CZ286469B6 - Pharmaceutical preparation, process of its preparation and use - Google Patents
Pharmaceutical preparation, process of its preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286469B6 CZ286469B6 CZ19971948A CZ194897A CZ286469B6 CZ 286469 B6 CZ286469 B6 CZ 286469B6 CZ 19971948 A CZ19971948 A CZ 19971948A CZ 194897 A CZ194897 A CZ 194897A CZ 286469 B6 CZ286469 B6 CZ 286469B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- powder
- lipid
- particles
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 95
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 20
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 15
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- -1 raffmose Substances 0.000 claims description 10
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 7
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 4
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 4
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 3
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 2
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 claims 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 abstract 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 33
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QZXMUPATKGLZAP-DXLAUQRQSA-N [(2S)-1-hexadecanoyloxy-3-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxypropan-2-yl] (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 QZXMUPATKGLZAP-DXLAUQRQSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká proliposomových prášků, zejména pro inhalaci, způsobu výroby proliposomových prášků, prostředků obsahujících proliposomové prášky a způsobů jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Liposomy jsou membránovité váčky, sestávající z řady koncentrických lipidových dvojvrstev alternujících s hydrofilními odděleními. Mohou být vytvořeny z různých přírodních a syntetických lipidů, jako jsou přírodní nebo syntetické fosfoglycerolipidy, sfmgolipidy a digalaktosylglycerolipidy. Jedním z hlavních použití pro liposomy bylo jako nosiče pro různé druhy farmaceuticky účinných komponent, aby zlepšily podávání léků a minimalizovaly vedlejší účinky některých léčení. Farmaceuticky účinné komponenty mohou být inkorporovány do liposomů buď enkapsulací do hydrofilních oddělení liposomu (pokud je účinná komponenta rozpustná ve vodě), nebo enkapsulací do lipidových dvojvrstev, když je účinná komponenta lipofilní.
Jedním z hlavních problémů spojených s farmaceutickými liposomálními prostředky je dlouhodobá stabilita. Vodné liposomové disperze mají omezenou stabilitu v důsledku agregace, ztráty enkapsulované účinné komponenty do vnější fáze, chemické degradace účinné komponenty nebo lipidového materiálu, atd.
Tyto problémy mohou být do značné míry překonány, použije-li se pevný prostředek. Takový pevný prostředek může obsahovat liposomový prášek, tj. vysušenou liposomovou disperzi nebo proliposomový prášek.
Se způsobem sušení liposomových disperzí je spojeno riziko poškození liposomových membrán. Aby se minimalizovalo toto riziko, je nutno sušit liposomy za přítomnosti ochranných cukrů, jak je popsáno ve WO 86/01103.
US patent číslo 4,906.476 popisuje liposomové prostředky pro aplikaci steroidů inhalací. Je popsána možnost aplikace vysušených liposomů ve formě aerosolového prášku za použití vhodného zařízení. Popsána je též aplikace stříkáním ze samonosného rozprašovače za použití hnacího rozpouštědla se suspendovanými vysušenými liposomy v prášku a stříkáním vysušených částic do plic pomocí hnacího plynu.
Liposomy jako takové nejsou přítomné v proliposomových prášcích, ale jsou vytvořeny, když je prášek hydratován nad teplotou fázového přechodu lipidů. Ve srovnání s vysušenými liposomy mají proto proliposomové prášky výhodu v tom, že riziko poškození liposomových membrán při dehydrataci je eliminováno.
Proliposomové prášky byly dříve popsány.
Například US patent 4,311.712 popisuje lyofylizovanou potenciální liposomovou směs získanou rozpuštěním amfipatické kapaliny vytvářející liposom a biologicky aktivní sloučeniny rozpustné v lipidech nebo vázané na lipidy v organickém rozpouštědle, která zůstává tuhá během lyofílizačního postupu, a lyofilizací roztoku. Potenciální liposomová směs se může skladovat a zpracovat na vodný liposomový přípravek, když to bude žádoucí. Biologicky aktivní sloučenina může být libovolná sloučenina, která má biologicky zajímavou vlastnost.
-1 CZ 286469 B6
WO 90/00389 popisuje lyofilizovanou potenciální liposomovou směs, obsahující amfípatický lipid a cyklosporin nebo jeho derivát, pro použití pro případnou liposomovou aplikaci cyklosporinu do buněk. Lyofilizovaná směs se rekonstituuje ve vodném prostředí na liposomy, které enkapsulují v podstatě všechen cyklosporin přítomný v lyofilizované směsi.
WO 92/11842 popisuje preliposomální prášek, který tvoří suspenzi liposomů obsahujících polyenové léčivo jako hystatin, když je rekonstituován vodou nebo fyziologickým roztokem.
Předmětem všech shora uvedených patentů a přihlášek týkajících se proliposomových prostředků jsou prostředky, které musí být před aplikací hydratovány.
EP 309464 popisuje proliposomové práškové prostředky, které mohou být inhalovány. Práškové prostředky obsahují pevné částice, ve kterých je biologicky účinná složka v hrubé disperzi v lipidu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že je výhodné připravit prášky, které mají jen jednu fázi pro případ, že je žádoucí jejich aplikace inhalací. Proto je účelem vynálezu poskytnout takový proliposomový prášek.
Shora uvedeného účelu vynálezu se dosahuje proliposomovým práškem, který obsahuje v jediné fázi diskrétní částice biologicky účinné komponenty spolu s lipidem nebo se směsí lipidů, které mají teplotu fázového přechodu (Tc) nižší než 37 °C.
Prášek je zvláště vhodný pro aplikaci inhalací.
Prášek o jediné fázi může být též popsán tak, že obsahuje homogenní molekulární směs biologicky účinné komponenty a lipidu nebo směsi lipidů s teplotou přechodu fáze nižší než 37 °C.
