JPH10510830A - 吸入用プロリポソーム粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 単相個別粒子中に、生物学的活性成分を、３７℃より低い相遷移温度の脂質または脂質の混合物と共に含むプロリポソーム粉末。

Description

【発明の詳細な説明】 吸入用プロリポソーム粉末発明の分野 本発明は、特に、吸入用プロリポソーム粉末、プロリポソーム粉末の製造法、 プロリポソーム粉末を含有する組成物およびその使用法に関する。技術的背景 リポソームは、親水性小室を交互に有し、多重の同心性脂質二層からなる膜様 小胞体である。それらは、天然および合成のリングリセロ脂質、スフィンゴ脂質 およびジガラクトシルグリセロ脂質のような種々の天然および合成脂質から製造 できる。リポソームの一つの主要な使用は、医薬送達を改善し、ある処置の副作 用を最少にするための、多くの種類の医薬活性成分の担体としてのもである。医 薬活性組成物は、リポソームの親水性小室中への封入（活性成分が水溶性の場合 ）し、または、活性成分が親油性の場合、脂質二層への封入によりリポソームに 挿入できる。 医薬リポソーム製剤に関する一つの主な問題は長期間の安定性である。水性リ ポソーム分散剤は、凝集、封入活性成分の外層への逸失、活性成分または脂質材 料の化学的分解等のために、その安定性が限られている。 これらの問題は、固体組成物を使用した場合、かなりの程度解決できる。この ような固体組成物は、リポソーム粉末、すなわち乾燥されたリポソーム分散液、 またはプロリポソーム粉末を含むことができる。 乾燥リポソーム分散液の処理は、リポソーム膜損傷という随伴する危険性を有 する。この危険性を少なくするために、例えば、ＷＯ８６／０１１０３に記載の ように、保護的糖の存在下にリポソームを乾燥する必要がある。 米国特許第４,９０６，４７６号は、吸入によるステロイド送達のためのリポ ソーム製剤を記載する。乾燥リポソームを、粉末エアロゾルとして、適当な装置 を使用して送達させる可能性を記載している。噴射剤溶媒と粉末の懸濁乾燥リポ ソームを使用した内蔵アトマイザーからの噴霧および噴射剤を伴った乾燥粒子の 肺への噴霧による送達も記載されている。 リポソームそれ自体は、プロリポソーム粉末中には存在しないが、粉末を脂質 の相遷移温度以上で水和したときに形成される。乾燥リポソームと比較して、プ ロリポソーム粉末は、従って、脱水によるリポソーム膜損傷の危険性が除かれて いる利点を有する。 プロリポソーム粉末は既に公表されている。 例えば、米国特許第４,３１１，７１２号は、リポソーム形成両親媒性脂質お よび脂質可溶性または脂質結合性生物学的活性化合物を、凍結乾燥工程中固体の ままである有機溶媒に溶解し、溶液を凍結乾燥することにより得られる凍結乾燥 されたリポソームとなり得る混合物を記載している。リポソームとなり得る混合 物は貯蔵し得、必要時に水性リポソーム製剤に製剤する。生物学的活性化合物は 、生物学的に興味のある特性を有する任意の化合物であり得る。 ＷＯ９０／００３８９は、シクロスポリンの細胞への可能なリポソーム送達に 使用する、両親媒性脂質およびシクロスポリンまたはその誘導体を有する凍結乾 燥されたリポソームになり得る混合物を記載する。凍結乾燥混合物を水性媒体中 で再構成し、凍結乾燥混合物中に存在する実質的にすべてのシクロスポリンを封 入したリポソームを製造する。 ＷＯ９２／１１８４２は、水または食塩水溶液と再構成した場合に、ナイスタ チンのようなポリエン医薬を含むリポソームの懸濁液を形成する、プレリポソー ム粉末を記載している。 プロリポソーム組成物に関する上記のすべての特許および出願は、投与前に水 和しなければならない組成物に関する。 ＥＰ３０９４６４は、吸入し得るプロリポソーム粉末を記載している。粉末組 成物は、固体粒子を含む組成物であり、その中で生物学的活性成分は、脂質中の 粒子状分散物である。本発明の目的 吸入による送達が望まれるときに、単一相のみからなるプロリポソーム粉末を 提供するのが有利であることが見いだされた。従って、本発明の目的はこのよう なプロリポソーム粉末を提供することである。発明の開示 本発明の上記の目的は、本発明のプロリポソーム粉末の提供によって達成され 、その粉末は、生物学的活性成分と、３７℃より低い相遷移温度（Ｔ_c）の脂質 または脂質の混合物との単相個別粒子からなる。 粉末は、特に、吸入による投与に適当である。 単相粉末は、別の言い方によれば、生物学的活性成分および３７℃より低い相 遷移温度の脂質または脂質の混合物の均質分子混合物からなるとも記載し得る。 “単相”および“均質分子混合物”の用語から、本発明の粉末中に、活性成分 または脂質の別の結晶相がないことが理解されよう。 単相粉末は、直接吸入でき、例えば、呼吸器系の上部または下部のその場所で 、生物学的活性成分全体が包含されたリポソームを形成する。 