TWI249403B

TWI249403B - Pharmaceutical composition of a tachykinin receptor antagonist

Info

Publication number: TWI249403B
Application number: TW091135282A
Authority: TW
Inventors: William H Bosch; Elaine Liversidge; Suhas D Shelukar; Karen C Thompson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2006-02-21
Also published as: DE60227556D1; AU2002360824A1; IS2991B; JO3060B1; RS52280B; CN100352443C; EA200400794A1; EP1455756B1; US8258132B2; HRP20040532A2; DK1455756T3; HU230736B1; NO336943B1; PL369887A1; IL201658A0; CA2469315C; RS50404A; BRPI0214786B1; NO20042905L; BR0214786A

Description

1249403 ⑴ ….....—— (發明說明應^明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 先前技術物質P是一種屬於速激肽家族之天然十一胜肽，速激肤由於對血管外平滑肌組織具有立即收縮作用因而得名。逯激肽係以保有的羧基端序列區分。除了物質P之外，已知之哺乳類速激肽類包括神經激肽A及神經激肽B。目前的命名將物質P、神經激肽A及神經激肽B之受體分別定名為神經激肽-l(NK-l)、神經激肽-2(NK-2)及神經激肽 -3(NK-3)。檢驗證據有關速激肽受體拮抗劑用於疼痛、頭痛、特別偏頭痛、阿茲海默氏病、多發性硬化症、嗎啡戒斷現象的衰減、心血管變化、水腫例如熱傷害造成的水腫、慢性發炎病例如類風濕性關節炎、氣喘/支氣管活性過高及其它呼吸道疾病包括過敏性鼻炎、腸道發炎病包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病、眼部受傷及眼部發炎病、增殖性玻璃體視網膜病變、激躁性腸症候群以及膀胱功能障礙包括膀胱炎及膀胱迫尿肌反射亢進等之用途。此外曾經提議速激肽受體拮抗劑可用於下列病症··焦慮、憂鬱症、心理浪喪病症、慢性阻塞性呼吸道疾病、過敏病症如毒常春藤' 血管痙攣如心絞痛及雷氏病、纖維變性及膠原病如硬皮病及嗜伊紅性片吸蟲病；反射交感神經萎縮如肩/手症候群、成瘾病症例如酗酒、壓力相關身心症、神經病文、神經痛、免疫增強或壓抑之相關病症例如系統性紅斑性狼瘡、眼科疾病如結膜炎、春季型結膜炎等 1249403 (2)

，以及皮膚疾病例如接觸性皮炎、異位性皮炎、蓴麻疹以及其它濕疹樣皮炎。曾經嘗試提供物質P及其它速激肽受體拮抗劑俾便更有效治療前述多種病症及疾病。特別PCT公告案第w0 94/00440號、EPO公告案第〇,577,394號、PCT公告案第WO 95/16679號、美國專利案第5,719,147號及美國專利案第 6,096,742號揭示某些嗎11林或硫嗎淋化合物如物質P插抗劑。尤其是，化合物2-(R)-(1-(RX3,5-武（三乳甲基苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基唑基）甲基嗎啉揭示為美國專利案第5,719，147號，實施例 7 5之標題化合物。 7丄Ϊ如A物首次敘述於美國專利案第奈米粒子大小組口 Μ A —縱度不佳之治癥劑或診斷劑其表面 5，145,684號，係由溶解反，祕々本τ：&安定劑組成。該參考文獻及後來之上吸附未經交聯之表面文 A ^ 芬白 > 2-(R)-(i-(R)-(3,5-C (三氟甲基）- 參考文獻未寶提及包Θ 1 Μ 氣）苯基-4-(3-(5-嗣基-1H，4H-1，2,4- 苯基）乙氧基）-3-(S)-(‘乳’个、a $粒子組合物。三唑基）甲基嗎啉之奈未才發明内容本發明係有關化合物2_(R)-(1讲(3’5-氣（三氟甲基)· 苯基）乙氧基⑻-卜氟）.苯基·4-(3'(5·_厲仙1，2,4· 甘4 士新#醫藥組合物^本發明之醫藥組合三吃基）甲基嗎淋之新糊

,*七箱阶宵經由使用速激肤受體拮抗劑而獲物可用於治療或預防J a k 士 4艮妯經系統病症例如神經病症包括憂參益之病症，包括中樞神^ ;、—货鵡吐。此等醫藥組合物就口服生物症及焦慮、發炎疾病及b 1249403 (3)

利用率增高而言係優於其它已知之2二（11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-( S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基-嗎啉之醫藥組合物。實施方式本發明係針對化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(8)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，4仏1，2,4-三唑基）曱基嗎啉之新穎醫藥組合物及製備此等醫藥組合物之方法。化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(>'3-(5-酮基-111，4士1，2,4-三唑基）甲基嗎P林具有結構式：，

且為速激肽受體拮抗劑，可_用於治療可由使用速激肽受體拮抗劑獲益的病症，包括中樞神經系統病症如精神病症包括憂鬱症及焦慮、發炎疾病、疼痛或偏頭痛、氣喘及嘔吐。本發明係針對採用化合物2-(R)-( l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 1249403 (4) 麵麵€繁 -111，411-1，2,4-三唑基）甲基-嗎啉之奈米粒狀組合物之醫藥組合物。奈米粒狀組合物包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-( S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉以及至少一種吸附於化合物表面之表面安定劑。本發明之另一特色係有關包含化合物2-(R)-(l-(RM3,5-武（二氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-^)苯基- 4- (3-(5 -酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之奈米粒狀組合物之醫藥組合物。奈米粒狀組合物包含化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉，至少一種吸附於藥物表面之表面安定劑，以及醫藥可接受性載劑及任何合乎所需之賦形劑。申請人出乎意外地發現2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基 )-苯基）乙氧基）-3-(SH4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，其具有粒徑小於約1 000奈米及表面安定劑（例如羥基丙基纖維素）之懸浮液、分散液或固體劑型調配物實質可改良化合物之生物利用率。本發明提供一種奈米粒狀組合物（換言之「奈米粒子」），其包含化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉或其醫藥可接受性鹽，該化合物之表面上已經吸附有表面安定劑，而該表面安定劑之用量係足以維持有效平均粒徑小於約1 000奈米，較佳小於約400奈米更佳 1249403

小於約250奈米及最佳小於約1〇〇奈米。帶有表面安定劑吸附於其表面上俾維持有效平均粒徑小於約1〇〇〇奈米（較佳々4 〇〇奈米’更佳小於約2 5 〇奈米及最佳小於約1 〇〇奈米）《化合物於此處也稱作為該活性成分之「奈米粒子」 · 或「奈米粒狀藥物粒子」。 ^ 本發明之一具體實施例為該奈米粒狀組合物，其中該表 · 面安足劑係選自HPC、HPMC、HPC-SL或HPC-L。 · 於本發明之另一特色，奈米粒子有至少另一種表面安定鲁劑吸附於活性成分表面上。本發明也提供一種包含本奈米粒子之固體劑型奈米粒狀組合物。本發明也提供一種包含液體分散介質以及前述奈米粒子刀散於其中之醫藥分散液。「分散液」或「懸浮液」為同義字而於此處互換使用，表示其中活性成分奈米粒子係維持懸浮而未溶解於流體如水之調配物。

本發明進一步係關於一種製造化合物卜（RH3,5- 气（一 ^ ^二氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮 1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉帶有至少一種表面安定 ^ "及附於化合物表面上之奈米粒狀組合物之方法。此種方匕括讓化合物2-(11)-(1乂11)_(3,5-貳（三氟甲基）_苯基）乙 )-3-( S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑 I )甲其 I馬啉接觸至少一種表面安定劑經歷一段時間且所處條杜空、干足以提供奈米粒予/表面安定劑組合物。表面安定齊 fj 、於化合物尺寸縮小前、縮小中或縮小後接觸化合物。 -10-

1249403 ⑹ 本發明進一步係關於一種治療方法，包含對需要治療之病人投予治療有效量之本發明之醫藥組合物。本發明之奈米粒狀組合物包含至少有一種表面安定劑吸附於其上之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 ’ 基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4- ，三唑基）甲基嗎啉。奈米粒狀組合物具有有效平均粒徑小於約2000奈米。較佳有效平均粒徑係小於約1 500奈米，小於約1 0 0 0奈米，小於約8 0 0奈米，小於約6 0 0奈米，小於約 · 5 0 0奈米，小於約4 0 0奈米，小於約3 0 0奈米，小於約2 5 0 # 奈米，小於約100奈米或小於約50奈米。此處使用之表面安定劑係以物理方式黏著於化合物表面，但未以化學方式與藥物或其本身反應。各別被吸附的表面安定劑分子大致上不含分子間交聯。本發明也包括奈米粒狀組合物，帶有至少一種表面安定劑吸附於其表面上，連同一或多種無毒生理可接受性載劑、佐劑或媒劑（合稱為載劑）調配呈組合物。組合物可調配 | 供腸道外注射、呈固體或液體劑型口服投藥、直腸或局部 0 投藥、噴霧投藥等。本發明之奈米粒子包含化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S )-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉。化合物係呈各別結晶相，或呈非晶相存在。結晶相與由沉殿技術所仔之非晶相或稱 · 作非晶相不同。業界已知且述於例如美國專利案第5，1 4 5，6 8 4號之有用 -11 -