Z výrazů Jediná fáze“ a „homogenní molekulární směs“ je zřejmé, že v prášku podle vynálezu není žádná samostatná krystalická fáze ať účinné složky, nebo lipidu.
Prášek o jediné fázi může být inhalován přímo a in šitu, například do horních nebo dolních dýchacích cest, vytvoří liposomy, ve kterých je účinná složka zcela inkorporována.
Obecně je možno podle vynálezu použít libovolný amfípatický lipid nebo směs lipidů, o nichž je známo, že se hodí pro přípravu liposomů známými metodami. Lipid nebo směs lipidů musí mít teplotu fázového přechodu nižší než je tělesná teplota (37 °C), aby produkt, jímž je proliposomový prášek, byl schopen hydratace za fyziologických podmínek (tj. aby byl schopen vytvořit liposomy v dýchacím ústrojí). Teploty fázového přechodu pro různé směsi lipidů se snadno zjistí použitím dobře známých metod, například metod DSC - viz například J. Suurkuusk a spol., Biochemistry, svazek 15, č. 7, str. 1393 (1976). Obecně je každý přírodní nebo syntetický lipid nebo směs lipidů s teplotou fázového přechodu nižší než 37 °C použitelný podle vynálezu.
Jako příklady potenciálně použitelných lipidů je možno jmenovat přírodní a syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktosylglycerolipidy. Mezi přírodními lipidy je možno jmenovat sfingolipidy (SL) jako sfingomyelin (SM), ceramid a cerebrosid, galaktosylglycerolipidy jako digalaktosyldiacylglycerol (DGalDG), fosfoglycerolipidy jako fosfatidylcholin vaječného žloutku (e-PC) a fosfatidylcholin sojových bobů (s-PC), a lecitiny jako lecitin vaječného žloutku (e-lecitin) a lecitin sojových bobů (s-lecitin). Ze syntetických lipidů je možno jmenovat dimyristoylfosfatidylcholin (DMPC), dipalmitoylfosfatidylcholin
-2CZ 286469 B6 (DPPC), distearoylfosfatidylcholin (DSPC), dilaurylfosfatidylcholin (DLPC), l-myristoyl-2palmitoylfosfatidylcholin (MPPC), l-palmitoyl-2-myristoylfosfatidylcholin (PMPC) a dioleoylfosfatidylcholin (DOPC). Ze směsí lipidů je možno uvést následující: SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecitin/cholesterol a slecitin/cholesterol. Navíc ke každému ze shora uvedených může být přidán lipid iontového charakteru, jako například dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), difospamitoylfosfatidylglycerol (DPPG), dimyristoylfosfatidovou kyselinu (DMPA), dipalmitoylfosfatidovou kyselinu (DPPA) nebo stearylamin (SA).
Zvláště zajímavé lipidy podle vynálezu jsou DPPC nebo/a DMPC. Přednost se dává směsi DPPC a DMPC obsahující nejméně 10 % hmotnostních DMPC, například 10 až 50 % DMPC. Zejména výhodná je směs DPPC a DMPC obsahující navíc nejméně jeden lipid iontového charakteru, jako je DMPG, DPPG, DMPA nebo SA, například v množství do 5 % hmotnostních. K jiným výhodným směsím patří DPSM a DMSM, obsahující popřípadě nejméně jeden lipid iontového charakteru, a směsi cholesterolu buď s e-lecitinem, nebo s s-lecitinem, které popřípadě obsahují nejméně jeden lipid iontového charakteru a které mají Tc menší než 37 °C. Jiné směsi mohou být snadno vybrány odborníkem v oboru s odkazem například na publikaci Gregor Cevc, Phopholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), str. 427 až 435.
Účinná složka má s výhodou molekulární strukturu, která může být inkorporována do lipidových dvojvrstev, což napomůže enkapsulaci do liposomů během hydratace. Takovým příkladem je ester mastné kyseliny s dlouhým uhlovodíkovým řetězcem umožňujícím působit jako hydrofobní zakotvení.
Vhodné účinné složky mohou být snadno identifikovány odborníkem v oboru a mohou zahrnovat například protizánětlivá a bronchorelaxační léčiva, jakož i antihistaminika, inhibitory cyklooxygenázy, inhibitory syntézy leukotrienu, antagonisty leukotrienu, inhibitory fosfolipázyA-2 (PLA2), antagonisty faktoru agregace destiček (PAF) a profylaktika astmatu. Antiarytmická léčiva, trankvilizéry, kardiální glukosidy, hormony, antihypertenzivní léčiva, antidiabetická, antiparazitámí a antikancerózni léky, sedativa, analgetika, antibiotika, antireumatické léky, imunoterapeutika, antifungální léky, antihypotenzivní léky, vakcíny, protivirové léky, proteiny, peptidy a vitaminy mohou být také zajímavé.
Užitečné podle vynálezu mohou být glukokortikosteroidy jako budesonid, dexamethason, bethamethason, fluocinolon, flumethason, triamcinolonacetonid, flunisolid, beklomethason a 16,17-acetaly pregnanových derivátů a sloučeniny od nich odvozené, a β-2 agonisté jako terbutalin, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol, a broxaterol. Účinnou složkou může také být směs farmaceuticky účinných látek. Například směs glukokortikosteroidu s bronchodilatátorem, jako je formoterol, salmeterol, terbutalin nebo salbutamol může být užitečná. Aby nebyly žádné pochybnosti o tom, na co se vztahuje výraz účinná složka, je třeba uvést, že tento pojem má zahrnovat též farmaceuticky přijatelné estery, soli a hydráty jmenovaných sloučenin.
Když je účinná složka steroid, je to s výhodou ester steroidu.
