SA95160463B1 - مساحيق للاستنشاق - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمسحوق جسم دهني تمهيدي proliposome ، ويحتوي المسحوقالمذكور على جسيمات متميزة في طور وحيد من مكون فعال حيويا مع دهن أو خليط من الدهون له درجة تحول طور phase transition temp أقل من ٣٧م، وعملية تصنيع مسحوق جسم دهني تمهيدي للاستنشاق.

Description

‎Y —_‏ — مساحيق ‎ad‏ ستنشاق الوصف الكامل

‏خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمساحيق أجسام دهنية تمهيدية؛ للاستنشاق بصفة خاصة؛ وعملية لإنتاج مساحيق الأجسام الدهنية التمهيدية؛ وتركيبات محتوية على مساحيق الأجسام التمهيدية وطرق

‏لاستخدامها. ‏© الأجسام الدهنية هى حويصلات شبيهة بالأغشية مكونة من سلسلة من طبقات ثنائية متحدة المركز من الدهن تتناوب مع أجزاء مستقلة أليفة للماء يمكن أن يتم إنتاجها من تشكيلة من الدهون الطبيعية والصناعيّة ‎Jie‏ دهون فوسفورية جليسرينية ودهون إسفنجية ودهون داى جالاكتوسيل جليسيرو. أحد الاستخدامات الرئيسة للأجسام الدهنية هى كمواد حاملة لأنواع مختلفة من المكونات الفعالة صيدلانياً؛ من أجل تحسين توصيل العقار وتقليل الآثار الجانبية إلى ‎٠‏ أدني ما يمكن لبعض عمليات العلاج. يمكن دمج المركبات الفعالة صيدلانياً فى أجسام دهنية إما بواسطة كبسلة فى أجزاء منفصلة أليفة للماء للجسم الدهني (عندما يكون المكون الفعال ‎SLE‏ ‏للذوبان فى الماء)؛ أو بواسطة كبسلة فى طبقات مزدوجة من الدهن؛ عندما يكون المكون الفعال ‎taf‏ للدهن. أحد المشاكل الرئيسية المتعلقة بالصياغات الصيدلانية للأجسام الدهنية هى الثبات على المدى ‎ve |ّ‏ الطويل. لمشتتات الأجسام الدهنية المائية ثبات محدود بسبب التجمع؛ وفقد المكون الفعال المكبسل إلى الطور الخارجي؛ والتحلل الكيمائي للمكون الفعال أو مادة الدهن؛ الخ.

من الممكن إلى مدى كبير التغلب على هذه المشاكل إذا تم استخدام تركيبة صلبة. يمكن أن تشتمل تركيبة صلبة مثل هذه على مسحوق لجسم دهني » أى مشتت لجسم دهني مجفف أو مسحوق جسم دهني تمهيدي. يعيب عملية تجفيف مشتتات الأجسام الدهنية إمكانية المخاطرة بإتلاف أغشية الجسم الدهني. من ‎٠‏ أجل تقليل هذه الخطورة إلى أدنى حد فإنه من الضروري تجفيف الأجسام الدهنية فى وجود مواد سكرية واقية؛ كما هو مشروح على سبيل المثال فى الطلب الدولي رقم ‎AVN OY‏ تكشف البراءة الأمريكية رقم 590149776 عن تركيبات أجسام دهنية لتوصيل سترويدات بواسطة الاستنشاق. وقد تم الكشف فيها عن إمكانية توصيل أجسام دهنية مجففة كرذاذ مسحوق باستخدام وسيلة مناسبة. يتم ‎La‏ الكشف عن توصيل بواسطة الرش من وسيلة ترذيذ ذاتية ‎٠١‏ المحتوى باستخدام مذيب دافع مع أجسام دهنية مجففة معلقة؛ وبواسطة رش جسيمات مجففة فى الرئتين بواسطة مادة دافعة. : ولا توجد أجسام دهنية ‎Jie‏ هذه فى مساحيق أجسام دهنية تمهيدية؛ ولكن يتم تكوينها عندما يتم ‎gua‏ المسحوق أعلى من درجة ‎sais la‏ الطور للدهون. بالمقارنة مع الأجسام الدهنية المجففة؛ يكون لمساحيق الأجسام الدهنية التمهيدية بذلك ميزة أنه يتم إلغاء خطر إتلاف أغشضية ‎vo‏ الجسم الدهني عند التميؤ.

: لقد تم شرح مساحيق الأجسام الدهنية التمهيدية من قبل.

إ: على سبيل المثالء تكشف البراءة الأمريكية رقم ‎471١ VY‏ عن خليط أجسام دهنية كامن مجفف بالتجميد تم الحصول عليه بواسطة إذابة دهن مزدوج الألفة مكون لجسم دهني ومركب فعال حيوياً قابل للذوبان فى الدهن أو مرتبط بالدهن فى مذيب عضوي ‎Cum‏ يظل صلباً أشاء

_ _ عملية التجفيف بالتجميد؛ وتجفيف المحلول بالتجميد. قد يكون المركب الفعال حيوياً هو أي مركب له خاصية فائدة حيوية. يكشف الطلب الدولي رقم 90/007745 عن خليط جسم دهني كامن مجفف بالتجميد به دهن مزدوج الألفة وسيكلو سبورين أو مشتق منه؛ للاستخدام فى توصيل جسم دهني ممكن لسيكلو م سبورين إلى ‎WAY‏ . تتم إعادة تكوين الخليط المجفف بالتجميد فى وسط مائي لإنتاج أجسام دهنية تكبسل كل السيكلو سبورين الموجود فى الخليط المجفف بالتجميد تماما. يكشف الطلب الدولي رقم 97/118467 عن مسحوق جسم دهني تمهيدي يشكل معلقاً من أجسام دهنية محتوية على عقار بوليين مثل نيستاتين عند إعادة تشكيله بالماء أو محلول ملحي. تهتم كل البراءات والطلبات السابقة المتعلقة بتركيبات الأجسام الدهنية التمهيدية بترتيبات يتم ‎J ٠١‏ تمييثها قبل الإعطاء. تكشف البراءة الأوربية رقم 684 عن تركيبات مسحوق أجسام دهنية تمهيدية قد يتم استنشاقها. تحتوى تركيبات المسحوق على جسيمات صلبة يوجد فيها مكون فعال حيويا فى مشتت دقائقي فى دهن. لقد وجدنا أنه من المفيد توفير مساحيق أجسام دهنية تمهيدية ذات طور مفرد فقط وذلك عند ‎١‏ الرغبة فى التوصيل بواسطة الاستنشاق. لذلك فإن هدف الاختراع هو توفير مسحوق جسم ٍ دهني تمهيدي مثل هذا.

ا © هد وصف عام للاختراع يتم تحقيق الهدف السابق للاختراع الحالي بالتزويد طبقاً للاختراع الحالي بمسحوق جسم دهني تمهيدي؛ ويحتوى المسحوق المذكور على جسيمات متميزة فى طور وحيد من مكون فعال حيويا مع دهن أو خليط من الدهون له درجة حرارة تحُول طور ‎(Te)‏ أقل من ‎TV‏ ‏هه قد يتم بصورة بديلة شر ‎z‏ مسحوق الطور المفرد على أنه يحتوى على خليط جزيثي متجانس لمكون فعال حيوياً ودهن أو خليط من الدهون لها درجة حرارة تحول طور أقل من ‎AVY‏ ‏سيتم الفهم من التعبيرات "طور مفرد" و"خليط جزيئي متجانس" أنه لا يوجد طور متبلر متفصل لا من المكون الفعال ولا من الدهن فى مسحوق الاختراع الحالي . ‎(Sa‏ استنشاق المسحوق من طور مفرد مباشرة وفى مكانه؛ على سبيل المثال فى الجهاز إ: ‎٠١‏ التنفسي العلوي أو السفلي؛ وستتشكل أجسام دهنية يتم فيها بصورة إجمالية دمج مكون فعال ٍ حيوياً. | ض بصفة عامة؛ من المعروف أن أى دهن مزدوج الألفة أو خليط من الدهون مزدوجة الألفة يكون مناسباً لتحضير أجسام دهنية بواسطة طرق معروفة ‎(Kay‏ استخدامه فى الاختراع الحالي. يجب أن يكون للدهن أو خليط الدهن درجة حرارة تحول طور أقل من درجة حرارة الجسم (7“م) ‎١‏ من أجل أن يكون منتج مسحوق الجسم الدهني التمهيدي قادرا على التميؤ تحت ظروف ٍ فسيولوجية (أى من أجل أن يكون قادرا على تكوين أجسام دهنية فى الجهاز التنفسي). قد يتم ٍ تقدير درجات حرارة تحول الطور لخلائط دهن مختلفة بسهولة؛ باستخدام طرق جيدة الإعداد على سبيل المثال طرق ‎.DSC‏ راجع على سبيل المثال = )976 1( 1393 م ‎-J.

