und Teile des Dickdarms. Der Begriff "Ileum" bezeichnet einen dritten Teil des Dünndarms, der zum Duodenum und Jejunum weiterführt. Der Begriff "Dickdarm" bedeutet eine Position an der Stelle, die aus Cecum, Dickdarm (Kolon) und Rektum besteht. Der Begriff "Cecum/Caecum" bezieht sich auf den Bilddarm (cul-de-sac), der am Dickdarm beginnt und in einem Ende, an dem sich das Ileum öffnet. In dem unteren Magendarmtrakt erhöhen sich die Enterobakterien ab dem Ileum und in dem Dickdarm leben sie in vielen Arten und großen Zahlen.
Der Begriff "Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein funktionelles Material, das sich selektiv in dem unteren Magendarmtrakt auflöst. Die "Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt" der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung <A> und ein Polymer enthält. Sie kann zudem eine Substanz enthalten, die ihre Fähigkeit zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt steuert. Die Substanz, die die Auflösungsgeschwindigkeit steuert, kann in eine Substanz, die eine Widerstandsfähigkeit gegen das Auflösen in dem Dünndarm vermittelt, und eine Substanz, die das Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt beschleunigt, aufgeteilt werden.
Die "Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt" der vorliegenden Erfindung kann eine Zusammensetzung sein, in der die Verbindung <A> und das Polymer einheitlich vermischt sind, eine Zusammensetzung, in der sie in einer spezifischen Reihenfolge enthaften sind, oder eine Zusammensetzung, in der sie vollständig zufällig und nicht-einheitlich enthalten sind. Jedoch ist eine Zusammensetzung, in der die Domäne, die die Verbindung <A> enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die das Polymer enthält, bevorzugt. Genauer gesagt, eine Zusammensetzung, in der die Partikel, die die Verbindung <A> enthalten, einheitlich in einer Matrix dispergiert sind, die das Polymer enthält, und hauptsächlich aus dem Polymer besteht. Die Partikel, die die Verbindung <A> enthalten, sind wünschenswerter Weise solche, die ausreichend klein im Vergleich zu der Filmdicke sind, wenn sie in die Zusammensetzung zum Auflösen in dem untern Magendarmtrakt" formuliert werden, und die eine enge Partikelgrößenverteilung aufweisen.
Der Begriff "Matrix", wie er hierin verwendet wird, zeigt den Zustand an, in dem das Polymer alleine oder in Mischung existiert, das in eine einheitliche Mischung oder Zusammensetzung integriert ist. Der Begriff "Domäne" bezieht sich auf den Zustand, bei dem eine Komponente, die mit einer Matrix inkompatibel ist, dispergiert wird und fast einheitlich in der Matrix lokalisiert ist. Die Matrix, die Domänen aufweist, hat Eigenschaften, die sich von denen einer einfachen Mischung oder einfachen Zusammensetzung, die aus den gleichen Komponenten bestehen, unterscheiden.
Die Matrix kann eine Substanz enthalten, die das Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt steuert.
Die "Verbindung <A> mit einem Molekulargewicht von 1000 oder weniger und mit einer Disulfidbindung", die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, hat die Eigenschaft, dass sie in kleinere molekulare Verbindungen als ein Ergebnis der Spaltung der Disulfidbindungen bedingt durch Reduktion durch Enterobakterien zersetzt wird, so dass eine Verbesserung der Wasserlöslichkeit und/oder Acidität der Zersetzungsprodukte besser als die der Verbindung <A> ist. Solch eine Verbesserung in der Wasserlöslichkeit bedeutet, dass, wenn die Zusammensetzung Wasser enthält oder mit Wasser in Kontakt kommt, dass Partikel, die die Verbindung <A> enthalten, als ein Ergebnis der Reduktionsreaktion durch Enterobakterien aufgelöst werden. Dieses wiederum trägt zur Bildung von Mikrolöchern in dem Film bei. Dieses beschleunigt das Eindringen von Wasser in das Lumen in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung oder bewirkt, dass Enterobakterien ausreichend in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eindringen können. Als ein Ergebnis kann die Auflösbarkeit der Zusammensetzung erhöht werden. Auf der anderen Seite trägt eine Erhöhung in der Acidität zum Aufweichen, Anschwellen oder Auflösen des spezifizierten Polymers, das in der vorliegenden Erfindung bereit gestellt wird, bei. Eine erhöhte Acidität und erhöhte Wasserlöslichkeit, die gleichzeitig und synergistisch vermittelt werden, tragen zur Auflösung des Films in dem unteren Magendarmtrakt bei.
Die Verbindung <A> umfasst ein Oligopeptid, das ein Aminosäurederivat mit einer Disulfidbindung ist, an das Cystein oder ein Peptid, das Cystein enthält, durch die Disulfidbindungen gebunden ist. Die Verbindung <A> umfasst nicht nur natürlich abgeleitete, sondern auch Peptide, die aus der D-Form oder L-Form der Aminosäuren synthetisiert werden können. Spezifische Beispiele der Verbindung <A> umfassen L-Cystin, D-Cystin, DL-Cystin, Diglycylcystin, Cystamin, L-Cystinyldiglycin, Glutathiondisulfid usw. sowie die Aminosäurederivate mit einer Disulfidbindung und das Thioglycolsäuredisulfid (HOOC-R-S-S-COOH/R stellt eine niedere Alkylengruppe dar) sowie ein synthetisches niedermolekulares organisches Molekül. Cystine (L-Cystin, D-Cystin, DL-Cystin oder eine optionale Mischung davon) sind mehr bevorzugt.
Die Zugabemenge der Verbindung <A> ist nicht sonderlich eingeschränkt, solange es zu keinem Problem bei der Bildung der Zubereitungen kommt. Genauer gesagt, die Verbindung <A> kann in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 1 bis 90% vorhanden sein. Sie kann in dem System der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 1 bis 90% enthalten sein. In dem gebildeten Produkt der Erfindung kann sie in einem Verhältnis von 1 bis 90% vorhanden sein. In dem Fall, in dem sie in dem Beschichtungsfilm verwendet wird, ist bevorzugt, dass sie in einem Verhältnis von 10 bis 80% in dem Beschichtungsfilm verwendet wird. Das "%" Zeichen, wie es hierin verwendet wird, bezieht sich auf den Prozentanteil des Gewichts pro Gewicht und die Werte basieren jeweils auf dem Trockengewicht.
In dem Fall, in dem sie in der Zusammensetzung verwendet wird, insbesondere in dem gebildeten Produkt oder dem Beschichtungsfilm der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung <A> vorzugsweise in dem Basismaterial in dem Zustand von Partikeln dispergiert. Die Reduktion durch die Enterobakterien bewirkt, dass die Disulfidbindungen gespalten werden, und als ein Ergebnis wird die Verbindung <A> in niedermolekulargewichtige Verbindungen zersetzt, um die Wasserlöslichkeit der Zersetzungsprodukte zu erhöhen. Nach dem Kontakt mit Feuchtigkeit werden eine große Anzahl von Mikrolöchern auf dem Teil gebildet, auf dem die Verbindung <A> in der Form von Partikeln existierte. Dieses beschleunigt das Eindringen von Wasser in die Lumina in die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, oder die Enterobakterien dringen ausreichend in die Zusammensetzung ein. Daher kann die Auflösungsfähigkeit der Zusammensetzung weiter erhöht werden.
Das "Polymer " mit einem Molekulargewicht von mehr als 1000 und mit einer Eigenschaft, das es durch Enterobakterien zersetzt wird und/oder einer Eigenschaft, dass es bedingt durch eine Verringerung des pH-Wertes aufgeweicht, anschwillt oder aufgelöst wird, bedeutet ein Polymer mit einem Molekulargewicht von mehr als 1000 mit der Eigenschaft, dass es durch Protease, Lysozym und Polysaccharidasen usw. der Enterobakterien aufgelöst wird, mit der Eigenschaft, dass es durch eine Verringerung in dem pH-Wert aufgeweicht, anschwillt oder aufgelöst wird, d. h. durch eine Erniedrigung des pH-Wertes in dem Bereich der Neutralität zu einer erhöhten Acidität, oder mit beiden Eigenschaften. Das gleichzeitige Zustandekommen der Zersetzung durch die Enterobakterien und des Aufweichens, Anschwellens oder Auflösens bedingt durch eine Verringerung in dem pH-Wert, des Auflösens der Zusammensetzung, die das Polymer enthält, genauer gesagt, des Beschichtungsfilms in dem unteren Magendarmtrakt schreitet weiter fort, so dass das Material, von dem gewünscht wird, dass es in den Magendarmtrakt abgegeben wird, schneller und positionsspezifisch freigesetzt werden kann. Daher ist das Polymer vorzugsweise ein Polymer mit der Eigenschaft, dass es durch Enterobakterien zersetzt wird, und dass die Eigenschaft hat, durch eine Verringerung in dem pH-Wert aufzuweichen, anzuschwellen oder aufgelöst zu werden. Das Molekulargewicht, wie es hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen durchschnittlichen Wert, der entweder ein zahlendurchschnittlicher Wert oder ein gewichtsdurchschnittlicher Wert sein kann.
Das Polymer kann grob in zwei Gruppen eingeteilt werden, d. h. ein natürliches kationisches Polymer wie Chitosan und ein synthetisches kationisches Polymer wie ein Acrylsäure-basierendes kationisches Polymer. Spezifische Beispiele des Polymers umfassen Chitosan als das natürliche kationische Polymer und Dimethylaminoethylmethacrylat/Methylmethacrylat/Butylmethacrylat- Copolymer (z. B. mit dem Markennamen: Eudragit E (Rhoem GmbH, Deutschland)), Polyvinylacetaldiethylaminoacetat (z. B. mit dem Markennamen: AEA (Sankyo Company, Limited)) usw. als das synthetische kationische Polymer. Ein natürliches kationisches Polymer ist bevorzugt, mehr bevorzugt kann Chitosan erwähnt werden.
Als das Polymer können zwei oder mehrere der oben erwähnten Polymere als Mischung verwendet werden. In diesem Fall ist eine Kombination aus einem natürlichen kationischen Polymer und einem synthetischen kationischen Polymer bevorzugt. Die Kombination aus unterschiedlichen Arten von Polymeren kann die Funktion des Polymers verbessern, wie durch das Vermitteln einer Wasserwiderstandsfähigkeit oder das Steuern der Auflösungsgeschwindigkeit. Zum Beispiel kann die Wasserwiderstandsfähigkeit durch das Kombinieren mit einem hydrophoben Polymer, das säurelöslich ist, und das schwer mit Wasser anschwillt, als das synthetische kationische Polymer verbessert werden.