Účinná složka je výhodně steroid, s výhodou steroid, který je esterifíkován v poloze 21 mastnou kyselinou obsahující nejméně 8, například nejméně 10 nebo nejméně 12 atomů uhlíku. Mastná kyselina může obsahovat například až 24 atomů uhlíku, například až 20 atomů uhlíku nebo až 18 atomů uhlíku. Výhodněji je účinná složka steroid-21-palmitat, myristát, laurát, kaprát, kaprylát nebo stearát. Nejvýhodnější účinná složka podle vynálezu je sloučenina (22R)-16alfa,17alfa
-3CZ 286469 B6 butylidendioxy-6alfa,9alfa-difluor-l 1 beta-hydroxy-2 l-palmitoyloxypregn-4-en-3,20-dion, rofleponidpalmitát.
Pokud účinnou složkou je ester, musí být hydrolyzován na účinnou základní látku. Proliposomový prášek o jediné fázi podle vynálezu umožňuje neočekávaně nutnou hydrolýzu in šitu, zatímco estery v krystalickém stavu nebudou hydrolyzovány.
Pokud je žádoucí aplikace inhalací, mělo by co největší možné množství proliposomového prášku sestávat z částic o průměru menším nežli 10 mikrometrů, například 0,01 až 10 mikrometrů nebo 0,1 až 6 mikrometrů., například 0,1 až 5 mikrometrů, nebo z aglomerátů těchto částic. S výhodou nejméně 50 % prášku sestává z částic v požadovaném rozmezí velikosti. Například nejméně 60%, s výhodou nejméně 70%, výhodněji nejméně 80 % a nejvýhodněji nejméně 90 % prášku sestává buď z částic v požadovaném rozmezí velikosti, nebo z aglomerátů uvedených částic.
Proliposomové prášky podle vynálezu nemusí obsahovat žádné jiné ingredience. Avšak farmaceutické prostředky obsahující prášky podle vynálezu mohou obsahovat také jiné farmaceuticky přijatelné přísady jako farmaceuticky přijatelné adjuvanty, ředidla a nosiče. Tyto mohou být přidány k proliposomovému prostředku po případném mikromletí nebo před případným mikromletí s výhradou, že bylo rozpouštědlo dokonale odstraněno. Nosič je s výhodou krystalická, hydrofilní látka. Výhodným nosičem je krystalický monohydrát laktosy. Jako jiné vhodné nosiče je možno jmenovat glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafínózu, maltitol, malezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol a podobně a jejich hydráty a aminokyseliny, například alanin, glycin a betain.
Množství přísad přítomných v prostředku se může pohybovat ve velmi širokých mezích.
V některých případech může být zapotřebí málo přísad nebo žádné přísady, zatímco je často výhodné zředit prášek přísadou, aby se zlepšily vlastnosti prášku pro použití v inhalátoru.
V tomto případě může prostředek obsahovat například nejméně 50 %, například nejméně 70 % nebo nejméně 80 % přísad, přičemž zbytek je proliposomový prášek. Procento přísad může též záviset na síle biologicky účinné sloučeniny a na optimálním množství prášku k inhalaci.
V případě, že je přítomna přísada, například nosič, může celý prostředek tvořit částice o rozměru v rozmezí velikosti respirovatelných částic. Nebo může nosič obsahovat hrubší částice, například o středním průměru hmoty větším než 20 mikrometrů nebo může obsahovat aglomeráty menších částic, přičemž aglomeráty mají střední průměr hmoty například větší než 20 mikrometrů, takže v každém případě se vytvoří uspořádaná směs proliposomu a nosiče.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby proliposomového prášku podle vynálezu, tj. způsob, který poskytuje proliposomový prášek v jediné fázi.
Vynález tedy také poskytuje způsob výroby proliposomového prášku pro inhalaci, kteiý spočívá vtom, že se rozpustí lipid nebo směs lipidů a lipofilní biologické účinné sloučeniny v rozpouštědle, přičemž lipid nebo směs lipidů má teplotu fázového přechodu nižší než 37 °C, získá se krystalická rozpouštědlová základní hmota a jednofázový lipid ve svém sklovitém stavu zmrazením roztoku, přičemž se toto zmrazení provádí při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, a odpaří se zmrazené rozpouštědlo při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze.
Zmrazení roztoku a odpaření rozpouštědla je možno provést obvyklými metodami, například v obvyklém lyofílizátoru. Je možno například nalít roztok lipidů a biologicky účinné složky na poličky lyofílizátoru a snížit teplotu, aby roztok zmrzl. Odpaření rozpouštědla se může pak provést například snížením tlaku v lyofílizační komoře. Výsledný prášek se může seškrabat z poliček v komoře a popřípadě přesít.
-4CZ 286469 B6
Lyofilizovaný prášek se může popřípadě podrobit dalšímu zpracování, aby se získaly částice v rozmezí velikosti respirovatelných částic. Například se lyofilizovaný prášek může mikroumlet, například za použití tryskového mlýnu, aby se získaly respirovatelné částice.
Zmrazení roztoku biologicky účinné složky a lipidů se provádí způsobem, který poskytuje jedinou lipidovou fázi ve zmrzlém rozpouštědlovém základu. Výroba jediné lipidové fáze je regulována finální teplotou a rychlostí mrznutí roztoku. Optimální rychlost mrznutí kteréhokoliv partikulárního roztoku bude někde mezi časem nutným pro krystalizaci příslušného rozpouštědla a časem potřebným pro krystalizaci lipidů a účinné složky a může být stanovena odborníkem v oboru jednoduše metodou pokusů a chyb. Optimální finální teplota by měla být 10 až 20 °C pod teplotou skelného přechodu lipidové fáze. K monitorování krystalinity může být použita například rentgenová metoda a k monitorování stupně inkorporace biologicky účinné složky do liposomů po hydrataci se může použít diferenčního skanovacího kalorimetru.