Suurkuusk et al., Biochemistry, vol. 15, no.7.‏

ا

بصفة ‎dale‏ يكون أى دهن أو خليط دهون طبيعي أو صناعي له درجة حرارة تحول طور أقل

من ‎SFY‏ مفيداً فى الاختراع الحالي.

كأمثلة لدهون مفيدة بشكل فعال قد تتم الإشارة إلى دهون طبيعية وصناعية ‎Jie‏ دهون فوسفورية

جليسرينية ودهون إسفنجية ودهون جليسرينية ثنائية لسكر اللبن طبيعية وصناعية. من بين © الدهون الطبيعية قد تتم الإشارة إلى دهون إسفنجية ‎Jia (SL)‏ سفنجوميلين ‎(SM)‏ وسيراميد

وسيريبروسيد؛ ودهون جالاكتوسيل جليسرو مثل داى جالاكتوسيل وداى أسيل جليسيرول

(PC) ‏ودهون فوسفورية جليسرينية مثل فوسفاتيديل كولين صفار البيض‎ «(DGaDG)

وفوسفاتيديل كولين فول الصويا ‎«(5-PC)‏ وليسيثين ‎Jie‏ ليسيثين صفار البيض (»-ليسيثين)

وليسيثين فول الصويا (5-ليسيثين). :

(DMPC) ‏.من بين الدهون الصناعية قد تتم الإشارة إلى داى ميريستويل فوسفاتيديل كولين‎ ٠ ‏وداى‎ «(DSPC) ‏وداى ستيارويل فوسفاتيديل كولين‎ (DPPC) ‏وداى بالميتويل فوسفاتيديل كولين‎ ‏فوسفاتيديل كنولين‎ ليوتيملاب-7-ليوتسيريم-١و‎ ¢(DLPC) ‏لوريل فوسفاتيديل كولين‎

‎(MPPC)‏ و١-بالميتويل-7-ميريستويل‏ فوسفاتيديل كولين ‎¢(PMPC)‏ وداى أوليل فوسفاتيديل كولين (©007). من بين خلائط الدهون قد تتم الإشارة إلى التالي ‎SM/PC‏ و5134/ كوليسترول؛

‎CH/DOPC/DPPC » DOPC/DPPC ¢ ‏و‎ « CH/DMPC « CH/DPPC/DMPC 3 00000112 ‏و‎ \o

‏و ‎«DSPC/DOPC 3 «CH/DMPC/DLPC 3 «DMPC/DLPC 5 «CH/DPPC/DLPC 5 «DPPC/DLPC‏ ‎DMSM/DMSM :‏ و »-ليسيثين/ كوليسترول؛ و:-ليسيثين/ كوليسترول. بالإضافة إلى أى من إ: السابق قد يتم تضمين دهن معني مثل داى ميريستويل فوسفاتيديل جليسيرول ‎¢(DMPG)‏ أو داى فوسفالميتويل فوسفاتيديل جليسرول (0770)؛ أو حمض داى ميريستويل فوسفاتيديك ‎(DPPA)‏

‏© أو ستياريل أمين ‎(SA)‏ av ‏يفضل خليط من‎ DMPC ‏و/أو‎ DPPC ‏من الدهون ذات الاهتمام الخاص فى الاختراع الحالي‎ 150-٠١ ‏على سبيل المثال‎ (DMPC ‏و0100 محتوى على + )7 بالوزن على الأقل‎ DPPC ‏و0100 محتوى بالإضافة إلى ذلك‎ DPPC ‏ومن المفضل بصفة خاصة خليط من‎ .DMPC : ‏على سبيل المثال‎ «SA ‏أو‎ DMPA ‏أو 6 أو‎ DMPG Jie ‏على دهني معني واحد على الأقل‎ ‏و01/4534 محتوية اختيارياً على‎ DPSM ‏م بكمية حتى 70 بالوزن. تتضمن خلائط مفضلة أخرى‎ ‏دهن معني واحد على الأقل؛ وخلائط كوليسترول مع ©-ليسيثين أو -ليسيثين؛ محتوية اختيارياً‎ ‏بمقدار أقل من 7“م. يمكن اختيار خلائط أخرى‎ Te ‏على دهن معني واحد على الأقل؛ وله‎ ‏بسهولة بواسطة شخص ماهر فى الفن بالإشارة على سبيل المثال إلى:‎

Gregor Ceve, Phospholipids Handbook, Marcel Dakker, New York (1993) pp 472-435. ‏الفعال بصورة مفضلة بنية جزيئية يمكن دمجها فى الطبقات المزدوجة للدهن؛ لمساعدة‎ S01 ‏الكبسلة فى الأجسام الدهنية أثناء التميؤ. مثال لمثل هذا هو إستر حمض دهني له سلسلة‎ . ‏هيدروكربون طويلة كافية للعمل كمرساة غير أليفة للماء.‎ ‏يمكن تعيين المكونات الفعالة بسهولة بواسطة شخص ماهر فى الفن. وقد تتضمن على سجبيل‎ ‏المثال عقاقير مضادة للالتهاب واسترخاء الشعب وأيضاً مضادات هيستامين ومثتبطات إنزيم‎ ‏سيكلو أكسيجينيز ومثبطات تخليق لوكوتريين ومساعدات لوكوتريين ومثبطات فوسفو ليبيز‎ vo ‏وعوامل الوقاية من الربو. قد تكون‎ (PAF) ‏-(12آ7)ي/ ومساعدات عامل تجمع اللويحات‎ ‏ض عقاقير مضادة لعدم الانتظام؛ ومهدئاتء وسكريات قلبية؛ وهرمونات وعقاقير مضادة للفطريات‎ ‏ومضادة للسرطان؛ ومسكنات؛ وعقاقير مسكنة؛ ومضادات حيوية؛ وعقاقير مضادة للروماتيزم؛‎ : ‏الضغط؛ وأمصال؛ وعقاقير‎ ali ‏وعقاقير علاج المناعة؛ وعقاقير مضادة للفطريات؛ وعقاقير‎ ‏وبروتونات وببتيدات وفيتامينات؛ أيضاً موضع الاهتمام. بالتحديدء قد تكون‎ «lng pill ‏مضادة‎ ©

