[go: up one dir, main page]

ME00450B - Farmaceutska nanopartikulatna smješa antagonista receptora za tahikinine - Google Patents

Farmaceutska nanopartikulatna smješa antagonista receptora za tahikinine

Info

Publication number
ME00450B
ME00450B MEP-2008-684A MEP68408A ME00450B ME 00450 B ME00450 B ME 00450B ME P68408 A MEP68408 A ME P68408A ME 00450 B ME00450 B ME 00450B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
phenyl
pharmaceutical
less
particle size
weight
Prior art date
Application number
MEP-2008-684A
Other languages
English (en)
Inventor
William H Bosch
Elaine Liversidge
Suhas D Shelukar
Karen C Thompson
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23331619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00450(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of ME00450B publication Critical patent/ME00450B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nove faremaceutske smješe jedinjenja 2-(R)-(1(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metilmorfolin. Farmaceutske smješe ovog pronalaska korisne su za liječenje ili prevencijuoboljenja kao što su psihijatrijska oboljenja uključujući depresiju i anksioznost, inflamatornaoboljenja i emezis.

Description

OSNOVA PRONALASKA
Supstanca P je prirodni undekapeptid koji pripada tahikininskoj porodici peptida, tako nazvanoj zbog svog brzog kontraktilnog dejstva na ekstravaskulamu glatku muskulaturu. Tahikinini se odlikuju konzervisanom karboksi-terminalnom sekvencom. Pored SP (substance P, supstanca P) poznati tahikinini sisara obuhvataju neurokinin A i neurokinin B. Po sada važećoj nomenklaturi, receptori za supstancu P, neurokinin A i neurokinin B označavaju se kao neurokinin-1 (NK-1), neurokinin-2 (NK-2) i neurokinin-3 (NK-3), respektivno.
Prikazivani su dokazi o korisnosti antagonista receptora za tahikinine kod bola, glavobolje, specijalno migrene, Alzheimer-ove bolesti, multiple skleroze, ublažavanja tegoba prilikom odvikavanja od morfina, kod kardiovaskularnih pramena, edema, kao što je edem izazvan termalnom povredom, hroničnih zapaljenskih oboljenja kao što je reumatoidni artritis, astme/bronhijalne hiperreaktivnosti i drugih respiratornih oboljenja uključujući alergijski rinitis, inflamatomih oboljenja creva uključujući ulcerativni kolitis i Chron-ovu bolest, povreda oka i očnih zapaljenskih oboljenja, proliferativne vitreoretinopatije, sindroma iritabilnog kolona i poremećaja funkcije mokraćne bešike uključujući cistitis i hiperrefleksiju detrusora mokraćne bešike.
Pored toga, sugerisano je da su antagonisti receptora za tahikinine korisni kod sledećih oboljenja: anksioznosti, depresije, distimičnih oboljenja, hroničnog opstruktivnog oboljenja disajnih puteva, bolesti preosetljivosti na pr. "otrovni bršljan", vazospastićkih oboljenja kao angina i Reynauld-ova bolest, oboljenja veziva i kolagena kao skleroderma i eozinofilna fasciolijaza, refleksne simpatičke distrofije kao što je sindrom rame/šaka, bolesti zavisnosti kao što je alkoholizam, somatskih oboljenja vezanih za stres, neuropatije, neuralgije, poremećaja vezanih za pojačanje ili supresiju imunog odgovora kao što je sistemski lupus eritematozus, očnih oboljenja kao konjuktivitis, vemalni konjuktivitis, i slično i kožnih oboljenja kao kontaktni dermatitis, atopički dermatitis, utrikarija i drugi ekcematoidni dermatitis.
Sa ciljem efikasnijeg lečenja različitih oboljenja i poremećaja, pokušavalo se sa obezbeđivanjem antagonista receptora za supstancu P i druge tahikininske peptide. Posebno, PCT Publication No. WO 94/00440, EPO Publication No. 0, 577, 394, PCT Publication No. WO 95/16679, U. S. Patent No. 5, 719, 147 i U. S. Patent No. 6. 096, 742 otkrivaju određena morfolinska i tiomorfolinska jedinjenja kao antagoniste supstance P. Preciznije, jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin otkriveno je kao naslovno jedinjenje Primera 75 iz U. S. Patent No. 5, 719, 147.
Nanopartikulatne smeše, prvo opisane u U. S. Patent No. 5, 145, 684, su čestice koje se sastoje od slabo rastvorljivih terapeutskih ili dijagnostičkih sredstava koja na svojoj površini imaju adsorbovan površinski stabilizer koji nije unakrsno povezan. Ova i kasnije reference ne opisuju nanopartikulatne smeše koje uključuju 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)feniI)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo) metilmorfolin.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se bavi novim farmaceutskim smešama jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolojmetilmorfolin. Farmaceutske smeše ovog pronalaska korisne su za tečenje ili prevenciju oboljenja kod kojih je korisna upotreba antagonista receptora za tahikinine, uključujući oboljenja centralnog nervnog sistema kao što su psihijatrijski poremećaji na pr. depresija i anksioznost, zapaljenska oboljenja i emezis. Prednost ove farmaceutske smeše u odnosu na druge poznate farmaceutske smeše 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolina ogleda se u povećanoj oralnoj bioraspoloživosti.
OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na nove farmaceutske smeše jedinjenja 2-(R)-( 1 -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin i postupak za pripremu ovih farmaceutskih smeša.
Jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin ima strukturu:
i antagonist je receptora za tahikinine koristan za lečenje oboljenja kod kojih je korisna upotreba antagonista receptora za tahikinine, i koja uključuju oboljenja centralnog nervnog sistema kao što su psihijatrijski poremećaji na pr. depresija i anksioznost, zapaljenska oboljenja i emezis.
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše u kojima se upotrebljavaju nanopartikulatne smeše jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)-metilmorfolin. Nanopartikulatne smeše uključuju jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin i bar jedan površinski stabilizer adsorbovan na površini jedinjenja.
Drugi aspekt pronalaska odnosi se na farmaceutske smeše koje uključuju nanopartikulatnu smešu jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin. Farmaceutska smeša uključuje jedinjenje 2-(R)-(l -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin, bar jedan površinski stabilizer adsorbovan na površini leka, i farmaceutski prihvatljivi nosač, kao i bilo koje željene ekscipijente.
Aplikanti su neočekivano pronašli da suspenzija, disperzija ili čvrsta dozna formulacija 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolina, sa veličinom čestica manjom od oko 1000 nm, i površinskim stabilizerom (e. g. hidroksipropil-celuloza), značajno poboljšavaju bio-raspoloživost jedinjenja.
Predmetni pronalazak obezbeđuje nanopartikulatnu smešu (/. e. "nanopartikule") koja uključuje jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, jedinjenje ima na svojoj površini adsorbovan površinski stabilizer u količini dovoljnoj da održi efektivnu prosečnu čestičnu veličinu manju od oko 1000 nm, poželjno manju od oko 400 nm, poželjnije, manju od oko 2S0 nm, i najpoželjnije manju od oko 100 nm. Jedinjenje koje ima površinski stabilizer adsorbovan na svojoj površini kako bi se održala efektivna prosečna čestična veličina manja od oko 1000 nm (poželjno, manja od oko 400 nm, poželjnije manja od oko 230 nm, i najpoželjnije manja od oko 100 nm) ovde se takođe označava kao "nanopartikule" aktivnog sastojka ili "nanopartikulatne čestice leka".
Jedan vid pronalaska čini nanopartikulatna smeša u kojoj je površinski stabilizer odabran između HPC, HPMC, HPC-SL ili HPC-L.
U drugom aspektu pronalaska, nanopartikule imaju bar jedan dodatni površinski stabilizer adsorbovan na površini aktivnog sastojka.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje čvrstu doznu nanopartikulatnu smešu koja uključuje ove nanopartikule.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku disperziju koja uključuje tečni disperzioni medijum i gore opisane nanopartikule dispergovane u njemu. Pojmovi "disperzija" ili "suspenzija" su sinonimi i ovde se koriste zamenjujući jedan drugoga i odnose se na formulaciju u kojoj nanopartikule aktivnog sastojka ostaju suspendovane nerastvorene u tečnosti kao što je voda.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke spravljanja nanopartikulatne smeše jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa bar jednim površinskim stabilizerom adsorbovanim na površini jedinjenja. Takav postupak uključuje dovođenje u kontakt jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa bar jednim površinskim stabilizerom za vreme i pod uslovima dovoljnim za dobijanje smeše nanopartikula/površinski stabilizer. Površinski stabilizeri mogu da se dovedu u kontakt sa jedinjenjem pre, tokom ili posle redukcije veličine jedinjenja.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na postupke lečenja koji uključuju primenu kod pacijenta kome je to potrebno, terapijski efikasne količine farmaceutske smeše prema predmetnom pronalasku.
Nanopartikulatne smeše predmetnog pronalaska uključuju jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin koje ima bar jedan površinski stabilizer adsorbovan na svojoj površini. Nanopartikulatne smeše imaju efektivnu prosečnu čestičnu veličinu manju od oko 2000 nm. Poželjno, efektivna prosečna čestična veličina je manja od oko 1S00 nm, manja od oko 1000 nm, manja od oko 800 nm, manja od oko 600 nm, manja od oko S00 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 2S0 nm, manja od oko 100 nm, ili manja od oko 30 nm. Ovde korisni površinski stabilizeri fizički prianjaju za površinu jedinjenja, ali ne reaguju hemijski sa lekom ili sami sa sobom. Pojedinačno adsorbovani molekuli površinskog stabilizera suštinski su slobodni od međumolekulskih unakrsnih spojeva.