Rozpouštědlo musí mít schopnost rozpustit úplně lipidy a biologicky účinnou složku, protože je důležité, aby všechny složky byly v roztoku před zmrazováním, čímž se zabrání vysrážení nebo oddělení fáze, což způsobuje vznik prášku svíce než jednou fází. Kromě toho by rozpouštědlo mělo být toxikologicky přijatelné, mělo by mít odpovídající teplotu mrazu a výhodou vysoký tlak par. Rozpouštědlem může být například organické rozpouštědlo, například alkohol nebo směs vodných a organických rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem pro použití podle vynálezu je terciární butanol.
Prášek může být popřípadě aglomerován do malých kuliček, aby byla regulována soudržnost prášku. Kuličky by s výhodou neměly být větší než 1 mm v průměru. Kuličky větší než 1 mm v průměru by se měly odstranit prosetím. Všechny aglomeráty by měly být drobivé, aby se snadno deaglomerovaly například v práškovém inhalátoru.
Proliposomový prášek podle vynálezu je užitečný pro lokální nebo systémové léčení nemocí a může se aplikovat například cestou horního a dolního respiračního traktu včetně nasáiní cesty. Předmětem vynálezu je také uvedený proliposomový prášek pro použití v terapii, použití proliposomového prášku pro výrobu léčiva k léčbě chorob cestou respiračního traktu a způsob léčby pacienta, který potřebuje léčení, spočívající vtom, že se tomuto pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množství proliposomového prášku podle vynálezu.
Proliposomový prášek podle vynálezu se může například použít pro léčbu zánětlivých onemocnění respiračního traktu, například astmatu, rýmy, alveolitidy, bronchiolitidy a bronchitidy.
Aplikace do respiračního traktu se může provést například použitím inhalátoru na suchý prášek nebo tlakového aerosolového inhalátoru.
Vhodné práškové inhalátory jsou dávkovači inhalátory, například inhalátory na jedinou dávku známé pod ochrannou známkou Monohaler® a inhalátory na více dávek, například vícedávkový, dechem ovládaný inhalátor na suchý prášek známý pod ochrannou známkou Turbuhaler®.
I když je proliposomový prášek podle vynálezu zejména určen pro aplikaci inhalací, může být též obsažen v prostředcích určených pro jiné formy aplikace. Například mohou být připraveny orální, topické a injekční prostředky pro použití k léčbě zánětlivých onemocnění kloubů, například artritidy, nemocí kůže a nemocí střev.
-5CZ 286469 B6
Následující příklady mají za účel vynález ilustrovat, nikoliv však omezovat jeho rozsah. Částmi a procenty zmiňovanými v příkladech i jinde v tomto textu jsou části a procenta hmotnostní, neníli uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rofleponidpalmitát (10 dílů), DPPC (63 dílů), DMPC (24 dílů) a NaDPPG (natriumdipalmitoylfosfatidylglycerol, 3 díly) se rozpustily při 80 °C v terciárním butanolu (1300 dílů). Roztok se nalil na poličky lyofilizátoru ochlazeného na -35 °C. Roztok dosáhl tuto teplotu asi po 30 minutách, tlak v lyofilizátoru se pak snížil, aby se vyvolala sublimace rozpouštědla. Zatímco rychlost sublimace mohla být nastavena snížením tlaku a zvýšením teploty, nenechala se teplota během procesu přesáhnout -10 °C. V lyofilizaci se pokračovalo, až bylo všechno rozpouštědlo odstraněno. Výsledný prášek se seškrabal z poliček lyofilizátoru a prosel se.
Tento prášek se mikroumlel v mlýnu se vzduchovými dýzami na částice prášku o velikosti menší než 5 pm. Mikromletý prášek se smísil s monohydrátem laktosy (20 dílů prášku : 80 dílů monohydrátu laktosy) prosévacím procesem a směs se dále homogenizovala mikromletím při nízkém tlaku v tryskovém mlýnu.
Prášková směs se aglomerovala na kuličky ne větší než 1 mm za použití standardních technik. Větší kuličky se odstranily prosetím. Aglomerovaný prášek se naplnil do inhalátoru na suchý prášek Turbuhaler®.
Příklad 2
Postup z příkladu 1 se zopakoval s dobami mrazení 6 hodin, 17 hodin a 24 hodin.
Srovnávací příklad
Lipidy a účinná složka z příkladu 1 se jednoduše vzájemně smísí za sucha. Výsledný prášek je multifázový systém obsahující oddělené částice účinné složky a lipidů.
Příklad 3
Postup z příkladu 1 se zopakuje s použitím následujících lipidových směsí s teplotou fázového přechodu pod 37 °C:
DPSM/DPSM e-lecitin/cholestrol s-lec itin/ cholesterol
Příklad 4
Postup z příkladu 1 se zopakuje s následujícími účinnými složkami: roflenid-21-myristát roflenid-2 l-laurát roflenid-21-kaprát
-6CZ 286469 B6 roflenid-21-kaprylát roflenid-21-stearát
Analýza prášku
Rentgenový difraktogram práškové směsi z příkladu 1 a 2 ukázal, že v prášku nebyl přítomen žádný krystalický stav. Prášek ze srovnávacího příkladu obsahoval účinnou složku v krystalickém stavu.
Inkorporace účinné složky do liposomů
Proliposomové prášky z příkladů 1 a 2 se hydratovaly a stupeň inkorporace účinné složky byl změřen použitím metod diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). DSC ukázala, že účinná složka je zcela inkorporována do liposomů. DSC provedená s práškem ze srovnávacího příkladu neprokázala v podstatě žádnou inkorporaci účinné složky do liposomů.