1249403 之表面安定劑相信包括以物理方式黏著於活性劑表面，但未以化學方式鍵結或與活性劑交互作用之表面安定劑。表面安定劑係以足夠對活性劑維持有效平均粒徑小於約 2000奈米之用量吸附於化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5 -酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉表面。此外，各別經吸附的表面安定劑分子大致不含分子間交聯。兩種或兩種以上之表面安定劑可用於本發明組合物及方法。適當表面安定劑較佳係選自已知之有機及無機醫藥賦形劑。此等賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳表面安定劑包括非離子性及離子性界面活性劑。表面安定劑之代表例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂（磷脂類）、葡萄聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、氯化苄烷鑌、硬脂酸鈣、一硬脂酸甘油酯、鯨蠟基硬脂醇、鯨蠟基麥克果（macrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯類、聚氧伸乙基烷基醚類（例如麥克果醚類例如鯨蠟基麥克果 1 000)、聚氧伸乙基蓖麻油衍生物、聚氧伸乙基山梨糖醇脂防酸酯類[例如市售吞恩類（T w e e n s )例如呑恩2 0 ®及呑恩80® (ICI特用化學品公司）];聚乙二醇類[例如卡伯瓦克斯（Cai*bowaxs)3 5 5 0®& 934® _ (永備公司）]、聚氧伸乙基硬脂酸酯類、膠體二氧化矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、羧基曱基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 1249403 眷娜 ⑻ 經基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素、鋁矽酸鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯基吡咯啶酮（PVP) 、4-(1，1，3,3-四甲基丁基酚與環氧乙烷及甲醛之聚合物（也稱作為泰羅薩普（tyloxapol)、舒皮瑞恩（superione)、隹頓（triton)、聚氧聚合物（例如普隆尼克（piuronics)F68⑧及 F 1 0 8® ’其為環氧乙烷與環氧丙烷嵌斷共聚物）；聚氧胺類 [例如提左尼克（Tetronic^OS®，也稱作聚氧胺908®，其為經由環氧乙烷及環氧丙烷循序加成至伸乙基二胺衍生而得之四官能嵌斷共聚物（BASF萬朵（Wyandotte)公司，紐澤西州帕西潘尼）；提左尼克1508®(T- 1508)(BASF萬朵公司）、磺基丁二酸鈉之二烷基酯類[例如氣溶膠OT®，其為磺基丁二酸鈉之二辛酯（美國氰胺公司）]、磺基丁二酸二辛酯鋼（DOSS)、朵庫赛特（docusate)鋼（愛許蘭（Ashland)化學公司，俄亥俄州哥倫比亞）；杜普諾（Duponol)P®，其為硫酸月桂酯鈉（杜邦公司）；崔頓X-2 00®其為烷基芳基聚醚橫酸酯（羅門哈斯公司）；可迪斯塔（Crodestas)F-llO®，其為蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯混合物（克達（Croda) 公司）；對異壬基苯氧基聚（縮水甘油醇）也稱作為歐林 (〇lu)-l〇G®或界面活性劑l〇®(歐林化學公司，康乃迪克州史丹福）；可迪斯塔SL-40®(克達公司）；以及SA90HC0 ，其為 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(伊斯曼科達公司）；癸醯基-甲基葡萄糖醯胺；正癸基召葡萄搪吡喃糖苷；正癸基冷-D-麥芽糖吡喃糖甞；正十二燒基卢-D-葡萄糖吡喃糖茹；正十二烷基yS -D-麥芽糖吡喃 (9) (9)1249403 糖·嘗，庚酿基-N -曱其^ Ink π' ，_ ▼基—匍萄糖睡胺；正庚基-/3-D、葡萄糖毗喃糖％;正庚基_ A n *益灰丞β-Γ)_硫匍匄糖甞；正己基•葡萄糖ρ比喃糖甘，壬酿其入了甘— 、土 -Ν -甲基匍萄糖醯胺；正壬基点·} 葡萄糖吡喃糖菩；+醯基善甲基葡萄糖醯胺；正辛基_ /9 -D:葡萄糖:比喃糖菩；辛基々·〇•硫葡萄糖口比喃糖答；等。大半界面活性劑為已知之醫藥賦形劑，及細節係述於醫藥賦U手冊’由美國製藥協會及大不列顛製藥學會(藥物出版社，1 986年）出版，特別引用於此處以供參考。表面安定劑於市面上可得及/或可藉業界已知技術製備。本發明之奈米粒子含有活性成分帶有表面安定劑吸附於其表面上的各別相。發現表面安定劑係以物理方式黏著於活性成分，而未以化學方式鍵結或以化學方式與藥物反應。此種化學鍵結或交互作用為非期望，原因在於如此將導致藥物的功能改變^表面安定劑吸附於活性成分表面之數量足以維持有效平均粒徑小於約丨〇〇〇奈米，更佳小於約 400奈米及最佳小於約250奈米。此外’表面安定劑之各別吸附分子大致不含分子間交聯。

於本發明之一特色，表面安定劑係選自羥基丙基纖維素 (HPC)其為纖維素醚、HPC超低黏度（HPC-SL)、HPC低黏度（HPC-L)以及羥基丙基甲基纖維素（Hp%c)。較佳表面安疋劑包括但非限於羥基丙基纖維素（Hpc)、Hpc SL、HpC L 、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或羥基丙基甲基纖維素（HPMC)(也參考雷明頓之13〇心13〇8頁）。較佳使用HPC、HPC-SL、HPC、L、或HpMC作為表面安定

>14,

1249403 劑；特佳使用HPC-SL作為表面安定劑。化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉與一或多種表面安定劑之相對用量可有寬廣變化。表面安定劑之最理想用量例如係依據親水親脂平衡 (HLB)、熔點、及表面安定劑之水中溶解度以及表面安定劑水溶液之表面張力等決定。本發明之另一具體實施例中，提供一種製備前述奈米粒狀藥物粒子之方法。該方法包含分散活性成分於液體分散介質，於研磨介質存在下應用機械手段來縮小活性成分平均粒徑至有效平均粒徑小於約1 000奈米，更佳小於約400 奈米及最佳小於約250奈米。藥物粒子尺寸可於表面安定劑存在下縮小，或藥物粒子可於研磨後接觸表面安定劑。本發明之另一具體實施例中，提供一種製備錠劑劑型之微粒狀醫藥組合物之方法。此種方法中，奈米粒子被壓縮成錠劑。錠劑通常也包含至少一種醫藥可接受性載劑。本發明之另一具體實施例係針對奈米粒狀醫藥組合物，其中表面安定劑及奈米粒狀化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-_ 基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之分散液已經被喷乾或噴塗於固體支持體（如纖維素或糖球）上或噴塗至另一種醫藥賦形劑上。特別本發明為一種製造奈米粒狀組合物之方法’包含： (&)分散化合物2-化）-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙

1249403 (ii) 氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉於液體分散介質， (b) 於具有平均粒徑小於約3毫米之剛性研磨介質以及纖維素表面安定劑存在下濕磨化合物，俾縮小活性成分粒徑至有效平均粒徑小於約1 000奈米（較佳小於約400奈米及更佳小於約2 5 0奈米），以及 (c) 由研磨介質分離所得奈米粒狀組合物。本發明之另一具體實施例為一種製備奈米粒狀組合物之方法，包含： (a) 分散化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉於液體分散介質， (b) 於具有平均粒徑小於約3毫米之剛性研磨介質存在下，濕磨化合物而形成分散介質， (c) 包含經研磨後之活性成分之分散介質接觸纖維素表面安定劑，接觸方式係經由混合表面安定劑與分散介質而 | 形成有效平均粒徑小於約1 000奈米（較佳小於約400奈米籲及更佳小於約2 5 0奈米）之粒子，以及 (d) 由研磨介質分離所得奈米粒狀組合物。本發明亦係關於一種製備2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟曱基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 · -1只，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之醫藥組合物之方法，包 ” 本· 口 · 製備2-(R)-(l-(R)-(3,5 -貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 -16· 1249403

)-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉及表面安定劑如羥基丙基纖維素之奈米粒狀懸浮液；添加再度分散助劑例如蔗糖；噴塗懸浮液於固體支持體例如纖維素球體表面而形成經包衣之球體；以潤滑劑（如硫酸月桂酯鈉）潤滑包衣後之球體；視情況需要，將所得產物包囊於硬明膠膠囊。本發明之又一具體實施例為一種製造醫藥分散液之方法，該方法包含混合（懸浮）前述奈米粒狀組合物於液體分散介質。特別本發明之又一具體實施例為一種經由混合（懸浮）奈米粒狀組合物於液體分散介質而製備之醫藥分散液。本發明之又一實施例為一種經由前述任一種方法製備之醫藥調配物。用於此處，粒徑係基於業界眾所周知之習知粒徑測量技術測量得之重量平均粒徑決定。此種技術包括例如澱積域流動分選、光子交互關係光譜術、光散射及線狀離心。「有效平均粒徑小於約2000奈米」一詞表示藉前述技術測定時，至少50%2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1^1，411-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉粒子具有平均粒徑小於約2000奈米。較佳至少70%粒子具有平均粒徑小於有效平均，換言之約2000 奈米；更佳至少約90%粒子具有平均粒徑小於有效平均。較佳具體實施例中，有效平均粒徑係小於約1 5 0 0奈米，小 -17- 1249403 (13) Γβζτπ 於約1000奈米，从 5〇〇^. ;约8⑽奈米，小於約600奈米，小於約〇 u u奈术，小於糾太來. 、〇奈米，小於約3〇〇奈米，小於約250 …小於約100奈米或小於約50奈米。「分散液」及「縣、、☆、、， ^ ^ , yV ^ 心汙液」等詞為同義字，於此處互換使「维持懸浮而未溶解於如水等流體。病人」或「彳H1 _ .ΛΙ ^ θ 植」等詞於此處用來表示動物，較佳為哺礼類’瑕佳為人# 、、’類（例如成人包括老人例如老年男性或

老年女性）其為接香、、Α + A

又/口療、觀祭或貫驗的個體。「^台 >έτ -^1* ^ >置」—同用於此處表示臨床研究學者、獸醫醫生口或其它臨床醫師研究找出可於組織、系、统、動物或人類提引出生物或醫藥反應包括緩解接受治療的疾病症狀之活性化合物或藥劑用量。

醫藥可接受性」一詞用於此處表示於深度醫療判定範圍’適合用於接觸人類及動物組織而不會造成過高毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症帶有相稱合理的效盈/風險比之該等化合物、材料、組合物及/或劑型。用於此處，「醫藥可接受性鹽」一詞表示其中親代化合物經由使用其酸鹽或鹼鹽修飾之衍生物。醫藥可接受性鹽例如包括但非限於鹼性殘基如胺類之無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸類之鹼鹽或有機鹽等。醫藥可接受性鹽包括習知親代化合物例如無毒無機酸或有機酸生成之無毒鹽或弟四銨鹽。例如習知拱毒鹽包括衍生自無機酸如氫氯酸、氫漠酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等之鹽；以及由有機酸製備之鹽，有機酸例如為乙酸、丙酸、丁二酸、乙 -18- 1249403 (14)

醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、巴母酸（pamoic acid)、順丁晞二酸、禮基順丁婦二酸、苯基乙酸、越胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯續酸、 2 -乙醯氧基苯甲酸、反丁婦二酸、曱苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥基乙基磺酸等。

