PL184393B1 - Preparat farmaceutyczny obejmujący proszek proliposomowy i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Preparat farmaceutyczny obejmujący proszek proliposomowy i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL184393B1 PL184393B1 PL95320825A PL32082595A PL184393B1 PL 184393 B1 PL184393 B1 PL 184393B1 PL 95320825 A PL95320825 A PL 95320825A PL 32082595 A PL32082595 A PL 32082595A PL 184393 B1 PL184393 B1 PL 184393B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation according
- powder
- lipid
- particles
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 91
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 36
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 17
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 13
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 13
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims description 12
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 4
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 4
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 4
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 claims description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 claims 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 1
- 239000003428 phospholipase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 31
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- -1 sphingomyelin (SM) Chemical class 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 8
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QZXMUPATKGLZAP-DXLAUQRQSA-N [(2S)-1-hexadecanoyloxy-3-[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxypropan-2-yl] (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 QZXMUPATKGLZAP-DXLAUQRQSA-N 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FPXSXMFOYWRHDX-UHFFFAOYSA-N sterol Chemical compound C1CC2C3CCC(O)CC3CCC2C2CCCC21 FPXSXMFOYWRHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 108010036225 placental lactogen A-2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002946 poly[2-(methacryloxy)ethyl phosphorylcholine] polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036391 respiratory frequency Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny obejmujacy proszek proliposomowy zawierajacy poje- dyncza faze ziarnistych czastek biologicznie czynnego skladnika razem z lipidem lub mie- szanina lipidów majaca temperature przemiany fazowej ponizej 37°C, znamienny tym, ze sklada sie z proszku proliposomowego zawierajacego pojedyncza faze ziarnistych czastek biologicznie czynnego skladnika razem z lipidem lub mieszanina lipidów majaca tempe- rature przemiany fazowej ponizej 37°C oraz krystalicznego i hydrofilowego farmaceutycz- nie dopuszczalnego nosnika. 28. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmujacego proszek prolipo- somowy zawierajacy pojedyncza faze ziarnistych czastek biologicznie czynnego skladnika razem z lipidem lub mieszanina lipidów majaca temperature przemiany fazowej ponizej 37°C, znamienny tym, ze obejmuje rozpuszczanie lipidu lub mieszaniny lipidów i lipofi- lowego biologicznie czynnego skladnika w rozpuszczalniku, przy czym lipid lub miesza- nina lipidów maja temperature przemiany fazowej ponizej 37°C; otrzymywanie krystalicz- nej matrycy rozpuszczalnikowej i pojedynczej fazy lipidowej w jej stanie szklistym przez zamrazanie roztworu, przy czym zamrazanie nalezy wykonywac w temperaturze nizszej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; odparowywanie zamrozonego rozpusz- czalnika w temperaturze nizszej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; doda- wanie krystalicznego i hydrofilowego farmaceutycznie akceptowalnego nosnika. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego obejmującego proszek proliposomowy i sposobu jego wytwarzania.
Liposomy są podobnymi do błon pęcherzykami zawierającymi szereg koncentrycznych podwójnych warstw lipidowych występujących naprzemian z przestrzeniami hydrofitowymi. Mogą one być wykonane z rozmaitych lipidów naturalnych i syntetycznych takich jak naturalne i syntetyczne fosfoglicerololipidy, sfingolipidy i digalaktozyloglicerololipidy. Głównym obszarem stosowania liposomów jest używanie ich w charakterze nośników dla różnego rodzaju farmaceutycznie czynnych składników w celu polepszenia rozprowadzania leków i zmniejszenia działania ubocznego niektórych leków. Farmaceutycznie czynne składniki można włączać w liposomy przez zamykanie ich w przestrzeniach hydrofitowych liposomów (gdy czynny składnik jest rozpuszczalny w wodzie) lub przez zamykanie w podwójnych warstwach lipidowych, gdy czynny składnik jest lipofilowy.
Jednym z głównych problemów związanych z liposomowymi preparatami farmaceutycznymi jest ich stabilność długookresowa. Zawiesiny wodne liposomów mają ograniczoną stabilność spowodowaną ich agregacją stratą zamkniętego czynnego składnika do fazy zewnętrznej, rozkładem chemicznym czynnego składnika lub substancji lipidowej itd.
Te problemy mogą być w dużym stopniu opanowane, gdy używa się stały preparat. Taki stały preparat może zawierać proszek liposomowy, to znaczy wysuszoną zawiesinę liposomową lub proszek proliposomowy.
Proces suszenia zawiesin liposomowych wiąże się z ryzykiem uszkodzenia błon liposomów. W celu zmniejszenia tego ryzyka należy suszyć liposomy w obecności cukrów ochronnych, jak to opisano np. w WO 86/01103.
Patent USA numer 4,906,476 ujawnia preparaty liposomowe do podawania steroidów przez inhalację. Została ujawniona możliwość podawania suszonych liposomów w postaci aerozolu za pomocą odpowiedniego przyrządu. Ujawniono także sposób podawania zawiesiny sproszkowanego liposomu w rozpuszczalniku przez rozpylanie z samodzielnego rozpylacza przy użyciu gazu pędnego i wprowadzania w ten sposób rozpylonych cząstek do płuc.
Liposomy jako takie nie występują w proszku proliposomowym, lecz tworzą się, gdy proszek zostanie uwodniony w temperaturze wyższej od temperatury przemiany fazowej lipidów. W porównaniu z suszonymi liposomami proszki proliposomowe mają więc tę przewagę, że w stanie odwodnionym jest w nich wyeliminowane ryzyko uszkodzenia Nony liposomowej.
Proszki proliposomowe zostały już opisane.
Np. patent USA 4,311,712 ujawnia liofilizowaną mieszaninę potencjalnych liposomów otrzymaną przez rozpuszczenie w rozpuszczalniku organicznym uformowanego jako liposom lipidu amfipatycznego i rozpuszczalnego w lipidzie lub związanego z lipidem biologicznie czynnego związku, które pozostają stałe w czasie trwania procesu liofilizacji, i przez liofolizację roztworu. Mieszaninę potencjalnych liposomów można magazynować i w razie potrzeby wykonać z niej wodny preparat liposomowy. Biologicznie czynnym związkiem może być każdy związek mający korzystne właściwości biologiczne.