Chitosan ist eine deacetylierte Verbindung, die durch die Behandlung von Chitin erhalten werden kann, das in großen Mengen in Crustacaen wie Krabben und Hummern enthalten ist, üblicher Weise mit konzentriertem Alkali und durch vollständiges oder teilweise Deacetylieren der Acetylgruppen. Es hat eine lineare Polysaccharidstruktur, die aus 2-Amino-2-deoxy-D-glucose besteht, die durch β-1,4-Bindungen verbunden sind. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Chitosan kann jegliches mit einem Grad an Deacetylierung von 40 bis 60 Mol% sein, eines mit einem Deacetylierungsgrad von 60 Mol% oder mehr usw. sein. Es ist keineswegs auf den Organismus, von dem es abgeleitet wird, das Aufreinigungsverfahren und das Deacetylierungsverfahren usw. eingeschränkt. Zu Erhöhung der Auflösbarkeit in dem unteren Magendarmtrakt beträgt der Grad der Deacetylierung vorzugsweise 60 bis 98 Mol%.
Das Polymer kann in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 10 bis 99% vorhanden sein, und kann in diesem System in einem Verhältnis von 10 bis 99% vorhanden sein. In dem gebildeten Produkt der vorliegenden Erfindung kann es in einem Verhältnis von 10 bis 99% verwendet werden. In dem Fall, in dem es in dem Beschichtungsfilm verwendet wird, ist es bevorzugt, dass es in einem Verhältnis von 10 bis 80% in dem Beschichtungsfilm verwendet wird. Das "%" Zeichen, wie es hierin verwendet wird, ist der Prozentanteil des Gewichts pro Gewicht und die Werte basieren jeweils auf dem Trockengewicht.
Wenn die Polymere in Kombination verwendet werden, kann ein Mischungsverhältnis von z. B. natürlichem kationischen Polymer und synthetischem kationischen Polymer 99/1 bis 1/99 betragen. Das Mischverhältnis beträgt vorzugsweise 99/1 bis 30/70 und mehr bevorzugt 99/1 bis 50/50.
Zu der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung kann zusätzlich zu den oben genannten Komponenten eine Substanz hinzugegeben werden, die die Auflösungsgeschwindigkeit in dem unteren Magendarmtrakt steuert. Die Substanz, die die Auflösungsgeschwindigkeit steuert, umfasst eine Substanz zur Vermittlung einer Widerstandsfähigkeit, so dass die Zusammensetzung sich nicht in dem Dünndarm auflösen wird, und eine Substanz, die das Auflösen der Zusammensetzung in dem unteren Magendarmtrakt beschleunigt. Die Substanz zur Vermittlung einer Widerstandsfähigkeit gegen das Auflösen in dem Dünndarm umfasst ein wasserunlösliches Polymer wie Ethylcellulose, Agar, Pektin, Metallsalz, Carrageenan, vernetztes Polysaccharid oder Protein oder hydrophobes Polymer, das säurelöslich ist, und das schwer mit Wasser anschwillt, wie Dimethylaminoethylmethacrylat/Methylmethacrylat/Butylmethacrylat-Copolymer oder Polyvinylacetaldiethylaminoacetat. Die Substanz, die das Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt beschleunigt, umfasst Polymere wie Gelatine, Pektin, Stärke und Cellulose. Die Substanzen, die die Auflösungsgeschwindigkeit steuern, können allein oder als Kombination von zwei oder mehren von diesen in der Zusammensetzung zum Auflösen in dem Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Auf der anderen Seite kann es in dem Fall von Medikamenten mit einer hohen Wasserlöslichkeit dazu kommen, dass das Medikament als ein Ergebnis des langsamen Einbringens von Wasser trotz der Vermittlung einer Widerstandsfähigkeit gegen das Auflösen ausläuft. In diesem Fall kann zur Verhinderung des Eindringens von Wasser eine wasserabstoßende Substanz wie Magnesiumstearat zu dem Segment hinzugefügt werden, das das Medikament enthält, oder eine Substanz, wie ein hydrogeniertes Öl, kann um das Segment beschichtet werden, die das Medikament enthält, so dass das Auslaufen des Medikaments verhindert werden kann.
Die Substanz zur Vermittlung einer Widerstandsfähigkeit gegen das Auflösen in dem Dünndarm kann das Anschwellen oder das Auflösen des Polymers, z. B. des Polymers in der Zusammensetzung in dem Dünndarm verhindern. In dem Fall, bei dem die Substanz, die das Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschleunigt, gleichzeitig zu der Zusammensetzung hinzugefügt wird, kann die Zersetzung der Zusammensetzung durch gastrointestinale Enzyme (z. B. der Verdau von Gelatine durch Protease) verhindert werden.
Die Substanz, die das Auflösen im unteren Magendarmtrakt verhindert, ist ein Polymer, das durch Protease, Lysozym oder ein Polysaccharid-zersetzendes Enzym der Bakterien zersetzt wird, und kann das Auflösen der Zusammensetzung beschleunigen.
Die zugegebene Menge und das Mischungsverhältnis der Substanzen, die die Auflösungsgeschwindigkeit im untern Magendarmtrakt steuern, kann sich stark abhängig von der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung und der Form davon unterscheiden.
Die Substanz zur Vermittlung einer Widerstandsfähigkeit gegen das Auflösen in dem Dünndarm kann in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 0,1 bis 80% enthalten sein. In dem gebildeten Produkt kann sie in einem Verhältnis von vorzugsweise 0,1 bis 80% verwendet werden. In dem Beschichtungsfilm kann sie vorzugsweise in einem Verhältnis von 0,1 bis 70% verwendet werden. Die Substanz, die das Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschleunigt, kann in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 0,1–80% enthalten sein. In dem gebildeten Produkt kann sie in einem Verhältnis von vorzugsweise 0,1–80% verwendet werden. In dem Beschichtungsfilm kann sie in einem Verhältnis von vorzugsweise 0,1 bis 70% verwendet werden. Das "%" Zeichen, wie es hierin verwendet wird, ist das Prozentzeichen des Gewichts pro Gewicht und die Werte basieren jeweils auf dem Trockengewicht.
Das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst z. B. ein Verfahren, in dem eine Suspension, die die Verbindung <A> enthält, und eine Lösung, die das Polymer enthält, vermischt und getrocknet werden, ein Verfahren, in dem Verbindung <A> in einer Lösung dispergiert wird, die die Verbindung enthält, und getrocknet wird, und ein Verfahren, in dem die Verbindung <A> und das Polymer vermischt werden, ein geeignetes Lösungsmittel dazu hinzugegeben wird, um das Polymer darin aufzulösen, und die Mischung wird einheitlich gemacht und dann getrocknet.
Des Weiteren kann zu der Zusammensetzung zum Auflösung in dem unteren Magendarmtrakt eine Substanz zur Steuerung ihrer Auflösungsgeschwindigkeit hinzugegeben werden. In diesem Fall umfasst das Verfahren für die Zugabe ein Verfahren, in dem eine Lösung oder Suspension, die durch das Auflösen oder Suspendieren einer Substanz zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit in einem geeigneten Lösungsmittel unter optionalem Erwärmen erhalten wird, eine Suspension, die die Verbindung <A> enthält, und eine Lösung, die das Polymer enthält, optional unter den Bedingungen des Erwärmens vermischt werden, und dann getrocknet werden; ein Verfahren, bei dem eine Suspension der Verbindung <A> und eine Lösung des Polymers mit einer Lösung oder einer Suspension vermischt werden, die durch das Auflösen unter Erwärmen oder Suspendieren der Substanz zum Steuern der Auflösungsgeschwindigkeit erhalten wird, optional unter wärmenden Bedingungen, und die Mischung wird getrocknet; ein Verfahren, bei dem die Verbindung <A>, das Polymer und die Substanz zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit vermischt werden, ein geeignetes Lösungsmittel zum Auflösen oder Suspendieren des Polymers und der Substanz zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit unter optionalem Erwärmen hinzugefügt wird, und die Mischung einheitlich gemacht und getrocknet wird, usw. Das für die Herstellung verwendete Lösungsmittel ist Wasser oder eine saure Lösung, die pharmazeutisch geeignet ist.
Nach dem Trocknen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird das Trocknen durch natürliches Trocknen oder durch Trockenblasen mit Erwärmen durchgeführt. Zum Beispiel wird die Zusammensetzung getrocknet, während sie auf ein Produkt gesprüht oder beschichtet und getrocknet wird. Auch wird z. B., wenn die Zusammensetzung eine thermoplastische Substanz enthält, die Zusammensetzung gekühlt und verfestigt, bevor sie getrocknet werden kann. Zu dem Zeitpunkt der Produktion ist es wichtig, dass Folgende zu berücksichtigen. Das heißt, während des Trocknens oder nach dem Trocknen kann (1) in dem Fall, in dem eine flüchtige Säure in dem Produktionsverfahren verwendet wird, eine Befeuchtungsbehandlung die Effizienz des Erwärmens der Säure, (2) die Effizienz des Trocknens durch die geeignete Verwendung eines organischen Lösungsmittels usw. erhöhen.
In diesen Produktionsverfahren kann eine Substanz, von der gewünscht wird, dass sie in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, vor dem Trocknen hinzugefügt werden.
Ein gebildetes Produkt oder ein Gegenstand kann durch die Bildung der Zusammensetzung zum Auflösen in dem Magendarmtrakt in einer geeigneten Form zu dem Zeitpunkt des Trocknens durch das oben erwähnte Verfahren erhalten werden. Durch Verwendung einer geeigneten Gussform zu dem Zeitpunkt des Trocknens des gebildeten Produkts kann die Zusammensetzung in verschiedene Formen wie eine Nadel, ein Stab, mikrofeine Partikel, ein Schwamm, ein Ring usw. geformt werden. Die gebildeten Produkte der vorliegenden Erfindung sind solche, die durch Nassformen gebildet werden können, wie eine Kapsel, ein Film, eine Folie, ein Beschichtungsfilm zur Verwendung in der Zubereitung, eine Faser, ein stabartiges Produkt, Körner, Pulver usw., zur Aufnahme des aktiven Inhaltsstoffes. Auch können die gebildeten Produkte der vorliegenden Erfindung verarbeitete Produkte enthalten, d. h. Fließgewebe, gewebte oder gehäkelte Fasern, Flocken und Beschichtungen auf anderen Materialien.
In der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung <A> in dem Zustand eines Pulvers, einer Suspension (einschließlich einer partikelförmigen Suspension) oder einer Lösung verwendet werden. Das Pulver, das die Verbindung <A> enthält, ist vorzugsweise derartig angepasst bevor es verwendet wird dass es eine geeignete Partikelgröße aufweist, z. B. mittels einer Rollenmühle. Die Partikel, die die Verbindung <A> enthalten, werden bei einer Partikelgröße von 100 μm oder weniger und mehr bevorzugt 50 μm oder weniger verwendet. Wenn es in der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann Chitosan als die Verbindung verwendet werden, nachdem es in einer verdünnten sauren Lösung aufgelöst wurde. In dem Fall, in dem Chitosan nach dem Auflösen verwendet wird, kann das Lösungsmittel für Chitosan Lösungen aus Salzsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure und Ähnliche enthalten. Jedoch ist es in dem Fall, in dem die Säure durch Feuchtigkeitsbehandlung, wie es oben beschrieben wird, entfernt wird, bevorzugt, Essigsäure zu verwenden, die eine flüchtige Säure ist. Es ist bevorzugt, dass das Mischungsgewichtsverhältnis der Säure und des Chitosans 30/70 bis 99/1 beträgt. Die Konzentration der Chitosanlösung ist nicht sonderlich eingeschränkt, solange sie eine Viskosität aufweist, die eine Produktion ermöglicht. Jedoch ist es bevorzugt, dass die Chitosanlösung eine Viskosität von 1 bis 1000 cps als eine 1 Gew.-%ige Lösung (1% Essigsäure) aufweist. Zur Anpassung der Viskosität der Chitosanlösung können Chitosanlösungen mit verschiedenen Viskositäten vermischt werden und deren Mischungsverhältnisse können optional eingestellt werden. Der Grad der Deacetylierung und die Viskosität können optional durch Kombination eingestellt werden.