- سترويدات هرمون قشري سكري مثل بيوديسونسد ودكساميثازون وبيثاميثازون وفلوسينولون وفلو ميثازون وترايا سينولون أسيتونيد وفلونيسوليد وبيكلو ميثازن و76 7١١-أسيتال‏ لمشتقات برجنان ومركبات مشتقة منهاء ومساعدات بيتا-7 مثل تيربيوتالين وسالمترول وسالبيوتامول وفورموتيرول وفينو تيرول وكلنبيوتيرول وبروكاتيرول وبيتولتيرول وبروكساتيرول؛ مفيدة فى ‎٠‏ الاختراع الحالي. قد يكون المكون الفعال أيضاً خليط من مواد فعالة صيدلانياًء على سبيل المثال قد يكون خليط من جلوكورتيكو-سترويد مع موسع للشعب مثل فورموتيرول أو سالميترول أو تيربيوتالين أو سالبيوتامول؛ مفيد. لتجنب الشك؛ حيث تتم الإشارة إلى أى مكون فعال فى هذه ‎cael al‏ يقصد أن يتضمن ذلك الإشارة إلى الإسترات والاملاح والهيدرات المقبولة صيدلانياً. وحينما يكون المكون الفعال ستيرويد فإنه من المفضل أن يكون إستر سترويد. : ‎٠‏ يكون المكوّن الفعال بصورة مفضلة سترويد؛ ومن المفضل ستيرويد يتم أسترته فى الموضع ‎١ |‏ بواسطة حمض دهني بمقدار ‎A‏ ذرة كربون على ‎«JR‏ وعلى سبيل ‎٠١ JB‏ على الأقل 0 أو ‎١١‏ ذرة كربون على الأقل. قد يكون للحمض الدهني؛ على سبيل المثال حتى ‎YE‏ ذرة كربون؛ على سبيل المثال حتى ‎Ye‏ ذرة كربون أو حتى ‎١8‏ ذرة كربون. وأكثر ‎Slats‏ يكون المكون الفعال سترويد-١‏ 7-بالميتات أو ميريستات أو لورات أو كابرات أو كابريلات أو ‎vo‏ ستيارات. يكون المكون الفعال الأكثر تفضيلاً طبقاً للاختراع هو المركب ‎T= (RYY)‏ )0 017- بيوتيليدين ديوكسى-0»7؛ 84-داى فلورو-١١]-هيدروكسى-١‏ 7-بالميتويل أوكسى برجن-؛- ‎١‏ ين-؛ ١7-داى‏ أون؛ ‎il‏ روفيبلونيد بالميتات. حيث يكون المكون الفعال هو إستر فإنته يجب أن يتم التحليل المائي للأساس الفعال. بصورة مدهشة؛ يسهل مسحوق الجسم الدهني التمهيدي بطور مفرد للاختراع الحالي التحليل المائي الضروري فى مكانه؛ حيث أنه لا يتم التحليل © المائي للإسترات فى الحالة المتبلرة.

و

حيث أنه من المرغوب التوصيل بواسطة الاستنشاق؛ يجب أن يتكون أكثر ما يمكن من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي للاختراع الحالي من جسيمات ذات قطر أقل من ‎٠١‏ ميكرون؛ على سبيل المثال ‎Vem)‏ ميكرون أو ‎1-١١‏ ميكرون؛ وعلى سبيل المثال ‎ome)‏ ميكرون؛ أو تجمعات من الجسيمات المذكورة. بصورة مفضلة يتكون ‎٠‏ 75 على الأقل من المسحوق من

6 جسيمات داخل مدى الحجم المذكور. على سبيل المثال 778 على ‎«JBI‏ ومن المفضل 70 على الأقل. وأكثر تفضيلاً ‎78٠‏ على الأقل والأكثر تفضيلاً ‎9٠8‏ على الأقل من المسحوق

يتكون إما من جسيمات داخل المدى المذكور أو تجمعات من الجسيمات المذكورة.

ولا يلزم أن تحتوى مساحيق الأجسام الدهنية التمهيدية للاختراع الحالي على مكونات أخرى. قد تتضمن تركيبات صيدلانية على أى حال محتوية على مساحيق الاختراع الحالي أيضاً مواد

‎٠‏ إضافة أخرى مقبولة صيدلانياً مثل مواد مساعدة؛ ومواد مخففة ومواد ‎Alda‏ مقبولة صيدلانياً. قد تتم إضافة تركيبة الجسم الدهني التمهيدي هذه بعد أى سحق إلى الحجم الميكروني أو قبل أي

‎١‏ سحق إلى الحجم الميكروني بشرط أن تتم إزالة المذيب كلياً. تكون أى مادة حاملة بصورة مفضلة مادة متبلرة غير أليفة للماء. والمادة الحاملة المفضلة هى مونو هيدرات لاكتوز متبلر. تتضمن مواد حاملة مناسبة أخرى جلوكوز؛ وفركتوزء وجالاكتوز؛ وتريهالوزء وسكروز؛

‎١‏ ومالتوزء ورافينوز؛ ومالتيتول؛ وميليزيتور؛ وستاكيوز؛ ولاكتيتول وبالاتينيت؛ ونشاء وزيليتول؛ ومانتيول؛ وميراينوسيتول؛ وما شابه ذلك ومركبات هيدرات منهاء وأحماض أمينية؛ على سبيل

‏| المثال ألانين» وبيتاين.

‏قد تتغير كمية مواد الإضافة الموجودة فى التركيبة على مدى واسع جداً. فى بعض الظروف قد

‏يتم الاحتياج إلى مادة إضافة قليلة أو بدونهاء حيث أنه من المفضل فى الغالب تخفيف مسحوق ‎ve‏ بواسطة مادة إضافة على سبيل ‎(JB‏ من أجل تحسين خصائص المسحوق للاستخدام فى أداة a. ‏على الأقل؛ أو على سبيل‎ 75 ٠ ‏استتشاق. فى الحالة الأخيرة؛ على سبيل المثال؛ قد يتم تشكيل‎ ‏المثال 79768 على الأقل أو 7860 على الأقل من التركيبة من مواد إضافة؛ ويكون المتبقي من‎ ‏مسحوق جسم دهني تمهيدي. قد تكون النسبة المئوية لمواد الإضافة أيضاً معتمدة على قوة‎ ‏المركب الفعال حيوياً وكمية المسحوق المثالية للاستنشاق.‎

‎٠‏ عندما توجد مادة مضافة؛ على سبيل المثال مادة حاملة؛ فقد تكون التركيبة بالكامل فى شكل جسيمات بحجم تقع داخل مدى حجم الجسيم القابل للتنفس. بصورة بديلة قد تتضمن المادة الحاملة جسيمات أكثر خشونة؛ بقطر كتلة متوسط أكبر من ‎Yo‏ ميكرون على سبيل المثالء أو قد تتضمن تجمعات من الجسيمات الأصغرء ويكون للتجمعات قطر كتلة متوسط مقداره أكبر من

‎٠٠ ٠‏ ميكرون على سبيل المثال؛ بحيث يتم فى أي من الحالتين تكوين خليط منتظم من جسم ‎٠‏ دهني تمهيدي ومادة حاملة. : هدف آخر للاختراع هو التزويد بعملية لتحضير مسحوق الجسم الدهني التمهيدي للاختراع ‎(lal‏ أي عملية تنتج مسحوقاً لجسم دهني تمهيدي بطور مفرد. تبعاً لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي ‎Lad‏ عملية لتحضير مسحوق جسم دهني تمهيدي للاستنشاق؛ تتضمن إذابة دهن أو خليط من الدهون ومكون فعال حيوياً أليف للدهن فى مذيب؛ ويكون للدهن

‎١‏ أو خليط الدهون المذكورة درجة حرارة تحول طور أقل من ‎FV‏ والحصول على قالب مذيب متبلر وطور دهني مفرد فى حالته الزجاجية بواسطة تجميد المحلول؛ ويتم تنفيذ التجميد المذكور

‏ض عند درجة حرارة أقل من درجة حرارة تحول الطور الدهني؛ وتبخير المذيب المتجمد عند درجة : حرارة أقل من درجة حرارة تحول الطور الدهني.