WO 90/00389 ujawnia liofilizowaną mieszaninę potencjalnych liposomów zawierającą lipid amfipatyczny i cyklosporynę lub jej pochodną przeznaczoną do ewentualnego wprowadzania cyklosporyny do wnętrza komórek. Liofilizowaną mieszaninę przekształca się w środowisku wodnym w liposomy, które wchłaniają całkowicie cyklosporynę obecną w liofilizowanej mieszaninie.
WO 92/11842 ujawnia proszek proliposomowy, który po przekształceniu go za pomocą wody lub roztworu soli tworzy zawiesinę liposomu zawierającą lek polienowy taki jak nystatyna.
Wszystkie powyższe patenty i zastosowania dotyczą preparatów proliposomowych, które przed zastosowaniem muszą być uwadniane.
EP 309464 opisuje preparaty proszku liposomowego, które mogą być wziewane. Preparaty te składają się ze stałych cząstek, w których biologicznie czynny związek ma postać zawiesiny w lipidzie.
Uznaliśmy za korzystne dostarczanie proszków proliposomowych mających tylko jedną fazę, gdy żądane jest podawanie ich przez inhalację. Tak, więc celem niniejszego wynalazku jest dostarczanie takich proszków proliposomowych.
184 393
Według wynalazku preparat farmaceutyczny obejmujący proszek proliposomowy zawierający pojedynczą fazę ziarnistych cząstek biologicznie czynnego składnika razem z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C, charakteryzuje się tym, że składa się z proszku proliposomowego zawierającego pojedynczą fazę ziarnistych cząstek biologicznie czynnego składnika razem z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C oraz krystalicznego i hydrofilowego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Według wynalazku sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmującego proszek proliposomowy zawierający pojedynczą fazę ziarnistych cząstek biologicznie czynnego składnika razem z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C, charakteryzuje się tym, że obejmuje rozpuszczanie lipidu lub mieszaniny lipidów i lipofilowego biologicznie czynnego składnika w rozpuszczalniku, przy czym lipid lub mieszanina lipidów mają temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C; otrzymywanie krystalicznej matrycy rozpuszczalnikowej i pojedynczej fazy lipidowej w jej stanie szklistym przez zamrażanie roztworu, przy czym zamrażanie należy wykonywać w temperaturze niższej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; odparowywanie zamrożonego rozpuszczalnika w temperaturze niższej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; dodawanie krystalicznego i hydrofilowego farmaceutycznie akceptowalnego nośnika.
Proszek nadaje się zwłaszcza do stosowania przez inhalację.
Proszek jednofazowy można inaczej określić jako jednorodną mieszaninę cząsteczek biologicznie czynnego składnika z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C.
Określenia „jednofazowy” i „jednorodna mieszanina cząsteczek” oznaczają, że w proszku według wynalazku nie występują oddzielne fazy czynnego składnika i lipidu.
Proszek jednofazowy może być wziewany bezpośrednio oraz in situ, np. do górnego lub dolnego układu oddechowego, gdzie tworzy liposomy, w których jest zawarty cały biologicznie czynny składnik.
W ramach niniejszego wynalazku zazwyczaj może być użyty każdy lipid amfipatyczny lub mieszanina lipidów znane jako odpowiednie do wytwarzania liposomów znanymi metodami. Lipid lub mieszanina lipidów musi mieć temperaturę przemiany fazowej niższą od temperatury ciała (37°C), aby proszek proliposomowy był zdolny do uwodnienia w warunkach fizjologicznych (to znaczy do uformowania liposomów w układzie oddechowym). Temperatury przemian fazowych dla różnych mieszanin lipidów można łatwo oznaczać znanymi metodami, np. metodą DSC - patrz np. J. Suurkuusk et. al., Biochemistry, vol. 15, no.7, p. 1393 (1976). Zazwyczaj każdy naturalny lub syntetyczny lipid lub mieszanina lipidów mający temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C nadaje się do użycia w niniejszym wynalazku.
Jako przykłady potencjalnie użytecznych lipidów należy wymienić naturalne i syntetyczne lipidy, jak naturalne i syntetyczne fosfoglicerololipidy, sfingolipidy i digalaktozyloglicerololipidy. Spośród naturalnych lipidów należy wymienić sfingolipidy (SL), jak sfingomielinę (SM), ceramidy i cerebrozydy; galaktozyloglicerololipidy, jak digalaktozylodiacyloglicerol (DGalDG); fosfolicerololipidy, jak fosfatydylocholinę z żółtka jaja (e-PC) i fosfatydylocholinę z soi (s-PC); oraz lecytyny, jak lecytynę z żółtka jaja (lecytynę e) i lecytynę z soi (lecytynę s). Spośród syntetycznych lipidów należy wymienić dimirystoilofosfatydylocholinę (DMPC), dipalmitoilo-fosfatydylocholinę (DPPC), distearoilo-fosfatydylocholinę (DSPC), dilaurylo-fosfatydylocholinę (DLPC), 1-mirystoilo-2-palmitoilo-fosfatydylocholinę (MPPC), 1-palmitoilo-2-mirystoilo-fosfatydylocholinę (PMPC) i dioleoilo-fosfatydylocholinę (DOPC). Spośród mieszanin lipidów należy wymienić następujące: SM/PC, SM/cholesterol/CH, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/dMsM, lecytyna e/cholesterol i lecytyna s/cholesterol. Ponadto do każdego z powyższych może być dodany uzupełniający lipid, jak dimirystoilo-fosfatydyloglicerol (DMPG), difospalmitoilo-fosfatydyloglicerol (DPPG), kwas dimirystoilo-fosfatydowy (DMPA), kwas dipalmitoilo-fosfatydowy (DPPA) lub stearyloamina (SA).
184 393
Lipidami szczególnie korzystnymi w ramach niniejszego wynalazku są DPPC i/lub DMPC. Uprzywilejowana jest mieszanina DPPC i DMPC zawierająca co najmniej 10% (w/w) DMPC, np. zawierająca 10-50% DMPC. Szczególnie uprzywilejowana jest mieszanina DPPC i DMPC zawierająca dodatkowo co najmniej jeden uzupełniający lipid, jak DMPG, DPPG, DMPA lub SA, np. w ilości powyżej 5% (w/w). Inne uprzywilejowane mieszaniny składające się z DPSM i DMSM ewentualnie mogą także zawierać co najmniej jeden uzupełniający lipid a mieszaniny cholesterolu z lecytyną e lub z lecytyną s ewentualnie mogą również zawierać co najmniej jeden uzupełniający lipid i mają Tc poniżej 37°C. Inne mieszaniny mogą być łatwo wybrane przez specjalistę np. z publikacji Georg Ceve, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993) pp. 427 - 435.
