UA43886C2 - Фармацевтична композиція, яка включає проліпосомний порошок, спосіб виробництва вказаної композиції, спосіб виробництва проліпосомного порошку, спосіб лікування пацієнтів, які потребують терапії, та порошковий інгалятор - Google Patents
Фармацевтична композиція, яка включає проліпосомний порошок, спосіб виробництва вказаної композиції, спосіб виробництва проліпосомного порошку, спосіб лікування пацієнтів, які потребують терапії, та порошковий інгалятор Download PDFInfo
- Publication number
- UA43886C2 UA43886C2 UA97073873A UA97073873A UA43886C2 UA 43886 C2 UA43886 C2 UA 43886C2 UA 97073873 A UA97073873 A UA 97073873A UA 97073873 A UA97073873 A UA 97073873A UA 43886 C2 UA43886 C2 UA 43886C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- powder
- fact
- particles
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 34
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 12
- -1 bronchorelaxants Substances 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 7
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 2
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 32
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- XQQUKAGHLDAJGO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(O)C=C(OC)C=C1O XQQUKAGHLDAJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Проліпосомний порошок, що містить в одній фазі дискретні частки біологічно активного компонента разом з ліпідом або сумішшю ліпідів з температурою фазового переходу нижче 37 ПС.
Description
Цей винахід стосується проліпосомних порошків, що використовуються, зокрема, для інгаляції, способу отримання проліпосомних порошків, композицій, які містять проліпосомні порошки, і способів їх застосування.
Технічні передумови до здійснення винаходу
Ліпосоми належать до мембраноподібних везикул, що складаються з ряду ліпідних бішарів, які чергуються з гідрофільними ділянками. Вони можуть бути побудовані з численних натуральних та синтетичних ліпідів, таких, як натуральні й синтетичні фосфогліцероліпіди, сфінголіпіди "і дигалактозилгліцероліпіди. Одним з основних застосувань ліпосом є використання їх як носіїв для різних видів фармацевтичне активних компонентів з метою поліпшення доставки лікарських засобів та мінімізації побічних ефектів деяких курсів лікування. Фармацевтичне активні компоненти можуть бути включені у ліпосоми або шляхом інкапсулювання їх у гідрофільні ділянки ліпосоми (в випадку, коли активний компонент е розчинним у воді), або шляхом інкапсулювання їх у ліпідні бішари, коли активний компонент є ліпофільним.
Однією з основних проблем, пов'язаних з фармацевтичними ліпосомними препаратами, є стабільність в умовах тривалого зберігання. Водні ліпосомні дисперсії мають обмежену стабільність, що пов'язано з агрегацією, втратою активного компонента в зовнішній фазі, хімічною деградацією активного компонента або ліпідного матеріалу тощо.
Ці проблеми можуть бути значною мірою подолані у разі використання твердої композиції. Такі тверді композиції можуть містити ліпосомний порошок, тобто висушену ліпосомну дисперсну систему або про ліпосомний порошок.
Процес висушування ліпосомних дисперсій пов'язаний із ризиком пошкодження ліпосомних мембран. Для мінімізації такого ризику ліпосоми слід висушувати у присутності захисних цукрів, як це описано, наприклад, у публікації М/О 86/01103.
У патенті США номер 4906476 розкриваються ліпосомні препарати для доставки стероїдів методом інгаляції В ньому також розкривається можливість доставки висушених ліпосом в вигляді порошкоподібного аерозолю з використанням придатного пристрою. Крім того, у цьому документі розкрито доставку шляхом розпилення з розпилювача, що містить як розчинник газ-витискач із суспендованими у ньому частками сухого порошку ліпосом, а також розпилення сухих часток у легені за допомогою газу-витискачу.
При цьому ліпосоми як такі не є наявними у проліпосомних порошках, а утворюються в процесі гідратації при температурі, що перевищує температуру фазового переходу ліпідів. Про ліпосомні порошки мають перевагу порівняно з препаратами висушених ліпосом, оскільки в цьому випадку виключено ризик пошкодження ліпосомних мембран при дегідратації.
Про ліпосомні порошки вже було описано раніше.
Так, наприклад, у патенті США 4311712 розкрито ліофілізовану потенційно-ліпосомну суміш (що спроможна генерувати ліпосоми), яку було одержано при розчиненні амфіпатичного ліпіду, що утворює ліпосоми, та ліпідорозчинного або ліпідзв'язаного біологічно активного сполучення в органічному розчиннику, який залишається твердим у ході ліофілізації з подальшою ліофілізацією одержаного розчину. Потенційно-ліпосомна суміш може зберігатися і потім при бажанні відновлюватися в вигляді водного ліпосомного препарату. При цьому біологічно активне сполучення може являти собою будь-яке сполучення, що має властивості біологічного характеру.
У публікації М/О 90/00389 розкрито ліофілізовану потенційно-ліпосомну суміш, яка містить амфіпатичний ліпід Її циклоспорин або його похідне, для використання у процесі доставки в клітини циклоспорину за допомогою ліпосом, що утворюються. Ліофілізована суміш відновлюється у водному середовищі з утворенням ліпосом, до яких інкапсульовано практично весь циклоспорин, що він містився у ліофілізованій суміші.
В публікації М/О 92/11842 розкрито проліпосомний порошок, який при відновленні водою або сольовим розчином утворює суспензію ліпосом з включеним до них полієновим лікарським засобом, наприклад, ністатином.
Всі зазначені вище патенти і заявки мали відношення до проліпосомних композицій, які перед введенням піддають гідратації.
В ЕР 309464 розкрито проліпосомні порошкові композиції, що їх можна використовувати при інгаляції. Названі порошкові композиції включають тверді частки, в яких біологічно активний компонент міститься у вигляді дисперсії в ліпіді.