Hydrolýza esteru
Byl zkoumán stupeň hydrolýzy proliposomového prášku z příkladu 1 a ze srovnávacího příkladu na účinnou složku. Proliposomové prášky z příkladů 1 a 2 a ze srovnávacího příkladu (50 μΜ esteru steroidu v každém případě) se hydratovaly vodou a zahřívaly se 15 minut na 50 °C. Pak se vzorky inkubovaly při 37 °C za přítomnosti lipasy prasečího pankreatu (2 mg/ml) v pufru (lmMEDTA, 80 mM KC1, 10 mM HEPES, pH 7,4) a periodicky se podrobily působení ultrazvuku po různé délky času až do 120 minut. Vzorky byly analyzovány kapalinovou chromatografii, aby se zjistilo, kolik esteru bylo hydrolyzováno na účinnou složku.
% proliposomového prášku z příkladu 1 bylo hydrolyzováno na účinnou složku ve srovnání pouze s 2 % prášku ze srovnávacího příkladu.
Farmakologické studie
Protiedemová účinnost byla určena za použití Sefadexového modelu na krysách, jak popsali L. Kállstrom a spol. v Agents and Actions 17(3/4) 355 (1985).
Vzorky prášků z příkladu 1 a ze srovnávacího příkladu se suspendovaly ve studeném fyziologickém roztoku a aplikovaly se intratracheální injekcí do levé plíce samcům krys Sprague-Dawley. Po jedné hodině se vyvolal zánětlivý proces intratracheálním vpravením Sefadexových kuliček (5 mg/kg) do levé i pravé plíce. Po 20 hodinách byl kvantifikován výsledný intersticiální edém zjištěním hmotnosti pravé a levé plíce. Za indikativní pro farmakologický účinek prášků bylo vzato snížení hmotnosti plic. Hmotnost plic krys, kterým byl aplikován proliposomový prášek z příkladu 1, se snížila 40 krát více než hmotnost plic krys, kterým byl aplikován prášek ze srovnávacího příkladu. To znamená, že účinnost proliposomového prášku podle vynálezu byla 40 k prášku ze srovnávacího příkladu.
Inhalační studie
Psi rasy beagle byli anestezováni, intubováni a vystaveni působení práškovému aerosolu z prostředku podle příkladu 1 nebo podle srovnávacího příkladu. Aerosol byl vytvořen z práškové tablety za použití přístroje Wright Dust Feed pracujícího s 1800 otáčkami za minutu. V průběhu inhalace byly zaznamenány koncentrace aerosolu (Casella 950 AMS), objem respiračního vzduchu, objem vdechnutého respiračního vzduchu a frekvence dechu. Stanovená inhalovaná dávka byla 25 pg roflenidpalmitátu/kg tělesné hmotnosti. Po inhalaci se odebíraly pravidelně vzorky plasmy. Biologická dostupnost byla vypočtena porovnáním s koncentracemi
-7 CZ 286469 B6 roflenidu v plazmě po intravenózní aplikaci. Biologická dostupnost roflenidu po aplikaci prášku z příkladu 1 byla blízká 100 %, zatím co biologická dostupnost roflenidu po aplikaci prášku ze srovnávacího příkladu nebyla měřitelná.
Claims (45)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje proliposomový prášek, přičemž tento prášek obsahuje v jediné fázi diskrétní částice lipofilní biologicky účinné složky spolu s lipidem nebo se směsí lipidů, které mají teplotu fázového přechodu pod 37 °C, a krystalický a hydrofílní farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že prášek obsahuje jeden nebo několik lipidů zvolených z přírodních a syntetických fosfoglycerolipidů, sfingolipidů a digalaktosylglycerolipidů.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že prášek obsahuje směs lipidů zvolenou ze směsí sfmgomyelin/fosfatidylcholin, sfingomyelin/cholesterol, fosfatidylcholin vaječného žloutku/cholesterol, fosfatidylcholin sojových bobů/cholesterol, fosfatidylcholin/fosfatidylserin/cholesterol, dimyristoylfosfatidylcholin/dipalmitoylfosfatidylcholin, dimyristoylfosfatidylcholin/dipalmitoylfosfatidylcholin/cholesterol, dimyristoylfosfatidylcholin/cholesterol, dipalmitoylfosfatidylcholin/dioleoylfosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylcholin/dioleoylfosfatidylcholin/cholesterol, dilaurylfosfatidylcholin/dipalmitoylfosfatidylcholin, dilaurylfosfatidylcholin/dipalmitoylfosfatidylcholin/cholesterol, dilaurylfosfatidylcholin/dimyristoylfosfatidylcholin, dilaurylfosfatidylcholin/dimyristoylfosfsatidylcholin/cholesterol, a dioleoylfosfatidylcholin/distearoylfosfatidylcholin.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků laž3, vyznačující se tím, že prášek obsahuje dipalmitoylfosfatidylcholin, dimyristoylfosfatidylcholin nebo směs dipalmitoylfosfatidylcholinu a dimyristoylfosfatidylcholinu.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně 10 % hmotn. dimyristoylfosfatidylcholinu.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků laž5, vyznačující se tím, že prášek obsahuje dodatečně lipid iontového charakteru.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že lipid iontového charakteru je zvolen ze skupiny zahrnující dimyristoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidovou kyselinu a stearylamin.
8. Farmaceutický prostředek podle nároků laž7, vyznačující se tím, že účinná složka je zvolena ze skupiny zahrnující antiflogistika, bronchorelaxanty, antihistaminika, inhibitory cyklooxygenázy, antagonisty leukotrienu, inhibitory PLA2, antagonisty PAF a profylaktika astmatu.