Cy ‏قد يتم إحداث تجميد المحلول وتبخير المذيب بواسطة طرق تقليدية؛ على سبيل المثال فى وسيلة‎ ‏تجفيف بالتجميد تقليدية. على سبيل المثال قد يتم صب محلول الدهن والمكون الفعال حيوياً على‎ ‏الرفقوف لوسيلة تجفيف بالتجميد وخفض درجة الحرارة لتجميد المحلول. قد يتم عندئذ تنفيذ‎ ‏تبخير مذيب على سبيل المثال بواسطة خفض الضغط فى غرفة التجفيف بالتجميد؛ قد يتم جرف‎ ‏المسحوق الناتج من رفوف الغرفة وتمريرها اختيارياً خلال منخل.‎ ٠

قد يتم إخضاع المسحوق المجفف بالتجميد؛ إذا كان ذلك ضرورياً؛ إلى معالجة إضافية من أجل الحصول على جسيمات داخل مدى حجم الجسسيم الذى يمكن تنفسه؛ على سبيل المثال قد يتم تكوين ‎ana‏ بالميكرون للمسحوق المجفف بالتجميد لإعطاء جسيمات ممكنة للتنفس؛ على سبيل

المثال؛ باستخدام مطحنة نافورة هواء. ‎٠‏ يتم تنفيذ التجميد لمحلول المكون الفعال حيوياً والدهون بطريقة تؤدي إلى إنتاج طور دهني مفرد فى قالب المذيب المتجمد. يتم التحكم فى إنتاج طور دهني مفرد بواسطة درجة الحرارة النهائية ومعدل تجمد المحلول؛ سيكون المعدل المثالي لتجميد أي محلول محدداً فى مكان ما بين ‎Gad‏ اللازم لبلورة المذيب موضع الاهتمام والزمن اللازم لبلورة الدهون والمركب الفعال ويمكن أن يتم تحديده بواسطة شخص ماهر فى الفن؛ بسهولة عن طريق التجربة والخطأً. يجب أن تكون ‎vo‏ درجة الحرارة النهائية المثالية ١٠70م‏ أقل من درجة حرارة التحول الخارجي للطور الدهني. على سبيل المثال قد يتم استخدام طريقة تشتت الأشعة السينية على المسحوق لمتابعة خاصية : البلورة وقد يتم استخدام مقياس كمية الحرارة للمسح التبايني لمتابعة درجة اندماج المركب الفعال حيوياً فى الأجسام الدهنية بعد التميؤ.

يجب أن يكون للمذيب القدرة على إذابة الدهون والمركب الفعال حيوياً بشكل كامل حيث أنه من © الضروري أن توجد كل المكونات فى المحلول قبل التجميد من أجل تجنب الترسيب أو فصل

‎Y —‏ \ — الطور والذى سيكوّن مسحوقاً به أكثر من طور. بالإضافة إلى ذلك يجب أن يكون المذيب مقبولاً من الناحية ‎cued]‏ وله درجة تجمد ملائمة وبصورة مفضلة ضغط بخار عالي. قد يكون المذيب على سبيل المثال مذيباً عضوياً ¢ كحول على سبيل المثال؛ أو خليطاً من مذيبات مائية وعضوية. المذيب المفضل للاستخدام فى الاختراع الحالي هو البيوتانول الثلاثي. هقد يتم تجميع المسحوق اختيارياً فى شكل كرات صغيرة؛ من أجل التحكم فى تماسك المسحوق. يجب ألا تكون الكرات بصورة مفضلة بقطر أكبر من ‎cpa ١‏ ويمكن أن تتم إزالة الكرات الأكبر بواسطة النخل على سبيل المثال. يجب أن تكون أي تجمعات سهلة التفتيت؛ بحيث يمكن بسهولة تقنتيها على سبيل المثال فى وسيلة لاستنشاق المسحوق. ومسحوق الجسم الدهني التمهيدي للاختراع الحالي مفيد لعلاج أمراض موضعية أو جهازية؛ ‎٠‏ وقد يتم إعطاؤه على سبيل المثال عن طريق القناة التنفسية العليا والسفلي ‎Lay‏ فى ذلك مسار عن طريق الأنف. بذلك يوفر الاختراع الحالي أيضاً مسحوق الجسم الدهني المذكور للاستخدام فى علاج؛ واستخدام مسحوق الجسم الدهني التمهيدي فى تصنيع دواء علاجي لعلاج أمراض عن طريق القناة التنفسية؛ وطريقة لعلاج مريض فى حاجة لعلاج؛ تتضمن إعطاء المريض المذكور كمية فعالة علاجياً من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي للاختراع الحالي.

‏5 على سبيل المثال قد يتم استخدام مسحوق الجسم الدهني التمهيدي للاختراع الحالي فى علاج الأمراض الالتهابية فى القناة التنفسية؛ على سبيل المثال؛ الربو والتهاب الأنف والتهاب الأسناخ والالتهاب الشعيبات والالتهاب الشعبي. وقد يتم الاعطاء فى القناة التنفسية على سبيل المثال باستخدام وسيلة استنشاق مسحوق جاف أو وسيلة استتشاق رذاذ مكيفة الضغط.

تتضمن وسائل استنشاق المسحوق الجاف المناسبة وسائل استتشاق بالجرعة؛ على سبيل المثال وسيلة الاستنشاق وحيدة الجرعة المعروفة بواسطة العلامة التجارية ‎Monohaler®‏ ووسائل استنشاق متعددة الجرعة؛ على سبيل المثال وسيلة استنشاق المسحوق الجاف المشغلة بالنفس متعددة الجرعة ‎Jie‏ وسيلة الاستنشاق المعروفة بواسطة العلامة التجارية ‎-Turbuhaler®‏ ‏© بينما يتم بصفة خاصة تهيئة مسحوق الجسم الدهني التمهيدي للاختراع الحالي للإعطاء بواسطة الاستنشاق؛ فإنه قد يتم أيضاً تضمنه فى تركيبات مهيأة لأشكال توصيل أخرى. على سبيل المثال عن طريق الفم والإعطاء والموضعي وقد يتم تحضير تركيبات ممكنة الحقنء للاستخدام فى علاج أمراض متصلة بالالتهابية؛ على سبيل المثال التهاب المفاصل؛ وأمراض ‎ca all‏ والأمراض المعوية. ‎٠‏ الوصف التفصيلي ْ يقصد بالأمثلة التالية توضيح؛ ولكن ليس تحديد؛ مجال الاختراع. مثال رقم ) ‎١‏ : ‎Saad‏ إذابة ) ‎٠١‏ أجزاء) روقليبونيد بالميتات و( ١جزء) ‎DPPC‏ و ‎Y¢‏ جزء) ‎DMPC‏ ‏و(© أجزاء) ‎NaDPPG‏ فى )+ ‎VW‏ جزء) بيوتانول ثلاثي فى درجة ‎ahs‏ تم صب المحلول على رفوف مجفف بالتجميد مبرد إلى -©؟م. وصل المحلول إلى درجة الحرارة هذه بعد حوالي ‎©٠ |‏ دقيقة؛ تم عندئذ تخفيض الضغط فى المجفف بالتجميد من أجل إحداث تصعيد المذيب. بينما ّ| أمكن ضبط معدل التصعيد بواسطة تقليل الضغط وزيادة درجة الحرارة؛ فإنه لم يسمح بتجاوز درجة الحرارة على امتداد العملية -١٠م.‏ تم استمرار التجفيف بالتجميد حتى تمت إزالة كل المذيب ثم جرف المسحوق الناتج من رفوف المجفف بالتجميد وإمراره خلال منخل. ‎£Y4‏

—-— $ \ _ ثم توصيل هذا المسحوق إلى حجم ميكروني فى مطحنة نافورة هوا ءِ إلى حجم جسيم مسحوق أقل من © ميكرومتر. تم خلط المسحوق ذى الحجم الميكروني مع لاكتوز مونو هيدرات ‎Yo)‏ ‏جزء مسحوق و80 جزء لاكتوز مونو هيدرات) بواسطة عملية نخل وتجنيس الخليط إضافيا بواسطة الطحن الدقيق بحجم الميكرون فى ضغط منخفض فى مطحنة نافورة. ‎٠‏ تم تجميع خليط المسحوق فى كرات ليست أكبر من ‎cae ١‏ باستخدام تقنيات قياسية. تمت إزالة الكرات الأكبر بواسطة عملية نخل وتمت تعبئة المسحوق المجمع فى وسيلة استتشاق مسحوق ‎.Turbuhaler® als‏ مثال رقم ‎(Y)‏ ‏تم تكرار إجراء المثال رقم ‎١‏ بأوقات تجميد مقدارها 7 ساعات و١١‏ ساعة و؛ ؟ ساعة. ‎٠‏ مثال مقارن : : يتم ببساطة خلط الدهون والمكون الفعال للمثال رقم ‎١‏ سوياً وهو جاف. يكون المسحوق الناتج نظام متعدد الطور يحتوى على جسيمات منفصلة من المكون الفعال ومن الدهون. مثال رقم ‎(v)‏ : تم تكرار إجراء المثال رقم ‎١‏ باستخدام خلائط الدهون التالية لها درجة حرارة تحول طور أقل - م من ‎vy‏ م ‎DPSM/ DPSM :‏ م-ليسيثين/كوليسترول.