醫藥可接受性鹽可由含有鹼性或酸性部分之親代化合物藉習知化學方法製備。通常此等鹽之製法係讓化合物之自由態酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸於水或於有機溶劑或二者之混合物反應製備；通常以非水性介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為佳。適當鹽類可參考例如雷明頓製藥科學第1 7版，默克出版公司，賓州伊士頓，1985 年，1418 頁。化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之製法更完整說明於例如美國專利案第5,7 19,147 、6,096,742、6,255,545、6,297,376、6,3 50,9 1 5、6,407,255 及 6;469，164號。至於業界揭示之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基 )-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -111，411-1，_2,4-三唑基）甲基嗎啉之醫藥組合物，本發明之醫藥組合物具有出乎意外之性質，例如口服生物利用率或吸收性增高及/或水中溶解度、穩定度、製備上的容易及/ 或代謝等方面增高。本發明之醫藥組合物可以醫藥製劑例如固體、半固體或 -19- 1249403

液體劑型使用，醫藥製劑含有一或多種本發明化合物作為活性成分，混合適合供外用、腸道或腸道外投藥用之有機或無機載劑或賦形劑。活性成分可混合例如用於錠劑、九劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、乳液劑、懸浮液劑以及任何其它適當劑型之尋常無毒醫藥可接受性載劑。有用之載劑為水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、三矽酸鎂、滑石、玉米澱粉、角蛋白、膠體氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素及其它適合用於製造固體、半固體或液體劑型之載劑；此外可使用佐劑、安定劑、增稠劑、著色劑及香料。活性化合物係以對疾病之過程及條件可產生期望效果之數量含括於醫藥組合物。本發明之一類別為醫藥分散液，其中液體分散介質係選自水、紅花子油、乙醇、第三丁醇、己烷或甘醇。較佳液體分散介質為水。本發明之醫藥組合物也包含一或多種黏結劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、保藏劑、緩衝劑、濕潤劑、崩散劑、發泡劑及其它賦形劑。此等賦形劑為業界已知。表面安定劑也可組合一或多種其它表面安定劑使用。適當其它表面安定劑較佳係選自已知之有機及無機醫藥賦形劑。此等賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳其它表面安定劑包括非離子性及陰離子性界面活性劑。賦形劑之代表例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂（磷脂類）、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬 -20- 1249403 (16) 脂酸、氯化芊烷鑌、硬脂酸鈣、一硬脂酸甘油酯、鯨蠟基硬脂醇、鯨蠟基麥克果乳化蠟、山梨聚糖酯類、聚氧伸乙基烷基醚類（例如麥无录醚頸例如鯨纖巷夺兑禾1 〇〇〇 )，聚氧伸乙基蓖麻油衍生物、聚氧伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯類 4 ，例如市售呑恩類、聚乙二醇類、聚氧伸乙基硬脂酸酯類，、膠體二氧化矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、羧基甲基纖維素鈣、羧基曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、非晶纖維素 · 、鋁矽酸鎂、三乙醇胺、聚乙晞醇及聚乙烯基吡咯啶酮 J (PVP)。大部分賦形劑之細節說明於製藥賦形劑手冊，美國製藥協會與英國製藥學會聯合出版（藥物出版社，1986 年）。表面安定劑為市售及/或可藉業界已知方法製備。可組合表面安定劑使用之特佳表面安定劑包括聚乙晞基吡咯啶酮、普隆尼克F68®及F108®，其為環氧乙烷與環氧丙烷嵌斷共聚物、提左尼克908®其為衍生自環氧乙烷與環氧丙烷循序加成至伸乙基二胺之四官能嵌斷共聚物、葡 _ 萄聚糖、軟磷脂、氣溶膠OT®，其為磺基丁二酸鈉之二辛 _ 酯（得自美國氰胺公司）、磺基丁二酸鈉二辛酯、杜普諾，其為硫酸月桂酯鈉（得自杜邦公司）、崔頓X-200®，其為烷基芳基聚醚磺酸酯（得自羅門哈斯公司）、呑恩80®，其為聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯（得自ICI特用化學品公 ’ 司）及卡伯瓦克斯3350®及93 4®其為聚乙二醇（得自永備公 * 司）。填充劑例如為乳糖一水合物、乳糖無水物、及多種澱粉 -21 - 1249403

’黏結劑例如為多種纖維素類及交聯聚乙晞基17比嘻咬微晶纖維素（如阿維塞爾（Avicel®)PH101及阿維塞爾 PH10 2)、微晶纖維素及矽化微晶纖維京。 J 丁 ’f.F 為嘴乾或噴塗奈米粒狀組合物之基底之固體支持體例如包括纖維素球體例如微晶纖維素球體、殿粉球體、糖球^ 糖-殿粉球體、乳糖球體或其它業界人士眾所周知之製藥賦形劑。適當潤滑劑包括作用於欲壓縮粉末之流動性之化學劑包括硫酸月桂酯鈉、膠體二氧化矽例如氣溶F 2 〇〇、哨'石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、及矽膠。甜味劑例如為任一種天然或人工甜味劑例如蔗糖、木糖醇、糖精鋼、塞克羅麥特（cyclamate)、阿你m ^ )J斯巴甜、及阿克塞芬（acsulfame)。矯味劑例如為來夕高那斯烕特 (Magnasweet®)(MAFCO之商品名）、口香撼 $糖口味、及水果口味等。保藏劑例如為山梨酸鉀、對羥基笨甲酸甲醋 '對禮基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽類、對羥基苯甲酸之其它酯類例如對羥基苯甲酸丁酯、醇類如乙醇“ 畔或卞醇、酚類化合物如酚或第四級化合物如氯化芊烷鑌。適當稀釋劑包括醫藥可接受性惰性埴古如，，天又目旲无劑例如微晶纖維素、乳糖、二鹼基磷酸鈣、糖精類、及/或前述任一者之混合物。稀釋劑例如包括微晶纖維素如阿維塞爾ρΗΐ〇ι 及阿維塞爾PHH乳糖如乳糖-水合物、乳糖無水物及法馬妥司（Pharmat〇S，）DCL21 ;二鹼基磷酸鈣如因康普司 (Emcompress®);甘露糖醇；澱粉；山梨糖醇；蔑糖；及 -22- 1249403 (18)

葡萄糖。適當崩散劑包括輕度交聯聚乙烯基吡咯啶酮、玉米澱粉、馬鈴暑殿粉、土禾微粉汉汉灶澱物——可司卄本羅淅 (croscarmellose)鋼、交聯普維龍（cross-povidone)、乙醇酸澱粉鈉及其混合物。發泡劑例如為發泡偶例如有機酸以及碳酸鹽或重碳酸鹽。適當有機酸包括例如擰檬酸、酒石酸、蘋果酸、反丁晞二酸、己二酸、丁二酸、以及藻蛋白酸及酐及酸鹽。適當碳酸鹽及重碳酸鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸碳酸鈉、 L-離胺酸碳酸鹽以及精胺酸碳酸鹽。另外可只存在有發泡偶之碳酸氫鈉成分。奈米粒狀組合物例如可使用研磨或沉澱技術製造。奈米粒狀組合物之製造方法例如述於美國專利案第5,1 45,684 及 5,862,999 號。本發明之奈米粒狀藥物粒子之製備方法，首先係經由分散化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5 -貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉於液體分散介質，接著於研磨介質存在下應用機械手段俾縮小活性成分之粒徑至有效平均粒徑小於約1 〇〇〇奈米，較佳小於約400奈米及更佳小於約250奈米。藥物粒子大小可於表面安定劑存在下縮小；或藥物粒子可於研磨後接觸表面安定劑。研磨化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基） -23- (19) 1249403 甲基嗎》林’獲得奈米粒狀分散液，包 2-(R)-(1-(R)-(3,5_貳（三氟甲基） / 合物氟）本巷-4-(3-(:5 -網基-1H，4H-124 V )·(4、 5，*二唑巷）甲基螞

於液體分散介質，接著於研磨介質板T K存在下應用機械手縮小化合物粒徑至預定有效平均長俾 1权偟。化合物粒予可於至少一種表面安定劑存在义寸亍杜卜細小。此外，化合可於研磨後接觸一或多種表面安定劑。其 /松子劑可於尺寸縮小處理期間添加、 °如稀釋氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)-(4_氣 λ (二 -^^^，扣三唑基^基嗎啉/ 、酮基表面t疋劑組合物。分啬液可連續製造或以分批模式製造。表迈所仵奈米粒狀分散液可用於固體或液體劑型調配物，例如栌 W如控制釋放足劑型調配物、固體劑型快熔調配物、氣溶膠調配物、錠劑、膠囊劑等。另一種製造所需奈米粒狀組合物之方法係利用微沉澱。此乃於一或多種表面安定劑以及一或多種膠體安定性提升作用之界面活性劑（不含任何微量有毒溶劑或溶解於其中的固體金屬雜質）存在下製備化合物2_(r) 貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）_3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4 -三也基）甲基鳴ρ林之穩定分散液之方法。此種方法包含例如：（1)溶解化合物2 - (R ) - (1- ( R ) - (3，5 -武（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3、（s)“4-氟）苯基-4-(3-(5·酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎琳於適當溶劑；（2)添加得自步驟（1)之調配物至一種包含呈少/種表面安定劑之溶液俾形成澄清溶液；以及（3)使用適當养溶劑沉澱得自步驟 '24- 1249403 (20) 1^«~ (2)<調配物。該方法可接著藉透析或透析過濾以及藉習知手段濃縮分散液而去除任何生成的鹽（若存在）。所得奈米粒^壯y、队刀敢硬q用於固ft或故體劑si調配物- 製備本發明之藥物奈米粒子之概略程序陳述如後。活性成分係由市面購得，或藉業界已知技術以習知粗產物形式製備。較佳但非必要，藉過篩分析，選用藥物之粒徑係小於100微米。若藥物之粗大粒子尺寸係大於100微米，則較佳於縮小粒狀藥物至次微米粒徑之前，使用習知研磨方法例如空氣噴射法或分段研磨法而將藥物粒子尺寸縮小至小於約1 0 0微米。然後粗大藥物粒子添加至藥物大致上不溶於其中之液體介質而形成預混物。藥物於液體介質之濃度係由約0 · 1 至約60%，但較佳約5至約30%(w/w)。較佳但非必要纖維素表面安定劑係存在於預混物。表面安定劑濃度以活性成分與表面安定劑總組合重量為基準，係由約〇. 1至約90% ’但較佳係由約1至約75%，及更佳約20至約60%。預混物懸浮液之名目黏度較佳係低於約1 0 〇〇厘泊（c e II t i ρ 〇 i s e)。預混物可直接使用，預混物接受機械手段處理而縮小分散液平均粒徑至小於約1 0 0 0奈米，較佳小於約4 0 0奈米更佳小於約2 5 0奈米及最佳小於約1 0 0奈米。較佳當使用球磨機進行研磨時，直接使用預混物。另外活性成分以及視情沉需要使用之纖維素表面安定劑可使用適當攪動如輥磨機或考力士（Cowles) -型混合機分散於液體介質，直到獲得均質分散液。均質分散液中，肉眼未見大型聚集體。較 -25- 1249403