Uprzywilejowane są takie czynne składniki, których cząsteczki mają budowę umożliwiającą włączanie ich w podwójne warstwy lipidowe w celu zamknięcia w liposomach podczas uwadniania. Przykładem jest tu ester kwasu tłuszczowego mający długi łańcuch węglowodorowy dostateczny do działania w charakterze kotwicy hydrofobowej.
Odpowiednie czynne składniki mogą być łatwo ustalone przez specjalistę i mogą obejmować np. leki przeciwzapalne i leki rozluźniające oskrzela jak również leki przeciwhistaminowe, inhibitory cyklooksygenazy, antagonistów leukotrienów, inhibitory fosfolipazy (PL A2), antagonistów czynnika agregacji płytek krwi (PAF) i profilaktyki astmy. Korzystne mogą być także leki znoszące arytmię serca, leki trankwilizujące, glikozydy nasercowe, hormony, leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwcukrzycowe, przeciwpasożytnicze i przeciwrakowe, leki uspokajające i przeciwbólowe, antybiotyki, leki przeciwreumatyczne, leki immunoterapeutyczne, leki przeciwgrzybicze, leki przeciwpodciśnieniowe, szczepionki, leki przeciwwirusowe, białka, peptydy i witaminy.
W ramach niniejszego wynalazku mogą być zwłaszcza używane glikokortykosteroidy, jak budezonid, deksametazon, betametazon, flucinolon, flumetazon, acetonid, trimcinolonu, flunizolid, beklometazon i 16,17-acetale pochodnych pregnanu oraz pochodzących od nich związków; i antagoniści β-2, jak terbutaline, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol i broksaterol. Czynny składnik może być także mieszaniną farmaceutycznie czynnych substancji; może być używana np. mieszanina glikokortyko-steroidu z bronchodilatorem, jak formoterol, terbutaline lub salbutamol. W celu uniknięcia wątpliwości odnośnie wszystkich podanych tu czynnych składników należy podkreślić, że obejmują one także ich dopuszczalne farmaceutycznie estry, sole i hydraty.
Gdy czynnym składnikiem jest steroid wówczas uprzywilejowany jest ester steroidu.
Jako czynny składnik jest uprzywilejowany steroid, korzystnie steroid, który jest zestryfikowany w pozycji 21 kwasem tłuszczowym posiadającym co najmniej 8, np. co najmniej 10 lub co najmniej 12 atomów węgla. Kwas tłuszczowy może mieć np. do 24 atomów węgla, np. do 20 atomów węgla lub do 18 atomów węgla. Bardziej uprzywilejowanym czynnym składnikiem jest 21-palmitynian, -mirystynian, -leurynian, -kaprynian, -kaprylan lub -stearynian steroidu. Najbardziej uprzywilejowanym czynnym składnikiem według wynalazku jest związek (22R)-16α -17α-butylidenodioksy-6a -9α -difluoro-11 e-hydroksy-21 -palmitoilo-ksypregn-4-eno-3,20-dion, palmitynian rofleponidu.
Tam, gdzie czynnym składnikiem jest ester musi on być zhydrolizowany do czynnej podstawy. Niespodziewanie, jednofazowy proszek proliposomowy według niniejszego wynalazku ułatwia potrzebną hydrolizę in situ, tak że estry w postaci krystalicznej nie wymagają hydrolizowania.
Gdy jest wymagane podawanie przez inhalację, wówczas jak najwięcej proszku proliposomowego według niniejszego wynalazku powinny stanowić cząstki o średnicy mniejszej niż 10 mikronów, np. 0,01-10 mikronów lub 0,1-6 mikronów, np. 0,1-5 mikronów, lub aglomeraty wymienionych cząstek. Korzystnie co najmniej 50% proszku składa się z cząstek mieszczących się w przedziale żądanych wymiarów. Np. co najmniej 60%, korzystnie co najmniej 70%, korzystniej co najmniej 80% i najkorzystniej co najmniej 90% proszku zawiera cząstki w przedziale żądanych wymiarów lub aglomeraty wymienionych cząstek.
Proszek proliposomowy według niniejszego wynalazku nie wymaga stosowania innych składników. Jednak preparaty farmaceutyczne zawierające proszek według niniejszego wyna184 393 lazku mogą także zawierać inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki, jak dopuszczalne farmaceutycznie środki wspomagające, rozcieńczalniki i nośniki. Mogą one być dodawane do preparatu proliposomowego po każdej mikronizacji lub przed każdą mikronizacją pod warunkiem, że rozpuszczalnik został całkowicie usunięty. Każdy nośnik powinien być krystaliczną, hydrofilową substancją. Uprzywilejowanym nośnikiem jest krystaliczny monohydrat laktozy. Innymi odpowiednimi nośnikami są: glikoza, fruktoza, galaktoza, trehaloza, sacharoza, maltoza, rafinoza, maltytol, malezytoza, stachioza, laktytol, palatynit, skrobia, ksylitol, mannitol, mioinozytol, itp. i ich hydraty oraz aminokwasy, np. alanina i betaina.
Ilość dodatków w preparacie może zmieniać się w bardzo szerokich granicach. W niektórych przypadkach może być wymagana mała ilość dodatków lub ich brak, podczas gdy np. często pożądane jest rozcieńczenie proszku dodatkiem, w celu polepszenia właściwości proszku dla użycia go w inhalatorze. W tym ostatnim przypadku co najmniej 50%, np. co najmniej 70% lub co najmniej 80% preparatu można zastąpić dodatkiem, zaś resztę stanowi wówczas proszek proliposomowy. Zawartość procentowa dodatku może także zależeć od siły działania biologicznie czynnego związku i od optymalnej ilości proszku dla inhalacji.
Gdy w preparacie jest zawarty dodatek, np. nośnik, wówczas cały preparat może być w postaci cząstek o wymiarach mieszczących się w przedziale wymiarów cząstek nadających się do wdychania. Alternatywnie nośnik może składać się z większych cząstek, np. z cząstek o średniej średnicy większej niż 20 mikronów lub z aglomeratów mniejszych cząstek mających średnią średnicę np. większą niż 20 mikronów, tak że w obydwóch przypadkach zostaje uformowana uporządkowana mieszanina proliposomu i nośnika.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest także sposób wytwarzania proszku proliposomowego według niniejszego wynalazku, to znaczy sposób, który zapewnia otrzymywanie proszku proliposomowego w postaci jednej fazy.