Predmetni pronalazak takođe uključuje nanopartikulatne smeše koje imaju bar jedan površinski stabilizer adsorbovan na svojoj površini, formulisane u smeše zajedno sa jednim ili više netoksičnih fiziološki prihvatljivih nosača, adjuvansa, ili prenosnika, zajedno označenih kao nosači. Smeše mogu da se formulišu za parenteralnu injekciju, oralnu primenu u čvrstoj ili tečnoj formi, rektalnu ili površinsku primenu, primenu u vidu aerosola, i slično.
Nanopartikule pronalaska uključuju jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin. Jedinjenje postoji ili kao diskretna kristalinska faza ili kao amorfna faza. Kristalinska faza se razlikuje od nekristalinske ili amorfne faze koja rezultira iz precipitacionih tehnika.
Veruje se da korisni površinski stabilizeri, koji su poznati u struci i opisani na primer u U. S. Patent No. 5, 143, 684, uključuju one koji fizički prianjaju za površinu aktivnog sredstva ali se ne vezuju hemijski ili interaguju sa aktivnim sredstvom. Površinski stabilizer je adsorbovan na površini jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil) etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin u količini dovoljnoj da održi efektivnu prosečnu čestičnu veličinu manju od oko 2000 nm, za aktivno sredstvo. Pored toga, pojedinačno adsorbovani molekuli površinskog stabilizera su suštinski slobodni od međumolekulskih unakrsnih spojeva. U smešama i postupcima pronalaska mogu da se upotrebe dva ili više površinska stabilizera.
Pogodni površinski stabilizeri poželjno mogu da se odaberu između poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju različite polimere, oligomere male molekulske težine, prirodne proizvode, i surfaktante. Poželjni površinski stabilizeri uključuju nejonske i jonske surfaktante.
Reprezentativni primeri površinskih stabilizera uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatidi), dekstran, akacijinu smolu, holesterol, tragantovu smolu, stearinsku kiselinu, benzalkonijum-hlorid, kalcijum-stearat, glicerol-monostearat, cetostearil-alkohol, cetomakrogol emulzifikujući vosak, estre sorbitana, polioksietilen-alkil etre (e. g. makrogol-etre kao cetomakrogol 1000), derivate polioksietilen-ricinusovog ulja, polioksietilen-sorbitan-masnokiselinske estre (e. g. komercijalno dostupni Tweens® kao e. g. Tween 20® i Tvveen 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilen-glikole (e. g. Carbowaxs 3550® i 934® (Union Carbide), polioksietilen-stearate, koloidni silicijum-dioksid, fosfate, natrijum-dodecilsulfat, karboksimetilceluloza-kalcijum, karboksimetilceluloza-natrijum, metilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksipropilmetil-celulozu, hidroksipropilmetil-celuloza-ftalat, nekristalin-ceiulozu, magnezijum-aluminijum-silikat, trietanolamin, polivinil-alkohol (PVA), polivinilpirolidon (PVP), 4-(l, 1, 3, 3-tetrametilbutil)-fenol polimer sa etilen-oksidom i formaldehidom (takođe poznat i kao tiloksapol, superion i triton), poloksamere (e. g. Pluronics F68® i F108®, koji su blok-kopolimeri etilen-oksida i propilen-oksida); poloksamine (e. g. Tetronic 908®, poznat i kao Poloxamine 908®, koji je tetrafunkcionalni blok-kopolimer izveden sekvencijalnom adičijom propilen-oksida i etilen-oksida na etilendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J. )); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialkilestre natrijum-sulfosukcinatne kiseline (e. g. Aerosol OT®, koji je dioktil estar natrijum-sulfosukcinatne kiseline (American Cyanamid), dioktil-natrijum-sulfosukcinat (DOSS), dokuzat natrijum (Ashland Chem. Co., Columbus, OH); Duponol P®, koji je natrijum-lauril-sulfat (DuPont); Tritons X-200®, koji je alkil-aril polietar-sulfonat (Rohm and Haas); Crodestas F-l 10®, koji je mešavina saharoza-stearata i saharoza-distearata (Croda Ine ); β-izononilfenoksi-poli-(glicidol), poznat i kao Olin-IOG® ili Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda Ine. ); i SA90HCO, koji je Cl8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co. ); dekanoil-N-metilglukamid; n-decil β-D-glukopiranozid; n-decil β-D-maltopiranozid; n-dodecil β-D-glukopiranozid; n-dodecil β-D-maltozid; heptanoil-N-metil-glukamid; n-heptil-β-D-glukopiranozid; n-heptil β-D-tioglukozid; n-heksil β-D-glukopiranozid; nonanoil-N-metilglukamid; n-noil β-D-glukopiranozid; oktanoil-N-metilglukamid; n-oktil-β-D-glukopiranozid; oktil β-D-tioglukopiranozid; i slično.
Većina ovih površinskih stabilizera poznati su farmaceutski ekscipijenti i opisani su detaljno u Handbook of Pharmaceutical Excipients, koji su zajednički publikovali American Pharmaceutical Association i The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), specifično inkorporisanom po referenci. Površinski stabilizeri su komercijalno dostupni i/ili mogu da se pripreme tehnikama koje su poznate u struci.
Nanopartikule pronalaska sadrže diskretnu fazu aktivnog sastojka sa površinskim stabilizerom adsorbovanim na njegovoj površini. Otkriveno je da površinski stabilizer fizički prianja za aktivni sastojak, ali se ne vezuje hemijski niti hemijski reaguje sa Iekom. Takvo hemijsko vezivanje ili interakcija bili bi neželjeni jer bi mogli rezultirati izmenom funkcije leka. Površinski stabilizer je adsorbovan na površini aktivnog sastojka u količini koja je dovoljna da održi efektivnu prosečnu čestičnu veličinu manju od oko 1000 nm, i poželjnije, manju od oko 400 nm, i najpoželjnije, manju od oko 250 nm. Pored toga, individualno adsorbovani molekuli površinskog stabilizera suštinski su slobodni od međumolekulskih unakrsnih spojeva.
U aspektu predmetnog pronalaska površinski stabilizer je odabran između hidroksipropil-celuloze (HPC), koja je etar celuloze, HPC super niske viskoznosti (HPC-SL), HPC-niske viskoznosti (HPC-L), i hidroksipropil-metil-celuloze (HPMC). Poželjni površinski stabilizeri uključuju, ali se ne ograničavaju na hidroksipropil-celulozu (HPC), HPC-SL, HPC-L, metil-celulozu, hidroksietil-celulozu, karboksimetilceluloza-natrijum ili hidroksipropil-metilcelulozu (HPMC) (vidi: e. g. Remington's, pp. 1304-1308). Poželjno, HPC, HPC-SL, HPC-L ili HPMC se koriste kao površinski stabilizeri; HPC-SL je naročito poželjna kao površinski stabilizer.
Relativna količina jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin i jednog ili više stabilizera mogu široko da variraju. Optimalna količina površinskih stabilizera može zavisiti, na primer, od hidrofilno-lipofilnog balansa (HLB), tačke topljenja, i rastvorljivosti u vodi površinskog stabilizera, i površinskog napona vodenih rastvora stabilizera, itd.
U sledećem vidu pronalaska, obezbeđuje se postupak za pripremanje gore opisanih nanoparbkulatnih čestica leka. Postupak podrazumeva dispergovanje aktivnog sastojka u tečnom disperzionom medijumu i primenu mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se redukovala prosečna veličina čestica aktivnog sastojka do efektivne prosečne čestične veličine manje od oko 1000 nm, poželjnije manje od oko 400 nm, i najpoželjnije, manje od oko 250 nm. Veličina čestica leka može da se redukuje u prisustvu površinskog stabilizera, ili čestice leka mogu da stupe u kontakt sa površinskim stabilizerom posle trenja.
U sledećem vidu pronalaska, obezbeđen je postupak za pripremanje nanopartikulatne farmaceutske smeše u formi tableta. U tom postupku, nanopartikule se komprimuju u tablete. Tablete obično uključuju i bar jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
Još jedan vid pronalaska odnosi se na nanopartikulatne farmaceutske smeše gde je disperzija površinskog stabilizera i nanopartikulatnog jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2l4-triazolojmetilmorfolin bila sušena raspršivanjem ili raspršivanjem naneta na čvrstu podlogu kao celuloza ili šećerne sfere ili na drugi farmaceutski ekscipijent.
Pronalazak se sa više specifičnosti ilustruje postupkom za spravljanje nanopartikulatne smeše koji uključuje
(a) dispergovanje jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolin u tečnom disperzio-nom medijumu,
(b) vlažno mlevenje jedinjenja u prisustvu rigidnog medijuma za mlevenje koji ima prosečnu veličinu čestica manju od oko 3 mm i površinskog stabilizera kako bi se veličina čestica aktivnog sastojka redukovala do efektivne prosečne čestične veličine manje od oko 1000 nm (poželjno, manje od oko 400 nm, i poželjnije, manje od oko 230 nm), i
(c) izolovanje rezultantne nanopartikulatne smeše iz medijuma za mlevenje.