In dem Fall, in dem ein synthetisches kationisches Polymer als die Verbindung verwendet wird, kann es durch Auflösen desselben in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol oder Aceton oder einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat zusätzlich zu den Säuren verwendet werden.
In dem Fall, in dem Chitosan und synthetisches kationisches Polymer in Kombination verwendet werden, können sie in einer Säurelösung aufgelöst werden, oder nach dem Auflösen des Chitosans in einer Säurelösung kann eine Lösung aus einem synthetischen kationischen Polymer in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel dazu hinzugegeben werden. Das wasserlösliche organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol und Aceton. Wenn die Zugabemenge des wasserlöslichen organischen Lösungsmittels zu hoch ist, wird Chitsan ausgefällt, so dass das Verhältnis des wasserlöslichen organischen Lösungsmittels zu der Säurelösung vorzugsweise 1/99 bis 50/50 beträgt.
Das gebildete Produkt zur selektiven Freisetzung der Inhaltsstoffe in den Magendarmtrakt, das aus der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gebildet wird, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie die Verbindung <A> und das Polymer , wie sie hierin beschrieben werden, umfasst, wird nun erklärt werden.
Das gebildete Produkt hat hauptsächlich die folgenden Formen (1), (2) und (3). (1) umfasst eine versiegelte gefäßartige Form zur Isolierung der Inhaltsstoffe vor der äußeren Umgebung. Das ist z. B. der Fall, wenn pulvrige oder körnige Inhaltsstoffe versiegelt werden. Ein typisches Beispiel davon umfasst eine Kapsel. (2) umfasst eine Form, die die Inhaltsstoffe umschließt. Zum Beispiel können ein Film, der Tabletten oder Körner oder eine weiche Kapsel umschließt, die einen flüssigen Inhaltsstoff usw. enthalten, erwähnt werden. Typische Beispiele davon umfassen einen Film, eine Folie oder einen Beschichtungsfilm, der für Zubereitungen usw. verwendet wird. (3) umfasst den Fall, bei dem die Inhaltsstoffe gleichzeitig enthalten sind, z. B. den Fall, in dem das gebildete Produkt die Inhaltsstoffe enthält.
Die Funktion des gebildeten Produkts ist wie folgt. Nachdem es sich in den unteren Magendarmtrakt bewegt, werden Löcher in dem gebildeten Produkt gebildet, die durch die Reduktionsreaktion der enterobakteriellen Flora ausgelöst werden, die sich in dem unteren Magendarmtrakt in der Menge erhöht, so dass die Inhaltsstoffe damit durchdrungen werden oder das gebildete Produkt sich auflöst, wodurch die Inhaltsstoffe positionsspezifisch in den Magendarmtrakt freigesetzt werden.
Genauer gesagt, die Verbindung <A>, die auf der Oberfläche des gebildeten Produktes existiert, wird relativ schnell zersetzt, was die Wasserlöslichkeit des zersetzten Produktes erhöht und/oder die Acidität des zersetzten Produktes stärker macht als die der Verbindung <A>. Als ein Ergebnis werden mikrofeine Löcher in dem geformten Produkt gebildet, das die Verbindung <A> und das Polymer enthält. Dieses beschleunigt das Eindringen von Wasser in die Lumen darin oder dient der ausreichenden Penetration von Enterobakterien zur Erhöhung der Lösbarkeit des Polymers . Das heißt, das Polymer wird durch Enterobakterien zersetzt und/oder aufgeweicht, angeschwollen oder aufgelöst. Das heißt, als ein Ergebnis der Bildung einer großen Anzahl von mikrofeinen Löchern in dem Teil, in dem die Verbindung <A> vorhanden war, wird das Polymer bedingt durch eine Verringerung des pH-Wertes durch die Enterobakterien zersetzt und/oder aufgeweicht, angeschwollen oder aufgelöst. In diesem Fall kommt es vorzugsweise zu der gleichzeitigen Wirkung der Zersetzung durch Enterobakterien und der Wirkung des Aufweichens, Anschwellens oder Auflösens bedingt durch eine Erniedrigung des pH-Wertes, und das gebildete Produkt zersetzt sich schneller und mit einer höheren Geschwindigkeit, um die Inhaltsstoffe an der Außenseite freizusetzen.
Das gebildete Produkt ist vorzugsweise a) ein gebildetes Produkt zur Freisetzung eines Inhaltsstoffes in dem unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie die Verbindung <A> und das Polymer umfasst, b) ein gebildetes Produkt zur Freisetzung eines Inhaltsstoffes in den unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie die Verbindung <A>, das Polymer und eine Substanz umfasst, die die Auflösungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung in dem unteren Magendarmtrakt steuert, c) ein gebildetes Produkt zur Freisetzung eines Inhaltsstoffe in den unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, die durch das Dispergieren einer Domäne gekennzeichnet ist, die die Verbindung <A> in einer Matrix enthält, die das Polymer in dem gebildeten Produkt enthält, oder d) ein gebildetes Produkt zur Freisetzung eines Inhaltsstoffes in den unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es in dem gebildeten Produkt eine Domäne enthält, die die Verbindung <A> enthält, wenigs tens das Polymer und eine Substanz, die die Auflösungsgeschwindigkeit der Zusammensetzung in dem unteren Magendarmtrakt steuert.
Das Polymer , das in den gebildeten Produkten verwendet wird, kann allein oder in Kombination, wie es oben beschrieben wird, verwendet werden.
Der Begriff "gebildetes Produkt" bedeutet ein Material, dass durch das Formen der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt in eine geeignete Form geformt wird. Das gebildete Produkt umfasst geformte Materialien wie eine Kapsel, einen Film, eine Folie, einen Beschichtungsfilm zur Verwendung in der Herstellung, eine Faser, ein stabartiges Produkt, Körner und Pulver usw. zur Aufnahme des aktiven Inhaltsstoffes. Des Weiteren umfasst das gebildete Produkt ein Material, das durch Beschichtung einer Zusammensetzung erhalten wird, die ein Material enthält, von dem es gewünscht wird, dass es an den unteren Magendarmtrakt mit einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt geliefert wird.
Wenn die geformten Produkte der vorliegenden Erfindung getrocknet werden, wird das Trocknen durch natürliches Trocknen oder durch das Blasen während des Erwärmens durchgeführt. Zum Beispiel wird die Zusammensetzung während des Aufsprühens oder während der Beschichtung auf ein Produkt getrocknet. Zudem wird z. B., wenn die Zusammensetzung eine thermoplastische Substanz enthält, die Zusammensetzung abgekühlt und verfestigt, bevor sie getrocknet werden kann. Zu dem Zeitpunkt der Produktion ist es wichtig, das Folgende zu berücksichtigen. Das heißt, während des Trocknens oder nach dem Trocknen (1) in dem Fall, in dem eine flüchtige Säure in dem Produktionsverfahren verwendet wird, erhöht eine Feuchtigkeitsbehandlung die Effizienz des Entfernens der Säure, (2) die Effizienz des Trocknens kann durch die geeignete Verwendung eines organischen Lösungsmittels usw. erhöht werden.
Das Verfahren zur Beschichtung der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt umfasst insbesondere, wenn ein gebildetes Produkt geformt wird, ein Verfahren des Versprühens einer Lösung, die das Polymer enthält, in der die Verbindung <A> einheitlich dispergier ist, und das Trocknen, wie es durch das oben erwähnte Verfahren hergestellt wird, ein Verfahren des Eintauchens eines Materials zur Beschichtung in einer Lösung, die das Polymer enthält, in der die Verbindung <A> einheitlich dispergiert ist, wie es in dem oben erwähnten Verfahren hergestellt wird, und dann das Herausziehen und Trocknen, und ein Verfahren des Umschließens durch ein Verfahren zur Herstellung einer weichen Kapsel.
In dem Fall, bei dem die Beschichtung des gebildeten Produktes oder des Gegenstandes durch Aufsprühen auf und Trocknen der Oberfläche von Tabletten, Kapseln und Körnern durchgeführt wird, kann die Beschichtung durch Verwendung eines Verfahrens durchgeführt werden, bei dem die Zubereitung zuerst in einer Vorrichtung gerührt wird, wie einer Beschichtungspfanne oder Ähnlichem; in dem Falle einer Tablette oder einer Kapsel oder einem Fließbettgranulator oder einem Rollschichtgranulator, in dem Fall von Körnern, und einer Lösung, die durch einheitliches Dispergieren der Verbindung <A> in einer Lösung erhalten wird, die das Polymer enthält, wird auf die Zubereitung durch eine Sprühdüse aufgesprüht und getrocknet.
In dem Fall, bei dem die Beschichtung des gebildeten Produkts durch Eintauchen des Materials, das zu beschichten ist, durchgeführt wird, das hauptsächlich zur Beschichtung der Oberflächen einer harten Kapsel verwendet wird, ist die Beschichtung durch die Verwendung eines Verfahrens möglich, bei dem eine harte Kapsel mit einer Gussnadel gegossen wird und getrocknet wird, und dann wird sie in eine Lösung eingetaucht, die durch das einheitliche Dispergieren der Verbindung <A> in einer Lösung, die das Polymer enthält, erhalten und getrocknet. Es kann auch eine harte Kapsel durch das direkte Eintauchen der Gussformnadel in eine Lösung, die durch einheitliches Dispergieren der Verbindung <A> in einer Lösung, die das Polymer enthält, erhalten wird und dann das Ausziehen und Trocknen derselben, hergestellt werden.
Nach der Beschichtung der harten Kapsel ist es bevorzugt, dass eine Versiegelungsbehandlung vorher durchgeführt wird, um den gebundenen Teil vollständig zu beschichten.
Nach dem Durchführen der Beschichtung und dem Trocknen wird optional eine Befeuchtungsbehandlung durchgeführt, um die Säure in der Beschichtung zu entfernen, so dass die Widerstandsfähigkeit in dem Dünndarm erhöht werden kann.
Zum Beispiel kann in dem Fall, in dem Chitosan eine Komponente ist, die Befeuchtung durch das Entfernen einer flüchtigen Säure durchgeführt werden, z. B. unter den Bedin gungen von 30–40°C und einer relativen Feuchte von 60 – 75°C für einen Behandlungszeitraum in der Größenordnung von 24 bis 100 Stunden.