Niniejszy wynalazek proponuje więc sposób wytwarzania proszku proliposomowego do inhalacji, obejmujący rozpuszczanie lipidu lub mieszaniny lipidów i lipofilowego biologicznie czynnego składnika w rozpuszczalniku, przy czym lipid lub mieszanina lipidów mają temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C; otrzymywanie krystalicznej matrycy rozpuszczalnikowej i pojedynczej fazy lipidowej w jej stanie szklistym przez zamrażanie roztworu, przy czym zamrażanie należy wykonywać w temperaturze nizszej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; i odparowywanie zamrożonego rozpuszczalnika w temperaturze niższej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej.
Zamrażanie roztworu i odparowywanie rozpuszczalnika można wykonywać konwencjonalnymi metodami, np. w konwencjonalnym liofilizatorze. Roztwór lipidów i biologicznie czynnego składnika rozlewa się np. na półkach liofilizatora i zamraża go przez obniżenie temperatury. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik przez obniżenie ciśnienia w komorze liofilizatora; otrzymany proszek zgarnia się z półek komory i w dowolny sposób przesiewa przez sito.
W razie potrzeby liofilizowany proszek poddaje się dalszej obróbce w celu otrzymania cząstek o wymiarach mieszczących się w przedziale cząstek nadających się do wdychania; np. proszek mikronizuje się w powietrznym młynie strumieniowym otrzymując cząstki nadające się do wdychania.
Zamrażanie roztworu biologicznie czynnego składnika i lipidu wykonuje się tak, ze otrzymuje się pojedynczą fazę lipidowa w zamrożonej matrycy rozpuszczalnikowej. Tworzenie pojedynczej fazy lipidowej reguluje się za pomocą temperatury końcowej i prędkości zamrażania roztworu; optymalna prędkość zamrażania każdego poszczególnego roztworu wynika z różnicy między czasem potrzebnym do krystalizacji danego rozpuszczalnika i czasem potrzebnym do krystalizacji lipidów oraz czynnego składnika i może być łatwo oznaczona przez specjalistę metodą prób i błędów. Optymalna temperatura końcowa powinna być wyższa o 10-20°C od temperatury zeszklenia fazy lipidowej. Do kontrolowania krystalizacji może być użyta np. metoda rentgenogramu proszkowego a do kontrolowania stopnia włączenia się biologicznie czynnego składnika w liposomy po uwodnieniu można stosować różnicowy kalorymetr skaningowy.
184 393
Rozpuszczalnik musi mieć zdolność całkowitego rozpuszczania lipidów i biologicznie czynnego składnika, gdyż podstawową sprawą jest to, aby wszystkie składniki były rozpuszczone przed rozpoczęciem zamrażania w celu uniknięcia wytrącania się lub rozdzielania się faz co spowodowałoby powstanie proszku o więcej niż jednej fazie. Ponadto rozpuszczalnik powinien być akceptowalny toksykologicznie, mieć odpowiednią temperaturę krzepnięcia i korzystnie wysoką prężność pary. Rozpuszczalnikiem może być np. rozpuszczalnik organiczny, jak alkohol, lub mieszanina rozpuszczalnika wodnego i organicznego. Uprzywilejowanym rozpuszczalnikiem według niniejszego wynalazku jest butanol trzeciorzędowy.
Proszek może być ewentualnie aglomerowany do postaci małych kulek w celu regulowania jego spoistości. Kulki korzystnie nie powinny mieć średnicy większej niż 1 mm; kulki o większych średnicach powinny być oddzielane np. przez przesiewanie. Kulki aglomeratów powinny być kruche, tak aby łatwo ulegały deaglomeracji, np. w inhalatorze proszkowym.
Proszek proliposomowy według niniejszego wynalazku nadaje się do miejscowego lub układowego leczenia chorób i może być podawany np. poprzez górne i dolne drogi oddechowe, włączając w to także trakt nosowy. Niniejszy wynalazek zapewnia więc proszek proliposomowy do stosowania w lecznictwie; stosowanie proszku proliposomowego do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób poprzez drogi oddechowe; i sposób leczenia pacjenta w razie potrzeby prowadzenia terapii polegający na podawaniu temu pacjentowi skutecznej leczniczo ilości proszku proliposomowego według niniejszego wynalazku.
Proszek proliposomowy według niniejszego wynalazku można stosować np. do leczenia chorób zapaleniowych dróg oddechowych, np. astmy, nieżytu nosa (rhinitis), zapalenia pęcherzyków płucnych (alveolitis), zapalenia oskrzelików (bronchiolitis) i zapalenia oskrzeli (bronchitis).
Proszek można wprowadzać do dróg oddechowych przy użyciu inhalatora proszkowego lub ciśnieniowego inhalatora aerozolowego.
Odpowiednimi inhalatorami proszkowymi są inhalatory dawkowe, np. inhalator jednodawkowy znany ze znaku towarowego Monohaler® i inhalatory wielodawkowe, np. wielodawkowy, pobudzany oddechem inhalator proszkowy, taki jak inhalator znany ze znaku towarowego Turbuhaler®.
Mimo tego, że proszek proliposomowy według niniejszego wynalazku jest dostosowany do podawania zwłaszcza przez inhalację, może on być także włączany w preparaty dostosowane do innych sposobów podawania. Można z niego wytwarzać np. preparaty doustne, do podawania miejscowego i do wstrzykiwania, przeznaczone np. do leczenia chorób zapaleniowych stawów, np. arthritis, chorób skóry i chorób jelita.
Poniższe przykłady są przeznaczone do zilustrowania zakresu wynalazku, lecz nie ograniczają go.
Przykład 1
Palmitynian rofleponidu (10 części), DDPC (63 części), DMPC (24 części) i NaDPPG (3 części) rozpuszczono w butanolu trzeciorzędowym (1300 części) w temperaturze 85°C. Roztwór rozlano na półkach liofilizatora chłodzonych do temperatury -35°C. Roztwór osiągnął tę temperaturę po upływie około 30 minut; następnie obniżono ciśnienie w liofilizatorze w celu spowodowania sublimacji rozpuszczalnika. Prędkość sublimacji nastawiono tak przez obniżenie ciśnienia i podwyższenie temperatury, że w przeciągu trwania całego procesu sublimacji nie dopuszczono do przekroczenia temperatury -10°C. Liofilizację kontynuowano do chwili odparowania całego rozpuszczalnika. Otrzymany proszek zgarnięto z półek liofilizatora i przesiano przez sito.