Vid pronalaska se odnosi na nanopartikulatnu smešu pripremljenu ovakvim
postupkom.
Dalji primer pronalaska je postupak za spravljanje nanopartikulatne smeše koji uključuje:
(a) dispergovanje jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolin u tečnom disperzio-nom medijumu,
(b) vlažno mlevenje jedinjenja u prisustvu rigidnog medijuma za mlevenje sa prosečnom veličinom čestica manjom od oko 3 mm da se formira disperzioni medijum,
(c) dovođenje u kontakt disperzionog medijuma koji uključuje osnovni aktivni sastojak sa površinskim stabilizerom mešanjem površinskog stabilizera sa disperzionim
medij umom da se formiraju čestice sa prosečnom efektivnom čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm (poželjno, manjom od oko 400 nm, i poželjnije, manjom od oko 2S0 nm), i
(d) izolovanje rezultujuće nanopartikulatne smeše iz medijuma za mlevenje.
Vid pronalaska se odnosi na nanopartikulatnu smešu pripremljenu ovakvim postupkom.
Predmetni pronalazak se takođe bavi postupkom za pripremu farmaceutske formulacije 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolina koji uključuje:
pripremanje nanopartikulatne suspenzije 2-(R)-( 1 -(R)-(3, 5-b is(trifluorometi 1)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolina i površinskog stabilizera kao Što je hidroksipropil-celuloza;
dodavanje pomoćnog redisperzanta kao što je saharoza;
nanošenje raspršivanjem suspenzije na čvrstu podlogu kao što su celulozne sfere da se formiraju obložene sfere;
lubrikacija obloženih sfera sa lubrikantom kao što je natrijum-lauril-sulfat;
po slobodnom izboru inkapsulisanje rezultujućeg proizvoda u čvrste želatinske kapsule.
Vid pronalaska se odnosi na farmaceutsku smešu pripremljenu ovakvim postupkom.
Pronalazak se dalje ilustruje postupkom za spravljanje farmaceutske disperzije koji uključuje mešanje (suspendovanje) nanopartikulatne smeše opisane gore u tečnom disperzionom medijumu.
Specifičniji primer pronalaska predstavlja farmaceutska disperzija načinjena mešanjem (suspendovanjem) nanopartikulatne smeše u tečnom disperzionom medijumu.
Dodatni primer pronalaska je farmaceutska formulacija načinjena bilo kojim od gore opisanih postupaka.
Kako se ovde koristi, veličina čestica je određena na osnovu težinske prosečne veličine čestica, mereno konvencionalnim tehnikama merenja veličine čestica koje su dobro poznate stručnjacima u oblasti. Takve tehnike uključuju, na primer, frakcionisanje protokom u sedimentacionom polju, foton-korelacionu spektroskopiju, rasejavanje svetlosti, i disk-centrifugiranje.
"Efektivna prosečna čestična veličina manja od oko 1000 nm" znači da bar 50% 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolinskih čestica ima prosečnu čestičnu veličinu manju od oko 1000 nm, mereno gornjim tehnikama. Poželjno, bar 70% čestica ima prosečnu čestičnu veličinu manju od efektivnog prošeka, i. e. oko 1000 nm, poželjnije bar oko 90% čestica ima prosečnu čestičnu veličinu manju od efektivnog prošeka. U poželjnim vidovima, efektivna prosečna veličina čestice je manja od oko 800 nm, manja od oko 600 nm, manja od oko 500 nm, manja od oko 400 nm, manja od oko 300 nm, manja od oko 250 nm, manja od oko 100 nm, ili manja od oko 50 nm.
Pojmovi "disperzija" i "suspenzija" su sinonimi i ovde se koriste zamenjujući jedan drugoga da označe formulaciju gde čestice sastojka ostaju suspendovane nerastvorene u tečnosti kao stoje voda.
Pojam "pacijent" ili "subjekt" kako se ovde koristi, označava životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka (kao što je adult, uključujući starog adulta kao što je stari muškarac ili stara žena), koji su objekt lečenja, posmatranja ili eksperimenta.
Pojam "terapijski efikasna količina" kako se ovde koristi označava onu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji ili čoveku za kojim traga istraživač, veterinar, doktor medicine ili drugi kliničar, a koji uključuje ublažavanje simptoma oboljenja koje se leči.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" koristi se ovde da označi ona jedinjenja, materijale, smeše, i/ili dozne forme koje su, u okviru javnog medicinskog prosuđivanja, pogodni za korišćenje u dodiru sa tkivima humanih bića i životinja bez prekomeme toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, ih drugog problema ili komplikacija, srazmemo razumnom odnosu koristi/rizika.
Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na derivate gde je matično jedinjenje modifikovano spravljanjem njegove kisele ili bazne soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali se ne ograničavaju na mineralno- ili organsko-kiselinske soli baznih rezidua kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselinskih rezidua kao što su karbonske kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvatemame amonijum soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Na primer, takve konvencionalne netoksične soli uključuju one koje su izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, sulfamska, fosforna, azotna i slično; i soli pripremljene od organskih kiselina kao što su sirćetna, propionska, ćilibarna, glikolna, stearinska, mlečna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, pamoinska, maleinska, hidromaleinska, fenilsirćetna, glutaminska, benzoeva, salicilna, sulfenilna, 2-acetoksibenzoeva, fumama, toluensulfonska, metansulfonska, etan-disulfonska, oksalna, izetionska, i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripreme konvencionalnim hemijskim meto dima, od matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo. Uopšteno, takve soli mogu da se pripreme reakcijom slobodnih kiselih ili baznih formi ovih jedinjenja sa stoihijometrijskom količinom pogodne baze ili kiseline u vodi ili organskom solventu, ili mešavini ta dva; obično, poželjni su nevodeni medijumi kao etar, etil-acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Pogodne soli se mogu naći e. g. u Remongton's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.
Postupci za pripremanje jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-l H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin u potpunosti su opisani e. g. u U. S. Patent Nos. 5, 719, 147, 6, 096, 742, 6, 255, 545, 6, 297, 376, 6, 350, 915, 6, 407, 255, i 6, 469, 164.
U odnosu na farmaceutske smeše jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin otkrivene u struci, farmaceutske smeše predmetnog pronalaska pokazuju neočekivana svojstva, kao što su povećana oralna bioraspoloživost ili apsorpcija i/ili u odnosu na rastvorljivost u vodi, stabilnost, laka priprema i/ili metabolizam.
Farmaceutske smeše ovog pronalaska mogu da se koriste u vidu farmaceutskog preparata, na primer, u čvrstoj, polučvrstoj ili tečnoj formi, koji kao aktivni sastojak sadrži jedno ili više jedinjenja predmetnog pronalaska, u mešavini sa organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipijentom, pogodno za spoljašnju, eneteralnu ili parenteralnu primenu. Aktivni sastojak može biti ujedinjen, na primer, sa uobičajenim netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije, ili bilo koje druge forme pogodne za upotrebu. Nosači koji mogu da se koriste su voda, glukoza, laktoza, akacijina smola, želatin, manitol, škrobna pasta, magnezijum-trisilikat, talk, žitarični škrob, keratin, koloidni silicij um-dioksid, krompirov škrob, urea i drugi nosači pogodni za korišćenje u izradi preparata, u čvrstoj, polučvrstoj ili tečnoj formi, i pored toga mogu da se koriste pomoćna sredstva za stabilisanje, zgušnjavanje i bojenje, kao i parfemi. Aktivno ciljno jedinjenje uključeno je u farmaceutsku smešu u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
U klasu pronalaska spada farmaceutska disperzija u kojoj je tečni disperzioni medijum odabran između vode, ulja šafranike, etanola, t-butanola, heksana ili glikola. Poželjno, tečni disperzioni medijum je voda.
Farmaceutske smeše prema pronalasku mogu takođe da uključe jedno ili više povezujućih sredstava, potpornih sredstava, lubrikanata, suspendujućih sredstava, zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, prezervanasa, pufera, sredstava za vlaženje, dezintegranata, efervescentnih sredstava, i drugih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti su poznati u struci.
Površinski stabilizeri takođe mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više drugih površinskih stabilizera. Pogodni dodatni površinski stabilizeri poželjno mogu biti odabrani između poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju različite polimere, oligomere male molekulske težine, prirodne proizvode i surfaktante. Poželjni dodatni površinski stabilizeri uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri ekscipijenata uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatidi), akacijinu smolu, holesterol, tragantovu smolu, stearinsku kiselinu, benzalkonijum-hlorid, kalcijum-stearat, gliceril-monostearat, cetostearil-alkohol, cetomakrogol emulzifikujući vosak, estre sorbitana, polioksietilen-alkil etre e. g. makrogol-etre kao cetomakrogol 1000, derivate polioksietilen-ricinusovog ulja, polioksietilen-sorbitan-masnokiselinske estre, e. g. komercijalno dostupni Tweens, polietilen-glikole, polioksietilen-stearate koloidni silicijum-dioksid, fosfate, natrijum-dodecilsulfat, karboksimetilceluloza-kalcijum, karboksimetilceluloza-natrijum, metilcelulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksipropilmetil-celuloza-ftalat, nekristalin-celulozu, magnezij um -aluminijum-silikat, trietanolamin, polivinil-alkohol i polivinilpirolidon (PVP). Većina ovih ekscipijenata opisana je detaljno u Handbook of Pharmaceutical Excipients, koju su zajednički izdali American Pharmaceutical Association i The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986). Površinski stabilizeri su komercijalno dostupni i/ili mogu da se pripreme tehnikama poznatim u struci.