一般に、既知の方法によりリポソームの製造に適当であることが知られている 両親媒性の脂質または脂質の混合物が本発明で使用できる。脂質または脂質混合 物は、製造プロリポソーム粉末が生理学的条件下で水和できるために（即ち、呼 吸器系においてリポソームを形成できるために）、体温(３７℃)より低い相転移 温度を有してなければならない。個々の脂質混合物の相転移温度は、確立された 方法、例えば、ＤＳＣ法−例えば、Ｊ．Ｓuurkuusk et al.，Ｂiochemistry，vo l．15，no．7，p.1393(1976)参照−を使用して、容易に決定できる。一般に、３ ７℃より低い相遷移温度を有する天然または合成脂質または脂質の混合物が本発 明で有用である。 非常に有用な脂質の例として、天然および合成リングリセロ脂質、スフィンゴ 脂質およびジガラクトシルグリセロ脂質のような天然および合成脂質を挙げ得る 。とりわけ、天然脂質の中で、スフィンゴミエリン(ＳＭ)、セラミドおよびセレ ブロシドのようなスフィンゴ脂質(ＳＬ)；ジガラクトシルジアシルグリセロール (ＤＧalＤＧ)のようなガラクトシルグリセロ脂質；卵黄ホスファチジルコリン( ｅ−ＰＣ)および大豆ホスファチジルコリン(ｓ−ＰＣ)のようなリングリセロ脂 質；および卵黄レシチン(ｅ−レシチン)および大豆レシチン(ｓ−レシチン)のよ うなレシチンを挙げ得る。合成脂質の中で、ジミリストイルホスファチジルコリ ン(Ｄ ＭＰＣ)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(ＤＰＰＣ)、ジステアロイルホ スファチジルコリン(ＤＳＰＣ)、ジラウリルホスファチジルコリン(ＤＬＰＣ)、 １−ミリストイル−２パルミトイルホスファチジルコリン(ＭＰＰＣ)、１−パル ミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン(ＰＭＰＣ)およびジオレイル ホスファチジルコリン(ＤＯＰＣ)を挙げ得る。脂質の混合物の中では、以下のも のを挙げ得る：ＳＭ／ＰＣ、ＳＭ／コレステロール、ｅＰＣ／コレステロール、 ｓＰＣ／コレステロール、ＰＣ／ＰＳ／コレステロール、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、 ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ／ ＤＯＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ ＤＭＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＯＰＣ／ＤＳＰＣ、ＤＰＳＭ／ＤＭＳ Ｍ、ｅ−レシチン／コレステロールおよびｓ−レシチン／コレステロール。上記 に加えて、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(ＤＭＰＧ)、ジホスパル ミトイルホスファチジルグリセロール(ＤＰＰＧ)、ジミリストイルホスファチジ ン酸(ＤＭＰＡ)、ジパルミトイルホスファチジル酸(ＤＰＰＡ)またはステアリル アミン(ＳＡ)のような電荷脂質を含み得る。 本発明で特に興味のある脂質は、ＤＰＰＣおよび／またはＤＭＰＣである。少 なくとも１０％(ｗ／ｗ)ＤＭＰＣを含む、例えば、１０−５０％ＤＭＰＣを含む ＤＰＰＣとＤＭＰＣの混合物が好ましい。特に好ましいのは、更にＤＭＰＧ、Ｄ ＰＰＧ、ＤＭＰＡまたはＳＡのような電荷脂質を、例えば、少なくとも一つ５％ (ｗ／ｗ)の量まで含むＤＰＰＣとＤＭＰＣの混合物である。他の好ましい混合物 は、少なくとも一つの電荷脂質を含むＤＰＳＭとＤＭＳＭ、および所望により少 なくとも一つの電荷脂質を含むコレステールとｅ−レシチンまたはｓ−レシチン のいずれかとの混合物であって、３７℃より低いＴ_cを有するものである。他の 混合物は、当業者により、例えば、Ｇregor Ｃevc，Ｐhospholipids Ｈandbook, Ｍarcel Ｄekker，Ｎew Ｙork(1993)pp 427-435を参考にして容易に選択できる 。 好ましくは、活性成分は、脂質二層中に含まれることができる分子構造を有し 、水和に際してリポソームへの封入を助ける。このような例は、疎水性アンカー として作用するのに充分な長い炭水化物鎖を有する脂肪酸エステルである。 好適な活性成分は、当業者により容易に決定でき、例えば、抗炎症剤および気 管支弛緩剤ならびに抗ヒスタミン剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリ エン合成阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホリパーゼ−Ａ２(ＰＬ Ａ２)阻害剤、血小板凝集因子(ＰＡＦ)アンタゴニストおよび喘息の予防薬を含 み得る。