و١‏ - ٠-ليسيثين/كوليسترول‏ مثال رقم (4): تم تكرار إجراء المثال رقم ‎١‏ باستخدام المكونات الفعالة التالية: روفليبونيد-١‏ 7-ميريستات ‎oo‏ روفليبونيد-١؟7-لورات‏ ‎Cl lS YY magi gli‏ ‎—a gle 1‏ "-كابريلات روفليبونيد-١7-ستيارات‏ ض تحليل المسحوق: | ض ‎ve‏ ض اظهر حيود الأشعة السينية المنفذ على خليط مسحوق الأمثلة ‎١‏ و أنه لم توجد ‎Als‏ متبلرة فى المسحوق. إحتوى مسحوق المثال المقارن على المكون الفعال فى حالة متبلرة. دمج المكون الفعال فى الأجسام الدهنية: تم عمل تميؤٌ لمساحيق الجسم الدهني التمهيدي للأمثلة رقم ‎١‏ و7 وتم قياس درجة دمج المكون الفعال باستخدام طرق قياس الحرارة بالمسح التباينى. أظهر ‎DSC‏ أن المكون الفعال تم دمجه ‎vo :‏ بالكامل فى الأجسام الدهنية. أظهر ‎DSC‏ المنفذ على مسحوق المثال المقارن عدم دمج المكون الفعال فى الجسم الدهني. ‎£Y4‏

التحليل المائي للإستر: ثم فحص درجة التحليل المائي لمسحوق الجسم الدهني التمهيدي للمثال ‎١‏ والمثال المقارن إلى الأساس الفعال. تم تميئ مساحيق الجسم الدهني التمهيدي للمثال ‎١‏ والمثال ؟ والمثال المقارن )014 ميكرو مولار من ستيرويد الاستر فى كل حالة) بواسطة الماء وتسخينها إلى ٠٠م‏ لمدة 10 م دقيقة. بعد ذلك تم تحضين العينات فى درجة ام فى وجود ‎Y)‏ ملي جرام/مل) ليبيز بنكرياس خنزيري فى مادة منظمة للأس الهيدروجيني ) ‎١‏ ملي مولار ‎A+ (EDTA‏ ملي مولار ‎KCl‏ ‎٠‏ ملي مولار ‎HEPES‏ أس هيدروجيني 7,4) ومعالجته بالموجات فوق الصوتية دورياً لمدة تصل إلى ‎١73١‏ دقيقة. وتم تحليل العينات باستخدام ‎HPLC‏ لتحديد كمية الإستر الذى تم تحلله بالماء إلى الأساس الفعال. : ‎١‏ 4 من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي تحلل بالماء إلى الأساس الفعال» بالمقارنة مع مجرد الدراسات الدوائية: تم تحديد كفاءة مضاد الأوديما باستخدام ‎Sephadex‏ على ‎of J‏ كما هو مشروح بواسطة:- ‎L.

Kallstrom et al., in Agents and Actions 17 (3/4) 355 (1985)‏ ‎Vo‏ ثم تعليق عينات من مساحيق المثال رقم ‎١‏ والمثال المقارن فى محلول ملحي بارد ‎ssl tac) g‏ بواسطة حقن فى الرغامي إلى الرئة اليسرى لفئران ‎Sprague.

Ddwley‏ ذكور. بعد ساعة واحدة ثمثت إثارة عملية التهاب بواسطة إدخال تدريجي فى الرغامي ) © ملي جرام/كجم) خرزات ‎Sephadex‏ إلى كلا الرئتين اليسرى واليمنى. تم تحديد كمية الأوديما المعوية الناتجة بعد ‎٠١‏ ‏ساعة بواسطة تحديد وزن الرئتين اليمنى واليسرى. تم أخذ المتبقي فى وزن الرئة ليكون مبينا

للتأثير الدوائي للمساحيق. نقص وزن الرئة للفثران المعالجة بواسطة مسحوق الجسم الدهني التمهيدي للمثال ‎٠‏ £0 مرة أكثر من وزن الرئة للفثران المعالجة بواسطة مسحوق المثال المقارن؛ وهذا يعني أن كفاءة مسحوق الجسم الدهني التمهيدي طبقاً للاختراع كانت ‎fr‏ مرة أكبر من كفاءة مسحوق المثال المقارن. ‎oo‏ دراسات الاستنشاق: تم تخدير كلاب ‎Beagle‏ وتحضينها وتعريضها إلى رذاذ مسحوق من تركيبة المثال رقم ‎١‏ ‏والمثال المقارن. تم توليد الرذاذ من قرص مسحوق باستخدام جهاز ‎Wright Dust Feed‏ عند لفة فى الدقيقة. تم تسجيل تركيز الإيروسول ‎(Casella 950 AMS)‏ أكبر أو أقل قيمة للحجم؛ أكبّر أو أقل قيمة للحجم المتتفس؛ وتكرار التنفس أثناء الاستتنشاق. كانت جرعة .1 الاستنشاق المستهدفة 75 ميكرو جرام روفليبونيد بالميتات/كجم من وزن الجسم. تم أخذ عينات بلازما بانتظام بعد الاستنشاق. تم حساب المتاحية الحيوية بواسطة مقارنة مع تركيزات بلازما ‎٠‏ ‏لروفليبونيد بعد الإعظاء الوريدي. كانت المتاحية الحيوية لروفليبونيد بعد إعطاء المسحوق طبقاً ‎١ JU‏ قريبة إلى ‎7٠٠‏ حيث كانت المتاحية الحيوية للروفليبونيد بعد إعطاء مسحوق المثال المقارن غير ممكن قياسها. ‎£Y4‏

Claims (1)

1. CVA ‏عناصر الحماية‎ ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية تحتوي على مسحوق جسم دهني تمهيدي ‎proliposome‏ ومادة " حاملة متبلرة وأليفة للماء مقبولة صيدلانيا ‎crystalline and hydrophilic‏ ‎pharmaceutically acceptable carrier Y‏ يحتوي مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ؛ ‎proliposome‏ على جسيمات منفصلة ‎discrete particles‏ تحتوي على طور مفرد © يحتوي على ‎)١(‏ مكون فعال حيوياً و (7) دهن أو خليط من الدهون له درجة حرارة ‏1 تحؤل طور أقل من الم ‎١‏ ؟- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي مسحوق الجببم الدهني " التمهيدي ‎proliposome‏ على دهن أو أكثر من دهون فوسفو جليسيرو ‎phosphoglycerolipids — ¥‏ طبيعية ودهون فوسفو جليسيرى ‎phosphoglycerolipids‏ ‏؛ صناعية ودهون إسفنجية ‎sphingolipids‏ ودهون داي جالاكتوسيل جليسيرو