Мета винаходу
Автори винаходу виявили, що, якщо більш прийнятною є доставка лікарського засобу шляхом інгаляції, то вигідно забезпечити проліпосомні порошки, що включають тільки одну фазу. Тому однією з цілей цього винаходу є забезпечення такого проліпосомного порошку.
Розкриття винаходу
Вищезазначена мета нинішнього винаходу досягається при розробці проліпосомного порошку, що містить тільки одну фазу, яка складається з дискретних часток біологічно активного компонента в поєднанні з ліпідом або сумішшю ліпідів, що мають температуру фазового переходу (Тс) нижчу за 3770.
Порошок, що розглядається, є найбільш зручним для введення його шляхом інгаляції.
Єдину фазу порошку може бути також описано як таку, що містить гомогенну молекулярну суміш біологічно активного компонента і ліпіду або суміші ліпідів, які мають температуру фазового переходу (Тс) нижчу за 3776.
Терміни "одна, або єдина фаза" та "гомогенна молекулярна суміш" слід розуміти таким чином, що в порошку цього винаходу відсутня окрема кристалічна фаза активного компонента або ліпіду.
Єдину фазу порошку може бути введено інгаляцією безпосередньо, а також іп 5йш, наприклад, у верхню або нижню частину дихальної системи, із утворенням ліпосом, до яких повністю включено біологічно активний компонент.
В цілому, слід; зазначити, що в цьому винаході може використовуватися будь-який амфіпатичний ліпід або суміш ліпідів, відносно яких відомо, що вони є придатними для приготування ліпосом за допомогою вже існуючих відомих методів. Такі ліпід або ліпідна суміш повинні мати температуру фазового переходу нижчу за температуру тіла (37"С) для того, щоб продукт в формі проліпосомального порошку можна було піддавати гідратації в фізіологічних умовах (тобто для того, щоб такий продукт міг утворювати ліпосоми в дихальній системі). Температури фазового переходу для різних ліпідних сумішей може бути легко визначено, використовуючи добре відомі засоби, такі, як диференційна скануюча калориметрія (ДСК) (див., наприклад, 9. бишкиизк еї а!., Віоспетівігу, 1976, 15, по. 7, р.1393).
Взагалі, в цьому винаході може використовуватися будь-який натуральний або синтетичний ліпід або суміш ліпідів, які мають температуру фазового переходу нижчу за 3770.
Як приклади придатних для використання ліпідів можна навести натуральні й синтетичні ліпіди, такі як натуральні та синтетичні фосфогліцероліпіди, сфінголіпіди й дигалактозиАгліцероліпіди. Серед натуральних ліпідів слід відзначити сфінголіпіди (СЛ), такі як сфінгомієлін (СМ), церамід і цереброзид; галактозил ліцероліпіди, такі як дигалактозилдиацилгліцерин (ДГалдг); фосфогліцероліпіди, такі як фосфатидилхолін яєчного жовтка (я-ФХ) та соєвий фосфатидилхолін (с-ФХ); і лецитини, такі як лецитин яєчного жовтку (я-лецитин) та соєвий лецитин (с-лецитин). З-поміж синтетичних ліпідів слід відзначити диміристоїл фосфатидилхолін (ДМФХ), дипальмітоїл фосфатиди холін (ДПФХ), дистеароїл фосфатидилхолін (ДСФХ), дилаурил фосфатидилхолін (ДЛФХ), І-міристоїл-2-пальмітоїл фосфатидилхолін (МПФХ), 1-пальмітоїл-2-міристоїл фосфатидилхолін (ПМФХ) та діолеоїл фосфатидилхолін (ДОФХ). Серед сумішей ліпідів можна відзначити такі: СМ/ФфХ, СМ/холестерин, яФХ/холестерин, сФфХ/холестерин, ФХ/ФС/холестерин, ДМФХ/ДПФХ, ДМФХ/ДПФХ/Х, ДМФУ/Х,
ДпПФХ/ДОФХ, ДПФХ/ДОФХ/Х, ДЛФХ/ДПФХ, ДЛФХ/ДПФХ/Х, ДЛФУ/ДМФХ, ДЛФХ/ДМФХ/Х, ДОФХ/ДСФХ,
ДПСМ/ДМОМ, я-лецитин/холестерин та с-лецитин/холестерин. На доповнення до будь-якого з зазначених вище продуктів може включатися заряджений ліпід, такий як димірцстоїл фосфатидилгліцерин (ДМФГ), дифоспалмітоїл фосфатидилгіцерин (ДПФГ),, диміристоїл фосфатидинова кислота (ДМФК), дипальмітоїл фосфатидинова кислота (ДПФХ) або стеариламін (СА).
Ліпідами, що викликають особливий інтерес в контексті цього винаходу, є ДПФХ і/або ДМФХ. Більш прийнятною є суміш ДПФХ і ДМФХУ, що містить, принаймні, 1Омас.уо ДМФХ, наприклад, 10 - 5095 ДМФХ.
Найбільш прийнятною є суміш ДПФХ і ДМФХ, що містить на додаток, принаймні, один заряджений ліпід, такий, як ДМФГ, ДПФГ, ДМФК або СА, наприклад, кількістю до 5мас.9о. Інші більш прийнятні суміші включають ДПСМ і ДМСМ, які не обов'язково містять, принаймні, один заряджений ліпід, а також суміші холестерину з я-лецитином або з с-лецитином, що не обов'язково містять, принаймні, один заряджений ліпід і мають Тс меншу за 37"С. Інші суміші можуть бути легко відібрані будь-яким фахівцем зі середнім рівнем знань у цій галузі, якщо звернутися до відповідних посібників (наприклад,
Стедог Семс, Рпозрпоїїріаіз Напароок, Магсє! Оеккег, Мем Хоїк (1993), рр 427 - 435).