Eine weiche Kapsel kann durch das Hinzufügen von Cystin als Verbindung <A>, Chitosan als das Polymer , Agar als das wasserunlösliche Polymer, Gelatine als das Polymer zur Beschleunigung des Auflösens in dem unteren Magendarmtrakt, usw. als die filmbildenden Komponenten und unter Verwendung eines üblichen Verfahrens wie ein Verfahren mit einem rotierenden Mundstück oder einem in Öleintropfverfahren (nahtloses Verfahren) hergestellt werden.
Nach dem Herstellen einer weichen Kapsel ist es erwünscht, neben der Verbindung <A> und dem Polymer eine thermoplastische Substanz hinzuzufügen, z. B. Agar, um eine Widerstandsfähigkeit in dem Dünndarm zu vermitteln. Zudem ist es wünschenswert, um das Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt zu steuern, neben der Verbindung <A> und der Verbindung eine thermoplastische Substanz hinzuzufügen, z. B. Agar oder Gelatine.
Es wird hiernach ein spezielles Produktionsverfahren zur Herstellung einer nahtlosen weichen Kapsel dargestellt. Cystin wird in einer Lösung dispergiert, die durch das Hinzugeben von Wasser zu Agar und das Erwärmen der Mischung zur Auflösung erhalten wird, und weitere Gelatine wird dazu hinzugegeben und aufgelöst. Dann wird eine Chitosanlösung davon getrennt durch Zugabe einer Säure aufgelöst und eine einheitliche Suspension hergestellt. Diese wird als eine filmbildende Flüssigkeit verwendet. Die Temperatur der filmbildenden Flüssigkeit beträgt vorzugsweise 80°C oder weniger und mehr bevorzugt 70°C oder weniger, um die Zersetzung der Komponenten zu verhindern. Die Viskosität der filmbildenden Flüssigkeit beträgt 300 cps oder weniger und mehr bevorzugt 250 cps oder weniger bei 70°C. Der Flüssigkeitsanteil wird durch das Auflösen oder Suspendieren eines Medikaments in einem Öl oder einem Fett oder Emulgieren einer wässrigen Lösung eines Medikaments mit Öl oder Fett hergestellt. In dem Fall, in dem eine Dreifachdüse, wie oben beschrieben wird, verwendet wird, kann die wässrige Lösung, so wie sie ist, als die Lösung mit Inhaltsstoff verwendet werden. Die Lösung mit Inhaltsstoff wird von der Innenseite einer Doppel- oder Dreifachdüse ausgestoßen und eine filmbildende Flüssigkeit wird von außen ausgestoßen in die ölige Flüssigkeit durch Verwendung einer Dosierpumpe bei einer konstanten Geschwindig keit, und die ausgestoßene Flüssigkeit wird in konstanten Intervallen mittels einer bestimmten Art einer physikalischen Kraft unterbrochen, wie durch Oszillation, Einschlag, ein Unterschied in der Entladungsgeschwindigkeit zwischen der Kapselflüssigkeit und der öligen Flüssigkeit, um dadurch kugelförmige, nahtlose, weiche Kapseln von 0,1 bis 20 mm im Durchmesser durch eine Oberflächenspannung zwischen der öligen Flüssigkeit und der filmbildenden Flüssigkeit herzustellen.
Was oben beschrieben wird, illustriert hauptsächlich ein Beispiel, das sich auf eine nahtlose weiche Kapsel der vorliegenden Erfindung bezieht. Jedoch ist die vorliegende Erfindung auch auf eine harte Kapsel anwendbar, eine rotierende Mundstückkapsel und andere weiche Kapseln.
In dem Fall, in dem das gebildete Produkt der vorliegenden Erfindung ein gebildetes Produkt ist, das aus der Verbindung <A> und dem Polymer besteht, ist es gewünscht, dass es mit einer alkalischen Verbindung oder einem wasserlöslichen, Alkoholbasierenden, organischem Lösungsmittel oder einer Befeuchtungsbehandlung ausgesetzt wird, um Widerstandsfähigkeit zu vermitteln, dass es sich nicht in dem Dünndarm auflöst.
Das System der vorliegenden Erfindung ist ein System, das durch die Verwendung der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt hergestellt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Verbindung <A> und das Polymer und einen enterischen Polymerfilm enthält, zur oralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht wird, dass es in den unteren Magendarmtrakt abgegeben wird (z. B. der aktive Inhaltsstoff <C> oder eine bakterielle Zelle wie Bifidobakterien oder Ähnliche) für die selektive Freisetzung von diesem in dem unteren Magendarmtrakt.
Des Weiteren ist das System der vorliegenden Erfindung, das entweder mit der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet ist, oder in der Zusammensetzung enthalten ist, vorzugsweise zusätzlich mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet. Des Weiteren ist die Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die in diesem System der vorliegenden Erfindung verwendet wird, vorzugsweise eine Dispersion aus einer Domäne, die die Verbindung <A> in einer Matrix enthält, die das Polymer enthält.
Das Polymer , das in dem System der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann allein oder in Kombination, wie es oben beschrieben wird, verwendet werden.
Das System der vorliegenden Erfindung umfasst nicht nur eine Zubereitung, die eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt umfasst, sondern insbesondere ein gebildetes Produkt unter Verwendung der Zusammensetzung und einen enterischen Film und setzt den aktiven Inhaltsstoff <C> selektiv in dem unteren Magendarmtrakt frei, umfasst aber auch eine verzögert freisetzende Zubereitung, ein diagnostisches Verfahren und ein Material zur Verwendung darin, und ein funktionelles Nahrungsmittel usw. Zum Beispiel umfasst das System der vorliegenden Erfindung die Zubereitung mit den oben genannten Merkmalen als Hauptmodi, ist aber nicht auf diese Modi eingeschränkt, und umfasst seine Verwendung in gepulsten freisetzenden verzögernden Zubereitungen als ein Modus des Systems der vorliegenden Erfindung. Das heißt, durch Verbindung der Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarm-trakt als eine langsam freisetzende Einheit mit einer schnell freisetzenden Einheit kann eine verzögert freisetzende Zubereitung erhalten werden, bei der die Einheit, die ein Medikament in z. B. dem Magen oder dem Dünndarm freisetzt, nacheinander aufgelöst wird, und danach löst sich die Einheit, die ein Medikament in dem unteren Magendarmtrakt freisetzt. Somit kann das System der vorliegenden Erfindung auf verschiedene Medikamente angewendet werden, von denen eine verzögerte Freisetzung gewünscht wird.
Ein anderer Modus des Systems der vorliegenden Erfindung findet seine Anwendung nicht nur auf dem Gebiet der Behandlung, sondern auch auf dem Gebiet der Diagnose. Zum Beispiel kann eine Kapsel, die ein Medikament, wie ein Kontrastmittel, enthält, in Kombination mit einer Röntgen- und einer NMR-bildgebenden Technik verwendet werden, um es dem Medikament zu ermöglichen nach der Aufnahme der Kapsel in dem unteren Magendarmtrakt freigesetzt zu werden. In anderen Gebieten der Diagnose kann ein mögliches Antigen (Allergen) oder eine allergene Nahrungsmittelkomponente zu dem unteren Magendarmtrakt zur Diagnose einer Allergie gegeben werden. Zudem umfasst in einem anderen Modus das System der vorliegenden Erfindung ein funktionelles Nahrungsmittel. Zum Beispiel können durch das Abfüllen von Bifidobakterien oder einer Substanz, die eine Wachstumsaktivität für Bifidobakterien aufweist (z. B. Oligosaccharid usw.) oder Ähnlichem, in eine Kapsel, und das Ermöglichen dieser, selektiv im unteren Magendarmtrakt freigesetzt zu werden, die Bifidobakterien in dem unteren Magendarmtrakt vermehrt werden, und dies kann zur Aktivität einer regenerierenden Darmordnung genutzt werden.
Die "Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt" der vorliegenden Erfindung ist eine Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie wenigstens den aktiven Inhaltsstoff <C> enthält, die Verbindung <A> und das Polymer , mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist. Es ist eine Zubereitung, die eine Funktion der selektiven Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes <C> in dem unteren Magendarmtrakt durch die Verwendung der "Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt" der vorliegenden Erfindung aufweist, welche ein funktionelles Material ist, das sich selektiv in dem unteren Magendarmtrakt auflöst und des Weiteren mit einem enterischen Polymerfilm verwendet wird.
Die Zubereitung der vorliegenden Erfindung besteht vorzugsweise aus einer Zusammensetzung, die den aktiven Inhaltsstoff <C> und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel umfasst, und mit der Beschichtung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet ist, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie die Verbindung <A> und das Polymer und weiterhin einen enterischen Polymerfilm enthält. Zudem ist in dem System der vorliegenden Erfindung die Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die verwendet wird, vorzugsweise eine solche, in der die Domäne, die die Verbindung <A> enthält, in der Matrix dispergiert ist, die das Polymer enthält.
In der Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt der vorliegenden Erfindung kann das Polymer allein oder in Kombination, wie es oben beschrieben wird, verwendet werden.
Die Form der Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt der vorliegenden Erfindung umfasst eine Tablette, ein Körnchen, ein feines Körnchen, ein Pulver, eine Kapsel usw. und es kann jegliche Form angenommen werden. Zum Beispiel kann in dem Fall einer Tablette eine durch Druck gebildete Tablette, die einen aktiven Inhaltsstoff enthält, mit einem Film der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung be schichtet werden. Insbesondere ist, um ein Medikament mit einer sehr hohen Fettlöslichkeit schnell zu dispergieren, wie ein Steroid, in einer Umgebung, in der es eine geringe Wasser gibt, wie dem Darm, eine Form einer Kapsel, in die ein Medikament in dem Zustand einer Lösung oder Suspension eingefüllt wurde, bevorzugt. Die Form einer weichen Kapsel ist sich unter Berücksichtigung der Produktionskosten sich. Das Medikament, das durch eine weiche Kapsel verkapselt wird, umfasst im Allgemeinen Medikamente mit hoher Fettlöslichkeit, die leicht in Öl oder Fett löslich sind. In dem Fall von wasserlöslichen Medikamenten, kann die Verkapselung durch ein Verfahren des Suspendierens des Medikaments in Öl oder Fett durchgeführt werden. In dem Fall, in dem ein wasserlösliches Medikament in eine nahtlose Kapsel gefüllt wird, wird neben dem Verfahren des Suspendierens eines Medikaments in Öl oder Fett auch ein Verfahren verwendet, in dem eine Dreifachdüse verwendet wird, und eine Öl- oder Fettschicht zwischen einer wässrigen Lösung des Medikaments und einem Film angeordnet ist, durchgeführt (JP 8-10313 A). Die Zubereitung der verschiedenen Arten kann durch jemanden mit Durchschnittswissen auf dem Gebiet hergestellt werden.
Das Material, von dem gewünscht wird, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, das das gegenständliche Material in der vorliegenden Erfindung ist, ist nicht sonderlich eingeschränkt.
In dem Fall, in dem das System der vorliegenden Erfindung als ein funktionelles Nahrungsmittel verwendet wird, umfasst es z. B. Milchsäurebakterienzubereitungen wie Lactominzubereitungen, Bifidobakterien-Lactominverbindungen, Buttersäurebakterien oder resistente Milchsäurebakterien, Lactose-zersetzende Enzymmedikamente wie β-Galactosidase und Tilactase, Vitamine usw.