Naročito poželjni površinski stabilizeri koji mogu da se koriste zajedno sa površinskim stabilizerom, uključuju polivinil-pirolidon, Pluronic F68® i F108®, koji su blok-kopolimeh etilen-oksida i propilen-oksida, Tetronic 908®, koji je tetrafunkcionalni blok-kopolimer izveden sekvencijalnim dodavanjem etilen-oksida i propilen-oksida na etilendiamin, dekstran, lecitin, Aerosol OT®, koji je dioktil estar natrij um sulfosukcinatne kiseline, nabavlja se od American Cyanamid, dioktil-natrijum-sulfosukcinat, Duponol P®, koji je natrijum-lauril-sulfat, nabavlja se od DuPont, Triton X-200®, koji je alkil-aril-polietar-sulfonat, nabavlja se od Rohm and Haas, Tween 80®, koji je polioksi-sorbitan-masnokiselinski estar, nabavlja se od ICI Specialty Chemicals, i Carbowax 3350® i 934®, koji su polietilen-glikoli, nabavljaju se od Union Carbide.
Primeri potpornih sredstava su laktoza-monohidrat, anhidrovana laktoza, i različiti škrobovi; primeri povezujućih sredstava su različite celuloze i unakrsno povezani polivinilpirolidon, mikrokristalin-celuloza, kao Avicel® PH101 i Avicel® PH102, mikrokristalin-celuloza i silicifikovana mikrokristalin-celuloza (SMCC). Primeri čvrstih podloga koje mogu služiti kao baza za sušenje raspršivanjem ili nanošenje raspršivanjem nanopartikulatne smeše uključuju celulozne sfere kao mikrokristalin-celulozne sfere, škrobne sfere, šećerne sfere, šećemo-skrobne sfere, laktozne sfere ili druge farmaceutske ekscipijente koji su dobro poznati u struci.
Pogodni lubrikanti su, uključujući sredstva koja deluju na tečljivost praha koji treba da se komprimuje, natrijum-lauril-sulfat, koloidni silicijum-dioksid, kao Aerosil®200, talk, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, i silika gel.
Primeri zaslađivača su bilo koji prirodni ili veštački zaslađivači, kao saharoza, ksilitol, natrijum-saharin, ciklamat, aspartam, i aksulfam. Primeri sredstava za poboljšanje ukusa su Magnasweet® (zaštitni znak MAFCO), aromat žvakaće gume, i aromati voća i slično. Primeri prezervanasa su kalijum-sorbat, metilparaben, propilparaben, benzoeva kiselina i njene soli, drugi estri parahidroksibenzoeve kiseline kao butilparaben, alkoholi kao etil- ili benzil-alkohol, fenolna jedinjenja kao fenol, ili kvatemarna jedinjenja kao benzalkonij um-hlorid.
Pogodni diluenti uključuju farmaceutski prihvatljive inertne potporne supstance, kao što su mikrokristalin-celuloza, laktoza, dibazni kalcij um-fosfat, saharidi, i/ili bilo koje mešavine napred navedenog. Primeri diluenata uključuju mikrokristalin-celulozu, kao Avicel® PH101 i Avicel® PH102; laktozu kao laktoza-monohidrat, anhidrovana laktoza, i Pharmatose® DCL21; dibazni kalcijum-fosfat kao Emcopress®; manitol, škrob; sorbitol; saharozu; i glukozu.
Pogodni dezintegranti uključuju lako unakrsno povezani polivinilpirolidon, žitarični škrob, krompirov škrob, kukuruzni škrob, i modifikovane škrobove, kroskarmeloza-natrijum, kros-povidon, natrijum-skrob-glikolat, i njihove mešavine. Primeri efervescentnih sredstava su efervescentni parovi kao organska kiselina i karbonat ili bikarbonat. Pogodne organske kiseline uključuju, na primer, limunsku, vinsku, jabučnu, fumarnu, adipinsku, ćilibarnu, i alginsku kiselinu i anhidride i soli kiselina. Pogodni karbonati i bikarbonat i uključuju, na primer, natrijum-karbonat, natrijum-bikarbonat, kalijum-karbonat, kalijum-bikarbonat, magnezij um-karbonat, natrijum-glicin-karbonat, L-lizin-karbonat, i arginin-karbonat. Alternativno, može biti prisutna samo natrij um-bikarbonatna komponenta efervescentnog para.
Nanopartikulatne smeše mogu da se naprave korišćenjem, na primer, tehnika mlevenja ili precipitacije. Primeri postupaka za spravljanje nanopartikulatnih smeša opisani su u U. S. Patent Nos. 5, 145, 684 i 5, 682, 999.
Nanopartikulatne čestice leka predmetnog pronalaska mogu da se pripreme najpre dispergovanjem jedinjenja 2-(R)-(l -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolin u tečnom disperzionom medij umu, praćeno primenom mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje kako bi se redukovala veličina čestica aktivnog sastojka do efektivne prosečne čestične veličine manje od oko 1000 nm, poželjno, manje od oko 400 nm, i poželjnije manje od oko 250 nm. Veličina čestica leka može da se redukuje u prisustvu površinskog stabilizera ili čestice leka mogu da se dovedu u kontakt sa površinskim stabilizerom posle trenja.
Mlevenje jedinjenja 2-(R)-(l -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-l H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin da bi se dobila nanopartikula-tna disperzija, uključuje dispergovanje čestica jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo) metilmorfolin u tečnom disperzionom medijumu, praćeno primenom mehaničkih sredstava u prisustvu medijuma za mlevenje da se redukuje veličina čestice do željene efektivne prosečne čestične veličine. Veličina čestica jedinjenja može da se redukuje u prisustvu bar jednog površinskog stabilizera. Alternativno, čestice jedinjenja mogu posle trenja da dođu u kontakt sa jednim ili više površinskih stabilizera. Druga jedinjenja, na pr. diluent, mogu biti dodatasmeši 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin/površinski stabilizer tokom postupka redukcije veličine. Disperzije mogu da se izrađuju kontinuirano ili u serijskom modalitetu. Nastala nanopartikulatna disperzija može da se koristi u čvrstim ili tečnim doznim formulacijama, kao što su dozne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, čvrste brzo topljive dozne formulacije, aerosolne formulacije, tablete, kapsule, itd.
Drugi postupak formiranja željene nanopartikulatne smeše je putem mikroprecipitacije. Ovo je postupak pripremanja stabilnih disperzija jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin u prisustvu jednog ili više površinskih stabilizera i jednog ili više površinski aktivnih sredstava za poboljšanje stabilnosti koloida bez ikakvih tragova toksičnih rastvarača ili rastvorenih nečistoća poreklom od teških metala. Takav metod uključuje, na primer, (1) rastvaranje jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolin u pogodnom solventu; (2) dodavanje formulacije iz koraka (1) u rastvor koji uključuje bar jedan površinski stabilizer da se formira bistri rastvor; i (3) precipitiranje formulacije iz koraka (2) korišćenjem pogodnog nesolventa. Postupak može biti praćen uklanjanjem bilo koje formirane soli, ako je prisutna, dijalizom ili dijafiltracijom i koncentrovanjem disperzije na uobičajen način. Dobijena nanopartikulatna disperzija može da se koristi u čvrstim ili tečnim doznim formulacijama.
Opšti postupak za pripremanje nanopartikula leka pronalaska izložen je dole. Aktivni sastojak je ili komercijalno dostupan ili se priprema tehnikama poznatim u struci u uobičajeno gruboj formi. Poželjno je ali nije esencijalno, da veličina Čestice odabranog leka bude manja od 100 µm, određeno analizom pomoću sita. Ako je veličina grube partikule leka veća od oko 100 µm, poželjno je da se veličina čestica leka redukuje na manje od oko 100 µm korišćenjem uobičajenih postupaka mlevenja, kao mlevenje u struji vazduha ili fragmentaciono mlevenje, pre redukovanja partikulatnog leka do submikronske veličine čestice.
Grube čestice leka mogu onda da se dodaju u tečni medijum u kome je lek suštinski nerastvorljiv, da se formira premešavina. Koncentracija leka u tečnom medijumu može da varira od oko 0. 1 do oko 60%, ali poželjno je oko S do oko 30% (m/m). Poželjno je ali nije esencijalno, da površinski stabilizer bude prisutan u premešavini. Koncentracija površinskog stabilizera može da varira od oko 0. 1 do oko 90%, ali poželjno iznosi od oko 1 do oko 75%, i poželjnije od oko 20 do oko 60%, po težini, bazirano na ukupnoj kombinovanoj težini aktivnog sastojka i površinskog stabilizera. Prividna viskoznost suspenzije premešavine je poželjno manja od oko 1000 centipoaza.
