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JP2692742B2 - 新規なリグナン類 - Google Patents

新規なリグナン類

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Publication number
JP2692742B2
JP2692742B2 JP30098288A JP30098288A JP2692742B2 JP 2692742 B2 JP2692742 B2 JP 2692742B2 JP 30098288 A JP30098288 A JP 30098288A JP 30098288 A JP30098288 A JP 30098288A JP 2692742 B2 JP2692742 B2 JP 2692742B2
Authority
JP
Japan
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ethyl acetate
compound
solvent
formula
water
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP30098288A
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JPH02149545A (ja
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巖 榊原
幸信 池谷
俊次 佐藤
博 三橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tsumura and Co
Original Assignee
Tsumura and Co
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Publication date
Application filed by Tsumura and Co filed Critical Tsumura and Co
Priority to JP30098288A priority Critical patent/JP2692742B2/ja
Publication of JPH02149545A publication Critical patent/JPH02149545A/ja
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Publication of JP2692742B2 publication Critical patent/JP2692742B2/ja
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  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は蛋白質分解酵素阻害作用を有する新規なリグ
ナン類に関するものである。
［従来の技術および課題］ 近年、膵炎治療の分野においては、蛋白質分解酵素阻
害剤の出現により急性膵炎の症状改善、あるいは慢性膵
炎の急性化の阻止等の飛躍的進歩がみられている。
しかし、現在なお急性膵炎の重症型は数日間で生死が
決定されるのが現状であり、より優れた蛋白質分解酵素
阻害剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ 本発明者等は上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、優れた蛋白質分解酵素阻害作用を有する新規リ
グナン類を見いだし、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は次に示す如くである。
下記式Ｉ （ただしＡはアセチル基または水素原子を示す。）で表
されるリグナン類（以下、式Ｉの化合物という。）。
下記式II （ただし、Ｂはメチル基または水素原子を示す。）で表
されるリグナン類（以下、式IIの化合物という。）。
下記式III で表されるリグナン（以下、式IIIの化合物とい
う。）。
以下、式Ｉ〜式IIIの化合物をまとめて式の化合物と
いう。
式の化合物は例えば下記のようにして得ることができ
る。
麻子仁［Cannabis sativa L.の乾燥種子］を水、メタ
ノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、メチルエ
チルケトンから選ばれる一種またはそれ以上の混合溶媒
を用いて０℃から使用する溶媒の沸点以下の温度に加熱
して抽出するか、あるいは０℃から室温で超音波抽出し
て抽出液を得る。
この抽出液を水に懸濁し、低極性溶媒を用いて分配抽
出を行い、低極性夾雑物を除去した残りの水可溶部を、
酢酸エチル、ｎ−ブタノール、メチルエチルケトンから
選ばれる一種またはそれ以上の混合溶媒を用いて分配抽
出をし抽出液を得る。抽出液を、そのままもしくは乾燥
してカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマト
グラフィーに１回または数回付し、溶出液を分取して画
分を得る。この際、溶出溶媒として水、メタノール、エ
タノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、エーテ
ル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等の単独または混合溶
媒を使用することができる。このようにして得た画分を
再結晶、または粉末化することにより式の化合物を得る
ことができる。また必要に応じて、適宜アセチル化、ま
たは酸を加えて加熱し、さらにこれをメチル化すること
もできる。
低極性溶媒としてはベンゼン、クロロホルム、エーテ
ル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等が挙げられる。
カラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグ
ラフィーの吸着剤の例としてはシリカゲル、ODS−シリ
カゲル、ポーラスポリマーゲルなどが挙げられる。
再結晶または粉末化する時は水、メタノール、エタノ
ール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベ
ンゼン、クロロホルム、エーテル、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン等の単独またはそれ以上の混
合溶媒を使用する。
アセチル化は一般的なアセチル化剤を使用することが
でき、例えばピリジン中、無水酢酸でアセチル化するの
が好ましい。
酸としては例えば臭化水素酸が挙げられ、加熱温度と
しては80〜130℃が適当である。
メチル化は一般的なメチル化剤を使用することがで
き、例えばヨウ化メチルまたはジメチル硫酸でメチル化
するのが適当である。
次に式の化合物が優れた蛋白質分解酵素阻害活性を有
し、膵炎治療剤として有用であることについて実施例を
挙げて説明する。
実験例 試験官に各酵素液［プラスミン（ヒト血漿、ベーリン
ガー社製）、トロンビン（ヒト血漿、ベーリンガー社
製）、トリプシン（ウシ膵臓、ベーリンガー社製）］を
100μ、トリス塩酸緩衝液（pH8.3）50μ（終濃度3
3.3mM）、水（トリプシンの時は20mM塩化カルシウム溶
液）25μ、後記実施例で得た化合物を含む溶液25μ
をとり37℃で５分間保温し、次にTAME（ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−アルギニンメチルエステル）50μ（終
濃度15mM）を加え37℃で30分間反応させ、3.5N水酸化ナ
トリウムと3.5Nヒドロキシルアミンの等量混合液500μ
を加えて反応を停止させ、室温で25分間放置した後、
ヘストリン法により活性を測定した。すなわち６％トリ
クロロ酢酸250μ、0.2M塩化第二鉄溶液2.0mlを加えて
発色させ、525nmにおける吸光度を測定し、阻害率を次
式により求めた。
なお、実施例で得た化合物の代わりに水25μを加え
た以外は全く同様の操作を行ったものを対照群とした。
A:基質のみの吸光度 B:対照群の吸光度 C:試料の吸光度 その結果を次表に示す。
上記の結果より、次の化合物の蛋白質分解酵素阻害活
性は著明であり、優れた膵炎治療剤として有用である。
次に、式の化合物の急性毒性試験をICR系雄性マウス
を用いて行ったところ、1g/kgの経口投与で死亡例はな
く、また体重の減少も認められなかった。
このように式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。
次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について
説明する。
式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。投与形態とし
ては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として50mg〜5gを、１日数回に分けての
服用が適当と思われる。経口剤は、例えばデンプン、乳
糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、
コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造
される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、
崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、
着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具
体例は以下に示す如くである。
［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。
［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪
酸エステル、ポリソルベート80。
［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。
［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、次の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者
の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で
式の化合物の重量として１日0.1mg〜1gまでの静注、点
滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必
要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤
等を加えても良い。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれによりなんら制限されるものではな
い。
実施例１ 麻子仁10kgを水−エタノール（1:1）８で３時間加
熱還流抽出を３回行った。得られた抽出液を合わせ、溶
媒を減圧下に留去し、乾燥エキス3.44kgを得た。この乾
燥エキスを水20に懸濁し、クロロホルム20で３回分
配抽出した。
水層をｎ−ブタノール20で４回分配抽出し、ｎ−ブ
タノールエキスを得、溶媒を減圧下に留去し、乾燥エキ
ス239.1gを得た。この乾燥エキスを水３に懸濁し、ポ
ーラスポリマーゲル（ダイアイオンHP−20、三菱化成社
製）カラムクロマトグラフィーに付し、水40次いでメ
タノール50で順次溶出した。
メタノール溶出部は溶媒を減圧下に留去し、乾燥エキ
ス171.7gを得た。このエキスをシリカゲル（Kieselgel