抗不整脈剤、トランキライザー、心臓グリコシド、ホルモン、抗高血圧 剤、抗糖尿病剤、抗寄生虫剤および抗癌剤、鎮静剤、鎮痛剤、抗生物質、抗リウ マチ剤、免疫治療剤、抗真菌剤、抗低血圧剤、ワクチン、抗ウイルス剤、タンパ ク質およびビタミンもまた興味の対象であり得る。 特に、ブデソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルメ タゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニゾリド、ベクロメタゾンおよびプ レグナン誘導体の１６，１７−アセタールおよびこれら由来の化合物のようなグ ルココルチコステロイドおよびテルブタリン、サルメテロール、サルブタモール 、フォルモテロール、フェノテロール、クレンブテロール、プロカテロール、ビ トルテロールおよびブロキサテロールのようなβ２アゴニストもまた本発明で有 用であり得る。活性成分は、医薬活性物質の混合物であり得る。例えば、グルコ コルチコステロイドとホルモテロール、サルメテロール、テルブタリンまたはサ ルブタモールのような気管支拡張剤の混合物が有用であり得る。不明瞭を避ける ために、活性成分を引用している場合、この引用は、その薬学的に許容可能なエ ステル、塩および水和物の引用を含むことを意図していることを述べておく。 活性成分がステロイドである場合、好ましくはステロイドエステルである。 活性成分が好ましくはステロイドである場合、その２１位が少なくとも８個、 例えば、少なくとも１０個または少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪酸で エステル化されているステロイドが好ましい。脂肪酸は、例えば、２４炭素原子 まで、例えば、２０炭素原子または１８炭素原子までを有し得る。更に好ましく は、活性成分はステロイド−２１−パルミチン酸エステル、ミリスチン酸エステ ル、ラウリン酸エステル、カプリル酸エステルまたはステアリン酸エステルであ る。本発明の最も好ましい活性成分は、化合物(２２Ｒ)−１６α，１７α−ブチ リデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１−パルミ トイルオキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン、ロフレポニドパルミチン 酸エステルである。 活性成分がエステルである場合、活性化合物まで加水分解されなければならな い。驚くべきことに、本発明の一相プロリポソーム粉末においては、結晶状態で はエステルが加水分解されないが、適用に際して必要な加水分解を容易にする。 吸入による送達が好ましい場合、本発明のプロリポソーム粉末のできるだけ多 くが、１０ミクロン以下、例えば、０.０１−１０ミクロンまたは０.１−６ミク ロン、例えば、０.１−５ミクロンの直径を有する粒子または該粒子の凝集体か ら成るべきである。好ましくは、少なくとも５０％の粉末が、望ましいサイズ範 囲内の粒子から成る。例えば、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％ 、更に好ましくは少なくとも８０％および最も好ましくは少なくとも９０％の粉 末が、望ましいサイズ範囲内の粒子または該粒子の凝集体から成る。 本発明のプロリポソーム粉末は、他の成分を含む必要はない。しかしながら、 本発明の粉末を含む組成物は、薬学的に許容可能な補薬、希釈剤および担体のよ うな他の薬学的に許容可能な添加剤も含み得る。これらは、プロリポソーム組成 物に、微細化後か、または溶媒が完全に除去されている条件下で微細化の前に添 加し得る。好ましい担体は結晶性、親水性物質である。好ましい担体は、結晶性 ラクトース一水和物である。他の適当な担体は、グルコース、フルクトース、ガ ラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチト ール、メレチトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、 キシリトール、マンニトール、ミオイノシトール等およびそれらの水和物および アミノ酸、例えばアラニンおよびベタインである。 製剤中の添加剤の量は広範囲にわたり変化し得る。ある状況下では、添加剤は 必要ないか僅かのみ必要であり、一方、例えば、吸入器で使用するための粉末の 特性を改善するために、粉末を添加剤で希釈することがしばしば好ましい。後者 の場合、例えば、少なくとも５０％、例えば、製剤の少なくとも７０％または少 なくとも８０％が添加剤で構成されることがあり、残りがポリリポソーム粉末で ある。添加剤の割合は生物学的活性物質の効力および吸入用粉末の最適量にも依 存する。 添加剤、例えば、担体が存在する場合、全体の組成物は吸入可能粒子サイズ範 囲内のサイズの粒子の形であり得る。