Ten proszek zmikronizowano w powietrznym młynie strumieniowym otrzymując proszek o wymiarach cząstek poniżej 5 pm. Zmikromzowany proszek zmieszano z monohydratem laktozy (20 części proszku: 80 części monohydratu laktozy) w procesie przesiewania a następnie shomogenizowano przez mikronizację pod niskim ciśnieniem, w młynie strumieniowym.
Zmieszany proszek zaglomerowano do postaci kulek o średnicy nie większej niż 1 mm, stosując standardową metodę. Większe kulki usunięto przez przesiewanie. Zaglomerowanym proszkiem napełniono inhalator proszkowy Turbuhaler®.
184 393
Przykład 2
Procedurę z przykładu 1 powtórzono stosując czasy zamrażania: 6 godzin, 17 godzin i 24 godziny.
Przykład porównawczy
Lipidy i czynny składnik z przykładu 1 po prostu zmieszano ze sobą na sucho. Otrzymany proszek był wielofazowym układem zawierającym oddzielne cząstki czynnego składnika i lipidów.
Przykład 3
Procedurę z przykładu 1 powtórzono stosując następujące mieszaniny lipidów mające temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C:
DPSM/DPSM lecytyna e/cholesterol lecytyna s/cholesterol Przykład 4
Procedurę z przykładu 1 powtórzono stosując następujące czynne składniki:
21-mirystynian rofleponidu
21-laurynian rofleponidu
21-kaprynian rofleponidu
21-kaprylan rofleponidu
21-stearynian rofleponidu
Analiza proszku
Rentgenogramy defrakcyjne proszków wykonane dla mieszanin proszków z przykładów 1 i 2 wykazały, że w tych proszkach nie występowały stany krystaliczne. Proszek z przykładu porównawczego zawierał czynny składnik w stanie krystalicznym.
Włączanie czynnego składnika w liposomy
Uwodniono proszki proliposomowe z przykładów 1 i 2 i zmierzono stopień włączenia czynnego składnika stosując metodę różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC). Pomiar metodą DSC wykazał, że czynny składnik został całkowicie włączony w liposomy. Pomiar metodą DSC wykonany dla proszku z przykładu porównawczego wykazał znaczny brak włączenia czynnego składnika w liposomy.
Hydroliza estru
Zbadano stopień shydrolizowania proszku proliposomowego z przykładu 1 i z przykładu porównawczego w stosunku do czynnej podstawy. Proszek proliposomowy z przykładów 1 i 2 oraz z przykładu porównawczego (50 pM estru steroidu w każdym przypadku) uwodniono wodą i ogrzano do temperatury 50°C przez 15 minut. Następnie próbki inkubowano w temperaturze 37°C w obecności lipazy z trzustki wieprzowej (2 mg/ml) w buforze (1 mM EDTA, 80 mM KCl, 10 mM HEPES, pH 7,4) i nadźwiękowywano periodycznie przy zmiennym czasie trwania do 120 minut. Próbki analizowano metodą HPLC oznaczając ilość estru uległą hydrolizie w stosunku do czynnej podstawy.
94% proszku proliposomowego z przykładu 1 uległo hydrolizie w stosunku do czynnej podstawy, w porównaniu z zaledwie 2% proszku z przykładu porównawczego.
Badania farmakologiczne
Oznaczono skuteczność przeciwobrzękową stosując model Sephadex na szczurach opisany przez L. Kallstroma et al., w Agents and Actions 17(3/4) 355 (1985).
Próbki proszków z przykładu 1 i przykładu porównawczego przeprowadzono w stan zawiesiny w zimnej solance i przez wewnątrztchawicowe wstrzyknięcie wprowadzono do lewego płuca samców szczurów rasy Sprague-Dawley. Po upływie jednej godziny sprowokowano proces zapalny przez wewnątrztchawicowe wkroplenie perełek Sephadexu (5 mg/kg) do obydwóch płuc: lewego i prawego. Powstały obrzęk śródmiąższowy skwantyfikowano po 20 godzinach przez ustalenie ciężaru prawego i lewego płuca. Zmniejszenie się ciężaru płuca zinterpretowano jako wskaźnik wyniku działania farmakologicznego wywieranego przez proszki. Ciężar płuca szczurów poddanych działaniu proszku proliposomowego z przykładu 1 zmniejszył się 40 razy więcej od ciężaru płuca szczurów poddanych działaniu proszku z przykładu porównawczego, to znaczy, że skuteczność działania proszku proliposomowego według
184 393 wynalazku była 40 razy większa od skuteczności działania proszku z przykładu porównawczego.
Badania inhalacji
Psy rasy Beagle znieczulono, intubowano i poddano działaniu aerozolu proszkowego preparatu z przykładu 1 i z przykładu porównawczego. Aerozol wytworzono z tabletki proszkowej przy użyciu aparatu do dostarczania pyłu Wright Dust Feed pracującego z prędkością 1800 obrotów na minutę. Podczas inhalacji rejestrowano stężenie aerozolu, (Casella 950 AMS), objętość oddechową, wziewaną objętość oddechową i częstotliwość oddychania. Docelowa dawka wziewana wynosiła 25 pg palmitynianu rofleponidu na kg ciężaru ciała. W czasie trwania inhalacji badano regularnie próbki osocza krwi. Przyswajalność obliczano przez porównanie ze stężeniem rofleponidu po podaniu dożylnym. Przyswajalność rofleponidu po podaniu proszków według przykładu 1 była bliska 100%, podczas gdy przyswajalność rofleponidu po podaniu proszku według przykładu porównawczego była nie mierzalna.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (35)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny obejmujący proszek proliposomowy zawierający pojedynczą fazę ziarnistych cząstek biologicznie czynnego składnika razem z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C, znamienny tym, że składa się z proszku proliposomowego zawierającego pojedynczą fazę ziarnistych cząstek biologicznie czynnego składnika razem z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C oraz krystalicznego i hydrofitowego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że proszek zawiera jeden lub więcej lipidów wybranych spośród naturalnych i syntetycznych fosfoglicerololipidów sfingolipidów i digalaktozyloglicerololipidów.