佳當再循環介質磨機用於研磨時’預混物接受預先研磨分散液步驟。應用於縮小浓性戍分枉徑夂機槭于筏可為矛散磨機遄當分散磨機包括但非限於球磨機、磨耗磨機、振動磨機及介質磨機例如砂磨機或珠磨機。由於介質磨機提供預定粒徑的縮小需要的研磨時間相當短，故以介質磨機為佳。用於介質研磨，預混物之名目黏度較佳由約1〇〇至約1〇〇〇厘泊。用於球磨，預混物之名目黏度較佳由約i至約i 00厘泊。此種範圍可獲得有效粒子分選與介質溶蝕間的最理想平衡。磨餘時間可有寬廣變化，磨蝕時間主要係依據選用之特疋機械手段及處理條件決定。用於球磨機，需要長達5曰或以上的加工處理時間。使用高剪介質磨機，處理時間少於1日（停駐時間由一分鐘至數小時）可提供期望效果。藥物粒子須於不會顯著劣化活性成分之溫度縮小粒子大小。處理溫度少於約30-4(rc通常為較佳。若有所需，處理設備可以習知冷卻設備冷卻。通常本發明方法可方便地於周圍溫度以及可安全有效地用於研磨過程之製程壓力下進行。例如球磨機、磨耗磨機及振動磨機典型採用周圍製程壓力。藉夾套或將研磨室浸泡於冰水中來控制溫度預期也涵蓋於本發明之範圍。約1 PSi(0·07千克/平方厘米）至約50 psi(3.5千克/平方厘米）之製程壓力係涵蓋於本發明之範圍。製程塾力典型係於約10 psi至約20 psi之範圍。 -26-

1249403 (22) 表面安定劑若未存在於預混物，則需於磨耗後以對别述預混物期望之數量添加至分散液。隨後分散液例如可藉激烈振搖混合。视償况系箦地，會散例如可仗用超旮波電源供應器接受超音波處理步驟。此種方法中，超音波電源供 W 應器例如可釋放出頻率約2 〇至約8 0千赫之超音波犯纟二歷 * 約1至約1 2 0秒時間。磨耗完成後，使用習知分離技術例如過濾、通過篩目篩過篩等而由經過研磨後之粒狀產物分離研磨介質。表面安鲁定劑可於研磨後產物由研磨介質分離前或分離後添加至 J 經研磨之粒狀產物。較佳研磨過程中，粒子係連續製造。此種連續方法中，活性成分/纖維素表面安定劑及其它表面安定劑之料漿連續導入研磨室内，活性成分連績接觸研磨介質，同時於研磨至内縮小活性成分粒子大小，活性成分由研磨室内連續移出。纖維素表面安定劑單獨使用或結合一或多種其它表面安定劑使用也可連同活性成分連續添加至介質腔室，或 _ 可添加至活性成分，而於研磨後由研磨室移出。 _ 結果所得本發明之分散液安定，包含前述液體分散介質。表面安定劑及奈米粒狀活性成分分散液可使用業界眾所周知之技術，噴乾、噴塗於固體支持體例如纖維素球體或糖球或其它醫藥賦形劑上。 · 粒徑縮小步驟之研磨介質可選自剛性介質，介質形狀較 4 佳為球體或粒狀，具有平均粒徑小於約3毫米，更佳小於约1毫米。此等介質可以較短處理時間提供預定本發明藥 -27- 1249403

(23) 物粒子，擇相信並可提供具物之粒子。較佳研研磨介樹脂組成物樹脂塗毫米之範，及更佳聚合物高密度樹徑縮小。通常適惰性，實，因而可脂包括但苯乙晞、 (Delrin ⑧) 醯胺類、密度聚乙維素、聚矽氧聚合且對研磨設備造成較少磨义平乂 /贗耗。研磨介質無特殊限制。氧化杜如4 v ^ 、种的選乳冗錯例如以氣妥足彳μ、Λ

仆你、、化 < 95% ZirO 化鈇文疋化< 2i〇，砂酸。八双嘴外磨+質有可接受之最低污染程度可用於製備醫藥組合。其它介質如不鏽鋼、氧化鈦及氧化鋁也可使用磨介質之密度係大於約3克/立方厘米。質包含粒子，較佳形狀為球形例如主要為聚合物之珠t另外研磨介質包含有個中心帶有聚合層黏著於其上之粒子。介質大小係於約〇1至约3 圍。用於精密研磨，粒子較佳為約〇.2至约2毫米約〇·25至約1毫米尺寸。樹脂之密度係由約0·8至約3.0克/立方厘米。以較脂為較佳，原因在於此種樹脂可提供更有效之粒合用於本發明之聚合物樹脂為化學惰性及物理貧上不含金屬、溶劑及單體，有足夠硬度及脆性避免於研磨期間變成碎性或乳碎。適當聚合物樹非限於交聯聚苯乙埽類如與二乙婦苯交聯之1 苯乙缔共聚物、聚碳酸酯類、聚縮醛類如戴林 1、氯乙缔聚合物及-共聚物、聚胺基甲酸酯類、聚聚（四氟乙晞類）如鐵氟龍及其它含氟聚合物、高缔類、聚丙烯類、纖維素趟類及酯類例如乙酸纖备基甲基丙烯酸酯、聚羥基乙基丙晞酸酯、含聚物如聚碎氧燒等。聚合物也可以生物方式分解。 -28· 1249403 (24)

可生物分解之聚合物例如包括但非限於乙交酯及丙交酯之聚（丙交酯），聚（乙交酯）共聚物、聚酐類、聚（羥基乙基 T產：内締酸酿類）、聚（SE胺巷峨敗酿類）聚（N醃基經基脯胺酸）酯類、聚（N-棕櫚醯基羥基脯胺酸）酯類、乙婦-乙酸乙烯酯共聚物、聚（原酸酯類）、聚（己内酯類）及聚（磷贊類）（poly(phoshazenes))。用於可生物分解聚合物，來自介質本身對所得組合物造成之污染較佳可於活體内代謝成為生物可接受之產物而由體内清除。研磨介質係於二次處理例如過滤、經由篩目過滤器或篩過篩、等而使用習知分離技術由研磨後之粒狀活性成分分離。也可採用例如離心等其它分離技術。用於此處，粒徑係基於藉熟諳技藝人士眾所周知之習知技術測得之平均粒徑決定，該等技術例如為澱積域流動分選、光子交互關聯光譜術或圓盤離心。當光子交互關聯光譜術（PCS)用作為粒子大小分選方法時，平均粒子直徑為熟諳技藝人士已知之z平均粒子直徑。「平均有效粒徑小於約1 0 0 0奈米」一詞表示藉前述技術測定時，至少9 0 %重量比粒子之粒徑係小於約1 000奈米。本發明之較佳具體實施例中，有效平均粒徑係小於約400奈米，更佳小於約250 奈米；又更佳具體實施例中，有效平均粒徑係小於約1 〇〇奈米。較佳至少9 5 %及更佳至少9 9 %粒子之粒徑係小於有效平均例如1 〇 0 〇奈米。特佳具體實施例中，大致全部粒子具有粒徑小於約400奈米；更佳具體實施例中，大致全部粒子具有粒徑小於約2 5 0奈米；以及於最佳具體實施例中 -29- 1249403 (25) ，大致全部粒子具有粒徑小於約1 0 0奈米。製備呈錠劑調配物之奈米粒狀活性成分之方法例如包按：（1 史用傻逃力汝獲得頂定浴灶成力之嗔教东本粒+ ;(2)過篩喷乾後之奈米粒子獲得粒徑小於約20篩目之均勻粒子；（3)攙混奈米粒狀活性成分與打錠賦形劑；（4)使用打錠裝置將均句粒子壓縮成錠；以及（5)將錠劑包膜衣。噴乾方法係用於研磨過程後獲得「中間」奈米粒狀粉末，俾將活性成分轉變成為奈米粒子。範例噴乾方法中，高固體活性成分奈米懸浮液及纖維素表面安定劑使用脈動幫浦饋送入霧化器内，且霧化成為精細小滴噴霧。喷霧係於乾燥腔室接觸熱空氣，結果導致水份由小滴蒸發。所得喷霧送至旋風器内，於旋風器分離粉末以及收集粉末。除了喷乾外’替代之道包括硫化床造粒、喷乾造粒、旋轉造粒、泥體床/嘴乾造粒、擠壓以及球化。喷乾過程完成後，收集之噴乾中間物包含活性成分懸浮液纖維素表面安定劑之固體聚合物基體之奈米粒子。中間物之水含量係藉噴乾過程之操作條件控制。奈米粒狀粉末特性對自由流動粉末之發展有關鍵重要性，自由流動粉末可攙此其它適合直接壓縮成為錠劑之調配物用之賦形劑。錠Μ可使用直接打錠法或使用滾軸壓縮法製錠。直接壓縮法範例中，噴乾中間物及安定劑通過篩而過篩，將過2 後之材料攙混。期望賦形劑可經過篩並添加至 ^ ^ rV η+ 匕嗎。攙 •扣儿成時，攙混機内容物可排放入塗有焦油之收集容器，錠芯之壓縮可於打錠機完成。攙混後材料饋至進^ -30- 1249403 (26)