Premešavina može da se koristi direktno tako što se izlaže mehaničkim sredstvima za redukovanje prosečne veličine čestica u disperziji na manje od oko 1000 nm, poželjno manje od oko 400 nm, poželjnije manje od oko 250 nm, i najpoželjnije, manje od oko 100 nm. Poželjno je da se premešavina koristi direktno kada se za trenje koristi kugličasti mlin. Alternativno, aktivni sastojak, i po slobodnom izboru površinski stabilizer, mogu biti dispergovani u tečnom medijumu korišćenjem odgovarajuće agitacije, kao mlina sa valjcima ili miksera Cowles tipa, dok se ne zapazi daje disperzija homogena. U homogenoj disperziji, nema golim okom vidljivih većih aglomerata. Poželjno je da se premešavina podvrgne ovom koraku dispergovanja premlevenjem kada se za trenje koristi mlin sa recirkulišućim medij umom.
Mehaničko sredstvo koje se primenjuju da bi se redukovala veličina čestica aktivnog sastojka može biti disperzioni mlin. Pogodni disperzioni mlinovi uključuju, ali se ne ograničavaju na kugličasti mlin, frikcioni mlin, vibratomi mlin, i mlinove sa medijumom, kao što je mlin sa peskom ili mlin sa perlicama. Mlin sa medijumom je
poželjan usled relativno kraćeg vremena mlevenja potrebnog za postizanje željene redukcije veličine čestica. Za mlevenje u medij umu, prividna viskoznost premešavine je poželjno od oko 100 do oko 1000 centipoaza. Za mlevenje sa kugličastim mlinom, prividna viskoznost premešavine je poželjno od oko 1 do oko 100 centipoaza. Takvi opsezi obezbeđuju optimalni balans između efikasnosti fragmentisanja čestica i erozije medij uma.
Vreme trenja može široko varirati i zavisi primarno od datog mehaničkog sredstva i odabranih uslova obrade. Za kugličaste mlinove, potrebno vreme obrade može biti do pet dana ili duže. Kada se koristi mlin sa medijumom, sa visokim trenjem, željene rezultate daje vreme obrade manje od 1 dana (vremena zadržavanja od jednog minuta do nekoliko sati).
Veličina čestica leka mora da se redukuje na temperaturi koja ne degradira aktivni sastojak u značajnoj meri. Obično su poželjne temperature obrade niže od oko 30-40°C. Ukoliko se tako želi, oprema za obradu može da se rashlađuje uobičajenom opremom za rashlađivanje. Uopšteno, postupci pronalaska mogu da se sprovedu na uobičajen način pod uslovima ambijentalne temperature i na pritiscima obrade koji su bezbedni i efikasni za proces mlevenja. Na primer, obrada pri ambijentalnom pritisku je tipična kod kugličastih mlinova, frikcionih mlinova i vibratornih mlinova. Kontrola temperature, na primer, žaketiranjem ili uranjanjem komore za mlevenje u ledenu vodu, obuhvaćena je pronalaskom.
Procesni pritisci od oko 1 psi (0. 07 kg/cm2) do oko 50 psi (3. 5 kg/cm2) obuhvaćeni su pronalaskom. Procesni pritisci su tipično u opsegu od oko 10 psi do oko 20 psi.
Površinski stabilizer, ako nije prisutan u premešavini, mora biti dodat disperziji posle trenja u količini kako je gore opisano za premešavinu. Posle toga, disperzija može da se meša, na primer, snažnim drmanjem. Po slobodnom izboru, disperzija može da se izloži koraku sonifikacije korišćenjem, na primer, ultrazvučnog napajanja. U takvom postupku, ultrazvučno napajanje može, na primer, osloboditi ultrazvučnu energiju koja ima frekvenciju od oko 20 do oko 80 kHz tokom oko 1 do oko 120 sekundi.
Pošto se trenje završi, medijum za mlevenje se odvoji od samlevenog čestičnog proizvoda korišćenjem uobičajenih tehnika razdvajanja, na pr. filtracijom, prosejavanjem
kroz mrežicu, i slično. Površinki stabilizer može da se doda u samleveni čestični proizvod pre ili posle odvajanja samlevenog proizvoda od medijuma za mlevenje.
U poželjnom postupku mlevenja, čestice se proizvode kontinuirano. U takvom kontinuiranom postupku, pasta aktivnog sastojka/površinskog stabilizera i po slobodnom izboru dodati površinski stabilizer kontinuirano se uvode u komoru za mlevenje, aktivni sastojak kontinuirano dolazi u kontakt sa medijumom za mlevenje dok je u komori, kako bi se redukovala veličina čestica aktivnog sastojka, i aktivni sastojak se kontinuirano uklanja iz komore za mlevenje. Površinski stabilizer, sam ili zajedno sa jednim ili više dodatnih površinskih stabilizera, takođe može da se kontinuirano dodaje u komoru sa medijumom zajedno sa aktivnim sastojkom ili može da se doda aktivnom sastojku koji je uklonjen iz komore posle mlevenja.
Dobijena disperzija predmetnog pronalaska je stabilna i uključuje gore opisani tečni disperzioni medijum. Disperzija površinskog stabilizera i nanopartikulatnog aktivnog sastojka može biti sušena raspršivanjem, naneta raspršivanjem na čvrstu podlogu, na pr. celulozne sfere ili šećerne sfere ili druge farmaceutske ekscipijente, korišćenjem tehnika dobro poznatih u struci.
Medijum za mlevenje za korak redukovanja veličine čestica može biti odabran između rigidnog medijuma koji je poželjno sferične ili partikulatne forme i koji ima prosečnu veličinu manju od oko 3 mm i, poželjnije, manju od oko 1 mm. Takav medijum može da obezbedi željene čestice leka pronalaska uz kraće vreme obrade i manje trošenje opreme za mlevenje. Veruje se da izbor materijala za medijum za mlevenje nije kritičan. Nađeno je da cirkonijum-oksid, kao 95% ZrO stabilisan itrijumom i 95% ZrO stabilisan magnezijumom, cirkonijum-silikat, i stakleni medijum za mlevenje obezbeđuju čestice sa minimalnim nivoom kontaminacije prihvatljivim za preparate farmaceutskih smeša. Drugi medijumi, kao nerđajući čelik, titanijum, i aluminijum-trioksid, takođe mogu da se koriste. Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu veću od oko 3 g/cm3.
Medijum za mlevenje može da uključuje čestice, poželjno sferičnog oblika, kao što su perlice koje se suštinski sastoje od polimeme smole. Alternativno, medijum za mlevenje može da uključuje čestice koje imaju srž sa omotačem od polimerne smole koji na nju prianja. Veličina medijuma može da bude u opsegu od oko 0. 1 do oko 3 mm. Za fino
mlevenje, čestice su poželjno od oko 0. 2 do oko 2 mm, i poželjnije, od oko 0. 25 do oko 1 mm veličine.
Polimerna smola može imati gustinu od oko 0. 8 do oko 3. 0 g/cm3. Poželjne su smole veće gustine jer takve smole obezbeđuju efikasniju redukciju veličine čestica.
U principu, polimeme smole pogodne za korišćenje u predmetnom pronalasku hemijski su i fizički inertne, suštinski ne sadrže metale, solvente, i monomere, i zadovoljavajuće su čvrstine i trošljivosti što im omogućava da se ne odlamaju ili drobe tokom mlevenja. Pogodne polimeme smole uključuju, ali se ne ograničavaju na unakrsno povezane polistirene, kao što su polistiren unakrsno povezan sa divinilbenzenom, stirenski kopolimeri, polikarbonati, poliacetali kao Delrin®, vinil-hloridni polimeri i kopolimeri, poliuretani, poliamidi, poli(tetrafluoroetileni) kao Teflon® i drugi fluoropolimeri, polietileni visoke gustine, polipropileni, estri i etri celuloze, kao celuloza-acetat, polihidroksimetakrilat, polihidroksietil-akrilat, polimeri koji sadrže silicijum kao polisi loksani, i slično. Polimeri takođe mogu da budu biodegradabilni. Primeri biodegradabilnih polimera uključuju ali se ne ograničavaju na poli(laktide), poli(glikolid) kopolimere laktida i glikolida, polianhidride, poli(hidroksi-etil-metacilat), poli(iminokarbonate), poli(N-acilhidroksiprolin)estre, poli(N-palmitoil-hidroksiprolin) estre, etilen-vinil-acetat kopolimere, poli(ortoestre), poli(kaprolaktone), i poli(fosfazene). Za biodegradabilne polimere važi da kontaminacija rezultujuće smeše iz samog medijuma može pogodno da se metaboliše in vivo u biološki prihvatljive proizvode koji mogu da se eliminišu iz tela.
Medijum za mlevenje se odvaja od samlevenog partikulatnog aktivnog sastojka korišćenjem uobičajenih separacionih tehnika u sekundarnom procesu, na pr. filtracijom, prosejavanjem kroz fllter ili mrežicu, i slično. Isto tako mogu da se primene i druge tehnike separacije kao što je centrifugiranje.