- 3. Preparat według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, że proszek zawiera mieszaninę lipidów wybraną spośród mieszanin: sfingomielina/fosfatydylocholina, sfingomielina/cholesterol, fosfatydylocholina z żółtka jaja/cholesterol, fosfatydylocholina z soi/cholesterol, fosfatydylocholinafOsfatydyloseryna/cholesterol, dimirystoitofosfatydytocholma/dipalmitoitofosfatydylocholina, dimirystoilofosfatydylocholina/dipaimitoilofosfatydylocholma/cholesterol, dimirystoilofosfatydylocholina/cholesterol, dipalmitoitofosfatydytocholma/dtoleitofosfatydytochohna, dipalmitoilofosfatydylochoiina./dioleilofosfatydyiocholina/cholesterol, dilaurylofosfatydylocholina/dlpaimitoilofosfatydyiochollna, dilaurylofosfatydylocholina/dipalmitoilofosfatydytochoima/cholesterol, dilaurylofosfatydylochohna/dimirystoilofosfatydylocholina, dilaurylofosfatydylochoiina/dlmirystoilofosfatydyiochoiina/choiesteroi, dioleilofosfatydylocholina /distearoilofosfatydylocholina.
- 4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera proszek obejmujący dipalmitoilofosfatydylocholinę, dimirystoitofosfatydylocholinę lub mieszaninę dipalmitoilofosfatydylocholiny i dimirystoilofosfatydylocholmy.
- 5. Preparat według zastrz. 4, w którym mieszanina zawiera co najmniej 10% dimirystoilofosfatydylocholiny.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera proszek dodatkowo zawierający uzupełniający lipid.
- 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera uzupełniający lipid wybrany spośród dimirystoilofosfatydylogiicerolu, difospalmitoilofosfatydyloglicerolu, kwasu dimirystoilofosfatydowego i stearyloaminy.
- 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera czynny składnik wybrany spośród leków przeciwzapalnych, leków rozluźniających oskrzela, leków przeciwhistaminowych, inhibitorów cyklooksygenazy, antagonistów leukotrienów, inhibitorów fosfolipazy PLA2, antagonistów czynnika agregacji płytek krwi PAF i profilaktyków astmy.
- 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynny składnik zawiera glikokortykosteroid.
- 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że czynny składnik zawiera steroid zestryfikowany w pozycji 21 kwasem tłuszczowym posiadającym co najmniej 8 atomów węgla.
- 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, ze czynny składnik zawiera steroid zestryfikowany w pozycji 21 kwasem tłuszczowym posiadającym co najmniej 10 atomów węgla.
- 12. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że czynny składnik zawiera steroid zestryfikowany w pozycji 21 kwasem tłuszczowym posiadającym co najmniej 12 atomów węgla.
- 13. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że czynny składnik zawiera 21-palmitynian steroidu.
- 14. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że czynny składnik zawiera palmitynian rofleponidu.184 393
- 15. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej 50% proszku stanowią cząstki o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów'.
- 16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że co najmniej 60% proszku stanowią cząstki o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów.
- 17. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że co najmniej 70% proszku stanowią cząstki o średnicy mniejszej niz 10 mikrometrów'.
- 18. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że co najmniej 80% proszku stanowią cząstki o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów.
- 19. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że co najmniej 90% proszku stanowią cząstki o średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów.
- 20. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że cząstki mają średnicę 0,01-10 mikrometrów.
- 21. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że cząstki mają średnicę 0,1-6 mikrometrów.
- 22. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że cząstki mają średnicę 0,1-5 mikrometrów.
- 23. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera cząstki zaglomerowane.
- 24. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nośnik będący krystalicznym monohydratem laktozy.
- 25. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nośnik wybrany z grupy, w skład której wchodzą: glikoza, fruktoza, galaktoza, trehaloza, sacharoza, maltoza, rafinoza, maltytol, malezytoza, stachioza, laktytol, palatynit, skrobia, ksylitol, mannitol, mioinozytol, i ich hydraty, oraz aminokwasy.
- 26. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nośnik składający się z cząstek o średniej średnicy większej niż 20 mikrometrów.
- 27. Preparat według każdego zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera nośnik składający się z cząstek o średniej średnicy mniejszej niż 10 mikrometrów.
- 28. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego obejmującego proszek proliposomowy zawierający pojedynczą fazę ziarnistych cząstek biologicznie czynnego składnika razem z lipidem lub mieszaniną lipidów mającą temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C, znamienny tym, że obejmuje rozpuszczanie lipidu lub mieszaniny lipidów i lipofilowego biologicznie czynnego składnika w rozpuszczalniku, przy czym lipid lub mieszanina lipidów mają temperaturę przemiany fazowej poniżej 37°C; otrzymywanie krystalicznej matrycy rozpuszczalnikowej i pojedynczej fazy lipidowej w jej stanie szklistym przez zamrażanie roztworu, przy czym zamrażanie należy wykonywać w temperaturze niższej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; odparowywanie zamrożonego rozpuszczalnika w temperaturze niższej od temperatury przemiany fazowej fazy lipidowej; dodawanie krystalicznego i hydrofilowego farmaceutycznie akceptowalnego nośnika.
- 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że dodatkowo mikronizuje się liofilizowany proszek z wytworzeniem cząstek o wymiarach mieszczących się w przedziale cząstek nadających się do wdychania.
- 30. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że zamrażanie i odparowywanie rozpuszczalnika wykonuje się w liofilizatorze.
- 31. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny. .
- 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się alkohol.
- 33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się butanol trzeciorzędowy.
- 34. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, ze dodatkowo zawiera stadium aglomerowania cząstek do postaci kulek o średnicy 1 mm lub mniejszej.