In dem Fall, in dem das System der vorliegenden Erfindung zur Diagnose verwendet wird, umfasst es Chemikalien für ein Kontrastmittel, wie amidotrizoische Säure oder Bariumsulfat. Es wird in Kombination mit der Röntgen- und NMR-bildgebenden Technologie verwendet, durch die Aufnahme einer Kapsel, in der es verkapselt ist. Es umfasst auch Antigene (Antigene wie Ei, Milch, Sojabohne, Hafer, Erdnuss, Buchweizen und Banane), allergene Nahrungsmittelkomponenten (Medikamente, die in Nahrungsmitteln enthalten sind, Farbmittel, Konservierungsmittel, Hefe, Bakterien usw.) und Ähnliche zur Diagnose einer Allergie. Es wird im unteren Magendarmtrakt freigesetzt, wenn es verwendet wird.
In dem Fall, bei dem das System der vorliegenden Erfindung als eine medizinische (tiermedizinische) Zubereitung verwendet wird, wird das "Material, von dem gewünscht wird, dass es in den untern Magendarmtrakt gebracht wird" in "aktiver Inhaltsstoff <C>" erklärt. Es werden die folgenden (1) bis (4) erwähnt.

(1) Therapeutische Medikamente, für die eine positionsspezifische Verabreichung gewünscht wird, umfassen Medikamente, von denen angenommen wird, dass sie bei Erkrankungen des unteren Magendarmtraktes wirksam sind, z. B. therapeutische Medikamente für die Crohn's Krankheit, die ulcerative Kolonitis, Dickdarmkrebs und Ähnliche. Spezifische Beispiele davon umfassen 5-ASA-Derivate wie Mesalazin, 5-Aminosalycilsäure (5-ASA) und Salazosulfapyridin, Steroide wie Kortisonacetat, Triamcinolon, Dexamethason, Hydrokortison, Prednisolon, Betamethason, Betamethasonvalerat, Paramethasonacetat, Fludrokortisonacetat, Halopredonacetat, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid und Hydrokortisonacetat. Steroidvorstufen wie Budesonid, Beclometasondipropionat, Fluticasonpropionat und Betamethazondipropionat.

Immununterdrückende Verbindungen wie Cyclosporin, 6-Mercaptopurin, Tacrolimus, Azathioprin und Mizoribin, Proteasehemmer wie Ulinastatin und Camostatmesilat, hoch ungesättigte Fettsäuren wie EPA und DHA und Ester davon, Antikrebsmittel wie Tegafur, Fluorouracil und Bleomycin.
Antirheumatische Mittel wie Natriumaurothiomalat, Penicillamin, Auranofin, Dinatriumlonzarit und Actariot, antathmatische Mittel wie Beclometazonpropionat, Hemostatika wie Carbazochromnatriumsulfonat, Adrenochromguanylhydrazonmesilat, Ethansylat, ε-Aminocapronsäure, Tranexaminsäure, Thrombin, Cellulosechlorid, Gelatine, Monoethanolaminoleat und Polycazol, Fungizide wie Amphotericin B, Flucytocin, Miconazol, Fluconazol, Itraconazol und Grisofulvin, verschiedene Antibiotika wie β-Lactame (Penicilline, Cepheme), Aminoglucoside, Macrolide, Tetracycline, neue Chinolone, Vancomycin und Clindamycin, entzündungshemmende Mittel wie Salicylsäuren (Natriumsalicylat, Aspirin, Sazapirin, etc.), Arylacetate (Dicyclofenacnatrium, Tolmethinnatrium, Fenbufen, Indomethacin, Amfenacnatrium, Mebumethon, etc.), Propionsäuren (Ibuprofen, Ketopro fen, Naproxen, Loxoprofennatrium, etc.), Fenaminsäuren (Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Floctafenin, Tolfinaminsäure, etc.), Pyrazolone (Ketophenylbutazon, etc.) und Oxicame (Piroxicam, Ampiroxicam, etc.), lokale Anästhetika wie Procainhydrochlorid, Oxyprocainhydrochlorid, Ethylaminobenzoat, Kocainhydrochlorid, Tetracainhydrochlorid, Lidocainhydrochlorid, Dibucainhydrochlorid, Protocainhydrochlorid und Oxazan, Enterokinese-Beschleuniger wie Cisaprid.

(2) Materialien, von denen gewünscht wird, dass sie in den unteren Magendarmtrakt geliefert werden, umfassen z. B. ein Laxativ und Antidiarrheticum. Es ist erwünscht, dass diese selektiv in dem Dickdarm freigesetzt werden. Spezifische Beispiele von Abführmitteln umfassen den Dickdarm stimulierende Abführmittel wie z. B. Anthracinonderivate, die in galenischen Mitteln wie Sennesblätter, Rhabarber und Aloe enthalten sind, Phenolphthaleinderivate, wie Phenovalin, Diphenylderivate wie Laxoberon, den Darm stimulierende Abführmittel wie Bisacodyl und den Dünndarm stimulierende Abführmittel wie Castoröl und Olivenöl usw. Spezifische Beispiele von Antidiarrhetica umfassen astringente Mittel wie Albumintannat und Bismuthformulierungen, Bakterizide wie Berberinchlorid und Berberinchlorid-haltige Formulierungen, Enterokinesehemmer wie Opiumalkaloid, Mepenzolatbromid (parasympatholytisches Medikament/cholinolytisches Medikament), Loperamidchlorid, Trimebutinmaleat, Oxethazain, Tiquiziumbromid und Cisaprid.
(3) Auch ein Medikament, das Magendarmverletzungen im oberen Magendarmtrakt bedingt durch seine direkte Wirkung auf die Magenwand bewirken könnte, z. B., ein nicht-steroidales entzündungshemmendes Mittel (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drug), kann selektiv in dem unteren Magendarmtrakt freigesetzt werden, und dadurch absorbiert werden. Spezifische Beispiele davon umfassen Salicylsäuren (Natriumsalicylat, Aspirin, Sazapirin, etc.), Arylacetate (Diclofenacnatrium, Trimethinnatrium, Fenbufen, Indomethacin, Amfenacnatrium, Mebuton, etc.), Propionsäuren (Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Loxoprofennatrium, etc.), Fenaminsäuren (Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Floctafenin, Trifenaminsäure, etc.), Pyrazolone (Ketophenylbutazon, etc.), Oxicame (Piroxicam, Ampiroxicam, et.) und ähnliche entzündungshemmende Mittel.
(4) Verschiedene physiologisch aktive Polypeptide, Proteine und Derivate davon, deren Zersetzung im oberen Magendarmtrakt (Peptide), insbesondere deren Zersetzung im unteren Magendarmtrakt, vermieden werden muss, z. B. Insulin, Calcitonin, Angiotensin, Vasopressin, Desmopressin, LH-RH (Luteinhormon-freisetzendes Hormon), Somatostatin, Glucagon, Oxytocin, Gastrin, Cyclosporin, Somatomedin, Secretin, h-ANP (menschliches arterielles natriumdiuretisches Peptid), ACTH (adrenocorticotropes Hormon), MSH (Melanophor-stimulierendes Hormon), β-Endorphin, Muramyldipeptid, Enkephalin, Neurotensin, Pombesin, VIP (vasoaktives intestinales Polypeptid), CCK-8 (Cholecystokinin-8), PTH (Parathhormon), CGRP (Calcitoningen-verwandtes Peptid), TRH (Thytropin-freisetzendes Hormon), Endothelin, hGH (menschliches Wachstumshormon) und Cytokine wie Interleukine, Interterone (α, β und γ), Kolonie-stimulierender Faktor und Tumornekrosefaktor und Derivate davon. Die Peptide und Proteine umfassen nicht nur solche, die aus natürlichen Substanzen abgeleitet sind, sondern auch pharmakologisch aktive Derivate und Analoga davon (z. B. Mutanten mit Deletion, Substitution oder Addition durch genetische Rekombination). Daher umfasst Calcitonin, das ein Aspekt in der vorliegenden Erfindung ist, nicht nur natürlich vorkommende Produkte wie Lachscalcitonin, menschliches Calcitonin, Schweinecalcitonin, Aalcalcitonin und Hühnercalcitonin, sondern auch Analoga davon wie [Asul, 7]-Aalcalcitonin (Elcatonin). Insulin umfasst nicht nur menschliches Insulin, Scheineinsulin und Aalinsulin, sondern umfasst auch deren Analoga und deren genetisch rekombinanten Derivate.

In der vorliegenden Erfindung kann das Material, von dem gewünscht wird, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, allein oder als eine Mischung von zwei oder mehrereb von diesen verwendet werden, oder es kann mit pharmazeutisch verträglichen Trägermitteln vermischt werden.
Des Weiteren sind Medikamente, die hohe Erstwirkungen aufweisen, wenn sie in dem Dünndarm absorbiert werden, oder die eine verringerte Bioverfügbarkeit aufweisen, bedingt durch eine gehemmte Absorption, bedingt durch die Wechselwirkung mit nicht-verdauten Nahrungsmitteln oder Komponenten des Saftes des Magendarmtrakts in dem Dünndarm bevorzugte Beispiele von aktiven Inhaltsstoffen der vorliegenden Erfindung. Die Medikamente, die durch das Medikament-metabolisierende Enzym in dem oberen Magendarmtrakt beeinflusst werden, wenn sie in dem Dünndarm absorbiert werden, sind bevorzugte Beispiele von Medikamenten, die in dem Rektum des Großdarms freigesetzt und absorbiert werden.
Die Materialien, von denen gewünscht wird, dass sie an den unteren Magendarmtrakt geliefert werden, können optional mit anderen Hilfsmitteln vermischt werden, die als Medikamentenhilfsmittel und Nahrungshilfsmittel akzeptiert sind, oder können in einer Ölbasis enthalten sein.
Der "enterische Polymerfilm" ist ein enterischer Film für den Darm, der aus einem Polymer hergestellt wird, das in einer Flüssigkeit mit einem pH von 5 oder mehr als ein Basismaterial löslich ist. Er ist nicht sonderlich beschränkt, solange er aus verschiedenen enterischen Basismaterialien ausgewählt wird, die eine Widerstandsfähigkeit gegen die gastrische Flüssigkeit vermitteln können, wenn sie bei der Herstellung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die konventionell weit verbreitet sind. In dem System der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass ein enterischer Film als äußerste Schicht bereit gestellt wird, um das Polymer zu schützen, das in einem sauren Zustand der Umgebung mit niedrigem pH in dem Magen aufgelöst wird. Spezifische Beispiele des Basismaterials, das für einen solchen enterischen Beschichtungsfilm verwendet wird, umfassen anionische Acrylharze wie Methacrylsäure/Methylacrylat-Copolymer und Methacrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer (z. B. Eudragit L, Eudragit S (beides Markennamen; Roehm, Deutschland), etc.), Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcelluloseacetatphthalat (CMCAP), Schellack usw. Mischungen von diesen können auch verwendet werden. Der enterische Beschichtungsfilm kann durch Beschichtung zur Ausbildung einer Filmschicht in einem üblichen Verfahren verwendet werden. Er kann auch in der Form einer Kapsel verwendet werden, die unter Verwendung des Basismaterials hergestellt wird. Das heißt, eine weiche Kapsel unter Verwendung der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die wenigstens die Verbindung <A> und das Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung enthält, die eine konstituierende Einheit für die Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes in dem unteren Magendarmtrakt darstellt, kann in eine Kapsel aus einem enterischen Beschichtungsfilm platziert werden, bevor sie verwendet werden kann.