Kako se ovde koristi, čestična veličina se određuje na bazi prosečne čestične veličine mereno uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate obučenoj osobi, kao što su frakcionisanje protokom u sedimentacionom polju, foton-korelaciona spektroskopija, ili disk-centrifugiranje. Kada se koristi foton-korelaciona spektroskopija (photon correlation spectroscopy, PCS) kao postupak određivanja veličina čestica, prosečni čestični dijametar je Z-prosečni čestični dijametar, poznat stručnjacima u oblasti. Pod "prosečnom efektivnom čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm" podrazumeva se da bar 90% čestica, po težini, ima čestičnu veličinu manju od oko 1000 nm kada se meri gore navedenim tehnikama. U poželjnom vidu pronalaska efektivna proseČna čestična veličina je manja od oko 400 nm, poželjnije manja od oko 250 nm, i u još poželjnijem vidu, efektivna prosečna čestična veličina je manja od oko 100 nm. Poželjno je da bar 95% i poželjnije, bar 99% čestica ima čestičnu veličinu manju od efektivne prosečne, e. g. 1000 nm. U naročito poželjnom vidu, suštinski sve čestice imaju veličinu manju od oko 400 nm, u poželjnijem vidu, sušinski sve čestice imaju veličinu manju od oko 250 nm, i u najpoželjnijem vidu suštinski sve čestice imanju veličinu manju od oko 100 nm.
Primer postupka za pripremanje nanopartikulatnih aktivnih sastojaka za formulaciju za tablete uključuje (1) korišćenje dole opisanog metoda za dobijanje raspršivanjem sušenih nanopartikula željenog aktivnog sastojka; (2) prosejavanje raspršivanjem sušenih nanopartikula da se dobiju uniformne čestice veličine manje od oko "20 okaca"; (3) mešanje nanopartikulatnog aktivnog sastojka sa tabletirajućim ekscipijentima; (4) komprimovanje uniformnih čestica u tablete korišćenjem aparature za tabletiranje; i (5) oblaganje tableta filmom.
Postupak sušenja raspršivanjem koristi se za dobijanje "intermedijarnog" nanopartikulatnog praha, posle procesa mlevenja korišćenog za transformisanje aktivnog sastojka u nanopartikule. U primeru procesa sušenja raspršivanjem, nanosuspenzija visoko-čvrstog aktivnog sastojka i površinki stabilizer unesu se u atomizer korišćenjem peristaltičke pumpe i atomizuju u kapljice finog spreja. Kontakt spreja sa vrelim vazduhom u komori za sušenje rezultuje isparavanjem vlage iz kapljica. Nastali sprej se sprovodi u ciklon gde se prah odvaja i sakuplja. Alternative sušenju raspršivanjem uključuju granulisanje u fluid izovanom ležištu, granulisanje sušenjem raspršivanjem, rotogranulisanje, granulisanje u fluidizovanom ležištu/sušenjem raspršivanjem, ekstruziju i sferonizaciju.
Na kraju procesa sušenja raspršivanjem, sakupljeni raspršivanjem osušeni intermedijar uključuje nanopartikule aktivnog sastojka suspendovane u čvrstom polimernom matriksu površinskog stabilizera. Sadržaj vlage žntermedijara kontrolisan je uslovima postupka sušenja raspršivanjem. Karakteristike nanopartikulatnog praha su kritične za razvijanje slobodno tečljivog praha koji može da se pomeša sa drugim ekscipijentima pogodnim za direktno kompresibilne formulacije za tablete.
Tablete mogu da se naprave korišćenjem postupka direktnog komprimovanja tableta ili postupka kompakcije valjkom. U primeru postupka direktnog komprimovanja, intermedijar osušen raspršivanjem i stabilizer proseju se kroz mrežicu i prosejani materijal se meša. Željeni ekscipijenti se proseju i dodaju u mešalicu. Po završetku meŠanja, sadržaj mešalice se isprazni u obloženi sabirni kontejner i komprimovanje srži tableta može da se obavi na presi za tablete. IzmeŠani materijal može da se uvede u levak za punjenje i da se forsirano uvede u ležišta za kalupljenje korišćenjem automatskog punjača. Uslovi rada prese za tablete mogu da se podese u skladu sa specifikacijama gustine, čvrstine i težine. Po završetku operacije komprimovanja, može da se primeni oblaganje filmom srži tableta korišćenjem, na primer, Vector-Freund Hi-Coated mašine.
U primeru postupka kompakcije valjkom posle postupka mlevenja u medij umu, nanopartikulatna suspenzija leka može da se suši raspršivanjem da se formira intermedijar. Sprej-sušač može da bude sklopljen u istosmernoj (co-current) konfiguraciji uz korišćenje rotacionog atomizacionog raspršivača i nanosuspenzija može da se uvede u rotacioni atomizer uz korišćenje peristaltičke pumpe. Sadržaj vlage prihvatljivog proizvoda sušenja raspršivanjem ne prelazi 1. 0% (m/m).
Operacija suvog granulisanja može da se koristi za izradu tableta koje uključuju aktivni sastojak. Potrebne količine raspršivanjem sušenog aktivni sastojak/površinski stabilizer-intermedijara i pogodnih ekscipijenata mogu da se proseju i izmešaju. IzmeŠani materijal se zatim kompaktuje korišćenjem, na primer, valjkastog kompaktora. Kompaktovani materijal se zatim granuliše. Posle granulisanja, dodatni ekscipijenti mogu da se proseju i pomešaju sa granulacijom. IzmeŠani materijali zatim mogu da se komprimuju u tablete korišćenjem prese za tablete, posle čega sledi oblaganje.
Uopšteno, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska uključuje jedinjenje 2-(R>-(I-(R)-(3, 5-bis(trifIuorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazoio)metiI-morfolin sa čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm i površinskim stabilizerom u čvrstoj formulaciji. U poželjnom vidu, farmaceutska smeša uključuje
jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm, površinski stabilizer, redispergujuće sredstvo, čvrstu podlogu, i lubrikant.
U vidu predmetnog pronalaska farmaceutska smeša uključuje jedinjenje 2-(R)-(l-
(R) -(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa čestičnom veličinom manjom od oko 400 nm, površinski stabilizer, redispergujuće sredstvo, čvrstu podlogu, i po slobodnom izboru, lubrikant.
U poželjnom vidu predmetnog pronalaska farmaceutska smeša uključuje jedinjenje 2-(R)-(l -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H, 4H-
l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa čestičnom veličinom manjom od oko 400 nm, površinski stabilizer koji je hidroksipropil-celuloza, redispergujuće sredstvo koje je saharoza, čvrstu podlogu koju predstavljaju celulozne sfere, i po slobodnom izboru, lubrikant koji je natrijum-lauril-sulfat.
U specifičnim vidovima predmetnog pronalaska, farmaceutska smeša može da uključuje jedinjenje 2-(R)-(l -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fIuoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa doznom snagom koja se bira između: 25 mg, 40 mg, 80 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg i 250 mg.
Koncentracija jednog ili više površinskih stabilizera može da varira od oko 0. 01 do oko 90%, od oko 1 do oko 75%, od oko 10 do oko 60%, ili od oko 10 do oko 30% po težini, bazirano na ukupnoj kombinovanoj suvoj težini lekovite supstance i površinskog stabilizera. Koncentracija jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-
(S) -(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin može da varira od oko 99. 99% do oko 10%, od oko 99% do oko 25%, od oko 90% do oko 40%, ili od oko 90% do oko 70%, po težini, bazirano na ukupnoj kombinovanoj suvoj težini jedinjenja, površinskog stabilizera i drugih ekscipijenata.
Površinski stabilizer je poželjno prisutan u količini od oko 0. 1 do oko 10 mg po kvadratnom metru površine aktivnog sastojka, ili u količini od oko 0. 1 do oko 90%, i poželjnije oko 5 do oko 50% po težini, bazirano na ukupnoj težini suve čestice. Alternativno, površinski stabilizer je prisutan u količini od oko 1 -20% po težini, poželjno oko 2-15% po težini, i poželjnije oko 3-10% po težini.
Čvrsta podloga je prisutna u količini od oko 0-90% po težini, poželjno oko 5-80% po težini, i poželjnije oko 5-60% po težini. Poželjne čvrste podloge uključuju, ali se ne ograničavaju na šećer, škrob i celulozu, na pr. mikrokristalin-celuloza, naročito mikrokristalin-celulozne sfere.
Redispergujuće sredstvo je prisutno u količini od oko 0-50% po težini, poželjno oko 10-50% po težini, i poželjnije oko 10-40% po težini. Poželjna redispergujuća sredstva uključuju ali se ne ograničavaju na šećere kao što su glukoza, manitol, laktoza, dekstroza, ksilol ili saharoza, naročito saharoza.
Lubrikant je prisutan u količini od oko 0-5% po težini, poželjno oko 0-2% po težini, i poželjnije oko 0-1% po težini. Poželjni lubrikanti uključuju ali se ne ograničavaju na natrijum-lauril-sulfat, koloidni silicijum-dioksid, talk, stearinsku kiselinu, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, i silika gel, naročito natrijum-lauril-sulfat.
U poželjnom vidu, farmaceutska smeša uključuje oko 0. 1 do 90% po težini jedinjenja 2-(R)-( 1 -(R)-(3, 5-bis(trifluorometiI)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa veličinom čestica manjom od oko 1000 nm, i oko 0. 1 do 50% po težini površinskog stabilizera.
U vidu predmetnog pronalaska farmaceutska smeša uključuje jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolin sa čestičnom veličinom manjom od oko 400 nm, površinski stabilizer, redispergujuće srestvo, čvrstu podlogu, i lubrikant.
Vid pronalaska usmeren je na farmaceutske smeše koje uključuju oko 5-60% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolinasa čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm; oko 1 -20% po težini površinskog stabilizera; oko 0-50% po težini redispergujućeg sredstva; oko
0-90% po težini čvrste podloge; i oko 0-5% po težini lubrikanta, pri čemu je zbir svih sastojaka 100%.