9. Farmaceutický prostředek podle nároků laž8, vyznačující se tím, že účinná složka je glukokortikosteroid.
-8CZ 286469 B6
10. Farmaceutický prostředek podle nároků laž9, vyznačující se tím, že účinná složka je beta-2 agonista.
11. Farmaceutický prostředek podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že účinná složka je steroid, který je esterifikován v poloze 21 mastnou kyselinou obsahující nejméně 8 atomů uhlíku.
12. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že účinná složka je steroid, který je esterifikován v poloze 21 mastnou kyselinou obsahující nejméně 10 atomů uhlíku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že účinná složka je steroid, který je esterifikován v poloze 21 mastnou kyselinou obsahující nejméně 12 atomů uhlíku.
14. Farmaceutický prostředek podle nároků lažl3, vyznačující se tím, že účinná složkaje steroid-21-palmitát.
15. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 14, vyznačující se tím, že účinná složkaje rofleponidpalmitát.
16. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že nejméně 50 % hmotn. prášku obsahuje částice o průměru menším než 10 mikrometrů.
17. Farmaceutický prostředek podle nároků lažló, vyznačující se tím, že nejméně 60 % hmotn. prášku obsahuje částice o průměru menším než 10 mikrometrů.
18. Farmaceutický prostředek, podle nároků lažl 7, vyznačující se tím, že nejméně 70 % hmotn. prášku obsahuje částice o průměru menším než 10 mikrometrů.
19. Farmaceutický prostředek podle nároků lažl 8, vyznačující se tím, že nejméně 80 % hmotn. prášku obsahuje částice o průměru menším než 10 mikrometrů.
20. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 19, v y z n a č u j í c í se tím, že nejméně 90 % hmotn. prášku obsahuje částice o průměru menším než 10 mikrometrů.
21. Farmaceutický prostředek podle nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že částice mají průměr 0,01 až 10 mikrometrů.
22. Farmaceutický prostředek podle nároků 16 až 20, vyznačující se tím, že částice mají průměr 0,1 až 6 mikrometrů.
23. Farmaceutický prostředek podle nároků 16až20, vyznačující se tím, že částice mají průměr 0,1 až 5 mikrometrů.
24. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že částice prášku jsou přítomny v aglomerované formě.
25. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 11, 14, 15, 20 a21,vyznačující se tím, že částice prášku jsou přítomny v aglomerované formě.
26. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 12, 13, 16 až 19 a 23, vyznačující se tím, že částice prášku jsou přítomny v aglomerované formě.
-9CZ 286469 Β6
27. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 22 a 24, vyznačující se tím, že nosič je krystalický monohydrát laktózy.
28. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 11, 14, 15, 20, 21 a 25, vyznačující se tím, že nosič je krystalický monohydrát laktózy.
29. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 12, 13, 16 až 19, 23 a 26, v y z n a čující se tím, že nosič je krystalický monohydrát laktózy.
30. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 11, 14, 15, 20, 21 a 25, vyznačující se tím, že nosič je zvolen ze skupiny zahrnující glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafmózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol a jejich hydráty, a aminokyseliny.
31. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 12, 13, 16 až 19, 23 a 26, vyznačující se tím, že nosič je zvolen ze skupiny zahrnující glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafmózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, mannitol, myoinositol a jejich hydráty, a aminokyseliny.
32. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 1 až 11, 14, 15, 20, 21, 25, 28 a 30, vyznačující se tím, že nosič obsahuje částice o středním průměru větším než 20 mikrometrů.
33. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 12, 13, 16 až 19, 23, 26, 29 a 31, vyznačující se tím, že nosič obsahuje částice o středním průměru větším než 20 mikrometrů.
34. Farmaceutický prostředek podle nároků laž31, vyznačující se tím, že nosič obsahuje částice o středním průměru menším než 10 mikrometrů nebo aglomeráty těchto částic.
35. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků laž23, vyznačující se tím, že se v rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla a směsi vodných a organických rozpouštědel, rozpustí lipid nebo směs lipidů a lipofilní biologicky účinná složka, přičemž uvedený lipid nebo směs lipidů má teplotu fázového přechodu pod 37 °C, zmrazením roztoku se získá krystalická základní rozpouštědlová hmota a jediná lipidová fáze ve svém skelném stavu, přičemž uvedené zmrazení se provede při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, a zmražené rozpouštědlo se odpaří při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, poté se k takto získanému proliposomovému prášku přidá krystalický a hydrofilní farmaceuticky přijatelný nosič a prášek a nosič se popřípadě mikromele pro získání částic v rozmezí respirovatelné velikosti částic.
36. Způsob podle nároku 3 5, vyznačující se t í m , že dále obsahuje stupeň mikromletí lyofilizovaného prášku, čímž se získají částice v rozmezí respirovatelné velikosti částic.
37. Způsob podle nároku 35 nebo 36, vyznačující se tím, že mražení a odpaření rozpouštědla se provádí v lyofílizátoru.
38. Způsob podle libovolného z nároků 35 až 37, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije alkohol.
-10CZ 286469 B6
39. Způsob podle nároku 38 k výrobě farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 1 až 11, 14, 15, 20 a 21, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije terciární butanol.
40. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije terciární butanol.
41. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 1 až 11, 14, 15, 20, 21, 25, 28, 30 a 32, vyznačující se tím, že se v rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla a směsi vodných a organických rozpouštědel, rozpustí lipid nebo směs lipidů a lipofilní biologicky účinná složka, přičemž uvedený lipid nebo směs lipidů má teplotu fázového přechodu pod 37 °C, zmrazením roztoku se získá krystalická základní rozpouštědlová hmota a jediná Iipidová fáze ve svém skelném stavu, přičemž uvedené zmrazení se provede při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, a zmražené rozpouštědlo se odpaří při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, poté se k takto získanému proliposomovému prášku přidá krystalický a hydrofilní farmaceuticky přijatelný nosič a prášek a nosič se popřípadě mikromele pro získání částic v rozmezí respirovatelné velikosti částic.
42. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 1 až 34, vyznačující se tím, že se v rozpouštědle, vybraném ze skupiny zahrnující organická rozpouštědla a směsi vodných a organických rozpouštědel, rozpustí lipid nebo směs lipidů a lipofilní biologicky účinná složka, přičemž uvedený lipid nebo směs lipidů má teplotu fázového přechodu pod 37 °C, zmrazením roztoku se získá krystalická základní rozpouštědlová hmota a jediná Iipidová fáze ve svém skelném stavu, přičemž uvedené zmrazení se provede při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, a zmražené rozpouštědlo se odpaří při teplotě pod teplotou fázového přechodu lipidové fáze, poté se k takto získanému proliposomovému prášku přidá krystalický a hydrofilní farmaceuticky přijatelný nosič a prášek a nosič se popřípadě mikromele pro získání částic v rozmezí respirovatelné velikosti částic.
43. Způsob podle libovolného z nároků 39a41, vyznačující se tím, že obsahuje dále stupeň aglomerace částic na kuličky o průměru 1 mm nebo menším.
44. Způsob podle libovolného z nároků 35 až 38, 40 a 42, vyznačující se tím, že obsahuje dále stupeň aglomerace částic na kuličky o průměru 1 mm nebo menším.
45. Použití farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 1 až 34 pro výrobu léčiva k léčbě nemocí cestou respiračního traktu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404466A SE9404466D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Process for the preparation of powders for inhalation |
| SE9502369A SE9502369D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the preparation of compositions for inhalation |
| PCT/SE1995/001560 WO1996019199A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Proliposome powders for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ194897A3 CZ194897A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ286469B6 true CZ286469B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=26662194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971948A CZ286469B6 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Pharmaceutical preparation, process of its preparation and use |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6045828A (cs) |
| EP (1) | EP0800383B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10510830A (cs) |
| KR (1) | KR100432461B1 (cs) |
| CN (1) | CN1087932C (cs) |
| AR (1) | AR002009A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240095T1 (cs) |
| AU (1) | AU693632B2 (cs) |
| BR (1) | BR9510512A (cs) |
| CA (1) | CA2208517A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286469B6 (cs) |
| DE (1) | DE69530792T2 (cs) |
| DK (1) | DK0800383T3 (cs) |
| EE (1) | EE03592B1 (cs) |
| EG (1) | EG23683A (cs) |
| ES (1) | ES2194931T3 (cs) |
| FI (1) | FI972653L (cs) |
| HU (1) | HUT77628A (cs) |
| IL (1) | IL116454A (cs) |
| IS (1) | IS1978B (cs) |
| MY (1) | MY114114A (cs) |
| NO (1) | NO320434B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ298180A (cs) |
| PL (1) | PL184393B1 (cs) |
| PT (1) | PT800383E (cs) |
| RU (1) | RU2162689C2 (cs) |
| SA (1) | SA95160463B1 (cs) |
| SK (1) | SK284918B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501633A1 (cs) |
| TW (1) | TW508248B (cs) |
| UA (1) | UA43886C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996019199A1 (cs) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| TW497974B (en) * | 1996-07-03 | 2002-08-11 | Res Dev Foundation | High dose liposomal aerosol formulations |
| EP0927025A4 (en) * | 1996-09-18 | 2001-07-25 | Dragoco Inc | DRY POWDER COMPOSITION WITH ACTIVE INGREDIENT ENCLOSED IN LIPOSOMES |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| IL133597A0 (en) * | 1997-06-27 | 2001-04-30 | Astra Ab | New combination of antiasthma medicaments |
| JP2002510311A (ja) * | 1997-06-27 | 2002-04-02 | アストラ・アクチエボラーグ | トコフェロールにより安定化された吸引用プロリポソーム粉末 |
| US7052678B2 (en) * | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7348025B2 (en) | 1997-09-23 | 2008-03-25 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs |
| US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
| KR20010111564A (ko) * | 1998-11-12 | 2001-12-19 | 프랭크 쥐. 필키윅즈 | 흡입 시스템 |
| GB9912639D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
| GB2359749B (en) * | 1998-11-26 | 2004-05-05 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Anti-asthmatic combinations comprising surface active phospholipids |
| HUP0200185A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| EP1043016B1 (en) * | 1999-03-30 | 2014-08-20 | Sodic Sa | A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same |
| DE60026982T2 (de) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corp., Danbury | Verfahren zur bildung von feinem pulver |
| US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
| PT1180017E (pt) | 1999-05-27 | 2010-05-28 | Euro Celtique Sa | Preparações com povidona-iodo para o tratamento de feridas |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10012151A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| CN1294141C (zh) | 2000-08-05 | 2007-01-10 | 葛兰素集团有限公司 | 作为抗炎剂的6α，9α－二氟-17α－[(2－呋喃基羧基)氧基]－11β－羟基－16α－甲基－3－氧代-雄甾－1，4-二烯－17－硫代羧酸S－氟甲酯 |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| MXPA03009940A (es) | 2001-04-30 | 2004-01-29 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS ANTI-INFLAMATORIOS DE 17. BETA-CARBOTIOATO ESTER DE ANDROSTANO CON UN GRUPO DE ESTER CICLICO EN LA POSICIoN 17.ALFA. |
| AU2002352836B2 (en) * | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| NZ534142A (en) * | 2002-01-21 | 2007-08-31 | Vasogen Ireland Ltd | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies comprising phospatidylglycerol and/or phosphatidylcholine and/or phosphatidylglycerol |
| US20030224039A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-04 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
| AU2003220125B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-15 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| DK2363114T3 (da) * | 2002-10-29 | 2015-06-22 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af anti-infektionsmidler |
| CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| JP2006522634A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ベクトゥラ・リミテッド | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 |
| CN100427064C (zh) * | 2003-04-16 | 2008-10-22 | 沈阳药科大学 | 一种制备脂质体的新方法 |
| ES2362038T3 (es) * | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| US20050214224A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-09-29 | Nektar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