60、70〜230メッシュ、メルク社製）を使用したカラム
クロマトグラフィー（10cmφ×46cm）に付し、クロロホ
ルム−メタノール（1:1）の混合溶媒で溶出したフラク
ションを分取高速液体クロマトグラフィー［YMC R−354
（ODS）、50mmφ×50cm、山村化学社製］に付し、水−
メタノール（1:1）の混合溶媒で溶出したフラクション
をメタノールで粉末化し白色粉末状物質740mgを得た。
この白色粉末状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータから6,7−ジヒドロキシ−４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−N1,N2−ビス−［２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−2,3−ナフタレ
ンジカルボキサミド｛6,7−Dihydroxy−４−（3,4−dih
ydroxyphenyl）−N1,N2−bis−［２−（４−hydroxyphe
nyl）ethyl］−2,3−naphthalene dicarboxamide｝の構
造であると決定した。
FD−MS m/z:595（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in DMSO−d6）： 2.29（2H,t,J＝7Hz）， 2.72（2H,t,J＝7Hz）， 3.06（2H,br t,J＝7Hz）， 3.40（2H,br t,J＝7Hz）， 6.58（1H,dd,J＝2,8Hz）， 6.65（2H,d,J＝8Hz）， 6.69（2H,d,J＝8Hz）， 6.72（1H,d,J＝2Hz）， 6.80（1H,d,J＝8Hz）， 6.86（1H,s）， 6.87（2H,d,J＝8Hz）， 7.03（2H,d,J＝8Hz）， 7.17（1H,s）,7.29（1H,br）， 7.68（1H,br）,7.73（1H,br s）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in DMSO−d6）： 33.4（ｔ）,33.9（ｔ）,40.4（ｔ）,40.7（ｔ）， 108.7（ｄ）,109.8（ｄ）,114.6（ｄ）， 114.8（ｄ）×4,117.7（ｄ）,121.1（ｄ）， 124.4（ｄ）,127.4（ｓ）,128.3（ｓ）， 128.6（ｓ）,128.6（ｄ）×2,128.（ｄ）×2, 128.9（ｓ）,129.3（ｓ）,129.4（ｓ）， 130.6（ｓ）,134.8（ｓ）,144.1（ｓ）×2, 147.1（ｓ）,147.5（ｓ）,155.1（ｓ）， 155.2（ｓ）,167.5（ｓ）,168.3（ｓ） 実施例２ 実施例１で得た化合物920mgを乾燥ピリジン10mlに溶
解し、無水酢酸5mlを加えて室温で12時間撹拌した後、
反応液を氷水中に放置し、酢酸エチル100mlで分配抽出
した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に留去し酢酸エチル−クロロホルム（1:1）
で再結晶し無色針状物質1.18gを得た。
この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータから6,7−ジアセトキシ−４−
（3,4−ジアセトキシフェニル）−N1,N2−ビス−［２−
（４−アセトキシフェニル）エチル］−2,3−ナフタレ
ンジカルボキサミド｛6,7−Diacetoxy−４−（3,4−dia
cetoxyphenyl）−N1,N2−bis−［２−（４−acetoxyphe
nyl）ethyl］−2,3−naphthalene dicarboxamide｝の構
造であると決定した。
融点:204〜207℃ FD−MS m/z:847（Ｍ＋Ｈ）＋ プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 2.24（3H,s）,2.26（3H,s）,2.27（3H,s）， 2.29（3H.s）,2.31（3H,s）,2.33（3H,s）， 2.42（2H.dt,J＝7,14Hz）， 2.90（2H,t,J＝8Hz）， 3.26（2H,ddt,J＝7,7,14Hz）， 3.62（2H,dd,J＝7,7Hz）,6.20（1H,br s）， 6.94（2H,d,J＝8Hz）， 7.00（2H,d,J＝8Hz）， 7.10（2H,d,J＝8Hz）， 7.12（1H,dd,J＝2,8Hz）， 7.14（1H,d,J＝2Hz）， 7.18（1H,br）,7.25（3H,d,J＝8Hz）， 7.34（1H,s）,7.64（1H,s）,7.86（1H,s）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 20.6（ｑ）×2,20.7（ｑ）×2,21.1（ｑ）×2, 34.1（ｔ）,34.9（ｔ）,41.2（ｔ）,41.4（ｔ）， 120.2（ｄ）,121.5（ｄ）×2,121.7（ｄ）×2, 122.0（ｄ）,123.6（ｄ）,125.5（ｄ）， 128.4（ｄ）,128.5（ｄ）,129.8（ｄ）×2, 129.8（ｄ）×2,130.8（ｓ）,130.9（ｓ）， 132.1（ｓ）,133.2（ｓ）,135.1（ｓ）， 135.4（ｓ）,136.5（ｓ）×2,142.0（ｓ）， 142.3（ｓ）,142.4（ｓ）,143.0（ｓ）， 149.1（ｓ）,149.3（ｓ）,167.7（ｓ）， 168.0（ｓ）,168.1（ｓ）,168.3（ｓ）， 168.8（ｓ）,169.5（ｓ）,169.6（ｓ） 実施例３ 実施例１で得た化合物192mgを乾燥ピリジン2mlに溶解
し、48％臭化水素酸3mlを加えてガラス製封管チューブ
に封入し、２日間90℃に加熱した。冷却後、反応液を水
中に放置し、酢酸エチル200mlで分配抽出した。酢酸エ
チル層を塩化カルシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去