Der Begriff "beschichtet", wie er hierin verwendet wird, umfasst nicht nur den Zustand des beschichtet werdens, um einen Beschichtungsfilm auszubilden, sondern auch den Zustand des Platzierens z. B. in eine Kapsel, die aus den oben beschriebenen Polymeren hergestellt ist.
In dem System der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsmittel hinzugegeben werden, um seine Absorption oder Dispersion in dem unteren Magendarmtrakt zu erleichtern. Solch ein Hilfsmittel umfasst Öl oder Fett, ein Tensid, eine aliphatische Carbonsäure mit mittlerer Kettenlänge und ihre Salze, EDTA und verschiedene Proteasehemmer zur Verhinderung einer enzymatischen Zersetzung in dem Dickdarm in dem Fall der Absorption eines Peptids oder Ähnlichen. Beispiele des Öls oder Fetts umfassen mittelkettige Fettsäuretriglyceride (Migliore, etc.), hartes Fett (Witep sol, etc.) und Pflanzenöl (Olivenöl, etc.). Das Tensid umfasst z. B. verschiedene Gallensäuresalze, Natriumlaurylsulfat, Sucrosefettsäureesster, Sorbitanfettsäureester, Polyoxysorbitanfettsäureester (Tween 80, etc.), Polyoxyethylengehärtetes Castoröl (HCO60, etc.), Polyoxyethylenlaurylether, Polyehtylenglycolfettsäureester und/oder Mischungen von diesen mit Glycerid (z. B. mit dem Markennamen: GELSIE (Gatefoce, Frankreich)), usw. Die mittelkettige aliphatische Carbonsäure umfasst Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure usw. Deren Salze sind typischer Weise Natriumsalze und Kaliumsalze. Der Proteasehemmer umfasst Aprotinin, Ulinastin, Camostatmesilat usw.
Besonders bevorzugte Kombinationen von konstituierenden Elementen der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, dem gebildeten Produkt unter Verwendung der Zusammensetzung, der Zubereitung oder dem System zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt und die Verwendung dieser wird hiernach beschrieben werden. Jedoch sollte die vorliegende Erfindung nicht als darauf eingeschränkt konstruiert werden.
Besonders bevorzugte Beispiele der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt umfassen a) eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan enthält, b) eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan und eine Substanz enthält, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magendarmtrakt steuert, c) eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekenn zeichnet ist, dass eine Domäne, die Cystin enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die wenigstens Chitosan enthält, und d) eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Domäne, die Cystin enthält, in einer Matrix dispergier ist, die wenigstens Chitosan und eine Substanz enthält, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magendarmtrakt steuert.
Besonders bevorzugte Beispiele des gebildeten Produkts umfassen a) ein gebildetes Produkt zur Freisetzung des Inhalts im unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan enthält, b) ein gebildetes Produkt zum Freisetzen eines Inhalts in dem unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan und eine Substanz enthält, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magendarmtrakt steuert, c) eine gebildetes Produkt zum Freisetzen eines Inhalts in dem unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt aus einer Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Domäne, die Cystin in dem gebildeten Produkt enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die wenigstens Chitosan enthält, und d) ein gebildetes Produkt zum Freisetzen eines Inhalts in dem unteren Magendarmtrakt, umfassend ein gebildetes Produkt einer Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Domäne, die Cystin in dem gebildeten Produkt enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die wenigstens Chitosan und eine Substanz enthält, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magendarmtrakt steuert.
Besonders bevorzugte Beispiele der Zubereitung umfassen i) eine Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan und eine aktive Verbindung <C> enthält, mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet sind, ii) eine Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung, die einen aktiven Inhaltsstoff <C> enthält, und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel, mit einer Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet ist, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigs tens Chitosan enthält, und weiterhin mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist, und iii) eine Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung, die einen aktiven Inhaltsstoff <C> enthält, und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel, mit einer Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet ist, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Domäne, die Cystin enthält, in der Zusammensetzung in einer Matrix dispergiert ist, die Cystin und wenigstens Chitosan enthält, und zudem mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
Besonders bevorzugte Beispiele des Systems umfassen i) ein System zur peroralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht wird, dass es im unteren Magendarmtrakt abgegeben wird, und selektiv im unteren Magendarmtrakt freigesetzt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan enthält, und ein enterischer Polymerfilm verwendet werden, ii) ein System zur peroralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht wird, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, und selektiv in dem unteren Magendarmtrakt freigesetzt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Material, von dem gewünscht wird, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, mit einer Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet ist oder dazu gegeben wird, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Cystin und wenigstens Chitosan enthält, und zudem mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist, und iii) ein System zur peroralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht wird, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, und selektiv in dem unteren Magendarmtrakt freigesetzt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Zusammensetzung, die einen aktiven Inhaltsstoff <C> und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel enthält, mit einer Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt beschichtet wird, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Domäne, die Cystin in der Zusammensetzung enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die Cystin und wenigstens Chitosan enthält, und zudem mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
Das oben in bestimmten bevorzugten Kombinationen von konstituierenden Elementen der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magendarmtrakt verwendete oben genannte Chitosan, gebildete Produkt, Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magen darmtrakt oder das System der vorliegenden Erfindung kann allein oder in Kombination, so wie es oben beschrieben wird, verwendet werden. Durch die Verwendung eines synthetischen Kationenpolymers, z. B. eines säurelöslichen hydrophoben Polymers, in Kombination, kann das Anschwellen von Chitosan mit Wasser gehemmt werden und seine Wasserwiderstandsfähigkeit weiter erhöht werden.
Das verarbeitende Gewichtsverhältnis von Cystin zu Chitosan kann optional eingestellt werden. Jedoch ist bevorzugt, dieses in dem Bereich von 10/90 bis 90/10 einzustellen. Es ist bevorzugt, dass das verarbeitende Gewichtsverhältnis von Agar zu Gelatine in dem Bereich von 10/90 bis 90/10 eingestellt wird. Des Weiteren beträgt das gesamte Verarbeitungsgewicht des Agars und der Gelatine vorzugsweise 5% oder mehr, basierend auf dem Gesamtgewicht des Kapselfilms (Gew.-% pro Gewicht; Wert auf Trockenbasis).
Die Erkrankungen, auf die das System zur peroralen Aufnahme eines Materials zielt, von dem erwünscht ist, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird und selektiv in dem unteren Magendarmtrakt aufgenommen wird, gemäß der vorliegenden Erfindung, sind nicht sonderlich eingeschränkt, solange sie auf einer medizinischen Wirkung basieren. Die Erkrankungen können entweder mit einer systemischen Verabreichung oder einer lokalen Verabreichung behandelt werden. Die Erkrankungen, von denen vorgesehen ist, dass sie durch lokale Verabreichung behandelt werden, umfassen Erkrankungen des unteren Magendarmtraktes (ulcerative Kolonitis, Chrohn's Erkrankung, kolorektaler Krebs, Dickdarmkrebs, kolorektale Polypen, irritierende Kolonitis, irritierendes Darmsyndrom, etc.). Das System der vorliegenden Erfindung kann auch als Zubereitungen wie ein enterisches Flora-bildendes Mittel, ein Hämorrhoiden-behandelndes Mittel, ein Mittel zur Behandlung einer intestinalen Erkrankung und ein Kathar-behandelndes Mittel verwendet werden.
Als Nächstes wird die vorliegende Erfindung und deren Wirkungen in mehr Detail unter Bezugnahme auf Beispiele und Testbeispiele illustriert werden.
(Beispiel 1)
50 ml Wasser wurden zu 1 g Agar, 1 g Cystin und 1 g Glycerin hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 90°C gerührt, um den Agar aufzulösen. Nachdem die Temperatur der resultierenden Mischung auf 70°C verringert worden war, wurden 1,5 g Gelatine hinzugefügt, und die Mischung wurde bis zum Auflösen gerührt. Zu dem wurde eine Lösung aus 1,5 g Chitosan (Chitosan LL (registrierte Marke), Viskosität (0,5%, 20°C); 20 cps oder mehr, Yaizu Suisan) und 0,5 g Essigsäure in 25 ml Wasser dazu gegeben und gerührt, um eine einheitliche Suspension zu ergeben.
7 ml dieser Suspension werden auf einer Platte mit 9,3 mm Innendurchmesser ausgebreitet und getrocknet, um einen Gussfilm herzustellen (ungefähr 60 μm an Filmdicke).
(Beispiel 2)
50 ml Wasser wurden zu 1 g Agar, 1 g Cystin und 1 g Glycerin und 1 g Maisstärke hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 90°C gerührt, um den Agar und die Maisstärke aufzulösen. Dann wurde die Temperatur der resultierenden Suspension auf 70°C verringert. Zudem wurde eine Lösung aus 1,5 g Chitosan (Chitosan LL (registrierte Marke), Viskosität (0,5%, 20°C); 20 cps oder mehr, Yaizu Suisan) und 0,5 g Essigsäure in 25 ml Wasser dazu gegeben und gerührt, um eine einheitliche Suspension zu erhalten.
7 ml der Suspension wurden auf einer Platte von 9,3 mm Innendurchmesser ausgebreitet und getrocknet, um einen Gussfilm herzustellen (ungefähr 60 μm an Filmdicke).
(Vergleichendes Beispiel 1)
50 ml Wasser wurden zu 1 g Agar, 1 g β-Cyclodextrin, 1 g Glycerin und 1 g Maisstärke gegeben, und die Mischung wurde bei 90°C gerührt, um den Agar und die Maisstärke aufzulösen. Dann wurde die Temperatur der resultierenden Suspension auf 70°C verringert. Zudem wurde eine Lösung aus 1,5 g Chitosan (Chitosan LL (registrierte Marke), Viskosität (0,5%, 20°C); 20 cps oder mehr, Yaizu Suisan) und 0,5 g Essigsäure in 25 ml Wasser dazu gegeben und gerührt, um eine einheitliche Suspension zu erhalten.
7 ml der Suspension wurden auf einer Platte von 9,3 mm Innendurchmesser ausgebreitet und getrocknet, um einen Gussfilm herzustellen (ungefähr 60 μm an Filmdicke).