   ‎.digalactosylglycerolipids ©‏ ‎١‏ *- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي مسحوق الجسم الدهني ‎Y‏ التمهيدي ‎proliposome‏ على خليط دهون مختار من المجموعة المكونة من سفينجو ‎ ¥‏ ميلين/فوسفاتيديل كولين ‎sphingomyelin/phosphatidylcholine‏ « وسفينجو ؛ ‏ ميلين /كوليسترول ‎csphingomyelin/cholesterol‏ وفوسفاتيديل كولين/كوليسترول ْ © لصفار البيض ‎cegg-yolk phosphatidylcholine/cholesterol‏ وفوسفاتيديل 1 كولين/كوليسترول لفول الصويا ‎«soybean phosphatidylcholine/cholesterol‏ وفوس_فاتيديل كولين/فوس تفاتيديل سيرين إكوليسترول

   ‎١ -‏ - ‎cphosphatidylcholine/phosphatidylserine/cholesterol ~~ A‏ وداي ميريستويل 4 فوسفاتيديل كولين/داي بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎dimyristoyl‏ ‎cphosphatidylcholine/dipalmitoyl phosphatidylcholine ٠‏ وداي ميريستويل ‎١١‏ فوسفاتيديل كولين/داي بالميتويل فوسفاتيديل كولين /كوليسترول ‎dimyristoyl‏ ‎«phosphatidylcholine/dipalmitoyl ~~ phosphatidylcholine/cholesterol ٠١‏ ‎١"‏ وداي ميريستويل فوسفاتيديل كسولين/كوليسترول ‎dimyristoyl‏ ‎<phosphatidylcholine/cholesterol 4‏ وداي بالميتويل فوسفاتيديل كولين/داي ‎١ |‏ أوليويل فوسفاتيديل كولين ‎dipalmitoyl phosphatidylcholine/dioleoyl‏ ‎cphosphatidylcholine 11‏ وداي بالميتويل فوسفاتيديل كولين/داي أوليويل فوسفاتيديل لا كولين/كوليمترول ‎dipalmitoyl phosphatidylcholine/dioleoyl‏ ‎phosphatidylcholine/cholesterol, YA‏ » وداي لوريل فوسفاتيديل كولين/داي 4 بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎dilauryl phosphatidylcholine/dipalmitoyl‏ ‎٠ |‏ 011030807160117 وداي لوريل فوسفاتيديل كولين/داي بالميتويل فوسفاتيديل : ‏7 كولين/كوايِسترول ‎dilauryl phosphatidylcholine/dipalmitoyl‏ ‎«phosphatidylcholine/cholesterol, ~~ YY‏ وداي لوريل فوسفاتيديل كولين/داي ‎YY‏ ميرستويل فوسفاتيديل كولين ‎dilauryl phosphatidylcholine/dimyristoyl‏ ‎cphosphatidylcholine Y¢‏ وداي لوريل فوسفاتيديل كولين/داي ميريستويل فوسفاتيديل ‎Yo‏ كولين/كوليسترود ‎dilauryl phosphatidylcholine/dimyristoyl‏ ‎cphosphatidylcholine/cholesterol .‏ وداي أوليويل فوسفاتيديل كولين/داي ‎YV |‏ سستيارول فوسفاتيديل كولين ‎dioleoyl phosphatidylcholine/distearoyl‏

   ‎.phosphatidylcholine YA

   9.2" ‎١‏ >- تركيبة صيدلائية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي مسحوق الجسم الدهني " التمهيدي ‎proliposome‏ على داي بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎dipalmitoyl‏ ‎phosphatidylcholine ٠‏ أو داي ميريستويل فوسفاتيديل كولين ‎dimyristoyl‏ ‏؛ ‎cphosphatidylcholine‏ أو خليط من داي بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎dipalmitoyl‏ ‎phosphatidylcholine o‏ و داي ميريستويل فوس فاتيديل كولين ‎dimyristoyl‏

   ‎.phosphatidylcholine ~~ 1‏ ‎LS 5-0)‏ صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (©)؛ حيث يحتوي مسحوق الجسم الدهني ‎Y‏ التمهيدي ‎proliposome‏ على خليط من دهون يكون ‎7٠١‏ بالوزن على الأقل منها داي ¥ ميريستويل فوسفاتيديل كولين ‎.dimyristoyl phosphatidylcholine‏ ‎١‏ +- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي مسحوق الجسم الدهني ¥ التمهيدي ‎proliposome‏ على دهن معني ‎.charged lipid‏ ض ‎١‏ #7- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (1)؛ حيث يتم اختيار الدهن المعني ض ‎charged lipid ¥‏ من المجموعة المكونة من داي ميريستويل فوسفاتيديل جليسيرول؛ ¥ وداي بالميتويل فوسفاتيديل جليسيرول ‎ phosphatidylglycerol‏ 01707115101 وحمض ؛ داي ميريستويل فوسفاتيديك ‎«dimyristoyl phosphatidic‏ وسستياريل أمين

   ‎.stearylamine ©‏ ض ‎١‏ “- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتم اختيار المكون الفعال من " المجموعة المكونة من عقاقير مضادة للالتهاب ‎antiinflammatory‏ وعقاقير ‎ia ye‏ ض ¥ للشعب ‎bronchorelaxing‏ ومضادات هستامين ‎antihistamines‏ ومثبطات إنزيم سيكلو

   ؛ أكسيجينيز ‎cyclooxygenase inhibitors‏ ومضادات ليوكوترايين ‎leukotriene‏ ‏هه ‎antagonists‏ ومثبطات ‎y PLA2‏ ومضادات ‎PAF‏ وعوامل وقاية من الربو

   ‎.prophylactics of asthma 7‏ ‎١‏ 4- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي المكون الفعال على 7 جلوكوكورتيكوستيرويد ‎.glucocorticosteriod‏ ‎-٠١ ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي المكون الفعال على ¥ مساعد بيتا- ¥ ‎agonist‏ 8-2. ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلائية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي المكون الفعال على " ستيرويد تمت أسترته في الموضع ‎١١‏ بواسطة حمض دهني به 4 ذرات كربون على ‎٠‏ © الأقل. ‎BS SY)‏ صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية ‎»)١(‏ حيث يحتوي المكون الفعال على " ستيرويد تمت أسترته في الموضع ‎VY‏ بواسطة حمض دهني به ‎٠١‏ ذرات كربون على الأقل. ‎-١“7 ١ |‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي المكون الفعال على " ستيرويد تمت أسترته في الموضع ‎VY‏ بواسطة حمض دهني به ‎١١‏ ذرات كربون على الأقل.

   "ل ‎-١4 ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي المكون الفعال على

   ‎.steroid-21-palmitate ~~ ¥ ‎V0 ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يحتوي المكون الفعال على ‎-rofleponide palmitate ~~ Y ‎VT)‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتكون 700 على الأقل من ‎٠١ ‏من جسيمات لها قطر أقل من‎ proliposome ‏مسحوق الجسم الدهني التمهيدي‎ Y ‏؟* . ميكرون. ‎-١7 ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتكون 170 على الأقل من : ¥ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من جسيمات لها قطر أقل من ‎٠١‏ : ‎YO‏ ميكرون. ‎-١8 ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية )1( ؛٠‏ حيث يتكون 70 على الأقل من ‎٠١ ‏من‎ Jd ‏من جسيمات لها قطر‎ proliposome ‏مسحوق الجسم الدهني التمهيدي‎ Y

   ‏* . ميكرون. ‎-١١ ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتكون 80 على الأقل من ‏7 مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من جسيمات لها قطر أقل من ‎٠١‏ ‏| ' . ميكرون. ‎-7١ ١‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتكون ‎19٠0‏ على الأقل من ‎٠١ ‏من جسيمات لها قطر أقل من‎ proliposome ‏مسحوق الجسم الدهني التمهيدي‎ Y

   ‏؟ . ميكرون.