あるいは、担体は、例えば、集団平均直径 が２０ミクロンより大きい粗粒子を含み得、または小粒子の凝集体を含み得、凝 集体は、例えば、２０ミクロンより大きい集団平均直径を有し、いずれの場合も 、ポリリポソームおよび担体の秩序混合物(ordered mixture)が形成される。 本発明の更なる木底は、本発明のプロリポソームの製造法の提供、すなわち、 単相のプロリポソームを産生する方法である。 従って、本発明はまた吸入用プロリポソーム粉末の製剤の方法を提供し、その 方法は、脂質または脂質混合物および親油性生物学的活性化合物を溶媒に溶解し (該脂質または脂質混合物は３７℃以下の相遷移温度を有する)、これを凍結させ てガラス状態の単相脂質と結晶性溶媒マトリックスを取得し(該凍結は脂質相の 相遷移温度以下で行う)、そして凍結溶媒を脂質の相遷移温度以下で蒸発させる ことからなる。 溶液の凍結および溶媒蒸発は、例えば、慣用凍結乾燥機のような既知の方法で 行い得る。例えば、脂質溶液および生物学的活性物質を凍結乾燥機の棚に注ぎ、 温度を溶液が凍結するまで下げる。溶媒蒸発を、次いで、例えば、凍結乾燥チャ ンバーの圧力を下げることにより達成し得る。得られる粉末をチャンバーの棚か ら掻き取り、所望によりふるいを通す。 凍結乾燥粉末を、必要により、吸入可能粒子サイズ範囲内の粒子を得るために 更なる処理に付し得る。例えば、凍結乾燥粉末を、例えば、空気ジェットミルを 使用して、吸入可能粒子を得るために微細化する。 生物学的活性成分および脂質の溶液の凍結は、凍結溶媒マトリックス中に単一 脂質相が産生される方法で行う。単一脂質相の製造は、最終温度および溶液の凍 結速度により調整する；具体的な溶液の凍結の最適速度は、問題の溶媒の結晶化 に必要な時間と脂質および活性成分の結晶化に必要な時間の間であり、単に試行 錯誤により当業者が決定し得る。最適最終温度は、脂質相のガラス遷移温度より １０−２０℃低くなければならない。例えば、粉末Ｘ線法を結晶性の追跡に使用 し得るし、示差走査熱量測定は、水和後の生物学的活性物質のリポソームへの取 り込みの割合の追跡に使用し得る。 溶媒は、一相以上の粉末をもたらす沈殿または相分離を避けるために全ての成 分が凍結前に溶液であることが必須であるため、脂質および生物学的活性成分を 完全に溶解する能力を有してなければなれない。加えて、溶媒は毒性学的に許容 可能であり、適当な凍結温度を有していなければならず、好ましくは高い蒸気圧 を有する。溶媒は、例えば、有機溶媒、例えば、アルコールまたは水性溶媒およ び有機溶媒の混合物であり得る。本発明で使用するのに好ましい溶媒は、第３級 ブタノールである。 粉末は、粉末の固着性を制御するために、必要なら小球に凝集させてもよい。 球体は直径１mm以上ではないことが好ましい；これより大きい球体は例えば、ふ るいにより除去し得る。凝集塊は、例えば、粉末吸入器中で容易に凝集体がなく なり得るように、砕け易くなければならない。 本発明のプロリポソーム粉末は、疾病の局所または全身処置に有用であり、例 えば、経鼻経路を含む上部および下部呼吸管を経由して投与し得る。このように 、本発明はまた治療に使用するプロリポソーム粉末、気道を経由して疾病を処置 するための医薬の製造におけるプロリポソーム粉末の使用、および本発明のプロ リポソーム粉末の治療有効量を患者に投与することを含む、処置を必要とする患 者の処置法を提供する。 例えば、本発明のプロリポソーム粉末は、気道の炎症性疾患、例えば、喘息、 鼻炎、肺胞炎、細気管支炎および気管支炎の処置に使用し得る。 呼吸器管への投与は、例えば、乾燥粉末吸入器または加圧式エアロゾル吸入器 により行い得る。 適当な乾燥粉末吸入器は、服用量吸入器、例えば、商標名Ｍonohaler(登録商 標)により既知の単一服用量吸入器および複数服用量吸入器、例えば、商標名Ｔu rbuhaler(商標)により既知の吸入器のような吸気駆動式乾燥粉末吸入器を含む。 本発明のプロリポソーム粉末は吸入による投与に特に適しているが、他の送達 方法に適する製剤にもまた含まれ得る。例えば、経口剤、外用剤および注射用製 剤が、例えば、炎症性関節疾患、例えば、関節炎、皮膚疾患および内部腸疾患の 処置への使用のために製造し得る。 以下の実施例は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものでは ない。実施例１ ロフレポニドパルミテード(１０部)、ＤＰＰＣ(６３部)、ＤＭＰＣ(２４部)お よびＮａＤＰＰＧ(３部)を第３級ブタノール(１３００部)に８１℃で溶解した。 溶液を−３５℃に冷却した凍結乾燥機の棚に注いだ。溶液はこの温度に約３０分 後に到達する；凍結乾燥機中の圧力を次いで溶媒の昇華を起こさせるために下げ た。昇華速度は、圧力の減少および温度の上昇により調節でき、この工程中の温 度は−１０℃を越えないようにした。凍結乾燥を、全ての溶媒が除去されるまで 続けた。この得られた粉末を凍結乾燥機の棚から掻き取り、ふるいを通した。 この粉末を空気ジェットミルで微細化し、粉末粒子サイズを５μm以下にした 。