，使用自動饋送器強制饋送入模穴内。打錠機之操作條件係設定為可符合厚度、硬度及重量規格。壓縮操作完成時，使用例如肉i佛朗德南包木機邶膜表宜接把用亙疑戈上。接著介質研磨處理後之滾軸壓縮處理過程範例中，奈米粒狀藥物懸浮液經噴乾而形成中間物。噴乾機可使用旋轉霧化噴嘴組裝成為並流組態，奈米懸浮液使用脈動幫浦饋至旋轉霧化器。可接受之噴乾產物具有水含量不超過 1.0%(w/w) 〇乾造粒操作用於製造包含活性成分之錠劑。需要量之活性成分/纖維素表面安定劑噴乾中間物及適當賦形劑可經過篩及攙混。然後攙混材料例如使用滾軸壓縮機壓縮。壓縮後之材料經造粒。造粒後，額外賦形劑經過篩且與顆粒攙混。攙混後之材料使用打錠機壓縮成錠，接著包衣。概略言之，本發明之醫藥組合物包含化合物 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，其 | 具有粒徑小於約1 0 0 0奈米，以及包含表面安定劑呈固體調 _ 配物。較佳具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-( S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉、表面安定劑、再度分散劑、固體支持 $ 體及潤滑劑。本發明之一具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑小於約400奈米之化合物2-(11)-(1-(1〇-(3,5-貳（三氟甲基）-苯 -31 - (27) 1249403 基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基·4_(3_(5，基 2 4 三唆基）甲基嗎#、表面安定劑、再度分㈣、固體支體以及視傦泥寫要彳史用&潤/’赏創w 本發明之較佳具體實施例中，組合物包含具有粒徑小於約4〇〇奈米之化合物2-(11)-(1-(11)_(3,51(三氟甲基卜苯基）乙氧基）KS)-(4_氟）苯基-4·(3-(5- g同基 -1H，4H-I，2,4i峻基）甲基嗎琳、羥基丙基纖維素作為表面安足劑、蔗糖作為再度分散劑 '纖維素球作為固體支持體以及視軸况為要使用之硫酸月桂酿鋼作為潤滑劑。本發明之特定具體實施例中，醫藥組合物包含化合物 2-(11)-(1_(1〇-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)(4_ 氟）苯基-4-(3-(5-酮基-ih，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉其劑量強度係選自：25毫克、40亳克、80毫克、125毫克、150 毫克、160毫克及250毫克。以藥物物質與表面安定劑之組合總乾重為基準，一或多種表面安定劑濃度為約〇 · 〇 1至約9 0 %，約1至約7 5 %，約1 〇至約6 0 %或約1 0至約3 0 %重量比。以化合物、表面安定劑及其它賦形劑組合之總乾重為基準，化合物 2-(R)-(HR)-(3,5-貳（三氟曱基）·苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1只，41^1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之濃度為約99.99%至約10%，約99%至約25%，約90%至約40%或約9 0 %至約7 0 °/。重量比。表面安定劑之存在量較佳為約0 · 1至約1 0毫克/平方厘米活性成分表面積，或以乾粒子總重為基準，存在量為約 -32- (28) 1249403

0.1至約90%且更佳約5至約5〇%重量比。另外，表面安定劑之存在量為約^20%重量比，較佳約2-1 5%重量比及更佳約3 - 1 0 %重量比。固體支持體之存在量為約G_9G%重量比，較佳約5 8〇% 重量比及更佳約5_60%重量比。較佳固體支持體包括但非限於糖m纖維素、例如微晶纖維素，特別為微晶纖維素球體。再分散劑之存在量為·約0_5〇%重量比，較佳约10·50%重量比及更佳約10-40%重量比。較佳再分散劑包括但非限於糖類例如葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、右旋糖、木糖醇或蔗糖，特佳為蔗糖。潤滑劑之存在量為約0-5%重量比，較佳约〇_2%重量比及更佳約〇]%重量比。較佳潤滑劑包括但非限於硫酸月桂U H氧化滑石、硬脂酸、硬脂酸鎮、硬脂酸鈣及矽膠，特別為硫酸月桂酯鈉。較佳具體實施例中，醫藥組合物包含約0·1至90%重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物Mrwi_(r) (3,5_ 貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）_3_(SH4_氣）苯基·4_(3_(5_酮基-1H，4H'1，2,4-三唑基）甲基嗎啉，以及約〇1至5〇%重量比表面安定劑。本發明之一具體實施例中，醫藥組合物包含具有粒徑小於約400奈米之化合物2训-(叩）-(3,5-武（三氟甲基）-苯基）乙氧基）3 (S)-(4-氟）苯基-4-(3_(5 酮基-ih，4hi2,4_ 三峻基）甲基嗎琳、表面安定劑、再度分散劑、固體支持 1249403 (29)

體以及潤滑劑。本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約重重 Λ 兵有粒位小约 1 000东來七化各物 2-(R)-(l-(RM3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約 1- 20%重量比之表面安定劑；約0-50%重量比之再分散劑 •，約0-90%重量比之固體支持體；以及約0-5%重量比之潤滑劑（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為1〇〇%° 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 2 5 - 5 0 %重量比具有粒徑小於約1 0 0 0奈米之化合物 2- (11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約 5-1 5%重量比之表面安定劑；約0-50%重量比之再分散劑 •，約10-5 0%重量比之固體支持體；以及約0-5%重量比之潤滑劑（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為1〇〇%。本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 5-60%重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約 1-20%重量比之羥丙基纖維素；約10-50%重量比之蔗糖；約5 - 8 0 %重量比之微晶纖維素；以及約〇 - 5 %重量比之硫酸月桂酯鈉（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為 10 0% ° 本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 -34- 1249403 (30)

10-50%重量比具有粒徑小於約1000奈米之化合物 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4- 氟）本卷- 4- (3-()-0冏悬-1H，4H-1，2,4-二士基）甲基喲-计-：约 2-1 5 %重量比之羥丙基纖維素；約10-50%重量比之蔗糖；約5-60%重量比之微晶纖維素；以及約0-2 %重量比之硫酸月桂酯鈉（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為 1 0 0 % « 本發明之另一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 20%重量比之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約4 %重量比之羥丙基纖維素；約2 0 % 重量比之蔗糖；約5 5 %重量比之微晶纖維素；以及約0-1 % 重量比之硫酸月桂酉旨鈉。本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 3 0-45%重量比之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -11411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約5-10%重量比之羥丙基纖維素；約30-45%重量比之蔗糖；約15-20%重量比之微晶纖維素；以及約〇 · 〇 · 5 %重量比之硫酸月桂酯鈉。本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 3 7%重量比之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，4^1-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約7.5%重量比之羥丙基纖維素；約37% 重量比之蔗糖；約1 8 · 2 %重量比之微晶纖維素；以及約 -35- 1249403 (31)

0.3 %重量比之硫酸月桂酯鈉。本發明之一具體實施例係有關醫藥組合物其包含約 j 77〇重重比之化舍物2-(R)-(l-(R)-(：)，3 -貳（二氟甲基）芩基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約7.4%重量比之羥丙基纖維素；約37% 重量比之蔗糖；約1 8 %重量比之微晶纖維素；約0 · 1 %重量比之硫酸月桂酯鈉；以及約〇 . 2 %重量比之微粉化硫酸月桂酯鈉。本發明之一特定具體實施例係有關醫藥組合物其包含約80毫克之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）曱基嗎啉；約1 6毫克之羥丙基纖維素；約8 0毫克之蔗糖；約3 9毫克之微晶纖維素球體；以及約0 · 5毫克之硫酸月桂酯鈉。本發明之一特定具體實施例係有關醫藥組合物其包含約125毫克之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約2 5毫克之羥丙基纖維素；約1 2 5毫克之蔗糖；約6 1毫克之微晶纖維素球體；以及約1 · 1毫克之硫酸月桂酉旨納。本發明之一特定具體實施例係有關醫藥組合物其包含約160毫克之化合物2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 )乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約32毫克之羥丙基纖維素；約1 60毫克之 -36- 1249403 (32)

蔗糖；約7 8毫克之微晶纖維素球體；以及約1毫克之硫酸月桂酯鈉。實施例僅供舉例說明之斤]，耑r解本發明亚非限於此竽實施例所述特定條件或細節。全文說明書中，任何及全部述及可公開取得之文件包括美國專利案皆特別以引用方式併入此處。將以此處揭示之調配物之製備及用途舉例說明本發明。製備2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之奈米粒狀組合物之方法通常包含料漿製備、預先研磨、介質研磨、包衣分散液之製備、伍斯特（Wurster) 管柱包衣、過篩、攙混及包囊。特定製備方法如後： (a) 經由將化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-S 唑基）甲基嗎啉及羥基丙基纖維素-SL分散於水而製備料漿佐劑， (b) 使用水及硫酸月桂酯鈉預先研磨料漿， (c) 介質研磨， (d) 加水及蔗糖而製備包衣分散液， (e) 過濾， (f) 混合， (g) 微晶纖維素球體進行伍斯特包衣， (h) 過篩，

1249403 (i)攙混及添加微粉化硫酸月桂酯鈉， (j )細分材料，以及 (K厂包襄於胗襄。此處所述方法可由熟諳技藝人士用於製備帶有 2-(11)-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之不同劑量強度（例如25毫克、40毫克、50毫克、80毫克、100 毫克、125毫克、150毫克、160毫克及250毫克等）之奈米粒狀組合物。特定藥物膠囊劑調配4 为組成成分化合物化合物化合物化合物 (%填充重量） (毫克） (毫克） (毫克）散裝藥物 37.05 80.0 125.0 160.0 羥基丙基纖維素SL 7.41 16.00 25.00 32.00 硫酸月桂酯鈉NF 0.14 0.30 0.48 0.60 蔗糖NF 37.05 80.0 125.0 160.0 微晶纖維素球體 18.14 39.16 61.21 78.32 微粉化硫酸月桂酯鈉 0.21 0.45 0.67 0.90 膠囊填充重量 215.9 337.4 431.8 35千克（29 wt·%) 2-(R)-(_l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基 )乙氧基）-3-(3)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基-111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉藥物粒子料漿係於1 50升帶有夾套之槽，配備有45度節距之輪機，於羥基丙基纖維素水溶液製備。料漿加熱至約70°C，於該溫度通過線上艾卡工作（Ikaworks) -38- 1249403 (34)