- 35. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że obejmuje etap mikronizacji mieszaniny proszku i nośnika z wytworzeniem cząstek o wymiarach mieszczących się w przedziale cząstek nadających się do wdychania.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9404466A SE9404466D0 (sv) | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Process for the preparation of powders for inhalation |
| SE9502369A SE9502369D0 (sv) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Process for the preparation of compositions for inhalation |
| PCT/SE1995/001560 WO1996019199A1 (en) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Proliposome powders for inhalation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320825A1 PL320825A1 (en) | 1997-11-10 |
| PL184393B1 true PL184393B1 (pl) | 2002-10-31 |
Family
ID=26662194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320825A PL184393B1 (pl) | 1994-12-22 | 1995-12-20 | Preparat farmaceutyczny obejmujący proszek proliposomowy i sposób jego wytwarzania |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6045828A (pl) |
| EP (1) | EP0800383B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10510830A (pl) |
| KR (1) | KR100432461B1 (pl) |
| CN (1) | CN1087932C (pl) |
| AR (1) | AR002009A1 (pl) |
| AT (1) | ATE240095T1 (pl) |
| AU (1) | AU693632B2 (pl) |
| BR (1) | BR9510512A (pl) |
| CA (1) | CA2208517A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286469B6 (pl) |
| DE (1) | DE69530792T2 (pl) |
| DK (1) | DK0800383T3 (pl) |
| EE (1) | EE03592B1 (pl) |
| EG (1) | EG23683A (pl) |
| ES (1) | ES2194931T3 (pl) |
| FI (1) | FI972653L (pl) |
| HU (1) | HUT77628A (pl) |
| IL (1) | IL116454A (pl) |
| IS (1) | IS1978B (pl) |
| MY (1) | MY114114A (pl) |
| NO (1) | NO320434B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ298180A (pl) |
| PL (1) | PL184393B1 (pl) |
| PT (1) | PT800383E (pl) |
| RU (1) | RU2162689C2 (pl) |
| SA (1) | SA95160463B1 (pl) |
| SK (1) | SK284918B6 (pl) |
| TR (1) | TR199501633A1 (pl) |
| TW (1) | TW508248B (pl) |
| UA (1) | UA43886C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996019199A1 (pl) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| TW497974B (en) * | 1996-07-03 | 2002-08-11 | Res Dev Foundation | High dose liposomal aerosol formulations |
| EP0927025A4 (en) * | 1996-09-18 | 2001-07-25 | Dragoco Inc | DRY POWDER COMPOSITION WITH ACTIVE INGREDIENT ENCLOSED IN LIPOSOMES |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| IL133597A0 (en) * | 1997-06-27 | 2001-04-30 | Astra Ab | New combination of antiasthma medicaments |
| JP2002510311A (ja) * | 1997-06-27 | 2002-04-02 | アストラ・アクチエボラーグ | トコフェロールにより安定化された吸引用プロリポソーム粉末 |
| US7052678B2 (en) * | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7348025B2 (en) | 1997-09-23 | 2008-03-25 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anticancer drugs |
| US6090407A (en) | 1997-09-23 | 2000-07-18 | Research Development Foundation | Small particle liposome aerosols for delivery of anti-cancer drugs |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| SE9704833D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US6956021B1 (en) * | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| EP1839648A3 (en) * | 1998-11-12 | 2007-11-21 | Transave, Inc. | An inhalation system |
| KR20010111564A (ko) * | 1998-11-12 | 2001-12-19 | 프랭크 쥐. 필키윅즈 | 흡입 시스템 |
| GB9912639D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in and relating to treatment of respiratory conditions |
| GB2359749B (en) * | 1998-11-26 | 2004-05-05 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Anti-asthmatic combinations comprising surface active phospholipids |
| HUP0200185A3 (en) * | 1999-03-05 | 2006-07-28 | Chiesi Farma Spa | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| EP1043016B1 (en) * | 1999-03-30 | 2014-08-20 | Sodic Sa | A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same |
| DE60026982T2 (de) * | 1999-04-05 | 2006-11-16 | Mannkind Corp., Danbury | Verfahren zur bildung von feinem pulver |
| US7300667B1 (en) | 1999-05-27 | 2007-11-27 | Euro-Celtique, S.A. | Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract |
| PT1180017E (pt) | 1999-05-27 | 2010-05-28 | Euro Celtique Sa | Preparações com povidona-iodo para o tratamento de feridas |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| WO2001013891A2 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| GB9928311D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10012151A1 (de) * | 2000-03-13 | 2001-09-27 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Tracheo-Brochialtraktes, insbesondere der COPD |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| TWI290473B (en) | 2000-05-10 | 2007-12-01 | Alliance Pharma | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| CN1294141C (zh) | 2000-08-05 | 2007-01-10 | 葛兰素集团有限公司 | 作为抗炎剂的6α，9α－二氟-17α－[(2－呋喃基羧基)氧基]－11β－羟基－16α－甲基－3－氧代-雄甾－1，4-二烯－17－硫代羧酸S－氟甲酯 |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| PT2283817T (pt) | 2000-11-30 | 2016-08-22 | Vectura Ltd | Método de fabrico de partículas para utilização numa composição farmacêutica |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| MXPA03009940A (es) | 2001-04-30 | 2004-01-29 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS ANTI-INFLAMATORIOS DE 17. BETA-CARBOTIOATO ESTER DE ANDROSTANO CON UN GRUPO DE ESTER CICLICO EN LA POSICIoN 17.ALFA. |
| AU2002352836B2 (en) * | 2001-11-20 | 2005-09-29 | Alkermes, Inc. | Improved particulate compositions for pulmonary delivery |
| ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
| NZ534142A (en) * | 2002-01-21 | 2007-08-31 | Vasogen Ireland Ltd | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies comprising phospatidylglycerol and/or phosphatidylcholine and/or phosphatidylglycerol |
| US20030224039A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-04 | Transave, Inc. | Methods for entrapment of bioactive agent in a liposome or lipid complex |
| AU2003220125B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-15 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
| US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
| DK2363114T3 (da) * | 2002-10-29 | 2015-06-22 | Insmed Inc | Opretholdt afgivelse af anti-infektionsmidler |
| CN1208052C (zh) | 2003-03-20 | 2005-06-29 | 上海家化联合股份有限公司 | 一种辅酶q10前体脂质体及其制备方法 |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
| JP2006522634A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ベクトゥラ・リミテッド | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 |
| CN100427064C (zh) * | 2003-04-16 | 2008-10-22 | 沈阳药科大学 | 一种制备脂质体的新方法 |
| ES2362038T3 (es) * | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
| US20050214224A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-09-29 | Nektar Therapeutics | Lipid formulations for spontaneous drug encapsulation |
| DE602005024413D1 (de) | 2004-08-20 | 2010-12-09 | Mannkind Corp | Katalyse der diketopiperazinsynthese |
| EP2322180B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
| GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
| CN102614131A (zh) | 2005-09-14 | 2012-08-01 | 曼金德公司 | 以提高结晶微粒表面对活性试剂的亲和力为基础的药物配制方法 |
| CA2631872C (en) | 2005-12-08 | 2014-04-01 | Transave, Inc. | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| CN1895223B (zh) * | 2006-04-05 | 2012-06-27 | 沈阳药科大学 | 一种新的脂质体制备方法 |