Активний компонент, більш прийнятнео, має молекулярну структуру, що її може бути включено до ліпідних бішарів для полегшення процесу інкапсулювання в ліпосоми при гідратації. Як приклад можна назвати ефір жирної кислоти з довгим вуглеводневим ланцюгом, який є достатнім для того, щоб діяти як гідрофобний фіксатор.
Придатні активні компоненти може легко визначити будь-який фахівець зі середнім рівнем знань в цій галузі, при цьому названі компоненти можуть включати, наприклад, протизапальні засоби і бронхорелаксанти, а також антигістаміни, інгібітори циклооксигенази, інгібітори синтезу лейкотрієну, антагоністи лейкотрієну, інгібітори фосфоліпази-А2 (ФЛАг), антагоністи фактору агрегації тромбоцитів (ФАТ) та засоби профілактики ядухи. У цьому контексті можуть являти інтерес також антиаритмічні засоби, транквілізатори, серцеві глікозиди, гормони, гіпотензивні засоби, антидіабетики, протипаразитарні і протиракові засоби, седативні засоби, анальгетики, антибіотики, протиревматичні засоби, засоби, що застосовуються для імунотерапії, протигрибкові препарати, гіпертензивні засоби, вакцини, антивірусні препарати, білки, пептиди та вітаміни.
Специфічно в цьому винаході можуть використовуватися глюкокортикостероїди, такі, як будезонід, дексаметазон, бетаметазон, флуоцинолон, флуметазон, триамцинолону ацетонід, флунізолід, беклометазон та 16,17-ацеталі прегнанових похідних та сполуки, отримані з них; а також р-2 агоністи, такі, як тербуталін, салметерол, салбутамол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, прокатерол, бітолтерол та броксатерол. Як активний компонент може також використовуватись суміш фармацевтичне активних речовин; наприклад, суміш глюкокортикостероїду з бронходмлятатором, таким, як формотерол, салметерол, тербуталін або салбутамол. Для запобігання різночитанню у випадках посилань на активні компоненти, слід вказати, що ці посилання охоплюють фармацевтичне прийнятні ефіри, солі та гідрати активних компонентів.
Коли активний компонент являє собою стероїд, це, більш прийнятно, - стероїдний ефір.
Активний компонент являє собою, більш прийнятно, стероїд та, більш прийнятно, стероїд, що його етеріфіковано у 21-ій позиції жирною кислотою, яка включає, принаймні, 8, наприклад, принаймні, 10 або, принаймні, 12 атомів вуглецю. Жирна кислота може містити до 24 атомів вуглецю, зокрема, до 20 або до 18 атомів вуглецю. Ще більш прийнятним є те, щоб активний компонент являв собою стероїд- 21-пальмітат, міристат, лаурат, капрат, каприлат або стеарат. Найбільш прийнятним активним компонентом цього винаходу є сполучення (22К)-16а,17а-бутилідендіокси-ба,да-дифтор-11|р-гідрокси- 21-пальмітоїлокси-прегнан-4-єн-3,20-діон, рофлепоніду пальмітат.
В тому випадку, коли активний інгредієнт є ефіром, його має бути гідролізовано до активного начала. Було виявлено, що застосування монофазного проліпосомного порошку цього винаходу полегшує протікання необхідного іп 5йи гідролізу, тоді як ефіри, що перебувають у кристалічному стані, не гідролізуються.
Якщо бажаною є доставка засобу шляхом інгаляції, якомога більша частина проліпосомного порошку цього винаходу повинна складатися з часток, що мають діаметр менше 10 мікрон, наприклад, 0,01 - 10 мікрон, або 0,1 - 6 мікрон, наприклад, 0,1 - 5 мікрон, або агломератів таких часток. Більш прийнятним є те, щоб, принаймні, 5096 порошку складалося з часток, що вкладаються за розміром у означений діапазон. Так, наприклад, щоб принаймні, 6095, більш прийнятно, принаймні, 7095, ще більш прийнятно, принаймні, 8095 і найбільш прийнятно, принаймні, 9095 порошку складалося або з часток з розмірами, які відповідають бажаному діапазону, або з агломератів таких часток.
В проліпосомний порошок цього винаходу не треба вводити інші інгредієнти. Однак, фармацевтичні композиції, що містять порошки цього винаходу, можуть також включати інші фармацевтичне прийнятні добавки, зокрема, ад'юванти, розріджувачі та носії, їх може бути додано до проліпосомної композиції після проведення будь-якого виду мікронізації або до неї, за умови, що розчинник було повністю вилучено. Будь-який носій, що використовується, являє собою, більш прийнятне, кристалічну гідрофільну речовину. Більш прийнятним носієм є кристалічний моногідрат лактози. Інші більш прийнятні носії включають глюкозу, фруктозу, галактозу, трегалозу, сахарозу, мальтозу, рафінозу, мальтит, мелецитозу, стахіозу, лактит, палатиніт, крохмаль, ксиліт, маніт, міоінозит та інші, включаючи їх гідрати, а також амінокислоти, наприклад, аланін та бетаїн.
Кількість наявних у препараті добавок може варіювати в широкому діапазоні. За деяких обставин може виникати потреба у внесенні дуже малої кількості добавок, або потреба в них може зовсім бути відсутня, а часто більш прийнятним є використання розріджувачів для розведення порошку з метою поліпшення його властивостей, істотних для інгаляції. В останньому випадку, наприклад, принаймні, 5095, зокрема, принаймні, 7095 або, принаймні, 8095 препарату може складатися з добавок, а лише решта - бути проліпосомним порошком. Процентний вміст добавок може залежати також від ефективності біологічно активного сполучення і оптимальної кількості порошку, що застосовується для інгаляції.