磨機預先研磨而達成平均粒徑小於6 0微米，D 9 〇小於i 5 0 微米。預先研磨後之料漿冷卻至約5 °C。硫酸月桂酯鈉 (S L· s j水落瑕艰加芏經迥頂元听磨之行萊v热後懸净因體使用10升介質磨機（其中填充聚苯乙婦介質），微粉末而製造平均粒子約1 3 8奈米組成之膠體分散液。然後所得膠體分散液經排放且儲存於5 °C。蔗糖水溶液係使用4 5度節距葉片輪機推進器於6 0升槽内製備。可獲得一對一理論重量比蔗糖比2-(rxi-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基·1Η，4Η-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉之定量蔗糖溶液使用45 度節距葉片輪機萊寧（Lightnin)混合機於二個不鏽鋼轉鼓與膠體分散液混合，獲得2 0重量％藥物膠體包衣分散液。然後使用兩批經研磨之批料（步驟1至5 )製備之包衣分散液經線上3 0微米聚乙缔過濾器過濾。進行過濾步騾，去除介質研磨步驟期間產生之任何可能被磨耗的介質。得自兩批研磨後批料之包衣分散液使用三葉片船用推進器莱寧 >昆合機於3 4 7升槽内混合，獲得均勻膠體包衣分散液。包衣分散液使用24吋葛拉特（Glatt)伍斯特包衣管拄噴霧於微晶纖維素（塞爾菲爾（celphere))基質球體至目標增重4 5 0重量％。經過藥物包衣之珠粒使用3 〇吋史維可 (Sweco)篩通過名目8 64微米及1532微米篩，分別去除產生之細粉（<864微米）及聚集體（>1532微米），該等細粉及聚集體係於包衣過程產生。約864微米至約1 532微米之經藥物包覆之珠粒使用300升鮑爾（Bohle)攙混機攙混經噴射 -39-

1249403 (35) 研磨之硫酸月桂酯鈉。由攙混機所得經攙混後且經包衣珠粒視需要排放至各批次及亞批次。亞批；欠攬昆便殊粒填装於哎明膠膠襄，王曰棵填裝重量而獲得1 2 5毫克劑量膠囊。目標填裝重量係以測量檢定分析為基準。包囊係使用寶敘（Bosch)GKF 1 5 00膠囊填裝劑進行，填裝劑配備有丸粒饋送器，對1號膠囊大小設定1 0 毫米之給藥腔室。25毫克、40毫克、50毫克、80毫克、100 毫克、150毫克、160毫克、及250亳克劑受}係以相同方式但使用不同膠囊尺寸及膠囊填裝重量製備。本發明之醫藥組合物可以任一種醫藥可接受性方式权予人類及動物，該等方式例如為經口、經肺臟途徑、經直腸、經腸道外（靜脈、肌肉或皮下）、腦池内、陰道内、腹内、局部（散劑、軟膏劑或滴劑）或呈頰用或鼻用喷霧劑投藥。為了製備固體組合物如錠劑，奈米粒狀組合物混合醫藥調配物例如習知打鍵成分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山术糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、礴酸二辟或樹脂以及其它藥物稀釋劑如水，俾形成含本發明化合物或其無毒醫藥可接受性鹽之均勻混合物之固體預先調配組合物。當述及此等預先調配組合物為均句時’表示活性成分係均勻分散遍佈組合物，因此組合物容易再分成相等有效單位劑型如錠劑、丸劑及膠囊劑。然後固體預先調配組合物再分成前述類型單位劑型，其含有0·1至約500毫克本發明活性成分。新穎錠劑或丸粒劑矸經包衣或以其它方式混料而提供可 -40- 1249403 (36) 獲得長效作用優勢的劑型。例如錠劑或丸粒劑包含内部劑量成分以及外部劑量成分，後者係呈套住前者之封套形式。闲種成分精勝永層分開7賜木眉你用禾到抗於胃崩散· 允許内部成分可維持完整送至十二指腸或延遲釋放。多種可用於此等腸衣層或包衣之材料包括多種聚合物酸，以及聚合物酸與蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之混合物。

用於前述臨床情況及疾病之處理，本發明調配物可經口、局部、腸道外、吸入噴霧或直腸以劑量單位調配物形式投藥，該調配物含有習知無毒醫藥可接受性載劑、佐劑及媒劑。腸道外一詞用於此處包括經皮注射、靜脈、肌肉、胸骨内注射或輸注技術。本發明醫藥組合物可用於個體治療及預防多種臨床疾病，該等臨床疾病之特徵為存在有過量速激肽活性，特別物質P活性。如此過量速激肽活性特別物質P活性涉及多種中樞神經系統病症。此等病症包括情緒障礙如憂#症及特別憂鬱病症，例如單次發作型或復發型重大憂鬱症以及 4 心理沮喪障礙或兩極性病症例如兩極性I病症、兩極性π φ 病症以及循環週期性躁鬱症；焦慮病症例如帶有或未帶有輸血恐懼症之恐慌病症、未帶有恐慌病症病史之輸血恐懼症、特殊恐懼症例如特定動物恐懼症、社交恐懼症、強迫思考與強迫行為障礙、壓力障礙包括創傷後壓力障礙以及 1 急性壓力障礙及全身性焦慮症候；精神分裂及其它精神病 1 症例如精神病症、情感分裂障礙、幻覺障礙、短時間精神病、分配型精神障礙及帶有幻覺或欣快感之精神病症；譫 -41 - (37) 1249403 妄、健忘及失眠以及其它認知或神經默氏扁、本生、义化病症例如阿茲海 '褐、老年痴呆、阿茲海默氏型痴它痴呆例如因…、頭…、帕*、血管性：呆及其瑪、皮克氏病、庫賈氏病、或因多重：：两了丁·氏金森庆/%甘、涡因導致之痴呆；帕林氏病及其它錐體外運動障礙氈胳^ 如服用藥物誘生的運動障礙例如精神抑制劑謗生之帕金 4Λ %病、精神抑制劑誘生足惡性症候群、精神抑制劑謗生之各ι ^ . 〜性肌張力不足、籍神抑制劑誘生之急性靜坐不能、精神潘 .抑制劑誘生之遲發型 :動困難以及藥物誘生之姿勢性震麵；物質相關病症，其 :因係來自於酒精、安非他命(或安非他命類物質)、咖啡払陡慼物*、吸入劑及噴霧劑的推進劑、尼古丁、鸦片類、苯基甘胺苯胺衍…鎮定劑、催眠劑、及解焦慮劑；該等物質誘生的病症包括依賴性及藥物濫用、中毒、戒斷症狀、中毒性譫妄、戒斷性譫妄、持續性痴呆、精神障礙、情緒障礙、焦慮障礙、性交功月匕異常以及睡眠障礙；癲癇；唐氏症候群；脫髓鞘病例如 MS及ALS以及其它神經病理障礙例如周邊神經病變如糖尿病性及化學治療誘生之神經病變以及疱疹後神經痛、三叉神經痛、弓形或肋間神經痛及其它神經痛以及因急性或慢性腦血管損傷導致之腦血管病症，例如腦梗塞、下腔出血或腦水腫。速激肽活性，特別物質p活性也涉及痛覺與疼痛。本發明調配物可用於預防或治療其中以疼痛為主之疾病及病情，包括軟組織及末梢神經損傷例如急性外傷、骨關節炎 -42-

1249403 (38) 、類風濕痛、脊柱燒燙傷；面痛例如經及神經之疼痛，神經病變根受損及神經系統、坐骨神速激肽病，特別I 呼吸道疾及氣喘、例如發炎關節炎、例如毒長細胞增殖膚疾病例疹樣皮炎速激肽括乳癌、速激肽 (GI)病症性關節炎、肌肉骨骼痛，特別外傷後之肌肉骨骼痛、肌筋膜痛症候群、頭痛、外陰切開術痛、及深部及内臟疼痛例如心贓痛、肌内痛眼痛、π 牙痛、腹痛、婦科疼痛例如痛經以及勞力痛；神根受損相關的疼痛，例如周邊神經系統病症相關例如神經捕捉及臂神經叢的撕裂傷、截肢、周邊、抽動性三叉神經痛、非典型性顏面疼痛、神經蜘蛛膜炎；癌瘤引起的疼痛俗稱為癌症痛；中樞疼痛例如因脊索或腦幹受損引起的疼痛；下背痛經痛、關節強直性脊椎炎、痛風及疤痕痛。拮抗劑及特別物質Ρ拮抗劑也可用於治療呼吸疾 I黏液分泌過量相關的呼吸疾病例如慢性阻塞性病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維變性成人呼吸窘迫症候群、及支氣管痙攣；發炎疾病性腸病、乾癬、纖維變性、骨關節炎、類風濕性搔癢及曬傷；過敏症例如濕疹及鼻炎；過敏病症春藤；眼科疾病如結膜炎、春季型結膜炎等；與相關的眼科疾病如增殖性玻璃體視網膜病變；皮如接觸性皮炎、異位性皮炎、蓴麻疹以及其它濕〇拮抗劑，特別物質Ρ拮抗劑也可用於治療腫瘤包神經節母細胞瘤及小細胞腫瘤例如小細胞肺癌。拮抗劑，特別物質Ρ拮抗劑也可用於治療胃腸道包括胃腸道發炎病症及疾病如胃炎、胃十二指腸 -43- (39) . 1249403 潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤、内瘍性結腸炎、克隆氏症、也„經元控制引發的障礙、潰十生 ng» « 、延遲性或頂期性Pg吐症候群及嘔吐包括急性 1口囚1匕广_ ^ 毒性或細菌性感染、懷单一子潦、插剞，每泉病暈、頭昏及梅尼爾氏病、、’’二障礙例如動暈症、眩子術、偏殖、、不良、、反胃、胃灼熱例如陣發型、夜以及消化不良謗生之P區吐。食道逆流病、胃酸性、、备仆、痛、顱内壓改變、胃 Θ 不良、$ 、 w 、或酿酒、胃酸過多間型或 t物誘發型胃灼熱速激肽拮抗劑，特別物：貝r才口抗劑A - 它病情包括與壓力相關之身c iA可用於治療多種其如肩/手症候群；不良柯& 、 &射性交感神經萎縮例民〖生免疫反應例如敕免疫增強或免疫壓抑柏關、移植組織排斥以及相關的疾病例如 ;由於細胞激肽化學产症道t 系統性紅斑性狼瘡 σ席爷致之血製涂、例如膀胱炎、膀胱迫尿肌反射亢進，漏、漏、膀胱功能障礙膠原病如硬皮病及嗜伊紅性片吸蟲及尿失禁；纖維硬化及管痙攣疾病引起的血流障礙，例如竭；因血管擴散以及血偏頭痛及雷氏病；以及前述任一種疾Ά痛、血管性頭痛、或痛覺，特別偏頭痛之疼痛傳導。$促成或關聯之疼痛本發明 < 醫藥組合物也可用於治療< 別用於治療術後疼痛與術後鳴心及:區：述病情的組合，特本發明《醫藥組合物特別可用於治:、且口延通科七π #π 療Ρ區吐，包括急性、 I遲性或預期性嘔吐例如因化學治、前# I 1$ ^ \ 4 、輻射、毒素、懷孕誘發β。f # 痛、以及顱内壓變化 1 &吐取特別本發明之醫藥組人仏 °物可用於治療因抗 -44- 1249403