| US9814672B2 (en) * | 2007-03-09 | 2017-11-14 | Susan T. Laing | Echogenic vehicle for clinical delivery of plasminogen activator and other fibrin-binding therapeutics to thrombi |
| EP2146692A1 (en) * | 2007-03-19 | 2010-01-27 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Proliposomal and liposomal compositions |
| US20100196455A1 (en) * | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
| US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
| US20090047336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Hong Kong Baptist University | novel formulation of dehydrated lipid vesicles for controlled release of active pharmaceutical ingredient via inhalation |
| IL313823A (en) | 2008-06-13 | 2024-08-01 | Mannkind Corp | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) * | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| AU2009259883B2 (en) | 2008-06-20 | 2015-02-05 | Mannkind Corporation | An interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| ES2994042T3 (en) | 2009-02-26 | 2025-01-16 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol |
| CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| GB0921075D0 (en) | 2009-12-01 | 2010-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel combination of the therapeutic agents |
| KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
| MX353285B (es) | 2011-04-01 | 2018-01-05 | Mannkind Corp | Paquete de blister para cartuchos farmaceuticos. |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
| EP4331675A3 (en) | 2012-05-21 | 2024-05-29 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
| BR112015000529B1 (pt) | 2012-07-12 | 2022-01-11 | Mannkind Corporation | Inalador de pó seco |
| EA035868B1 (ru) * | 2012-08-17 | 2020-08-24 | Смартек Интернэшнл Эл-Эл-Си | Приготовление высушенных липосом для применения в системах выпуска в прессованном виде |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CN104884047A (zh) | 2012-11-29 | 2015-09-02 | 英斯梅德股份有限公司 | 稳定的万古霉素制剂 |
| US9603799B2 (en) * | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Htd Biosystems Inc. | Liposomal vaccine adjuvants and methods of making and using same |
| KR102391750B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-04-28 | 맨카인드 코포레이션 | 미세결정성 디케토피페라진 조성물 및 방법 |
| BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
| CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| ME03536B (me) | 2014-05-15 | 2020-04-20 | Insmed Inc | Postupci za lečenje netuberkuloznih mikobakterijskih infekcija pluća |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| CN109152735B (zh) * | 2016-05-09 | 2022-03-11 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 包含亲脂性抗炎剂的脂质纳米颗粒及其使用方法 |
| WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US514674A (en) * | 1894-02-13 | Ejector for breakdown guns | ||
| DE2966795D1 (en) * | 1978-10-12 | 1984-04-19 | Bowater Scott Ltd | Holder and dispenser for stacked rolls |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| US4744989A (en) * | 1984-02-08 | 1988-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| JPH0753661B2 (ja) * | 1984-03-08 | 1995-06-07 | フアレス フアーマスーチカル リサーチ エヌブイ | プロ―リポソーム組成物及びリポソームの水性分散物を作る方法 |
| SE8601457D0 (sv) * | 1986-04-01 | 1986-04-01 | Draco Ab | Compositions of liposomes and b?712-receptor active substances for inhalation |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| US5096629A (en) * | 1988-08-29 | 1992-03-17 | 501 Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing lipid powder for use in preparing liposomes and method for preparing liposomes |
| CA2087902C (en) * | 1992-02-05 | 2006-10-17 | Narendra Raghunathji Desai | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
| JPH09501168A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-02-04 | オパーバス ホールディング ビー ヴィ | 生物構造体、生体ポリマー及び／又はオリゴマーを充填した小胞の調製方法 |
| US5635206A (en) * | 1994-01-20 | 1997-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for liposomes or proliposomes |
| AR002009A1 (es) * | 1994-12-22 | 1998-01-07 | Astra Ab | Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco. |
-
1995
- 1995-12-18 AR ARP950100614A patent/AR002009A1/es unknown
- 1995-12-18 SA SA95160463A patent/SA95160463B1/ar unknown
- 1995-12-19 TW TW084113555A patent/TW508248B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 IL IL11645495A patent/IL116454A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CA CA002208517A patent/CA2208517A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-20 CZ CZ19971948A patent/CZ286469B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DK DK95942357T patent/DK0800383T3/da active
- 1995-12-20 AT AT95942357T patent/ATE240095T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 CN CN95196978A patent/CN1087932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-20 WO PCT/SE1995/001560 patent/WO1996019199A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-20 HU HU9800352A patent/HUT77628A/hu unknown
- 1995-12-20 US US08/617,918 patent/US6045828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 RU RU97112399/14A patent/RU2162689C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DE DE69530792T patent/DE69530792T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 BR BR9510512A patent/BR9510512A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 MY MYPI95003994A patent/MY114114A/en unknown
- 1995-12-20 UA UA97073873A patent/UA43886C2/uk unknown
- 1995-12-20 PT PT95942357T patent/PT800383E/pt unknown
- 1995-12-20 EP EP95942357A patent/EP0800383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 KR KR1019970704253A patent/KR100432461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 SK SK814-97A patent/SK284918B6/sk unknown
- 1995-12-20 ES ES95942357T patent/ES2194931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 AU AU43605/96A patent/AU693632B2/en not_active Ceased
- 1995-12-20 JP JP8519738A patent/JPH10510830A/ja not_active Ceased
- 1995-12-20 EE EE9700134A patent/EE03592B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 NZ NZ298180A patent/NZ298180A/xx unknown
- 1995-12-20 PL PL95320825A patent/PL184393B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 TR TR95/01633A patent/TR199501633A1/xx unknown
- 1995-12-21 EG EG106095A patent/EG23683A/xx active
-
1997
- 1997-06-06 IS IS4500A patent/IS1978B/is unknown
- 1997-06-19 FI FI972653A patent/FI972653L/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-06-19 NO NO19972847A patent/NO320434B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6045828A (en) | Powders for inhalation | |
| CA1256798A (en) | System for administration of liposomes to mammals | |
| US5043165A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs | |
| US4906476A (en) | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs | |
| AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| WO1987005803A1 (en) | COMPOSITIONS OF LIPOSOMES AND beta2-RECEPTOR ACTIVE SUBSTANCES | |
| CA2591767C (en) | Solid lipidic particles as pharmaceutically acceptable fillers or carriers for inhalation | |
| MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
| MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| CZ466799A3 (cs) | Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20081220 |