Коли є добавка, зокрема, носій, всю композицію може бути представлено у вигляді часток, які мають розміри, що вкладаються в прийнятний для інгаляції діапазон. Альтернативно, носій може включати грубозернисті частки зі середнім значенням діаметру більше 20 мікрон, або він може містити агломерати дрібніших часток, або агломерати зі середнім діаметром, наприклад, більше 20 мікрон, але в будь-якому випадку утворюється задана суміш проліпосом та носія.
Іншим об'єктом цього винаходу є забезпечення способу приготування проліпосомного порошку відповідно до цього винаходу, тобто способу, здійснення якого дає в результаті монофазний проліпосомний порошок.
В цьому зв'язку цей винахід стосується також засобу приготування проліпосомного порошку для інгаляції що включає розчинення ліпіду або суміші ліпідів та ліпофільного біологічно активного компонента у розчиннику, при цьому зазначений ліпід або суміш ліпідів повинні мати температуру фазового переходу нижчу за 37"С; отримання кристалічної матриці розчинника з єдиною ліпідною фазою, яку включено до неї, що переходить при заморожуванні у склоподібний стан, при цьому означене заморожування здійснюється при температурі нижче температури фазового переходу ліпідної фази; і після цього випаровування замороженого розчинника при температурі нижчій за температуру фазового переходу ліпідної фази.
Заморожування розчину і випаровування розчинника може бути здійснено стандартним способом, зокрема, шляхом традиційної ліофілізації. Так, наприклад, розчин ліпідів та біологічно активного компонента можна влити на полиці в камері для ліофілізації і знизити температуру для заморожування розчину. Випарити розчинник можна потім, наприклад, при зниженні тиску в камері для ліофілізації; отриманий порошок зішкрібають з полиць камери з подальшим необов'язковим пропусканням його крізь сито. Ліофілізований порошок, якщо треба, піддають подальшій обробці з метою отримання часток, що мають розмір в діапазоні, прийнятному для інгаляції; так, наприклад, ліофілізований порошок може бути подрібнено з отриманням придатних для інгаляції часток, і зробити це можна за допомогою, наприклад, повітряструмінного млину.
Заморожування розчину біологічно активного компоненту та ліпідів здійснюється у такий спосіб, щоб отримати єдину ліпідну фазу в матриці замороженого розчинника. Процес утворення монофазної ліпідної системи регулюється кінцевою температурою і швидкістю заморожування розчину; оптимальна швидкість заморожування будь-якого розчину, що використовується, повинна являти собою щось середнє між часом, необхідним для кристалізації наявного розчинника, і часом, необхідним для кристалізації ліпідів Ї активного компонента, і ЇЇ може бути визначено кожним фахівцем зі середнім рівнем знань у цій галузі просто методом проб і помилок. Оптимальне значення кінцевої температури повинно бути на 10 - 207"С нижче температури переходу ліпідної фази з склоподібного стану. При цьому для оцінки кристалічного стану може бути використано метод порошкової рентгенографії, а для дослідження ступеня включення біологічно активного компонента у ліпосоми після гідратації можна використати диференційний скануючий калориметр.
Розчинник повинен мати розчинювальну спроможність, достатню для того, щоб повністю розчинити ліпіди і біологічно активний компонент, оскільки дуже важливо, щоб всі компоненти перейшли в розчин до початку заморожування для того, щоб уникнути осадження часток або розділення фаз, що може призвести до утворення порошку, який включає більше ніж одну фазу. Крім того, розчинник повинен мати прийнятні токсикологічні характеристики, мати придатну точку замерзання і, більш прийнятне, - високий тиск пари. Розчинник може являти собою, наприклад, органічний розчинник, зокрема, спирт, або суміш водного і органічного розчинників. Більш прийнятним для використання в цьому винаході розчинником є третинний бутанол.
Можна, що не є обов'язковим, створити умови для агломерації порошку у невеликі сферичні частки для того, щоб регулювати когезійні властивості порошку. Розмір сферичних часток повинен бути, більш прийнятно, не більшим, ніж 1мм у діаметрі; більш великі сферичні частки вилучають, наприклад, при просіюванні. При цьому будь-який такий агломерат повинен бути розсипчастим, що означає його спроможність легко розпадатися на окремі частки за відповідних умов, наприклад, у порошковому інгаляторі.
Проліпосомний порошок цього винаходу використовується для місцевого або системного лікування захворювань і може з цією метою вводитися через верхні і нижні дихальні шляхи, включаючи назальний шлях. Як такий, цей винахід також стосується використання названого проліпосомного порошку в терапії; використання проліпосомного порошку в виробництві медикаменту, що його застосовують для лікування захворювань через дихальний тракт; і способу лікування пацієнта, який потребує такої терапії, що включає введення названому пацієнтові терапевтичне ефективної кількості проліпосомного порошку цього винаходу.
Так, наприклад, проліпосомний порошок цього винаходу може використовуватися для лікування запальних захворювань дихальних шляхів, таких, як ядуха, риніт, альвеоліт, бронхіоліт і бронхіт.
Введення в дихальні шляхи може здійснюватися, зокрема, за допомогою інгалятора, що містить або сухий порошок, або стиснений аерозоль.
Придатні порошкові інгалятори включають дозовані інгалятори, наприклад, інгалятор єдиної дози, відомий під торговою маркою Мопопаїег?, та інгалятори з кількаразовою дозою, наприклад, дозовані інгалятори для сухого порошку з кількаразовою дозою, що активуються диханням, зокрема, інгалятори з торговою маркою Тигрипа|ег?.
В тому випадку, коли проліпосомний порошок цього винаходу є найбільш пристосованим для введення шляхом інгаляції, його може бути включено до композицій, які застосовуються для інших форм доставки. Так, наприклад, для застосування в курсі лікування, наприклад, запальних захворювань суглобів, таких, як артрити, шкірних захворювань і захворювань кишечнику, можуть вироблятися пероральні форми, форми для місцевого застосування і форми для ін'єкцій.