(40) 腫瘤劑（細胞毒劑）謗生的嘔吐’包括例行用於癌症化學治療之藥劑謗發的嘔吐；以及其它藥劑例如羅利普安 (r ο 11 p r a m )游生的喔吐v 此等化學治療劑例如包括燒化劑例如伸乙基亞胺化合物、燒基磺酸酯，以及其它具有烷化作用之化合物例如亞硝基脲類、西伯丁（cisplatin)及達卡巴辛（dacarbazine); 抗代謝劑例如葉酸、嘌呤或喊啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑例如長春花生物驗及鬼臼毒竹生物,·以及細胞毒性抗生素。常用之化學治療劑包括西伯丁、達卡巴辛（DTIC)、達提話 Μ 素（dactinomycin)、麥克維薩敏（mechlorethamine)、史翠普妥左辛（streptozocin)、賽克羅佛斯法米德 (cyclophosphamide)、卡寧思丁（carniustine)(BCNU)、羅謬思丁（lomustine)(CCNU)、朵索路冰辛（d oxorubicin)( Μ 黴素（adriamycin))、道諾路冰辛（daunorubicin)、普卡巴辛（procarbazine)、米妥黴素（mit〇mycin)、赛塔拉賓 (cytarabine)、伊妥普賽（et〇p〇side)、米索脆赛 (methotrexate)、5 -尿口密淀、維布拉司丁（vinblastine)、維庫司丁（vincristine)、布里黴素（bl eomycin)、克羅朗布西 (chlorambucil) ° 本發明之醫藥組合物也可用於治療因輻射包括放射線治療例如癌症謗生之嘔吐；以及用於治療術後噁心及嘔吐。需了解本發明化合物連同其它治療劑可呈組合製劑用於同時、分開或循序用以緩解嘔吐或術後噁心及嘔吐。本發明之又一特色包含本發明化合物組合5-HT3拮抗劑 -45-

1249403 (41) 例如歐丹司壯（ondansetron)、革尼司壯（granisetron)、或左皮司壯（tropisetron)，或其它止吐藥物例如多巴胺拮抗劑如木女可雖屮白夺 (nictuulupiaiiiidc)戍禾派编束 (domperidone)或GABAb受體促效劑例如巴可羅芬 (baclofen)。此外本發明之醫藥組合物單獨或組合一或多種其它止吐治療劑可組合其它抗炎性皮質類固醇投藥，該等皮質類固醇例如為德沙美沙松（dexamethasone)、貝它美沙松（betamethasone)、脆恩西諾隆（triamcinolone)、丙讀酉同化物、福尼索棟（flunisolide)、布德索奈（budesonide) J 等。以德沙美沙松（迪卡宗（DecadronTM))為特佳。此外本發明之醫藥組合物可組合化學治療劑例如烷化劑、抗代謝劑、有絲分裂抑制劑或細胞毒性抗生素等前述藥劑投藥。通常目前可利用之已知可用於此等組合用藥之治療劑劑型皆適合使用。本發明之醫藥組合物特別可用於治療疼痛或痛覺及/或疼痛或痛覺相關之發炎及障礙例如神經病變如糖尿病及翁化學治療誘生之神經病變、治療後神經痛及其它神經痛、籲氣喘、骨關節炎、類風濕性關節炎及頭痛包括偏頭痛、急性或慢性張力性頭痛、叢發性頭痛、顳顎關節痛、以及上領竇痛。本發明之醫藥組合物特別可用於治療憂鬱症包括憂鬱病症例如單次發作型或復發型重度憂鬱病症以及心理沮喪障礙、憂鬱性神經官能症 '以及神經官能性憂鬱症；憂费特質性憂鬱症包括食欲缺乏、體重減輕、失眠、以及過 -46- 1249403 (42)

早醒轉以及精神運動遲滯；非典型性憂鬱症（或反應性憂蕾症）包括食欲增加、嘻眠、精神運動激躁或激動不安、焦愿、以及恐懼症，字郎性發作型骑技或雨桓灶病症成踩費症例如兩極性I型病症、兩極性11型病症以及循環型精神病症。本發明之又一方面包含使用本發明之醫藥組合物用以達成時間生物學影響（心臟節律相移影響），改善病人的心臟節律病症。本發明進一步係有關使用本發明之醫藥組合物用以阻斷光線對病人造成的相移作用。本發明進一步係有關使用本發明之醫藥組合物促進或改良睡眠品質，特別提高睡眠效率，增強睡眠的維持以及用於病人預防及治療睡眠病症與睡眠障礙。較佳具體實施例中，本發明提供一種將心臟節律之相位前進或相位延遲之方法，包含對個體投予適量本發明醫藥組合物或其醫藥可接受性鹽。本發明進一步係有關使用本發明之醫藥組合物或其藥物可接受性鹽用於提升或改良睡眠品質以及預防與治療病人之睡眠病症及睡眠障礙之用途。特別本發明提供一種經由提高睡眠效率與增強睡眠的維持而提升或改良睡眠品質之方法。特別本發明提供一種用於病人預防及治療睡眠病症及睡眠障礙之方法，該方法包含投予本發明之醫藥組合物或其醫藥可接受性鹽。本發明可用於治療睡眠病症包括引發睡眠與維持睡眠病症（失眠症）（「DIMS」），DIMS 的起因係由於身心症起因、精神病（特別因焦慮）造成、藥 -47-

1249403⑼ 物及酒精的使用及濫用造成（例如於戒斷階段）、童年發作型DIMS、夜間肌肉痙攣、以及腿抽動不安以及常見於老化造成之非狩吳怔K L· Μ障礙包枯大歌及纖维肌内痛 - 本發明之醫藥組合物可以可提供最理想醫藥效果之劑量投予需要此種治療之病人（動物及人類）。需了解任何特定用途所需使用之劑量可依病人改變，不僅於特定醫藥組合物或選用之組合物相關，同時也於投藥途徑、接受治療的情況性質、病人年齡及情況、同時投藥或病人使用之特殊飲食以及其它熟諳技藝人士了解的因素決定，適當劑量最終將由臨床醫師裁量決定。速激肽過量造成病症之治療中，適當劑量為約每曰 0.0 0 1至5 0毫克/千克，特別約每曰0 · 〇 1至約2 5毫克/千克例如0.0 5至約1 0毫克/千克。例如於有關痛覺的神經傳導相關病情的治療，適當劑量為約每曰0.001至25毫克/千克，較佳約每曰0.005至10毫克 /千克，及特佳約每日0.005至5毫克/千克。醫藥組合物可以每日1至4次且較佳每日1次或2次之用法投予。治療嘔吐時，適當劑量為約每日〇 · 〇〇 1至1 0毫克/千克，較佳約每曰0.005至5毫克/千克，及特別為每曰〇·〇1至3毫克/千克。例如醫藥組合物可以每日1至4次且較佳每曰1 次或2次以25毫克、40毫克、80毫克、100毫克、125毫克、150毫克、160毫克、250毫克等劑量強度投藥。治療精神病症時，適當劑量為約每日0.001至10毫克/千克，較佳約每曰0.005至5毫克/千克，及特別為每曰〇·〇1 1249403 (44)

至3毫克/千克。醫藥組合物可以每日1至4次且較佳每曰！次或2次之用法投藥。例如醫藥組合物可以每日1至4次且較住母口 1次或2 /大以2 5笔克-4 0，笔充’ 0 0，笔尤 1 〇〇亳克、125毫克、150毫克、160毫克、250毫克等劑量強度投藥。本發明進一步提供用以治療之本發明醫藥組合物。根據又一或另一特色，本發明提供一種本發明之醫藥組合物用以製造速激肽特別物質P過量相關生理障礙治療用藥之用途。本發明也提供一種治療或預防與速激肽特別物質p 過量相關之生理病症之方法，該方法包含對有需要之病人投予速激肽減少用量之本發明之醫藥組合物。虚根據本發明之又一特色，需要使用本發明之醫藥組合物 2 P或多種其它適合用於治療該特殊疾病之藥理活性劑 =組合治療前述任一種疾病。本發明之醫藥組合物及其它 :理活性劑可同時、循序或組合投予病人。例如醫藥組合 5可直接組合其它活性劑；或可於投予其它活性劑之前、问時或隨後投藥。通常以可同時使用於此種組合物之已知治療劑劑型為適合。製2如本發明之醫藥組合物可連同另_種治療劑呈組合齊^用以同時、分開、或循序用於緩解嘔吐。此種組合製與/如係呈雙包形式。較佳組合包含本發明之醫藥組合物 =化學治療劑例如烷化劑、抗代謝劑、有絲分裂抑制劑或、、’田胞毒性抗生素等說明如前。其^於預防或治療嘔吐，本發明之醫藥組合物可額外包含 ”匕止吐劑特別5HT3受體拮抗劑例如歐丹司壯、革尼司 -49- 1249403