し、ｎ−ヘキサン−エーテル（1:1）で粉末化し、黄色
粉末物質114mgを得た。
この黄色粉末物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータから6,7−ジヒドロキシ−４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチル］−2,3−ナフタレンカルボ
キシイミド｛6,7−Dihydroxy−４−（3,4−dihydroxyph
enyl）−Ｎ−［２−（４−hydroxyphenyl）ethyl］−2,
3−naphthalene dicarboximide｝の構造であると決定し
た。
FD−MS m/z:480（Ｍ＋Na）＋ プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CD3OD）： 2.79（2H,t,J＝8Hz）， 3.68（2H,dd,J＝8,8Hz）， 6.63（1H,dd,J＝2,8Hz）， 6.66（2H,d,J＝9Hz）， 6.80（1H,d,J＝2Hz）， 6.92（1H,d,J＝8Hz）， 6.99（2H,d,J＝9Hz）， 7.15（1H,d,J＝0.5Hz）， 7.28（1H,s）,7.88（1H,s）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CD3OD）： 34.5（ｔ）,40.4（ｔ）,112.2（ｄ）,113.4（ｄ）， 116.1（ｄ）,116.3（ｄ）×2,118.3（ｄ）， 122.2（ｓ）,122.6（ｄ）,122.9（ｄ）， 126.5（ｓ）,128.1（ｓ）,130.5（ｓ）， 130.8（ｄ）×2.132.8（ｓ）,132.9（ｓ）， 139.8（ｓ）,145.9（ｓ）,146.4（ｓ）， 150.3（ｓ）,150.4（ｓ）,156.9（ｓ）， 169.2（ｓ）,170.0（ｓ） 実施例４ 実施例３で得た化合物42mgをアセトン2mlに溶解し、
炭酸カリウム2mgとヨウ化メチル1mlを加えて12時間加熱
還流した。冷却後、反応液を水中に放置し酢酸エチル10
0mlで分配抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（CIGカラム、22mmφ×300mm、草野
科学社製）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:1）
の混合溶媒で溶出したフラクションを酢酸エチルで再結
晶し、無色針状物質20mgを得た。
この無色針状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータから6,7−ジメトキシ−４−（3,4
−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル］−2,3−ナフタレンジカルポキシイミ
ド｛6,7−Dimethoxy−４−（3,4−dimethoxyphenyl）−
Ｎ−［２−（４−methoxyphenyl）ethyl］−2,3−napht
halene dicarboximide｝の構造であると決定した。
融点:199〜200℃ EI−MS m/z:527（M+） プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 2.90（2H,d,J＝8Hz）,3.77（3H,s）， 3.80（3H,s）,3.83（2H,d,J＝8Hz）， 3.88（3H,s）,4.00（3H,s）,4.07（3H,s）， 6.81（2H,d,J＝9Hz）， 6.91（1H,d,J＝2Hz）， 6.98（1H,dd,J＝2,8Hz）， 7.06（1H,d,J＝8Hz）， 7.15（1H,s）,7.17（2H,d,J＝9Hz）， 7.32（1H,s）,8.17（1H,s）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 33.8（ｔ）,39.6（ｔ）,55.2（ｑ）,55.9（ｑ）×2, 56.0（ｑ）,56.2（ｑ）,107.2（ｄ）,108.5（ｄ）， 110.9（ｄ）,113.2（ｄ）,113.9（ｄ）×2, 122.1（ｄ）,122.4（ｄ）,122.7（ｄ）， 126.8（ｓ）,127.2（ｓ）,129.9（ｄ）×2, 130.4（ｓ）,131.7（ｓ）,131.8（ｓ）， 138.2（ｓ）,148.7（ｓ）,149.1（ｓ）， 151.5（ｓ）×2,158.3（ｓ）,167.6（ｓ）， 168.1（ｓ） 実施例５ 実施例１で得た化合物350mgを乾燥ピリジン0.8mlに溶
解し、48％臭化水素酸3mlを加え、ガラス製封管チュー
ブに封入し120℃で３日間加熱した。冷却後、反応液を
冷水中に放置し、酢酸エチル200mlで分配抽出した。酢
酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を
留去し乾固した。
反応物270mgをアセトン5mlに溶解し、炭酸カリウム2m
gとヨウ化メチル2mlを加え、12時間加熱還流した。冷却
後、反応液を水中に放置し、酢酸エチル100mlで分配抽
出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（CIGカラム、22mmφ×300mm、草野科学社製）に
付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（1:1）の混合溶媒で
溶出したフラクションをアセトンで再結晶し、無色柱状
物質14mgを得た。
この無色柱状物質の理化学的性質は以下に示す如くで
あり、これらのデータからメチル−6,7−ジメトキシ−
４−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−ナフトエート
｛Methyl−6,7−dimethoxy−４−（3,4−dimethoxyphen
yl）−２−naphthoate｝の構造であると決定した。