微細化粉末をラクトース１水和物(２０部粉末：８０部ラクトース１水和物)と 、篩過法により混合し、混合物を更にジェットミル中で低圧で微細化することに より均質にした。 粉末混合物を、１mmより大きくない球体に、標準技術を使用して凝集させた。 大きい球体はふるいで除いた。凝集粉末をＴurbuhaler(登録商標)乾燥粉末吸入 器に充填した。実施例２ 実施例１の方法を６時間、１７時間および２４時間の凍結時間で実施した。比較実施例 実施例１の脂質および活性成分を単に互いに乾燥混合した。得られた粉末は活 性成分および脂質の個々の粒子からなる多相系である。実施例３ ３７℃より低い相遷移温度を有する以下の脂質を使用して、実施例１の方法を 実施する。 ＤＰＳＭ／ＤＰＳＭ ｅ−レシチン／コレステロール ｓ−レシチン／コレステロール実施例４ 以下の活性成分で実施例１の方法を実施する。 ロフレポニド−２１−ミリステート ロフレポニド−２１−ラウレート ロフレポニド−２１−カプレート ロフレポニド−２１−カピレート ロフレポニド−２１−ステアレート粉末分析 実施例１および２の粉末混合物で行ったＸ線粉末回析は、粉末中に結晶性状態 がないことを示した。比較実施例の粉末は結晶状態の活性成分を含んでいた。活性成分のリポソームへの取り込み 実施例１および２のプロリポソーム粉末を水和し、活性成分の取り込みの割合 を、示差走査熱量測定を使用して測定した。ＤＳＣは、活性成分が完全にリポソ ームに取り込まれたことを示した。比較実施例の粉末で行ったＤＳＣは、活性成 分のリポソームへの取り込みが実質的にないことを示した。エステル加水分解 実施例１および比較実施例のプロリポソーム粉末の活性成分までの加水分解の 程度を測定した。実施例１および２および比較実施例のプロリポソーム粉末(各 場合ともステロイドエステル５０μＭ)を水および５０℃で１５分の加熱により 加水分解した。その後、サンプルを３７℃で、緩衝液(１mＭ ＥＤＴＡ、８０m Ｍ ＫＣｌ、１０mＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)中でブタ膵臓リパーゼ(２mg／ml )の存在下インキュベートし、１２０分までの種々の長さで定期的に超音波処理 した。サンプルをＨＰＬＣ法で分析し、エステルのどの程度が活性成分まで加水 分解されたか測定した。 実施例１のプロリポソーム粉末の９４％は活性成分まで加水分解され、比較し て、比較実施例の粉末では僅か２％であった。薬理学的研究 985)に記載のように、ラットでＳephadexモデルを使用して測定した。 実施例１および比較実施例の粉末のサンプルを冷却食塩水に懸濁し、雄Ｓprag ue-Ｄawleyラットの左肺への気管内注入により投与した。１時間後、炎症状態を 、左および右肺へＳephadexビーズ(５mg／kg)を気管内送入により引き起こさせ た。得られる間質性浮腫を、２０時間後右および左肺を秤量することにより定量 した。肺重量の減少を粉末の薬学的効果の指標とした。実施例１のプロリポソー ム粉末で処置したラットの肺重量は、比較実施例の粉末で処置したラット肺重量 より４０倍減少した。すなわち、本発明のプロリポソーム粉末の効果は、比較実 施例の粉末の効果より４０倍高かった。吸入研究 ビーグル犬を麻酔し、挿管し、実施例１または比較実施例の製剤のエアロゾル にさらした。エアロゾルは、１８００rpmで動いているＷright Ｄust Ｆeed装置 を使用して、粉末錠剤から製造した。吸入中、エアロゾル濃度(Casella 950 AMS )、呼吸量、換気量および呼吸頻度を吸入中記録した。目標吸入容量は２５μgロ フレポニドパルミテード／体重kgであった。血漿サンプルを吸入後定期的に採っ た。生物学的利用量を、静脈注射後のロフレポニドの血漿濃度と比較することに より計算した。実施例１粉末の投与後のロフレポニドの生物学的利用能は１００ ％に近く、一方比較実施例粉末の投与後のロフレポニドの生物学的利用能は測定 不可能であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月５日 【補正内容】 請求の範囲 １．プロリポソーム粉末(ここで、該粉末は単相個別粒子中に、生物学的活性 成分を、３７℃より低い相遷移温度の脂質または脂質の混合物と共に含む)およ び結晶性で親水性の薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。 ２．粉末が１個またはそれ以上の天然および合成リングリセロ脂質、スフィン ゴ脂質およびジガラクトシルグリセロ脂質から選択された脂質を含む、請求項１ 記載の医薬組成物。 ３．