   اس ‎١‏ ١؟-‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ ‎Cun‏ يتكون ‎٠‏ 75 على الأقل من ‏"- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من جسيمات لها قطر من 01 - ‎٠١‏ ‏¥ ميكرون. ‎١‏ 77- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتكون ‎75٠‏ على الأقل من ‏7 مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من جميمات لها قطر من ‎Vo)‏ ‏¥ ميكرون. ‎YY‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتكون 750 على الأقل من ‏¥ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من جسيمات لها قطر من ‎5-0١‏

   ‏' . ميكرون. : ‎١‏ 74- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ تحتوي على جسيمات

   ‎. agglomerated particlesdaeae 7 ‎carrier ‏©؟- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث تكون المادة الحاملة‎ ١

   ‎: .crystalline lactose monohydrate ~~ Y : ‎١‏ +؟- تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛‏ حيث يتم اختيار المادة الحاملة من ‏المجموعة المكونة من جلوكوز ‎glucose‏ وفركتوز ‎fructose‏ وجالاكتوز ‎«galactose‏ ‏ْ ؟* وتريهالوز ‎trehalose‏ وسكروزع500:08» ومالتوز ‎«maltose‏ ور افينوزع21250-05؛ ؛ ومالتيتول ‎¢maltitol‏ وميليزيتوز 0061211086 ‎«stachyose )sSUi wg‏ ولاكتيتسول ‎clactitol ©‏ وبالاتينات ‎cpalatinate‏ ونشا ‎¢starch‏ وزيليتول ‎xylitol‏ ومانيتول ‎mannitol‏ وميوانوسيتول ‎cmyoinositol‏ ومركبات هيدرات منهاء وأحمض أمينية.

   VP ‏تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث تحتوي المادة الحاملة على‎ -77 ١ ‏ميكرون.‎ ٠١ ‏أكبر من‎ mass median diameter ‏جسيمات لها قطر كتلة متوسط‎ " ‏حيث تحتوي المادة الحاملة على‎ of) ‏لعنصر الحماية‎ lids ‏تركيبة صيدلانية‎ YA) ‏ميكرون من الجسيمات المذكورة.‎ ٠١ ‏جسيمات لها قطر كتلة متوسط أكبر من‎ " ‏تتضمن إذابة دمن‎ (proliposome ‏عملية لتصنيع مسحوق جسم دهني تمهيدي‎ 74) ‏أو خليط من الدهون ومكون فعال حيوياً أليف للدهن في مذيب؛ للدهن أو خليط‎ " ‏أقل من‎ phase transition temperature sh ‏حرارة تحول‎ dad ‏الدهون المذكور‎ ¥ ‏وطور دهن‎ crystalline solvent matrix lite ‏ل ؛ والحصول على قالب مذيب‎ ¢ ‏في حالته الزجاجية بواسطة تجميد المحلول ويتم تنفيذ‎ 510816 lipid phase ‏مفرد‎ © ‏التجميد المذكور في درجة حرارة أقل من درجة حرارة تحول الطور للطور الدهني‎ 1 ‏وتبخير المذيب المتجمد في درجة‎ stransition temperature of the lipid ‏معطم‎ V ‏حرارة أقل من درجة حرارة تحول الطور للطور الدهني للحصول على مسحوق جسم‎ A freeze-dried ‏مجفف بالتجميد‎ proliposome ‏دهني تمهيدي‎ 4 ‏تتضمن إضافياً خطوة تكوين حجم ميكرون‎ (V4) ‏عملية طبقاً لعنصر الحماية‎ -©0 ١ ‏للمسحوق المجفف بالتجميد للحصول على جسيمات داخل مدى حجم‎ micronising .respirable particle size range ‏جسيم يمكن تنفسه‎ ¥ ‏يتم إحداث التجميد وتبخير المذيب في‎ ¢ (V4) ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ Adee FY ١ ‏ض‎ ‎freeze-drier ‏مجفف بالتجميد‎ 7

   ‎Yo —‏ - ‎—FY ١‏ عملية طبقاً لعنصر الحماية (74)؛ حيث يتضمن المذيب مذيباً عضوياً. ‎١‏ **- عملية طبقاً لعنصر الحماية (79)؛ ‎Cua‏ يتضمن المذيب كحول. ‎١‏ 0 4؛*- ‎idee‏ طبقاً لعنصر الحماية (749)؛ ‎Cua‏ يتضمن المذيب ‎tertiary butanol‏ ‎Yo ١‏ عملية طبقاً لعنصر الحماية (79)؛ تتضمن إضافياً تجميع جسيمات المسحوق في كرات لها قطر ١مم‏ أو أقل. ‎١‏ +7- وسيلة استنشاق مسحوق جاف تحتوي على تركيبة صيدلانية طبقاً لعنص , " الحماية ‎.)١(‏ ْ ‎=TY ١‏ وسيلة استنشاق مسحوق ‎Gila‏ طبقا لعنصر الحماية ‎(TY)‏ حيث تكون وسيلة ‎Y‏ الاستتشاق وسيلة استنشاق مفردة الجرعة. ‎١‏ 6 - وسيلة استنشاق مسحوق جاف طبقا ‎ala‏ الحماية ‎Cua ¢ (Yv)‏ تكون وسيلة ‎Y‏ الاستتنشاق وسيلة استنشاق متعددة الجرعة. ‎-*١ ١ |‏ طريقة طبقاً لعنصر الحماية (79)؛ حيث يحتوي المكون الفعال على

   ‎.rofleponide palmitate ~~ ¥‏ ‎١‏ 460- عملية لتصنيع مسحوق جسم دهني تمهيدي؛ تتضمن العملية: ‎£Y4‏

   BE

   ‎0X‏ إذابة دهن أو خليط من الدهون ومكون فعال حيوياً أليف للدهن في مذيب؛ للدهن 7 أو خليط الدهون المذكور درجة حرارة تحول ‎transition temperature sh‏ أقل ¢ من لاأم؛ و

   ‎eo ©‏ الحصول على قالب مذيب ‎crystalline solvent matrix lie‏ وطور دهن مفرد 1 في حالته الزجاجية ‎glassy state‏ بواسطة تجميد المحلول ويتم تتفيذ التجميد ل المذكور في درجة حرارة أقل من درجة حرارة تحول الطور للطور الدهني؛ و ‎eA‏ _تبخير المذيب المتجمد في درجة حرارة أقل من درجة حرارة تحول الطور 4 للطور الدهني للحصول على مسحوق جسم دهني تمهيدي ‎proliposome‏ مجفف ‎٠١‏ بالتجميد حيث يحتوي على طور مفرد يحتوي على ‎)١(‏ المكون الفعال حيوياً و ‎١‏ (7) الدهن أو خليط الدهون له درجة حرارة تحؤل طور أقل من ١م؛‏ و ‎VY‏ إضافة إلى مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ مادة حاملة متبلرة ومقبولة ‎٠‏ صيدلانيا لإنتاج خليط مسحوق.

   ‎١‏ ١؛-‏ عملية ‎Gh‏ لعنصر الحماية )1 م تتضمن إضافياً خطوة تكوين حجم ميكرون ‎ ¥‏ عدنفتهه»ن للمسحوق المجفف بالتجميد للحصول على جسيمات داخل مدى حجم ‎V‏ جسيم يمكن تنفسةه ‎.respirable particle size range‏

   ‎١‏ 7؛- عملية طبقاً لعنصر الحماية )0( تتضمن إضافياً تجميع جسيمات المسحوق "في كرات لها قطر ١مم‏ أو أقل.