Наведені нижче приклади надано лише з метою ілюстрації цього винаходу, і вони ніяким чином не обмежують його обсяг.
Приклад 1
Рофлепоніду пальмітат (10 частин), ДПФХ (63 частини), ДМФХ (24 частини) та МмадпФфг (З частини) розчинили в третинному бутанолі (1300 частин) при температурі 80"С. Після цього розчин було вилито на полиці в камері для ліофілізації, охолодженої до температури -35"С. Розчин набув цієї температури за 30 хвилин; після чого для індукування сублімації розчинника знизили тиск в камері для ліофілізації. В той час як швидкість сублімації регулюється зниженням тиску і підвищенням температури, в ході всього процесу температура не повинна перевищувати -10"С. Ліофілізацію продовжували до повного вилучення розчинника. Одержаний порошок зішкрібали з полиць камери для ліофілізації та пропускали крізь сито.
Порошок подрібнювали в повітряструмінному млині до отримання часток з розміром меншим за 5мкм. Мікронізований порошок після цього змішували з моногідратом лактози (20 частин порошку: 80 частин моногідрату лактози) при просіянні та подальшій гомогенізації суміші подрібненням її у повітряструмінному млині при зниженому тиску.
Порошкову суміш агломерували в сферичні частки розміром не більше, ніж їмм, використовуючи стандартну техніку. Більш великі сферичні частки вилучали просіюванням. Агломерованим порошком наповнювали порошкові інгалятори Тигрипа!ег?.
Приклад 2
Повторювали процедуру Прикладу 1, але час заморожування становив б годин, 17 годин і 24 години.
Порівняльний приклад
Ліпіди та активний компонент з Прикладу 1 просто змішують сухими один з одним. Отриманий порошок являє собою багатофазну систему, що включає окремі частки активного компонента і ліпідів.
Приклад З
Повторюють процедуру Прикладу 1, використовуючи такі суміші ліпідів, які мають температуру фазового переходу нижчу за 37"С. дпомМ/дпоемМ я-лецитин/ холестерин с- лецитин/ холестерин
Приклад 4
Повторюють процедуру Прикладу 1, використовуючи такі активні компоненти:
Рофлепонід-21--мірксгат;
Рофлепонід-21-лаурат;
Рофлепонід-21-капрат;
Рофлепонід-21-каприлат;
Рофлепонід-21-стеарат.
Аналіз порошку
Аналіз методом порошкової дифракції рентгенівського випромінювання, який було проведено на порошковій суміші Прикладів 1 та 2, показав, що в означених порошках були відсутні компоненти у кристалічному стані. Тоді як порошок з порівняльного прикладу містив активний компонент в кристалічному стані.
Включення активного компоненту до ліпосом
Проводили гідратацію проліпосомних порошків з Прикладів 1 та 2 і вимірювали ступінь включення активного компонента, використовуючи методи диференційної скануючої калориметрії (ДСК).
Результати дослідження за допомогою ДСК показали, що активний компонент був повністю включеним в ліпосоми. Тоді як ДСК-аналіз порошку з порівняльного прикладу виявив, по суті, відсутність включення активного компонента в ліпосоми.
Гідроліз ефірів
Досліджували рівень гідролізу проліпосомного порошку з Прикладу 1 та порівняльного прикладу до активного начала. Проліпосомні порошки з Прикладів 1 і 2 та порівняльного прикладу (в кожному випадку беруть по 50мкМ стероїдного ефіру) гідратували доданням води та нагрівали до температури 50"С протягом 15 хвилин. Після цього зразки інкубували при температурі 37"С в присутності ліпази з підшлункової залози свині (2мг/мл) у буфері (мМ ЕДТА, 80мМ КСІ, 10ММ НЕРЕ5, рН 7,4) та періодично руйнували суміш ультразвуком сеансами різної тривалості, аж до 120 хвилин. Далі зразки аналізували методами ВЕРХ для визначення рівня гідролізу ефіру до активного начала. 9495 проліпосомного порошку Прикладу 1 гідратували до активного начала, тоді як в порошку з порівняльного прикладу ця величина дорівнювала лише 2905.
Фармакологічні дослідження
Протинабрякову ефективність препарату досліджували на щурах у рамках моделі з використанням
Сефадексу (Каїїбігот Г.. еї аІ., Адепів5 апа Асііоп5, 1985, 17 (3/4), 355).
Зразки порошків з Прикладу 1 та порівняльного прикладу суспендували в холодному фізрозчині та проводили інтратрахеальну ін'єкцію у ліву легеню самцям щурів Зргадне-Обаміеу. За одну годину після ін'єкції провокували запальний процес шляхом інтратрахеальної інстиляції гранул Сефадексу (5мг/кг) і в ліву, і у праву легеню. За 20 годин проводили кількісну оцінку інтерстиціального набряку, що розвився, зважуючи праву і ліву легені. Зменшення ваги легені розглядали як показник фармакологічної дії порошків. Вага легені у тварин, яким вводили проліпосомний порошок з Прикладу 1, була у 40 раз меншою за вагу легені у щурів, яких лікували порошком з порівняльного прикладу: а це означає, що ефективність проліпосомного порошку цього винаходу у 40 раз вища за ефективність порошку з порівняльного прикладу.
Дослідження інгаляції порошків
Собак Бігль анестезували, интубували та обробляли аерозольним порошком, що мав композицію
Прикладу 1 або порівняльного прикладу. Аерозоль утворювався з порошкових таблеток за допомогою приладу Мугідпї Оиві Реей, працюючого зі швидкістю 1800об/хвил. В процесі інгаляції реєстрували концентрацію аерозолю (СазеМйа 950 АМ5), дихальний об'єм, об'єм вдиху та частоту дихання. Для інгаляції було використано рофлепоніду пальмітат в дозі 25мкг/кг ваги тіла. Після інгаляції регулярно відбирали зразки плазми. Біологічну доступність обчислювали шляхом порівняння плазмових концентрацій рофлепоніду з такими, що спостерігалися після його внутрішньовенного введення.