Vid pronalaska usmeren je na farmaceutske smeše koje uključuju oko 25-50% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H, 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolina sa čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm; oko 5-15% po težini površinskog stabilizera; oko 0-50% po težini redispergujućeg sredstva; oko 10-50% po težini čvrste podloge; i oko 0-5% po težini lubrikanta, pri čemu je zbir svih sastojaka 100%.
Vid pronalaska odnosi se na farmaceutske smeše koje uključuju oko 5-60% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolina sa čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm; oko
1- 20% po težini hidroksipropil-celuloze; oko 10-50% po težini saharoze; oko 5-80% po težini mikrokristalin-celuloze; i oko 0-5% po težini natrijum-lauril-sulfata, pri čemu je zbir svih sastojaka 100%.
Vid pronalaska odnosi se na farmaceutske smeše koje uključuju oko 10-50% po težini 2-(R)-( 1 -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3 -(5-okso-1 H, 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolina sa čestičnom veličinom manjom od oko 1000 nm; oko
2- 15% po težini hidroksipropil-celuloze; oko 10-50% po težini saharoze; oko 5-60% po težini mikrokristalin-celuloze; i oko 0-2% po težini natrijum-lauril-sulfata; pri čemu je zbir svih sastojaka 100%.
Sledeći vid pronalaska odnosi se na farmaceutske smeše koje uključuju oko 20% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolina; oko 4% po težini hidroksipropil-celuloze; oko 20% po težini saharoze; oko 55% po težini mikrokristalin-celuloze; i oko 0-1% po težini natrijum-lauril-sulfata.
Vid pronalaska se odnosi na farmaceutske smeše koje uključuju oko 30-45% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metil-morfolina; oko 5-10% po težini hidroksipropil-celuloze; oko 30-45% po težini saharoze; oko 15-20% po težini mikrokristalin-celuloze; i oko 0-0. 5% po težini natrijum-lauril-sulfata.
Vid pronalaska se odnosi na farmaceutske smeše koje uključuju oko 37% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-
l, 2, 4-triazolo)metil-morfolina; oko 7. 5% po težini hidroksipropil-celuloze; oko 37% po težini saharoze; oko 18. 2% po težini mikrokristalin-celuloze; i oko 0. 3% po težini natrijum-lauril-sulfata.
Vid pronalaska se odnosi na farmaceutske smeše koje uključuju oko 37% po težini 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-
l, 2, 4-triazolo)metil-morfolina; oko 7. 4% po težini hidroksipropil celuloze; oko 37% po težini saharoze; oko 18% po težini mikrokristalin celuloze; oko 0. 1% po težini natrijum-lauril-sulfata; i oko 0. 2% po težini mikronizovanog natrijum-lauril-sulfata.
Specifičan vid pronalaska je farmaceutska smeša koja uključuje oko 80 mg 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifIuorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolojmetilmorfolina; oko 16 mg hidroksipropil-celuloze; oko 80 mg saharoze; oko 39 mg mikrokristahn-celuloznih sfera; i oko 0. S mg natrijum-lauril-sulfata.
Specifičan vid pronalaska je farmaceutska smeša koja uključuje oko 12S mg 2-(R)-(I -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3 -(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H, 4H-1, 2, 4-triazolojmetilmorfolina; oko 25 mg hidroksipropil-celuloze; oko 125 mg saharoze; oko 61 mg mikrokristahn-celuloznih sfera; i oko 1. 1 mg natrijum-lauril-sulfata.
Specifičan vid pronalaska je farmaceutska smeša koja uključuje oko 160 mg 2-(R)-(1 -(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3 -(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H, 4H-1, 2, 4-triazolojmetilmorfolina; oko 32 mg hidroksipropil-celuloze; oko 160 mg saharoze; oko 78 mg mikrokristahn-celuloznih sfera; i oko 1 mg natrijum-lauril-sulfata.
Primeri su dati samo radi dalje ilustracije i neba shvatiti da pronalazak nije ograničen specifičnim uslovima ili detaljima opisanim u ovim primerima. U specifikaciji, svaka i sve reference na javno dostupne dokumente, uključujući U. S. patent, specifično su obuhvaćeni po referenci. Priprema i upotreba ovde otkrivenih formulacija predstavljaju primer pronalaska.
Postupak za pripremanje nanopartikulatnih smeša 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluoro-metil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)feniI-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolina uopšteno uključuje pripremu paste, premlevenje, mlevenje u medijumu, pripremanje oblažuće disperzije, oblaganje na Wurster-ovoj koloni, prosejavanje, mešanje i inkapsulisanje.
Specifični postupak izrade je kako sledi:
(a) spravljanje preparata paste dispergovanjem jedinjenja 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin i hiodroksipropil-celuloze-SL u vodi,
(b) premlevenje paste sa vodom i natrijum-lauril-sulfatom,
(c) mlevenje u medij umu,
(d) dodavanje vode i saharoze da se pripremi oblažuća disperzija,
(e) filtracija,
(f) mešanje,
(g) Wurster-ovo oblaganje mikrokristalin-celuloznih sfera,
(h) prosejavanje,
(i) mešanje uz dodatak mikronizovanog natrijum-lauril-sulfata,
(j) subraspodela materijala, i
(k) inkapsulisanje u kapsule.
Stručnjak može da upotrebi ovde opisani postupak za pripremanje nanopartikulatnih smeša sa različitim doznim jačinama 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolina (e. g. 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, itd. ).
Smeše specifičnih formulacija leka za kapsule
Pasta od 35 kg (29 tež. %) čestica leka 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)-fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH)4H-l>2, 4-triazolo)metilmorfolina pripremi se u vodenom rastvoru hidroksipropil-celuloze-SL u 150-L žaketiranom tanku opremljenom sa turbinom sa lopaticama pod nagibom od 45°. Pasta se zagreje na približno 70°C i podvrgne premlevenju na toj temperaturi posredstvom pravolinijskog Ikavvorks milna da se postigne srednja čestična veličina manja od 60 µm i sa D90 manjim od 150 µm. Premlevena pasta se ohladi do oko 5°C. Vodeni rastvor natrijum-lauril-sulfata (sodium lauril sulfate, SLS) doda se u premlevenu pastu. Suspendovane čvrste supstance se onda mikronizuju korišćenjem 10-L mlina sa medijumom ispunjenog polistirenskim medijumom da se proizvede koloidna disperzija koja se sastoji od čestica srednje veličine približno 138 nm. Dobijena koloidna disperzija se izvadi i skladišti na 5°C.
Vodeni rastvor saharoze se pripremi korišćenjem turbinskog rotora sa nagibom lopatica od 45° u 60-L tanku. Količina rastvora saharoze koja obezbeđuje 1 prema 1 teorijski težinski odnos saharoze prema 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolinu mesa se sa koloidnom disperzijom korišćenjem turbinskog Lightnin miksera sa nagibom lopatica od 45° u dva bubnja od nerđajućeg čelika da se dobije koloidna oblažuća disperzija sa 20 tež. % leka. Oblažuće disperzije pripremljene korišćenjem dve serije mlevenja (koraci 1 do 5) zatim se filtriraju kroz pravolinijski 30 µm-ski polipropilenski filter. Korak filtriranja se sprovodi da bi se uklonili mogući delići medijuma nastali tokom koraka mlevenja u medijumu. Oblažuće disperzije iz dve serije mlevenja se tada mešaju u 347-L tanku lorišćenjem Lightnin miksera sa trolopatičnim marinskim propelerom da bi se dobila uniformna koloidna oblažuća disperzija.
Oblažuća disperzija se nanese raspršivanjem na mikrokristalin-celulozne (celphere) supstratne sfere do ciljnog težinskog prinosa od 450 tež. % korišćenjem 24" Glatt Wurster kolone za oblaganje. Perlice obložene lekom se proseju kroz nominalno 864 µm-sku i 1532 µm-sku mrežicu uz korišćenje 30" Sweco sita kako bi se uklonile fine čestice (< 864 µm) i agregati (> 1532 µm), respektivno, koji su mogli nastati tokom procesa oblaganja. Perlice obložene lekom između približno 864 µm i približno 1532 µm pomešaju se sa natrijum-lauril sulfatom mlevenim u mlaznom mlinu, korišćenjem 300-L Bohle blendera. Pomešane obložene perlice iz blendera se prazne u serijama ili subserijama, po želji.
Subserijom izmešanih perlica pune se čvrste želatinske kapsule do ciljne težine punjenja koja obezbeđuje 125-mgske dozne kapsule. Ciljna težina punjenja se bazira na memoj probi. Inkapsulisanje se vrši korišćenjem Bosch GKF 1500 punjača kapsula koji je opremljen sa punjačem peletom i 10 mm-skom dozirajućom komorom podešenom za veličinu kapsule #1. Dozne forme od 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 160 mg i 250 mg pripremaju se na identičan način, ali uz korišćenje različite veličine i težine punjenja kapsule.