   ‎١‏ ؟؛- مسحوق جسم دهني تمهيدي ‎proliposome‏ يحتوي على جسيمات متميزة ¥ تحتوي على طور مفرد يحتوي على ‎«rofleponide palmitate )١(‏ و ‎(Y)‏ دهن أو

   - ا - ض ¥ خليط من الدهون له درجة حرارة تحول طور أقل من ‎AY‏ ‎EE)‏ مسحوق جسم دهني تمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية )08( حيث ‎Y‏ يحتوي المسحوق المذكور على دهن واحد أو أكثر مختار من المجموعة المكونة من ‎YF‏ دهون فوسفو جليسيرو ‎phosphoglycerolipids‏ ودهون إسفنجية ‎sphingolipids‏ ‏؛ ودهون ‎(gla‏ جالاكتوسيل جليسيرو ‎.digalactosylglycerolipids‏ ‎١‏ ©؛- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي طبقاً لعنصر الحماية )08( حيث يحتوي ‎Bama Y‏ الجسم الدهني التمهيدي على خليط دهون مختار من المجموعة المكونة من ‎Y :‏ سفينجو ميلين/فوسفاتيديل كولين ‎sphingomyelin/phosphatidylcholine‏ + وسفينجو ؛ ميلين/كوليسترول ‎«sphingomyelin/cholesterol‏ وفوسفاتيديل كولين/كوليسترول ‎Ji al © |‏ البيض ‎cegg-yolk phosphatidylcholine/cholesterol‏ وفوسنفاتيديل 1 كولين/كوليسترول لفول الصويا ‎«soybean phosphatidylcholine/cholesterol‏ ض ‎١"‏ وفوس_فاتيديل كولين/فوسفاتيديل سسيرين/كوليس_ترول ‎phosphatidylcholine/phosphatidylserine/cholesterol ~~ A‏ وداي ‎Js ye‏ 4 فوسفاتيديل كولين/داي بالميتويسل فوسفاتيديل كولين ‎dimyristoyl‏ ‎«phosphatidylcholine/dipalmitoyl phosphatidylcholine Ye‏ وداي ميرريستويل ‎١‏ فوسفاتيديل كولين/داي بالميتويل فوسفاتيديل كولين /كوليمترول ‎dimyristoyl‏ ‎«phosphatidylcholine/dipalmitoyl ~~ phosphatidylcholine/cholesterol VY‏ وداي ض ‎١"‏ ميريسوويل ‎dimyristoyl Js Aad foils Sali ud‏ ‎phosphatidylcholine/cholesterol | ٠4‏ وداي بالميتويل فوسفاتيديل كولين/داي أوليويل ‎Vo‏ فوسفاتيديل كولين ‎dipalmitoyl phosphatidylcholine/dioleoyl phosphatidylcholine‏

   سملا - ‎+٠‏ وداي بالميتويل فوسفاتيديل كولين/داي أوليويل فوسفاتيديل كولين/كوليسترول ‎dipalmitoyl phosphatidylcholine/dioleoyl phosphatidylcholine/cholesterol ٠‏ ؛ ‎٠‏ وداي لوريل فوسفاتيديل كولين/داي بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎dilauryl‏ ‎phosphatidylcholine/dipalmitoyl phosphatidylcholine 8‏ » وداي لوريل فوسفاتيديل ‎٠‏ كولينإداي بالميتويل فوس فاتيديل كولين/كوليمترول ‎dilauryl‏ ‎phosphatidylcholine/dipalmitoyl phosphatidylcholine/cholesterol ١‏ » وداي لوريل ‎YY‏ فوسفاتيديل كولين/داي ‎Jy si ne‏ فوسفاتيديل كولين اإستمانة ‎phosphatidylcholine/dimyristoyl phosphatidylcholine ~~ Y¥‏ » وداي لوريل فوسفاتيديل ‎lod SY‏ ميريستويل فوسفاتيديل كولين/كوليمترول ‎dilauryl‏ ‎phosphatidylcholine/dimyristoyl . phosphatidylcholine/cholesterol Yo‏ » وداي ‎YY‏ أوليويل فوسفاتيديل كولين/داي ستيارول فوسفاتيديل كولين ‎dioleoyl‏ ‎-phosphatidylcholine/distearoyl phosphatidylcholine ١١‏ ‎(08) ‏طبقاً لعنصر الحماية‎ proliposome ‏مسحوق الجسم الدهني التمهيدي‎ —€1 ١ ‏" حيث يحتوي مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ على ‎(gla‏ بالميتويل ‎ ¥‏ فوسفاتيديل كولين ‎dipalmitoyl phosphatidylcholine‏ أو داي ميريستويل فوسفاتيديل ‏؛ كولين ‎«dimyristoyl phosphatidylcholine‏ أو خليط من داي بالميتويل فوسفاتيديل ‏© كولين و داي ميريستويل فوسفاتيديل كولين ‎dipalmitoyl phosphatidylcholine and‏

   ‎.dimyristoyl phosphatidylcholine ~~ 1 ‎١‏ 7؛- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي طبقاً لعنصر الحماية )04( حيث يحتوي ‎Y‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي على خليط من دهون يكون ‎7٠١‏ بالوزن على الأقل

   ‎.dimyristoyl phosphatidylcholine ‏ميريستويل فوسفاتيديل كولين‎ glo Leia ¥

   ‎١‏ 8؛- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية (4 *#)؛ ‎Y‏ حيث يحتوي مسحوق الجسم الدهني التمهيدي على دهن معني ‎.charged lipid‏ ‎١‏ 49؛- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية )09( " حيث يتم اختيار الدهن المعني ‎charged lipid‏ من المجموعة المكونة من داي ¥ ميريستويل فوسفاتيديل جليسيرول ‎«dimyristoyl phosphatidylglycerol‏ وداي ؛ بالميتويل فوسفاتيديل جليسيرول ‎«dipalmitoyl phosphatidylglycerol‏ وحمض داي © ميريستويل فوستفاتيديك ‎phosphatidic acid‏ 1 و. وستياريل أمين

   ‎.stearylamine 1‏ ‎-©١0 ١‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي 101100801006 طبقاً لعنصر الحماية )08( ‎Y :‏ حيث يتكون ‎٠‏ 5 على الأقل من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من ¥ جسيمات لها قطر أقل من ‎٠١‏ ميكرون. ‎-#*١ ١‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية (4 5)؛ ‎Y‏ حيث يتكون 7760 على ‎JV‏ من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من ‎T‏ جسيمات لها قطر ‎OF‏ من ‎٠١‏ ميكرون. ‎—0Y ١‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎(ef)‏ ‎Y |‏ حيث يتكون ‎77٠0‏ على الأقل من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من ¥ جسيمات لها قطر أقل من ‎٠١‏ ميكرون. ‎—0F ١‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎(of)‏

   .© ‎Y‏ حيث يتكون ‎AY‏ على الأقل من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ مسن

   “. جسيمات لها قطر أقل من ‎٠١‏ ميكرون. ‎١‏ 40*- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية ‎(of)‏ ‎Y‏ حيث يتكون 50 على الأقل من مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ من ‎YF‏ جسيمات لها قطر أقل من ‎٠١‏ ميكرون. ‎١‏ 00— مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية (#4)؛ " حيث يكون للجسيمات قطر من ‎٠١ Tee)‏ ميكرون. ‎-o" ١‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية ) ¢ م ‎Y |‏ حيث يكون للجسيمات قطر من )0 ‎Tm‏ ميكرون. ‎١‏ 7*- مسحوق الجسم الدهني التمهيدي طبقا لعنصر الحماية )08( حيث يكون ْ " للجسيمات قطر أقل من 5-0509 ميكرون. ‎—OA ١‏ مسحوق الجسم الدهني التمهيدي طبقاً لعنصر الحماية (54)؛ تحتوي على ‎ ¥‏ جسيمات مجمعة ‎.agglomerated particles‏ ‎١‏ 4- وسيلة استنشاق مسحوق جاف تحتوي على مسحوق الجسم الدهني التمهيدي و ‎proliposome‏ طبقاً لعنصر الحماية (4 5).