Біологічна доступність рофлепоніду після введення порошку з Прикладу 1 була близькою до 100965, тоді як біологічна доступність рофлепоніду, що її визначали в плазмі після введення порошку з порівняльного прикладу, не піддавалася вимірюванню.
Claims (41)
1. Фармацевтична композиція, що включає проліпосомний порошок, якій містить дискретні частки біологічно активного компонента і ліпіду або суміші ліпідів, що перебувають у складі одній фази, які мають температуру фазового переходу нижчу за 37" С, а також кристалічний і гідрофільний фармакологічно прийнятний носій.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений порошок включає один чи більше ліпідів, які вибрано з натуральних та синтетичних фосфогліцероліпідів, сфінголіпідів і дигалактозилгліцероліпідів.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, ще зазначений порошок включає суміш ліпідів, які вибрано з сумішей сфінгомієліну (СМУ/фосфатидилхоліну (ФХ) СМ/холестерину (Х), фосфатидилхоліну яєчного жовтка (я-ФХ)/Х, соєвого фосфатидилхоліну (с-ФХ)/Х, ФХ/фосфатидилсерину (ФСУХ, диміристоїлу фосфатидилхоліну (ДМФХ)/дипальмітоїлу фосфатидилхоліну (ДПФХ), ДМФХ/ДПФХ/Х, ДМФХ/Х, ДПФХ/діолеоїлу фосфатидилхоліну (ДОФХ), ДПФХ/ДОФХ/Х, дилаурилу фосфатидилхоліну (ДЛФХ)/ДПФХ, ДлЛФХ/ДПФХ/Х, ДЛФХ/ДМФХ, ДЛФХ/ДМФУ/Х, ДоОФХ/дистеароїлу фосфатидилхоліну (ДСФХ).
4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що зазначений порошок включає ДПФХ, ДМФХ або суміш ДПФХ і ДМФХ.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що зазначена суміш включає, принаймні, 10 90 дМФХ.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що зазначений порошок додатково містить заряджений ліпід.
7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначений заряджений ліпід вибирають з диміристоїлу фосфатидилгліцерину (ДМФГ), дифоспалмітоїлу фосфатидилгліцерину (ДПФГ), диміристоїлу фосфатидинової кислоти (ДМФК) і стеариламіну (СА).
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент вибирають з протизапальній засобів, бронхорелаксаторів, антигістамінів, інгібіторів циклооксигенази, антагоністів лейкотриєну, інгібіторів фосфоліпази-А2 (ФЛАЗ), антагоністів фактора агрегації тромбоцитів (ФАТ) та засобів профілактики ядухи.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає глюкокортикостероїд.
10. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає р-2 агоніст.
11. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд, що його етерифіковано в 21 позиції жирною кислотою, яка містить, принаймні, 8 атомів вуглецю.
12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд, що його етерифіковано в 21 позиції жирною кислотою, яка містить, принаймні, 10 атомів вуглецю.
13. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд, що його етерифіковано в 21 позиції жирною кислотою, яка містить, принаймні, 12 атомів вуглецю.
14. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд-21-пальмітат.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає рофлепоніду пальмітат.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 50 90 порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон.
17. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 60 90 порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон.
18. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 70 90 порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон.
19. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 80 90 порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон.
20. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 90 90 порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон.
21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-20, яка відрізняється тим, що включає частки з діаметром 0,01-10 мікрон.
22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-20, яка відрізняється тим, що включає частки з діаметром 0,1-6 мікрон.
23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 16-20, яка відрізняється тим, що включає частки з діаметром 0,1-5 мікрон.
24. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що включає агломеровані частки.
25. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений носій являє собою кристалічний моногідрат лактози.
26. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-24, яка відрізняється тим, що зазначений носій вибирають з глюкози, фруктози, галактози, трегалози, сахарози, мальтози, рафінози, мальтиту, мелецитози, стахіози, лактату, палатиніту, крохмалю, ксиліту, маніту, міоінозиту та їх гідратів й амінокислот.
27. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений носій включає частки з середнім діаметром менше 20 мікрон.
28. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-26, яка відрізняється тим, що зазначений носій включає частки з середнім діаметром менше 10 мікрон.
29. Спосіб виробництва проліпосомного порошку за будь-яким з пп. 1-23, який включає розчинення ліпіду або суміші ліпідів та ліпофільного біологічно активного компонента у розчиннику, при цьому зазначені ліпід або суміш ліпідів мають температуру фазового переходу нижчу за 37" С; отримання кристалічної матриці розчинника із включеною до неї єдиною ліпідною фазою у склоподібному стані шляхом заморожування розчину, при цьому означене заморожування здійснюється при температурі, нижчій за температуру фазового переходу ліпідної фази; і, після цього, випаровування замороженого розчинника при температурі, нижчій за температуру фазового переходу ліпідної фази.
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що додатково включає стадію мікронізації ліофілізованого порошку з отриманням часток, які відповідають за розміром діапазону розмірів часток, прийнятних для вдихання.
31. Спосіб за п. 29 або 30, який відрізняється тим, що зазначені процеси заморожування і випаровування розчинника здійснюють у камері для ліофілізації.
32. Спосіб за будь-яким з пп. 29-31, який відрізняється тим, що зазначений розчинник містить органічний розчинник.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що зазначений розчинник включає спирт.
34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що зазначений розчинник містить третинний бутанол.