(Beispiel 3)
100 ml Wasser wurden zu 2 g Agar, 8 g Cystin und 8 g Glycerin hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 90°C gerührt, um das Agar aufzulösen. Nachdem die Temperatur der resultierenden Suspension auf 70°C verringert wurde, wurden 10 g Gelatine hinzugefügt und die Mischung wurde gerührt, um die Gelatine aufzulösen. Zudem wurde eine Lösung aus 6 g Chitosan und 6 g Zitronensäure in 60 ml Wasser dazu ugegeben und gerührt, um eine einheitliche Suspension zu erhalten. Dann wurden nahtlose weiche Kapseln mit einer Partikelgröße von ungefähr 2,4 mm und einem Gewicht von ungefähr 8,9 mg (Gehalt von ungefähr 5,3 mg) durch ein Tropfen-in-Öl-Verfahren unter Verwendung der Suspension als eine filmbildende Flüssigkeit und einer Lösung (0,25 mg/g) aus dem fettlöslichen roten Farbstoff Sudan IV, aufgelöst in einem mittelkettigen Fettsäuretriglycerid (MCT) als einer Inhaltsflüssigkeit hergestellt. Als das Chitosan wurde eine 2,8 : 3,2 Mischung aus Chitosan LL (registrierte Marke) Viskosität (0,5%, 20°C), 20 cps oder mehr, Yaizu Suisan), und Chitosan 100 (registrierte Marke) Viskosität (0,5%, 20°C); 90,2 cps, Wako verwendet.
(Beispiel 4)
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 wurden nahtlose Kapseln mit einer Partikelgröße von ungefähr 2,4 mm und einem Gewicht von ungefähr 8,7 mg (Gehalt von ungefähr 5,9 mg) unter Verwendung einer Suspension (50 mg/g) von Indomethacin, die in mittelkettigem Fettsäuretriglycerid (MCT) als eine Inhaltsflüssigkeit dispergiert war, hergestellt.
(Testbeispiel 1)
Die gegossenen Filme, die in den Beispielen 1, 2 und dem vergleichenden Beispiel 1 erhalten wurden, wurden in ein versiegeltes Gefäß platziert, das eine Suspension aus Cecum (Blinddarm)-Inhalten einer Wistar-Ratte enthält (30 g (Nassgewicht) an Cecum-Inhaltsstoffen/60 g pH 6,8 Carbonatpuffer) oder pH 6,8 Carbonatpuffer zum Eintauchen darin, und der Freiraum wurde mit Kohlenstoffdioxid gasgespült. Danach wurde das Gefäß versiegelt und leicht bei 37°C für 16 bis 20 Stunden geschüttelt. Nach dem Schütteln wurden die Gussfilme entnommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Oberfläche von jedem Gussfilm wurde in einem abtastenden Elektronenmikroskop bei einer Vergrößerung von 1000-fach beobachtet.
Der Carbonatpuffer wurde durch das Abwiegen der jeweiligen Komponenten, das Auflösen dieser in einer geeigneten Menge Wasser, das Herstellen einer Gesamtmenge von 1 Liter und das Einblasen von CO₂ in die Lösung, bis ein pH von 6,8 eingestellt war, hergestellt.

NaNCO₃ 9,240 g

Na₂HPO₄·12H₂O 7,125 g

NaCl 0,470 g

KCl 0,450 g

CaCl₂·2H₂O 0,073 g

MgCl₂·6H₂O 0,087 g

H₂O geeignete Menge

Gesamtmenge 1 Liter
Der Gussfilm im vergleichenden Beispiel 1 hatte eine glatte Oberfläche und es wurde keinerlei Korrosion nach dem Eintauchen in die Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde eine tiefe Korrosion in dem Gussfilm von Beispiel 1 beobachtet, und die Korrosion war in dem Gussfilm von Beispiel 2 weiter vorgeschritten. Zudem wurde keinerlei Korrosion in den Gussfilmen der Beispiele 1 und 2 mit Eintauchen in den Carbonatpuffer beobachtet.
Hier bezieht sich " Korrosion" auf den Zustand, bei dem sich ein Teil des Films von der Oberfläche des Films bedingt durch Zersetzung oder Auflösen zur Ausbildung einer Furche oder eines Lochs abgelöst hat. Die Ergebnisse werden in den 1 bis 4 gezeigt, die mikrografische Bilder des abtastenden Mikroskops sind.
1(a) Der Gussfilm von Beispiel 1
Vor dem Test
1(b) Beispiel 1
In Carbonatpuffer, 16 Stunden (37°C)
2 Beispiel 1
In Suspension der Cecum-Inhaltsstoffe, 16 Stunden (37°C) 3(a) Der Gussfilm des vergleichenden Beispiels 1
Vor dem Test
3(b) Vergleichendes Beispiel 1
In Carbonatpuffer, 20 Stunden (37°C)
4 Vergleichendes Beispiel 1
In der Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen, 20 Stunden (37°C)
(Testbeispiel 2)
Drei nahtlose weiche Kapseln, die in Beispiel 3 erhalten wurden, wurden in eine enterische Kapsel gefüllt (enterische Kapsel für Tiere MGS·AS-M-Typ, Freund Sangyo). Die so erhaltenen enterischen Kapseln wurden jeweils oral an Ratten verabreicht, die zur Genüge gefüttert wurden, und an Ratten, die für 20 Tage gehungert hatten. In dem Zustand der Fütterung wurden die Ratten nach 4 bis 24 Stunden geopfert, und die Kapseln wurden in dem Magendarmtrakt gesichtet. Die Ergebnisse werden in 5 gezeigt.
In dem vorliegenden Test zersetzte sich die Kapsel, wenn sie gefütterten Ratten gegeben wurden, nicht und behielt eine hohe Filmstärke, so dass kein Auslaufen des flüssigen Inhalts in den unteren Magendarmtrakt in das Ileum beobachtet wurde. Des Weiteren wurde eine hohe Filmstärke beibehalten. Jedoch wurde in dem Cecum und Kolon beobachtet, dass sich die Filmstärke verringerte, und es wurde ein Auflösen der Kapsel und Auslecken des flüssigen Inhalts beobachtet.
Die Filmstärke wurde wie folgt gemessen. Die Kapsel, die aus dem Magendarmtrakt genommen wurde, wurde auf einen Teller platziert, auf den ein Kim-Tuch gelegt worden war. Dann wurde eine Sonde mit einer Krafteinheit (Modell-9500, hergestellt durch Aiko Engineering Co., Ltd.), die an einem beweglichen Stand befestigt war, in vertikaler Richtung aufgestellt, um die Kapsel zu zerdrücken, und die maximale Belastung (Einheit: N), bei der die Kapsel aufgebrochen wurde und bei der der flüssige Inhalt auslief, wurde aufgenommen. Wenn die Filmstärke 0,1 N oder weniger betrug, wurde dieses als "verringerte Filmstärke" bewertet. Unveränderte nahtlose weiche Kapseln hatten eine Film stärke von 0,25 N oder mehr. Die geschwärzten nahtlosen weichen Kapseln hatten eine Filmstärke von 0,1 N oder weniger, so dass deren Filmstärke verringert war.
(Beispiel 5)
480 ml Wasser wurde zu 9 g Chitosan (Chitosan PSH (registrierte Marke) (Viskosität (0,5%, 20°C); 100 cps oder mehr, Yaizu Suisan) hinzugegeben, um dieses zu dispergieren, und dann wurden 81 g Essigsäure langsam unter Rühren hinzugegeben, um das Chitosan aufzulösen.
Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 9 g Dimethylaminoethylmethacrylat/Methylmethacrylat/Butylmethacrylat-Copolymer (Eudragit E (registrierte Marke), Roem GmbH, Deutschland) in 300 g Ethanol und eine weitere Suspension aus 9 g Cystin in 100 g Wasser zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, um sie einheitlich zu machen. So wurde eine Suspension erhalten.
7 ml dieser Suspension wurden auf einem Teller von 9,3 mm Innendurchmesser ausgebreitet und getrocknet, um einen Gussfilm herzustellen.
(Vergleichendes Beispiel 2)
Ein Gussfilm wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, außer dass Cystin aus Beispiel 5 eliminiert wurde.
(Testbeispiel 3)
Die gegossen Filme, die in Beispiel 5 und im vergleichenden Beispiel 2 oben hergestellt wurden, wurden einem Schütteltest in einer Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen und Carbonatpuffer in der gleichen Weise wie in Testbeispiel 1 ausgesetzt. Digitale mikroskopische Bilder der erhaltenen Ergebnisse werden in 6 gezeigt. 6(a) betrifft den Gussfilm, der in Beispiel 5 hergestellt wurde, und 6(b) betrifft den Gussfilm, der im vergleichenden Beispiel 2 hergestellt wurde. In jedem Bild zeigt die linke Seite (weiß aussehender Film) die Ergebnisse des Schüttelns in dem Carbonatpuffer und die rechte Seite zeigt die Ergebnisse des Schüttelns in der Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen.
Das schwarze Fragment in dem matten Papierhintergrund auf der rechten Seite in 6(a) zeigt den Gussfilm, der aus der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung erhalten wurde. Es wurde gezeigt, dass der Film geschwärzt wurde und vollständig durch das Eintauchen von diesem in eine Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen aufgelöst wurde.
(Beispiel 6)
Die in Beispiel 5 hergestellte Suspension wurde als eine Beschichtungsflüssigkeit verwendet.
In harten Nr. 3 Gelatinekapseln, die mit einer Bandnaht bereit gestellt wurden, wurden jeweils 20 mg Theophyllin als ein Modell-Medikament und 40 mg Magnesiumstearat als ein Auslaufhemmer des Theophyllins in dem Dünndarm bereit gestellt. Auf diese wurde eine Beschichtungsflüssigkeit, die wie oben hergestellt wurde, unter Verwendung einer Beschichtungsvorrichtung zur Beschichtung der Kapseln (Doria Coater 200, Powrex Corporation) aufgesprüht.
Dann wurden die beschichteten Kapseln in einen Thermohygrostatsatz bei 40°C und 75% platziert und einer Befeuchtungsbehandlung für 24 Stunden ausgesetzt.
(Testbeispiel 4)
Zur Bestätigung der Widerstandsfähigkeit im Dünndarm wurden die beschichteten Kapseln, die in Beispiel 6 erhalten wurden, Elutionstests durch den Paddel-Test gemäß dem japanischen Pharmacopoeia Elutionstest ausgesetzt.
Die Testlösung war die zweite Lösung des japanischen Pharmacopoeias (pH-Wert 6,8) und die Paddel-Rotationszahl betrug 50 Upm.
In der zweiten Flüssigkeit des japanischen Pharmacopoeia, die eine simulierte Darmflüssigkeit ist, zeigten die Kapseln in Beispiel 6 eine sehr geringe Auslaufgeschwindigkeit des Theophyllins. Als ein Ergebnis wurde gezeigt, dass die Kapseln der vorliegen den Erfindung Widerstandsfähigkeit im Dünndarm aufzeigen. Die Ergebnisse werden unten gezeigt.