粉末がＳＭ／ＰＣ、ＳＭ／コレステロール、ｅＰＣ／コレステロール、ｓ ＰＣ／コレステロール、ＰＣ／ＰＳ／コレステロール、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、Ｄ ＭＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ／Ｄ ＯＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／Ｄ ＭＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＯＰＣ／ＤＳＰＣからなる混合物群から 選択される脂質混合物を含む、請求項１または２記載の医薬組成物。 ４．粉末がＤＰＰＧ、ＤＭＰＧまたはＤＰＰＣとＤＭＰＣの混合物を含む、請 求項１−３のいずれかに記載の医薬組成物。 ５．混合物が少なくとも１０％(ｗ／ｗ)ＤＭＰＣを含む、請求項４記載の医薬 組成物。 ６．粉末が更に電荷脂質を含む、請求項１−５のいずれかに記載の医薬組成物 。 ７．電荷脂質がＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＭＰＡおよびＳＡからなる群か選択さ れるものである、請求項６記載の医薬組成物。 ８．活性成分が抗炎症剤、気管支弛緩剤、抗ヒスタミン剤、シクロオキシゲナ ーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＰＬＡ２阻害剤、ＰＡＦアンタゴ ニストおよび喘息の予防薬からなる群から選択されるものである、請求項１−７ のいずれかに記載の医薬組成物。 ９．活性成分がグルココルチコステロイドを含む、請求項１−８のいずれかに 記載の医薬組成物。 １０．活性成分がβ２アゴニストである、請求項１−９のいずれかに記載の医 薬組成物。 １１．活性成分が２１位を少なくとも８炭素原子の脂肪酸でエステル化されて いるステロイドを含む、請求項１−１０のいずれかに記載の医薬組成物。 １２．活性成分が２１位を少なくとも１０炭素原子の脂肪酸でエステル化され ているステロイドを含む、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。 １３．活性成分が２１位を少なくとも１２炭素原子の脂肪酸でエステル化され ているステロイドを含む、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬組成物。 １４．活性成分がステロイド−２１−パルミチン酸エステルである、請求項１ −１３のいずれかに記載の医薬組成物。 １５．活性成分がロフレポニドパルミチン酸エステルを含む、請求項１−１４ のいずれかに記載の医薬組成物。 １６．少なくとも５０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１５のいずれかに記載の医薬組成物。 １７．少なくとも６０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１６のいずれかに記載の医薬組成物。 １８．少なくとも７０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１７のいずれかに記載の医薬組成物。 １９．少なくとも８０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１８のいずれかに記載の医薬組成物。 ２０．少なくとも９０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１９のいずれかに記載の医薬組成物。 ２１．粒子が０.０１−１０ミクロンの直径を有する、請求項１６−２０のい ずれかに記載の医薬組成物。 ２２．粒子が０.１−６ミクロンの直径を有する、請求項１６−２０のいずれ かに記載の医薬組成物。 ２３．粒子が０.１−５ミクロンの直径を有する、請求項１６−２０のいずれ かに記載の医薬組成物。 ２４．凝集粒子を含む、請求項１−２３のいずれかに記載の医薬組成物。 ２５．担体が結晶性ラクトース一水和物である、請求項１−２４のいずれかに 記載の医薬組成物。 ２６．担体がグルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スク ロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオー ス、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミ オイノシトールおよびそれらの水和物およびアミノ酸からなる群から選択される 、請求項１−２４のいずれかに記載の医薬組成物。 ２７．担体が２０ミクロンより大きい集団平均直径を有する粒子を含む、請求 項１−２６のいずれかに記載の医薬組成物。 ２８．担体が、１０ミクロンより小さい集団平均直径を有する有する粒子また は該粒子の業種体を含む、請求項１−２６のいずれかに記載の医薬組成物。 ２９．