| DE602005024413D1 (de) | 2004-08-20 | 2010-12-09 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| EP2322180B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
| GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| CN102614131A (zh) | 2005-09-14 | 2012-08-01 | 曼金德公司 | 以提高结晶微粒表面对活性试剂的亲和力为基础的药物配制方法 |
| CA2631872C (en) | 2005-12-08 | 2014-04-01 | Transave, Inc. | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| CN1895223B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-06-27 | 沈阳药科大学 | 一种新的脂质体制备方法 |
| US9814672B2 (en) * | 2007-03-09 | 2017-11-14 | Susan T. Laing | Echogenic vehicle for clinical delivery of plasminogen activator and other fibrin-binding therapeutics to thrombi |
| EP2146692A1 (en) * | 2007-03-19 | 2010-01-27 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Proliposomal and liposomal compositions |
| US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US20090047336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Hong Kong Baptist University | novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation |
| IL313823A (en) | 2008-06-13 | 2024-08-01 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| AU2009259883B2 (en) | 2008-06-20 | 2015-02-05 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2994042T3 (en) | 2009-02-26 | 2025-01-16 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| MX353285B (es) | 2011-04-01 | 2018-01-05 | Mannkind Corp | Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos. |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| EP4331675A3 (en) | 2012-05-21 | 2024-05-29 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
| BR112015000529B1 (pt) | 2012-07-12 | 2022-01-11 | Mannkind Corporation | Inalador de pó seco |
| EA035868B1 (ru) * | 2012-08-17 | 2020-08-24 | Смартек Интернэшнл Эл-Эл-Си | Приготовление высушенных липосом для применения в системах выпуска в прессованном виде |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CN104884047A (zh) | 2012-11-29 | 2015-09-02 | 英斯梅德股份有限公司 | 稳定的万古霉素制剂 |
| US9603799B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Htd Biosystems Inc. | Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same |
| KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| ME03536B (me) | 2014-05-15 | 2020-04-20 | Insmed Inc | Postupci za lečenje netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija pluća |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN109152735B (zh) * | 2016-05-09 | 2022-03-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含亲脂性抗炎剂的脂质纳米颗粒及其使用方法 |
| WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US514674A (en) * | 1894-02-13 | Ejector for breakdown guns | ||
| DE2966795D1 (en) * | 1978-10-12 | 1984-04-19 | Bowater Scott Ltd | Holder and dispenser for stacked rolls |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| JPH0753661B2 (ja) * | 1984-03-08 | 1995-06-07 | フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 |
| SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
| CA2087902C (en) * | 1992-02-05 | 2006-10-17 | Narendra Raghunathji Desai | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
| JPH09501168A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-02-04 | オパーバス ホールディング ビー ヴィ | 生物構造体、生体ポリマー及び／又はオリゴマーを充填した小胞の調製方法 |
| US5635206A (en) * | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
| AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
-
1995
- 1995-12-18 AR ARP950100614A patent/AR002009A1/es unknown
- 1995-12-18 SA SA95160463A patent/SA95160463B1/ar unknown
- 1995-12-19 TW TW084113555A patent/TW508248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 IL IL11645495A patent/IL116454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CA CA002208517A patent/CA2208517A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-20 CZ CZ19971948A patent/CZ286469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DK DK95942357T patent/DK0800383T3/da active
- 1995-12-20 AT AT95942357T patent/ATE240095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CN CN95196978A patent/CN1087932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-20 WO PCT/SE1995/001560 patent/WO1996019199A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-20 HU HU9800352A patent/HUT77628A/hu unknown
- 1995-12-20 US US08/617,918 patent/US6045828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 RU RU97112399/14A patent/RU2162689C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DE DE69530792T patent/DE69530792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 BR BR9510512A patent/BR9510512A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 MY MYPI95003994A patent/MY114114A/en unknown
- 1995-12-20 UA UA97073873A patent/UA43886C2/uk unknown
- 1995-12-20 PT PT95942357T patent/PT800383E/pt unknown
- 1995-12-20 EP EP95942357A patent/EP0800383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 KR KR1019970704253A patent/KR100432461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 SK SK814-97A patent/SK284918B6/sk unknown
- 1995-12-20 ES ES95942357T patent/ES2194931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 AU AU43605/96A patent/AU693632B2/en not_active Ceased
- 1995-12-20 JP JP8519738A patent/JPH10510830A/ja not_active Ceased
- 1995-12-20 EE EE9700134A patent/EE03592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 NZ NZ298180A patent/NZ298180A/xx unknown
- 1995-12-20 PL PL95320825A patent/PL184393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 TR TR95/01633A patent/TR199501633A1/xx unknown
- 1995-12-21 EG EG106095A patent/EG23683A/xx active
-
1997
- 1997-06-06 IS IS4500A patent/IS1978B/is unknown
- 1997-06-19 FI FI972653A patent/FI972653L/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-06-19 NO NO19972847A patent/NO320434B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6045828A (en) | Powders for inhalation | |
| CA1256798A (en) | System for administration of liposomes to mammals | |
| US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
| US4906476A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs | |
| US5006343A (en) | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances | |
| AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| EP1513509A2 (en) | Nebulizer formulations of dehydroepiandrosterone and methods of treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease using compostions thereof | |
| WO1987005803A1 (en) | COMPOSITIONS OF LIPOSOMES AND beta2-RECEPTOR ACTIVE SUBSTANCES | |
| MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
| CZ466799A3 (cs) | Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely | |
| MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081220 |