Tabelle 2 Widerstandstest im Dünndarm
(Testbeispiel 5)
Die Kapseln von Beispiel 6 wurden in eine enterische Nr. 1 Kapsel (Freund Sangyo) platziert und weitere 10 mg Acetoaminophenon als ein Marker zum Anzeigen der Ankunft im Dünndarm und 50 mg Sulfasalazin als ein Marker zum Anzeigen der Ankunft im Dickdarm wurden dazu gegeben. Der verbundene Teil der Kapsel wurde mit einer Lösung aus Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat in einer gemischten Lösung aus Methylenchlorid/Ethanol (1 : 1) versiegelt, das ein Rohmaterial der Kapsel war,
Die Kapsel wurde oral an einen Hund zusammen mit 30 ml Wasser verabreicht, und von dem Hund wurde das Blut chronologisch gesammelt und die Konzentration des Medikaments in dem erhaltenen Plasma gemessen. Der Hund wurde intravenös mit Atropinsulfat als Enteromotilitätshemmer 30 Minuten vor der oralen Verabreichung injiziert, um die Geschwindigkeit der Bewegung der Kapsel in dem Magendarmtrakt einheitlich zu gestalten. Sulfasalazin als der Marker zum Anzeigen der Ankunft im Dickdarm wurde durch Enterobakterien nach der Ankunft in dem Dickdarm zersetzt, um Sulfapyridin als ein Zersetzungsprodukt freizusetzen.
Durch Messung der Blutmenge an Sulfapyridin wurde eine Anzeige der Ankunft der Kapsel im Dickdarm erhalten. Die Mengenänderungen des Modell-Medikaments und der Markersubstanzen in Blut werden in 7 gezeigt.
Da Theophyllin später als Sulfapyridin im Blut erscheint, wurde bestätigt, dass die Kapsel, die in Beispiel 6 beschichtet wurde, eine Widerstandsfähigkeit im Dünndarm aufwies, und zudem, dass die Kapsel sich zur Freisetzung der Inhaltsstoffe nach einer Weile nach ihrer Ankunft in dem Dickdarm zersetzte.
Wie es oben beschrieben wird, wurde gezeigt, dass die Gussfilme, die als die weichen Kapseln der vorliegenden Erfindung formuliert wurden, auf deren Oberfläche durch das Eintauchen dieser in eine Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen korrodierten. Das Trockengewicht des Gussfilms korrodierte in der Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen, und verringerte sich im Vergleich zu dem Trockengewicht des Gussfilms in Carbonatpuffer, bei dem keine Korrosion beobachtet wurde. Zudem zersetzten sich die nahtlosen weichen Kapseln, die Cystin und Chitosan in dem Kapselfilm gemäß der vorliegenden Erfindung enthielten, nicht in dem oberen Magendarmtrakt bis zu dem Ileum und es wurde kein Auslaufen des flüssigen Inhalts beobachtet, so dass sie eine hohe Filmstärke aufwiesen. In dem Cecum und Kolon verringerte sich die Filmstärke der Kapsel und es kam zum Auflösen der Kapsel bei einem Auslaufen des flüssigen Inhalts.
Es wurde gezeigt, dass die gegossenen Filme, die mit der Filmbeschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert worden waren, geschwärzt waren und sich vollständig durch das Eintauchen dieser in die Suspension aus Cecum-Inhaltsstoffen auflösten.
Die Filmbeschichtungskapseln der vorliegenden Erfindung zeigten ein unterdrücktes Auslaufen des flüssigen Inhaltes in Elutionstests unter Verwendung der zweiten Flüssigkeit des japanischen Pharmacopoeias und des Weiteren in dem Experiment der Verabreichung an einen Hund. Sie zeigten eine verlangsamte Freisetzung im Vergleich mit der des Markers, der die Ankunft im Dickdarm anzeigt. Dieses zeigt an, dass es zu einer Dickdarm-spezifischen Freisetzung kam.
Daher kann durch die Verwendung der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung der Inhalt ohne zu versagen schnell und selektiv in den unteren Magendarmtrakt unter Verwendung von Enterobakterien abgeliefert werden, von denen gesagt werden kann, dass sie eine hohe Spezifität für den Magendarmtrakt aufweisen ohne den Einfluss einer Änderung in dem pH-Wert bedingt durch eine Variation der bakteriellen Flora.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Durch die Verwendung der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung, d. h. einer Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt, die eine Verbindung <A> mit einem Molekulargewicht von 1000 oder weniger und mit einer Disulfidbindung, und ein Polymer mit einem Molekulargewicht von mehr als 1000 und mit einer Eigenschaft, dass es durch Enterobakterien zersetzt wird und/oder einer Eigenschaft, dass es bedingt durch eine Verringerung des pH-Werts aufweicht, anschwillt oder aufgelöst wird, kann der Inhalt ohne zu versagen schnell und selektiv in den unteren Magendarmtrakt unter Verwendung von Enterobakterien ohne Einfluss einer Änderung in dem pH-Wert bedingt durch eine Variation bakterieller Flora abgegeben werden. Daher ermöglicht die Zubereitung unter Verwendung der Zusammensetzung zum Auflösen in dem unteren Magendarmtrakt gemäß der vorliegenden Erfindung die Akkumulierung des Medikaments bei der Behandlung von lokalen Erkrankungen des Magendarmtraktes wie der ulcerativen Kolitis und der Crohn's Erkrankung und ist daher zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung nützlich.
Da es zu keiner Freisetzung des Medikaments vor der Ankunft im unteren Magendarmtrakt kommt, sind Nebenwirkungen bedingt durch die systemische Zirkulation des Medikaments verringert, und der Verlust des Medikaments, bevor es die Position erreicht, an der es wirksam ist, kann verhindert werden. Daher ist die vorliegende Erfindung zur Verbesserung der therapeutischen Wirkung nützlich.
Da die Verwendung der sich auflösenden Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Verweildauer einer Droge, d. h. absorptionswirksame Zeit, in dem Dickdarm verbessern kann, die die Eigenschaft hat, ihre Wirksamkeit aufzuzeigen, nachdem sie in die systemische Zirkulation übertragen wurde, kann der Darm als eine Absorptionsstelle dafür verwendet werden. Der Dickdarm sezerniert keinerlei Magendarmenzyme und die Peptidaseaktivität der Schleimmembran des Dickdarms ist im Vergleich mit der des Dünndarms gering. Dementsprechend kann insbesondere ein Peptid- oder Protein basierendes Medikament, wenn es in dem Darm freigesetzt wird, kaum durch diese Enzyme metabolisieren, so dass eine höhere biologische Verfügbarkeit erhalten werden kann.
Das System zur peroralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht ist, dass es in den unteren Magendarmtrakt geliefert wird, und das selektiv in dem unteren Magendarmtrakt freigesetzt wird, gemäß der vorliegenden Erfindung, kann als ein bevorzugtes Beispiel zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit für Medikamente verwendet werden, die eine verringerte Bioverfügbarkeit bedingt durch zu starke erste Wirkungen aufzeigen, wenn sie in dem Dünndarm absorbiert werden, oder bedingt durch eine gehemmte Absorption als ein Ergebnis der Wechselwirkung mit nicht verdauten Nahrungsmitteln oder Komponenten der Magendarmflüssigkeit in dem Dünndarm. Zusätzlich werden die Medikamente, die durch das Medikament-metabolisierende Enzym in dem oberen Magendarmtrakt beeinflusst werden, wenn sie in dem Dünndarm absorbiert werden, als ein bevorzugtes Beispiel verwendet, wenn ein Medikament freigesetzt wird und in dem Rektumteil des Dickdarms absorbiert wird.
Des Weiteren kann das System der vorliegenden Erfindung in der Diagnose unter Verwendung einer langsam freisetzenden Zubereitung, Rönten- und NMR-bildgebender Technologie oder in Gesundheitsnahrungsmitteln (funktionellen Nahrungsmitteln) verwendet werden.

Claims

Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt, umfassend eine Verbindung <A> mit einem Molekulargewicht von 1.000 oder weniger und mit einer Disulfidbindung, und ein Polymer mit einem Molekulargewicht von mehr als 1.000 und mit einer Eigenschaft, dass es durch Enterobakterien zersetzt wird und/oder einer Eigenschaft, dass es bedingt durch eine Verringerung des pH-Werts aufweicht, anschwillt oder aufgelöst wird.
Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Domäne, die die Verbindung <A> enthält, in einer Matrix dispergiert ist, die das Polymer enthält.
Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix zusätzlich eine Substanz enthält, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magen-Darm-Trakt steuert.
Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung <A> irgendeine Verbindung ist, optional ausgewählt aus der Gruppe, die aus L-Cystin, D-Cystin, DL-Cystin, Diglycylcystin, Cystamin, L-Cystinyldiglycin, Glutathiondisulfid und Thioglycolsäuredisulfid besteht (HOOC-R-S-S-R-COOH/R stellt eine niedere Alkylengruppe dar).
Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer irgendein Polymer ist, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Chitosan, Dimethylaminoethylmethacrylat/Methylmetharylat/Butylmethacrylat-Copolymer, Polyvinylacetaldiethylaminoacetat oder Mischungen davon besteht.
Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung <A> Cystin ist, und das Polymer wenigstens Chitosan ist.
Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magen-Darm-Trakt steuert, wenigstens eine Substanz ist, die die Auflösungsgeschwindigkeit im unteren Magen-Darm-Trakt steuert, ausgewählt optional aus der Gruppe, die aus Ethylcellulose, Agar, Pektinmetallsalz, Carragenan, Gelatine, Pektin, Stärke, Cellulose, Dimethylaminoethylmethacrylat/Methylmethacrylat/Butylmethacrylat-Copolymer und Polyvinylacetaldiethylaminoacetat besteht.
Geformtes Produkt zur Freisetzung eines aktiven Inhaltsstoffes <C> im unteren Magen-Darm-Trakt, das ein geformtes Produkt der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 umfasst.
Geformtes Produkt gemäß Anspruch 8, wobei das geformte Produkt den aktiven Inhaltsstoff <C> enthält.
Geformtes Produkt gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei das geformte Produkt eine Kapsel, ein Film, ein Blatt oder ein beschichteter Film ist.
Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magen-Darm-Trakt, dadurch gekennzeichnet, dass ein aktiver Inhaltsstoff <C> und die Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet sind.
Zubereitung zur Freisetzung im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine Zusammensetzung, die einen aktiven Inhaltsstoff <C> und ein pharmazeutisch verträgliches Trägermittel enthält, mit der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 beschichtet ist und zusätzlich mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
System zur peroralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht ist, dass es an den unteren Magen-Darm-Trakt geliefert wird und in dem unteren Magen-Darm-Trakt selektiv freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein enterischer Polymerfilm verwendet werden.
System zur peroralen Aufnahme eines Materials, von dem gewünscht ist, dass es an den unteren Magen-Darm-Trakt geliefert wird und in dem unteren Magen-Darm-Trakt selektiv freigesetzt wird, gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, von dem gewünscht ist, dass es an den unteren Magen-Darm-Trakt geliefert wird, beschichtet ist mit oder hinzugefügt wird zu der Zusammensetzung zum Auflösen im unteren Magen-Darm-Trakt gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und zusätzlich mit einem enterischen Polymerfilm beschichtet ist.
Geformtes Produkt, wobei das geformte Produkt in der Form einer harten Kapsel vorliegt, die aus der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 geformt wird.
Zubereitung gemäß Anspruch 12 oder System gemäß einem der Ansprüche 13 bis 14, wobei die Zusammensetzung zum Auflösen in der Form einer Kapsel oder einer Beschichtungsschicht vorliegt.