35. Спосіб виробництва фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-28, який відрізняється тим, що включає спосіб за будь-яким з пп. 29-34 з подальшою стадією додання до проліпосомного порошку отриманого у названий спосіб кристалічного гідрофільного фармацевтично прийнятного носія; і не обов'язково стадію мікронізації суміші порошку та носія з отриманням часток, які відповідають за розміром діапазону розмірів часток, прийнятних для вдихання.
36. Спосіб за будь-яким з пп. 29-35, який відрізняється тим, що включає додаткову стадію агломерування часток в сферичні утворення з діаметром 1 мм або менше.
37. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-28, яка відрізняється тим, що вона призначена для використання в терапії.
38. Спосіб лікування пацієнтів, які потребують терапії що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-28.
39. Порошковий інгалятор, що містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп. 1-28.
40. Порошковий інгалятор за п. 39, який відрізняється тим, що зазначений інгалятор є інгалятором з одноразовою дозою.
41. Порошковий інгалятор за п. 39, який відрізняється тим, що зазначений інгалятор є інгалятором з багаторазовою дозою.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404466A SE9404466D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Process for the preparation of powders for inhalation |
| SE9502369A SE9502369D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the preparation of compositions for inhalation |
| PCT/SE1995/001560 WO1996019199A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Proliposome powders for inhalation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA43886C2 true UA43886C2 (uk) | 2002-01-15 |
Family
ID=26662194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97073873A UA43886C2 (uk) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Фармацевтична композиція, яка включає проліпосомний порошок, спосіб виробництва вказаної композиції, спосіб виробництва проліпосомного порошку, спосіб лікування пацієнтів, які потребують терапії, та порошковий інгалятор |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6045828A (uk) |
| EP (1) | EP0800383B1 (uk) |
| JP (1) | JPH10510830A (uk) |
| KR (1) | KR100432461B1 (uk) |
| CN (1) | CN1087932C (uk) |
| AR (1) | AR002009A1 (uk) |
| AT (1) | ATE240095T1 (uk) |
| AU (1) | AU693632B2 (uk) |
| BR (1) | BR9510512A (uk) |
| CA (1) | CA2208517A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ286469B6 (uk) |
| DE (1) | DE69530792T2 (uk) |
| DK (1) | DK0800383T3 (uk) |
| EE (1) | EE03592B1 (uk) |
| EG (1) | EG23683A (uk) |
| ES (1) | ES2194931T3 (uk) |
| FI (1) | FI972653L (uk) |
| HU (1) | HUT77628A (uk) |
| IL (1) | IL116454A (uk) |
| IS (1) | IS1978B (uk) |
| MY (1) | MY114114A (uk) |
| NO (1) | NO320434B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ298180A (uk) |
| PL (1) | PL184393B1 (uk) |
| PT (1) | PT800383E (uk) |
| RU (1) | RU2162689C2 (uk) |
| SA (1) | SA95160463B1 (uk) |
| SK (1) | SK284918B6 (uk) |
| TR (1) | TR199501633A1 (uk) |
| TW (1) | TW508248B (uk) |
| UA (1) | UA43886C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996019199A1 (uk) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| TW497974B (en) * | 1996-07-03 | 2002-08-11 | Res Dev Foundation | High dose liposomal aerosol formulations |
| EP0927025A4 (en) * | 1996-09-18 | 2001-07-25 | Dragoco Inc | DRY POWDER COMPOSITION WITH ACTIVE INGREDIENT ENCLOSED IN LIPOSOMES |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| IL133597A0 (en) * | 1997-06-27 | 2001-04-30 | Astra Ab | New combination of antiasthma medicaments |
| JP2002510311A (ja) * | 1997-06-27 | 2002-04-02 | アストラ・アクチエボラーグ | トコフェロールにより安定化された吸引用プロリポソーム粉末 |
| US7052678B2 (en) * | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7348025B2 (en) | 1997-09-23 | 2008-03-25 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs |
| US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
| KR20010111564A (ko) * | 1998-11-12 | 2001-12-19 | 프랭크 쥐. 필키윅즈 | 흡입 시스템 |
| GB9912639D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
| GB2359749B (en) * | 1998-11-26 | 2004-05-05 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Anti-asthmatic combinations comprising surface active phospholipids |
| HUP0200185A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| EP1043016B1 (en) * | 1999-03-30 | 2014-08-20 | Sodic Sa | A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same |
| DE60026982T2 (de) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corp., Danbury | Verfahren zur bildung von feinem pulver |
| US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
| PT1180017E (pt) | 1999-05-27 | 2010-05-28 | Euro Celtique Sa | Preparações com povidona-iodo para o tratamento de feridas |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10012151A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| CN1294141C (zh) | 2000-08-05 | 2007-01-10 | 葛兰素集团有限公司 | 作为抗炎剂的6α，9α－二氟-17α－[(2－呋喃基羧基)氧基]－11β－羟基－16α－甲基－3－氧代-雄甾－1，4-二烯－17－硫代羧酸S－氟甲酯 |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| MXPA03009940A (es) | 2001-04-30 | 2004-01-29 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS ANTI-INFLAMATORIOS DE 17. BETA-CARBOTIOATO ESTER DE ANDROSTANO CON UN GRUPO DE ESTER CICLICO EN LA POSICIoN 17.ALFA. |
| AU2002352836B2 (en) * | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| NZ534142A (en) * | 2002-01-21 | 2007-08-31 | Vasogen Ireland Ltd | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies comprising phospatidylglycerol and/or phosphatidylcholine and/or phosphatidylglycerol |
| US20030224039A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-04 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
| AU2003220125B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-15 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| DK2363114T3 (da) * | 2002-10-29 | 2015-06-22 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af anti-infektionsmidler |
| CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| JP2006522634A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ベクトゥラ・リミテッド | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 |
| CN100427064C (zh) * | 2003-04-16 | 2008-10-22 | 沈阳药科大学 | 一种制备脂质体的新方法 |
| ES2362038T3 (es) * | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| US20050214224A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-09-29 | Nektar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