３７℃以下の相遷移温度を有する脂質または脂質混合物および親油性生 物学的活性化合物を溶媒に溶解し、脂質相の相遷移温度以下の温度で凍結させて ガラス状の単一脂質相と結晶性溶媒マトリックスを取得し、脂質の層遷移温度以 下で凍結溶媒を蒸発させることを含む、請求項１−２３のいずれかに記載のプロ リポソーム粉末の製造法。 ３０．凍結乾燥粉末を吸入可能粒子サイズ範囲内の粒子を得るため微細化する 工程を追加して含む、請求項２９記載の方法。 ３１．凍結および溶媒蒸発を凍結乾燥機中で行う、請求項２９または３０記載 の方法。 ３２．溶媒が有機溶媒を含む、請求項２９−３１のいずれかに記載の方法。 ３３．溶媒がアルコールを含む、請求項３２記載の方法。 ３４．溶媒が第３級ブタノールを含む、請求項３３記載の方法。 ３５．請求項２９−３４のいずれかに記載の工程に続いて、このようにして得 たプロリポソーム粉末に結晶性で親水性の薬学的に許容可能な担体を添加する工 程、および所望により粉末および担体の混合物を吸入可能なサイズ範囲の粒子を 得るために微細化する工程を含む、請求項１−１８のいずれかに記載の医薬組成 物の製造法。 ３６．粉末を直径１mmまたはそれ以下の球体に凝集する工程を追加して含む、 請求項２９−３５のいずれかに記載の方法。 ３７．治療に使用する、請求項１−２８のいずれかに記載のプロリポソーム粉 末。 ３８．気道を経由して疾病を処置するための医薬の製造における請求項１−２ ８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。 ３９．請求項１−２８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を患者に投 与することを含む、処置を必要とする患者の処置法。 ４０．請求項１−２８のいずれかに記載の医薬組成物を含む乾燥粉末吸入器。 ４１．吸入器が単一服用量吸入器である、請求項４０記載の乾燥粉末吸入器。 ４２．吸入器が複数服用量吸入器である、請求項４０記載の乾燥粉末吸入器。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．単相個別粒子中に、生物学的活性成分を、３７℃より低い相遷移温度の脂 質または脂質の混合物と共に含むプロリポソーム粉末。 ２．１個またはそれ以上の天然および合成リングリセロ脂質、スフィンゴ脂質 およびジガラクトシルグリセロ脂質から選択された脂質を含む、請求項１記載の プロリポソーム粉末。 ３．ＳＭ／ＰＣ、ＳＭ／コレステロール、ｅＰＣ／コレステロール、ｓＰＣ／ コレステロール、ＰＣ／ＰＳ／コレステロール、ＤＭＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＭＰＣ ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ、ＤＰＰＣ／ＤＯＰＣ ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ、ＤＬＰＣ／ＤＰＰＣ／ＣＨ、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ 、ＤＬＰＣ／ＤＭＰＣ／ＣＨ、ＤＯＰＣ／ＤＳＰＣからなる混合物群から選択さ れる脂質混合物を含む、請求項１または２記載のプロリポソーム粉末。 ４．ＤＰＰＧ、ＤＭＰＧまたはＤＰＰＣとＤＭＰＣの混合物を含む、請求項１ −３のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 ５．混合物が少なくとも１０％（ｗ／ｗ）ＤＭＰＣを含む、請求項４記載のプ ロリポソーム粉末。 ６．更に電荷脂質を含む、請求項１−５のいずれかに記載のプロリポソーム粉 末。 ７．電荷脂質がＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＭＰＡおよびＳＡからなる群か選択さ れるものである、請求項６記載のプロリポソーム粉末。 ８．活性成分が抗炎症剤、気管支弛緩剤、抗ヒスタミン剤、シクロオキシゲナ ーゼ阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ＰＬＡ２阻害剤、ＰＡＦアンタゴ ニストおよび喘息の予防薬からなる群から選択されるものである、請求項１−７ のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 ９．活性成分がグルココルチコステロイドを含む、請求項１−８のいずれかに 記載のプロリポソーム。 １０．活性成分がβ２アゴニストである、請求項１−９のいずれかに記載のプ ロリポソーム。 １１．活性成分が２１位を少なくとも８炭素原子の脂肪酸でエステル化されて いるステロイドを含む、請求項１−１０のいずれかに記載のプロリポソーム粉末 。 １２．活性成分が２１位を少なくとも１０炭素原子の脂肪酸でエステル化され ているステロイドを含む、請求項１−１１のいずれかに記載のプロリポソーム粉 末。 １３．活性成分が２１位を少なくとも１２炭素原子の脂肪酸でエステル化され ているステロイドを含む、請求項１−１１のいずれかに記載のプロリポソーム粉 末。 １４．活性成分がステロイド−２１−パルミチン酸エステルである、請求項１ −１３のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 １５．活性成分がロフレポニドパルミチン酸エステルを含む、請求項１−１４ のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 １６．少なくとも５０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１５のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 １７．少なくとも６０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１６のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 １８．少なくとも７０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１７のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 １９．少なくとも８０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１８のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 ２０．少なくとも９０％の粉末が１０ミクロン以下の直径を有する粒子から成 る、請求項１−１９のいずれかに記載のプロリポソーム粉末。 ２１．粒子が０.０１−１０ミクロンの直径を有する、請求項１６−２０のい ずれかに記載のプロリポソーム粉末。 ２２．粒子が０.１−６ミクロンの直径を有する、請求項１６−２０のいずれ かに記載のプロリポソーム粉末。 ２３．粒子が０.１−５ミクロンの直径を有する、請求項１６−２０のいずれ かに記載のプロリポソーム粉末。 ２４．凝集粒子を含む、請求項１−２３のいずれかに記載のプロリポソーム粉 末。 ２５．請求項１−２４のいずれかに記載のプロリポソーム粉末を含む、医薬組 成物。 ２６．薬学的に許容可能な担体を含む、請求項２５に記載の医薬組成物。 ２７．担体が結晶性で親水性である、請求項２６記載の医薬組成物。 ２８．担体が結晶性ラクトース一水和物である、請求項２６記載の医薬組成物 。 ２９．担体がグルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スク ロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレチトース、スタキオー ス、ラクチトール、パラチナイト、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミ オイノシトールおよびそれらの水和物およびアミノ酸からなる群から選択される 、請求項２６記載の医薬組成物。 ３０．担体が２０ミクロンより大きい集団平均直径を有する粒子を含む、請求 項１６−２９のいずれかに記載の医薬組成物。 ３１．担体が、１０ミクロンより小さい集団平均直径を有する有する粒子また は該粒子の業種体を含む、請求項１６−２９のいずれかに記載の医薬組成物。 ３２．３７℃以下の相遷移温度を有する脂質または脂質混合物および親油性生 物学的活性化合物を溶媒に溶解し、脂質相の相線維温度以下の温度で凍結させて ガラス状単一脂質相と結晶性の溶媒マトリックスを取得し、脂質相の相遷移温度 以下の温度で凍結溶媒を蒸発させることを含む、請求項１−１５のいずれかに記 載のプロリポソーム粉末の製造法。 ３３．凍結乾燥粉末を吸入可能粒子サイズ範囲内の粒子を得るため微細化する 工程を追加して含む、請求項３２記載の方法。 ３４．凍結および溶媒蒸発を凍結乾燥機中で行う、請求項３２または３３記載 の方法。 ３５．溶媒が有機溶媒を含む、請求項３２−３４のいずれかに記載の方法。 ３６．溶媒がアルコールを含む、請求項３５記載の方法。 ３７．溶媒が第３級ブタノールを含む、請求項３６記載の方法。 ３８．粒子を直径１mmまたはそれ以下の球体に凝集させる工程を追加的に含む 、請求項３２−３７のいずれかに記載の方法。 ３９．治療に使用する、請求項１−１５のいずれかに記載のプロリポソーム粉 末。 ４０．気道を経由して疾病を処置するための医薬の製造におけるプロリポソー ム粉末の使用。 ４１．請求項１−１５のいずれかに記載のプロリポソーム粉末の治療有効量を 患者に投与することを含む、処置を必要とする患者の処置法。 ４２．請求項１−１５のいずれかに記載のプロリポソーム粉末を含む乾燥粉末 吸入器。 ４３．吸入器が単一服用量吸入器である、請求項４２記載の乾燥粉末吸入器。 ４４．吸入器が複数服用量吸入器である、請求項４２記載の乾燥粉末吸入器。