融点:180.6℃ EI−MS m/z:382（M+） プロトン−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 3.85（3H,s）,3.91（3H,s）,3.96（3H,s）， 3.98（3H,s）,4.03（3H,s）， 7.01（1H,d,J＝8Hz）， 7.04（1H,d,J＝2Hz）， 7.07（1H,dd,J＝2.8Hz）， 7.27（1H,s）,7.28（1H,br s）， 7.89（1H,d,J＝2Hz）， 8.44（1H,br d,J＝2Hz）13 C−核磁気共鳴スペクトル （δ ppm in CDCl3）： 52.1（ｑ）,55.9（ｑ）,56.0（ｑ）×2,56.1（ｑ）， 104.8（ｄ）,107.8（ｄ）,111.3（ｄ）， 113.2（ｄ）,122.1（ｄ）,124.9（ｄ）， 125.4（ｓ）,128.6（ｄ）,129.0（ｓ）， 130.3（ｓ）,133.2（ｓ）,138.9（ｓ）， 148.6（ｓ）,148.9（ｓ）,149.9（ｓ）， 151.4（ｓ）,167.5（ｓ） 実施例６ コーンスターチ 44 g 結晶セルロース 40 g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g 軽質無水ケイ酸 0.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g実施例１で得た化合物 10 g 計 100 g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機に
て圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤一錠
には、実施例１で得た化合物20mgが含有されており、成
人１日10〜25錠を数回にわけて服用する。
実施例７ 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g実施例２で得た化合物 10 g 計 100 g 上記の処方に従って、およびの一部を均一に混
合し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤
を得た。
この錠剤一錠には、実施例２で得た化合物20mgが含有
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例８ 結晶セルロース 49.5g 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液35
g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g ステアリン酸マグネシウム 0.5g実施例３で得た化合物 10 g 計 100 g 上記の処方に従って、およびを均一に混合し、
常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮
成型して一錠200mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、実施例３で得た化合物20mgが含有
されており、成人１日10〜25錠を数回にわけて服用す
る。
実施例９ コーンスターチ 34.5g ステアリン酸マグネシウム 50 g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g 軽質無水ケイ酸 0.5g実施例４で得た化合物 10 g 計 100 g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型
機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒
剤を得た。
この顆粒剤1gには、実施例４で得た化合物100mgが含
有されており、成人１日２〜5gを数回にわけて服用す
る。
実施例10 結晶セルロース 55g 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液35
g実施例５で得た化合物 10g 計 100g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。
この顆粒剤1gには、実施例５で得た化合物100mgが含
有されており、成人１日２〜5gを数回にわけて服用す
る。
実施例11 コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g実施例１で得た化合物 10 g 計 100 g 上記の処方に従って〜を均一に混合し、200mgを
２号カプセルに充填した。
このカプセル剤１カプセルには、実施例１で得た化合
物20mgが含有されており、成人１日10〜25カプセルを数
回にわけて服用する。
実施例12 大豆油 5 g 注射用蒸留水 89.5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2 g実施例２で得た化合物 1 g 全量 100 g 上記の処方に従ってをおよびに溶解し、これに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 235/84 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 235/84 Ｃ０７Ｄ 209/66 Ｃ０７Ｄ 209/66

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉ （ただしＡはアセチル基または水素原子を示す。）で表
    されるリグナン類。
  2. 【請求項２】下記式II （ただし、Ｂはメチル基または水素原子を示す。）で表
    されるリグナン類。
  3. 【請求項３】下記式III で表されるリグナン。
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