(45) 壯、左皮司壯、迪卡壯（decadron)、及薩提司壯（zatisetron) 或GABAB受體促效劑例如巴可羅芬。同理，用於預防或療偏頊痛，+發明之醫莱組舍物可韻外包含共亡抗鵂頊痛劑例如麥角胺類或5HT!促效劑特別舒馬翠普坦 (sumatriptan) 〇需了解用於治療或預防偏頭痛，本發明之醫藥組合物可額外包含其它抗偏頭痛劑例如麥角胺類或5 HT!促效劑，特別舒馬翠普坦、那拉翠普坦（naratriptan)、左馬翠普坦 (zolmatriptan)、或瑞沙翠普坦（rizatriptan)。需了解用於治療或預防疼痛或痛覺或發炎疾病，本發明之醫藥組合物可額外包含抗炎劑或止痛劑例如鴉片促效劑、脂肪氧合酶抑制劑例如5 -脂肪氧合酶抑制劑、環氧合酶抑制劑如環氧合酶-2抑制劑、介白質抑制劑如介白質-1 抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑、非類固醇抗炎劑或細胞激肽抑制作用抗炎劑例如下列醫藥組合物如乙酿胺芬（acetaminophen)、阿斯匹靈 (asprin)、可待因（codiene)、芬塔尼（fentanyl)、伊布普芬 (ibuprofen)、因朵美沙辛（indomethacin)、卡妥羅拉 (ketorolac)、嗎啡、那普辛（naproxen)、芬那西丁 (phenacetin)、皮羅西肯（piroxicam)、類固醇止痛劑、蘇芬塔尼（sufentanyl)、桑林戴（sunlindac)、提尼戴（tenidap) 等。同理，本醫藥組合物可額外包含疼痛緩解劑；增強劑例如咖啡因、H2·拮抗劑、西米希康（simethicone)、氫氧化鋁或氫氧化鎂；解除充血劑如苯基麻黃鹼、苯基丙醇胺 •50- 1249403 (46)

、假麻黃驗、奥克希美塔左靈（oxymetazoline)、腎上腺素、那法左靈（naphazoline)、赛隆美塔左靈（xyi〇inetazoliiie) 、晋痕倚四A ( p 1 U p y 1 L· C Λ。diiu。）或左波么氧麻黃磁：止咳劑例如可待因、氫基可待因酮、卡米芬（caramiphen)、卡伯塔普坦（carbetapentane)、或德左美索方 (dextramethorphan)；利尿劑以及鎮定性或非鎮定性抗組織胺。於本發明之又一或另一特色，提供一種產物包含本發明醫藥組合物以及止痛劑呈組合製劑用於同時、分開或循序用以治療或預防疼痛或痛覺。需了解用於治療憂鬱症或焦慮，本發明之醫藥組合物可額外包含其它抗憂#劑或抗焦慮劑。適當類別之抗憂鬱劑包括新腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOIs)、可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMAs)、血清素及新腎上腺素再吸收抑制劑（SNRIs)、親皮質素釋放因子 (CRF)拮抗劑、α -腎上腺素受體拮抗劑以及非典型性抗鬱劑。適當新腎上腺素再吸收抑制劑包括第三級胺三環化合物以及第二級胺三環化合物。第三級胺三環化合物之適當範例包括：阿米翠泰林（amitriptyline)、可羅米普明 (clomipramine)、朵希平（d〇xepin)、伊米普明（imipramine) 及翠米普明（trimipramine)及其醫藥可接受性鹽。第二級胺三環化合物之適當範例包括··阿默薩平（am〇xapjne)、迪希普明（desipramine)、馬普泰林（mapr〇tUilie)、諾翠泰林 1249403 (47)

(nortriptyline)及普翠泰林（Pr〇triptyline)及其醫藥可接受性鹽。適當選擇性血清素再吸收抑制劑包括：福希丁 (fluoxetine)、福維陸明（flUVUAamin©) - +6 i^T x^t 丁 (paroxetine)、色壯林（sertraline)及其醫藥可接受性鹽β 適當單胺氧化酶抑制劑包括：伊索卡伯薩西 (isocarboxazid)、芬尼辛（phenelzine)、左奈赛普明 (tranylcypromine)及席里吉林（selegiline)及其醫藥可接受性鹽。適當可逆性單胺氧化酶抑制劑包括：默可羅比麥 (moclobemide)及其醫藥可接受性鹽。適合用於本發明之血清素及新腎上腺素再吸收抑制劑包括：凡拉法辛 (venlafaxine)及其醫藥可接受性鹽。適當非典型性抗#劑包括布普皮恩（bupropion)、經、尼法左東（nefazodone)、壯左東（trazodone)、維洛薩辛（viloxazine)及其醫藥可接受性鹽。適當類別之抗焦慮劑包括苯并二氮雜庚環類及 5-HT1A促效劑或拮抗劑特別5-HT1A部分促效劑及親皮質素釋放因子（CRF)拮抗劑《適當苯并二氮雜庚環類包括阿爾普左蘭（alprazolam)、可羅戴西普赛（chlordiazepoxide) 、可羅那西潘（clonazepam)、可羅拉西派特（chlorazepate) 、戴西潘（diazepam)、哈拉西潘（halazepam)、羅拉西潘 (lorazepam)、奥薩西潘（〇xazepam)、派西潘（prazepam)及其醫藥可接受性鹽。適當5-HT1A受體促效劑或拮抗劑特別包括5-111'1八受體部分促效劑布斯皮隆（bUSpir〇ne)、富萊辛諾沙（flesinoxan)、吉皮隆（gepirone)、伊普沙皮隆 (ipsapirone)及其醫藥可接受性鹽。 -52- 1249403 (48) 因此於本發明之又一特色，提供一種醫藥組合物包含本發明之奈米粒狀組合物以及一種抗鬱劑或抗焦慮劑連同玉少種醫莱可按文性裁劑或滅7Τ>劑- 本發明之又一或另一特色，提供一種產物包含本發明之奈米粒狀組合物以及一種抗鬱劑或抗焦慮劑呈組合製劑供同時、分開或循序用以治療或預防憂鬱症或焦慮。需了解用於治療或預防飲食障礙包括肥胖、神經性貪食症以及強迫性飲食障礙，本發明組合物可額外包含其它食欲減退劑。需了解當使用此處所述之任一種組合時，本發明之醫藥組合物及其它活性劑將在一段合理時間内投予病人。醫藥組合物可置於相同醫藥可接受性載劑因而同時投予。醫藥組合物可置於分開醫藥載劑例如習知口服劑型而同時投予。「組合」一詞也表示醫藥組合物係呈分開劑型提供而同時投予。因此舉例言之，一種活性成分可呈錠劑投予，然後在一段合理時間内可呈口服劑型如錠劑或快速溶解之口服使用劑型投予第二種活性成分。「合理時間」一詞表示不超過約1小時時間。換言之例如若第一活性成分係呈錠劑提供，則在1小時内需於同型劑型或於另一種可提供藥物之有效輸送之劑型而投予第二活性成分。 -53-

Claims

I249H5282號專利申請案，文，丰·樁專利·範要替接本(與寺12月）

拾、申請專利範圍: 甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氣）苯基-4-(3-(5 -酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉化合物，或其醫藥可接受性鹽，化合物之表面上吸附至少一種表面安定劑，而其數量係足以維持有效平均粒徑小於約1 〇〇〇奈米。 2 ·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該奈米粒子具有有效平均粒徑小於約400奈米。 3 .如申請專利範圍第2項之組合物，其中該奈米粒子具有有效平均粒徑小於約2 5 0奈米。 4.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該表面安定劑係選自羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基纖維素-超低黏度、羥基丙基纖維素-低黏度、聚乙稀基吡咯啶酮、環氧乙烷與環氧乙烷之嵌段共聚物、磺基丁二酸鈉二辛酯以及硫酸月桂酯鈉。 5 ·如申請專利範圍第3項之組合物，其中該表面安定劑為羥基丙基纖維素-超低黏度或硫酸月桂酯鈉。 6. 一種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之奈米粒狀組合物以及一種醫藥可接受性載劑。 7. 一種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之奈米粒狀組合物其已經噴乾或噴塗於固體支持體上。 82179-941226.doc 1249403

8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中該固體支持體係選自微晶纖維素球體、糖-澱粉球體以及乳糖球體。 9. 一種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含具有粒徑小於約4 0 0奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5 -武（三氟甲基）-苯基）乙氧基 )-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4-(3-(5-酮基 _1H54H-152,4-三唑基 )甲基嗎啉、表面安定劑、再度分散劑及一種固體支持體。 1 0. —種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含約5 - 6 0 %重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約1-20%重量比之表面安定劑；約〇 - 5 0 %重量比之再分散劑；約0 - 9 0 %重量比之固體支持體；以及約0 - 5 %重量比之潤滑劑（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為100%。 1 1 . 一種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含約2 5 - 5 0 %重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1氏411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約5-15%重量比之表面安定劑；約0 - 5 0 %重量比之再分散劑；約1 0 - 5 0 %重量比之固體支持體；以及約〇 - 5 %重量比之潤滑劑（並未排除其它成分），其中全部成分之總和為1 〇〇%。 82179-941226.doc -2- 1249403

1 2. —種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含約5 - 6 0 %重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(1〇-(1-(11)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -111，411-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約1-20%重量比之羥丙基纖維素；約10-50%重量比之蔗糖；約5-80%重量比之微晶纖維素；以及約0 - 5 %重量比之硫酸月桂酯鈉 (並未排除其它成分），其中全部成分之總和為100%。 1 3 . —種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含約10-50%重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(RMl-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約2-15%重量比之羥丙基纖維素；約10-50%重量比之蔗糖；約5-60%重量比之微晶纖維素；以及約0-2%重量比之硫酸月桂酯鈉 (並未排除其它成分），其中全部成分之總和為100%。 1 4. 一種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含約30-45 %重量比具有粒徑小於約1 000奈米之化合物2-(RMl-(R)-(3,5-貳（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4-氟）苯基-4-(3-(5-酮基 -1H，4H-1，2,4-三唑基）甲基嗎啉；約5-10%重量比之羥丙基纖維素；約3 0-4 5 %重量比之蔗糖；約1 5-20%重量比之微晶纖維素；以及約0 - 0 · 5 %重量比之硫酸月桂酯納。 82179-941226.doc 1249403

1 5 · —種於受體位置拮抗物質P效果或阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1項之組合物其數量係可有效拮抗物質P於其受體位置之效果。 1 6. —種治療憂鬱症之醫藥組合物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之組合物。 1 7 · —種治療或預防焦慮之醫藥組合物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之組合物。 1 8 · —種治療或預防嘔吐之醫藥組合物，包含有效量之如申請專利範圍第1項之組合物。 82179-941226.doc 4-