| DE602005024413D1 (de) | 2004-08-20 | 2010-12-09 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| EP2322180B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
| GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| CN102614131A (zh) | 2005-09-14 | 2012-08-01 | 曼金德公司 | 以提高结晶微粒表面对活性试剂的亲和力为基础的药物配制方法 |
| CA2631872C (en) | 2005-12-08 | 2014-04-01 | Transave, Inc. | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| CN1895223B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-06-27 | 沈阳药科大学 | 一种新的脂质体制备方法 |
| US9814672B2 (en) * | 2007-03-09 | 2017-11-14 | Susan T. Laing | Echogenic vehicle for clinical delivery of plasminogen activator and other fibrin-binding therapeutics to thrombi |
| EP2146692A1 (en) * | 2007-03-19 | 2010-01-27 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Proliposomal and liposomal compositions |
| US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US20090047336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Hong Kong Baptist University | novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation |
| IL313823A (en) | 2008-06-13 | 2024-08-01 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| AU2009259883B2 (en) | 2008-06-20 | 2015-02-05 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2994042T3 (en) | 2009-02-26 | 2025-01-16 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| MX353285B (es) | 2011-04-01 | 2018-01-05 | Mannkind Corp | Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos. |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| EP4331675A3 (en) | 2012-05-21 | 2024-05-29 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
| BR112015000529B1 (pt) | 2012-07-12 | 2022-01-11 | Mannkind Corporation | Inalador de pó seco |
| EA035868B1 (ru) * | 2012-08-17 | 2020-08-24 | Смартек Интернэшнл Эл-Эл-Си | Приготовление высушенных липосом для применения в системах выпуска в прессованном виде |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CN104884047A (zh) | 2012-11-29 | 2015-09-02 | 英斯梅德股份有限公司 | 稳定的万古霉素制剂 |
| US9603799B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Htd Biosystems Inc. | Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same |
| KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| ME03536B (me) | 2014-05-15 | 2020-04-20 | Insmed Inc | Postupci za lečenje netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija pluća |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN109152735B (zh) * | 2016-05-09 | 2022-03-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含亲脂性抗炎剂的脂质纳米颗粒及其使用方法 |
| WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US514674A (en) * | 1894-02-13 | Ejector for breakdown guns | ||
| DE2966795D1 (en) * | 1978-10-12 | 1984-04-19 | Bowater Scott Ltd | Holder and dispenser for stacked rolls |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| JPH0753661B2 (ja) * | 1984-03-08 | 1995-06-07 | フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 |
| SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
| CA2087902C (en) * | 1992-02-05 | 2006-10-17 | Narendra Raghunathji Desai | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
| JPH09501168A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-02-04 | オパーバス ホールディング ビー ヴィ | 生物構造体、生体ポリマー及び／又はオリゴマーを充填した小胞の調製方法 |
| US5635206A (en) * | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
| AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
-
1995
- 1995-12-18 AR ARP950100614A patent/AR002009A1/es unknown
- 1995-12-18 SA SA95160463A patent/SA95160463B1/ar unknown
- 1995-12-19 TW TW084113555A patent/TW508248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 IL IL11645495A patent/IL116454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CA CA002208517A patent/CA2208517A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-20 CZ CZ19971948A patent/CZ286469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DK DK95942357T patent/DK0800383T3/da active
- 1995-12-20 AT AT95942357T patent/ATE240095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CN CN95196978A patent/CN1087932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-20 WO PCT/SE1995/001560 patent/WO1996019199A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-20 HU HU9800352A patent/HUT77628A/hu unknown
- 1995-12-20 US US08/617,918 patent/US6045828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 RU RU97112399/14A patent/RU2162689C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DE DE69530792T patent/DE69530792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 BR BR9510512A patent/BR9510512A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 MY MYPI95003994A patent/MY114114A/en unknown
- 1995-12-20 UA UA97073873A patent/UA43886C2/uk unknown
- 1995-12-20 PT PT95942357T patent/PT800383E/pt unknown
- 1995-12-20 EP EP95942357A patent/EP0800383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 KR KR1019970704253A patent/KR100432461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 SK SK814-97A patent/SK284918B6/sk unknown
- 1995-12-20 ES ES95942357T patent/ES2194931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 AU AU43605/96A patent/AU693632B2/en not_active Ceased
- 1995-12-20 JP JP8519738A patent/JPH10510830A/ja not_active Ceased
- 1995-12-20 EE EE9700134A patent/EE03592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 NZ NZ298180A patent/NZ298180A/xx unknown
- 1995-12-20 PL PL95320825A patent/PL184393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 TR TR95/01633A patent/TR199501633A1/xx unknown
- 1995-12-21 EG EG106095A patent/EG23683A/xx active
-
1997
- 1997-06-06 IS IS4500A patent/IS1978B/is unknown
- 1997-06-19 FI FI972653A patent/FI972653L/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-06-19 NO NO19972847A patent/NO320434B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2162689C2 (ru) | Пролипосомные порошки для ингаляции | |
| CA1256798A (en) | System for administration of liposomes to mammals | |
| US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
| US4906476A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs | |
| US5270305A (en) | Medicaments | |
| AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| WALDREP et al. | Nebulized glucocorticoids in liposomes: aerosol characteristics and human dose estimates | |
| JPS63502899A (ja) | リポソームおよびβ↓２‐レセプター活性物質の組成物 | |
| MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
| MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| CZ466799A3 (cs) | Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely | |
| MXPA00011650A (en) | Drug delivery system comprising a tightly compacted solid medicament stock |