Pripremanje paste i premlevenie: Staviti 77. 61 kg USP vode na sobnoj temperaturi u 150-L tank. Uz rotiranje turbine sa lopaticama pod nagibom od 45° na približno 175 rpm, u tank dodati polako 7. 000 kg hidroksipropil celuloze-SL. Osigurati da tečna površina održava vorteks tokom dodavanja HPC-SL povećavanjem brzine agitatora ako je potrebno. Nastaviti sa agitacijom 90 minuta posle dodavanja HPC-SL kako bi se osiguralo rastvaranje HPC-SL u vodi. Uz rotiranje turbine sa lopaticama pod nagibom od 45° na približno 200 rpm, polako u tank dodati 35. 00 kg 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-lH, 4H-l, 2, 4-triazolo)metilmorfolina. Osigurati da tečna površina održava vorteks tokom dodavanja jedinjenja povećavanjem brzine agitatora ako je potrebno. Mešati pastu 30 minuta na približno 200 rpm. Otpočeti premlevenje paste propuštanjem paste kroz Ikavvorks premill. Meriti veličinu čestica leka tokom premlevenja. Otpočeti hlađenje paste na 5°C. Brzina mešanja se održava da se osigura da se tečna površina ne vorteksuje, a da se obezbedi adekvatno mešanje u tanku (i. e. kretanje fluida na zidu tanka).
Pošto temperatura paste padne na ispod 30°C, zaustaviti premlevenje. Pripremiti rastvor natrijum-lauril-sulfata (SLS) stavljanjem 948. 5 g USP vode na sobnoj temperaturi u kontejner od nerđajućeg čelika uz rotiranje Lightnin mešalice na približno 400 rpm. Dodati 135. 5 g SLS polako u mešanu USP vodu i mešati 15 minuta. Dodati rastvor SLS polako u pastu u tanku, ohlađenu na 5°C uz rotitanje agitatora tanka na približno 200 rpm i mešati 15 minuta.
Mlevenie u medi i umu: Osigurati da kućište filtera mlina bude opremljeno sa 150 µm-skom mrežicom. Dodati 5. 60 kg (približno 87. 5% od punjenja medijuma) polimemog medijuma u mlin. Otpočeti mlevenje paste u medijumu cirkulacijom paste kroz mlin i otpočinjanjem rotacije agitatora mlina LMZ-10. Sprovoditi mlevenje uz vrednosti stopa protoka paste, stopa nagiba stope protoka paste, brzina agitatora mlina, i stopa nagiba brzine agitatora mlina, suštinski kako je navedeno dole. Održavati pastu/disperziju u tanku na 5°C i brzinu agitatora na 200 rpm tokom čitavog toka mlevenja u medijumu.
Parametri mlevenja u medijumu:
Meriti veličinu čestica leka tokom mlevenja u medijumu. Ciljna distribucija veličine čestica je prošek srednje vrednosti tri različita uzorka manja je od 138 nm srednja vrednost svakog od tri uzorka je manja od 144 nm prošek D90 tri uzorka je manje od 216 nm D90 svakog od tri uzorka je manje od 228 nm. Zaustaviti mlevenje u medijumu (isključivanjem rotacije agitatora mlina i cirkulacije disperzije) tek posle potvrde redukcije do gore navedene ciljne distribucije veličine čestica. Prebaciti koloidnu disperziju u dva bubnja od nerđajućeg čelika, plombirati bubnjeve i skladištiti na S°C.
Rastvor saharoze i koloidna oblažuća disperzija: Za svaku seriju kolidne disperzije, količina saharoze i USP vode potrebna za pripremanje rastvora saharoze zavisiće od probe i količine koloidne disperzije dobijene posle procesa mlevenja. Ciljna koncentracija leka oblažuće disperzije je 20 tež % uz teorijski težinski odnos saharoze i 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H. 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolina od 1 prema 1. Odrediti količine saharoze i USP vode potrebne za pripremanje rastvora saharoze (za svaku seriju) na osnovu sledećeg: Lek (kg) u seriji = (sakupljena koloidna disperzija u kg)*(proba leka u mg leka/mg disperzije); Saharoza (kg) potrebna za svaku seriju = količina leka iz gornjeg; Teorijska pripremljena oblažuća disperzija (kg) = (5)*količina leka iz gornjeg; Voda (kg) za pripremanje rastvora saharoze = teorijska oblažuća disperzija - sakupljena koloidna disperzija - potrebna saharoza; Teorijski rastvor saharoze (kg) = saharoza + voda. Pošto svaka serija koloidne disperzije može da se razdvoji u bubnjeve, rastvor saharoze potreban za svaku seriju bazira se na aktuelnoj koloidnoj disperziji prisutnoj u svakom od bubnjeva (kako je opisano gore). Pored toga, za svaku seriju se priprema višak rastvora saharoze.
Staviti određenu količinu USP vode u 60-L tank. Uz rotiranje turbine sa lopaticama pod nagibom od 45° na približno 75 rpm, dodati određenu količinu saharoze polako u 60-1 tank. Nastaviti sa agitacijom 90 minuta posle dodavanja saharoze da se osigura rastvaranje saharoze u vodi. Skloniti bubanj sa koloidnom disperzijom iz hladnog skladišta. Početi sa mešanjem koliodne disperzije korišćenjem Lightnin miksera. Odliti količinu rastvora
saharoze potrebnu za koloidnu disperziju u kontejner od nerđajućeg čelika. Sipati ovaj rastvor saharoze polako u bubanj uz kontinuiranu agitaciju i mešati 60 minuta. Preneti oblažuću disperziju iz bubnja u drugi nerđajući bubanj preko pravolinijskog približno 5 ft2 30 µm-skog polipropilen-kapsulamog filtera. Plombirati bubanj koji sadrži filtriranu oblažuću disperziju i skladištiti na 5°C do oblaganja
Oblaganje na Wurster-ovoi koloni: Vakuumski napuniti sa 23. 6 kg mikrokristalin-celuloznih sfera ili celfera 24" kolonu za oblaganje opremljenu sa B & #0 baznim pločama, l. S mm Schlick raspršivačem, mrežicom sa 100 okaca na baznim pločama, izduvnim filterom sa 69 okaca, visoko-brzinskim umetkom, produžetkom umetka, 40 mm-skim podeonim procepom, i dve NIR sonde u anulusu. Početi zagrevanje celfera pri ulazno-procesnoj stopi protoka vazduha od 900 scfm, temperaturi od 80°C, i tački rošenja od 12°C. Održavati protok atomizujućeg vazduha na 5 scfm tokom perioda zagrevanja. Otpočeti oblaganje uz stopu protoka atomizujućeg vazduha od 23 scfm kada temperatura ležišta pređe 70°C. Održavati stopu ulaznog protoka vazduha između 500 i 2300 scfm i profile stope raspršivanja između 200 i 900 g/min tokom oblaganja. Prekinuti raspršivanje kada je raspršivanjem naneta odgovarajuća oblažuća disperzija. Redukovati vazduh iz atomizera na 3 scfm i sušiti obložene perlice tokom 3 minuta korišćenjem ulazno-procesnog vazduha na 80°C, 900 scfm, tačka rošenja 12°C. Posle 3 minuta sušenja, otpočeti hlađenje redukovanjem temperature ulazno-procesne stope protoka vazduha na 23°C. Zaustaviti protok vazduha kada temperatura ležišta bude ispod 43°C. Prebaciti obložene perlice u vlaknasti bubanj postavljen dvostrukim polietilenskim vrećama.
Proseiavanie: Podesiti 30" Sweco si tašti šejker sa 864 µm-skim sitom ispod 1332 µm-skog sita. Uz vibriranje šejkera sita, ručno sipati sve obložene perlice polako preko 1332 µm-skog sita. Sakupiti obložene perlice manje od 864 µm, između 864 µm i 1532 µm, i iznad 1332 µm odvojeno u vlaknaste bubnjeve postavljene dvostrukim polietilenskim vrećama. Plombirati bubanj i uskladiš ti ti do dalje obrade.
Mešanie: Napuniti obloženim perlicama (između 864 µm i 1332 µm) 300-L Bohle blender. Prosejati 260 g mikronizovanog/u struji vazduha mlevenog natrijum-lauril-sulfata (SLS) kroz mrežicu sa 60 okaca na obložene perlice u blenderu. (SLS je mikronizovan da se minimizira njegova segregacija od obloženih perlica. ) Mešati obložene perlice sa mikronizovanim natrijum-lauril-sulfatom rotiranjem blendera na 6 rpm 15 minuta. Isprazniti izmešane perlice u šest sub-serija od 41. 5 kg, 27. 0 kg, 22. 0 kg, 13. 5 kg, 13. 0 kg, i ostatak (približno 13 kg) u šest vlaknastih bubnjeva postavljenih dvostrukim polietilenskim vrećama. Skladištiti izmešane perlice do dalje obrade.
Inkaosulisanie: Podesiti Đosch GKF 1500 inkapsulator sa punjačem za pelet i 10 mm-skom dozirajućom komorom za određenu veličinu kapsula. Podesiti brzinu inkapsulatora na 75 položaja u minutu. Kapsulama napuniti levak za kapsule. Izmešanim perlicama napuniti levak punjača za pelet. Odrediti ciljnu težinu punjenja na osnovu probe izmešanih obloženih perlica i ciljne težine punjenja kapsule. Početi inkapsulaciju posle podešavanja zapremine komore da se postigne ciljna težina punjenja kapsule pri brzini inkapsulatora od 75 položaja u minutu. Održavati ciljnu težinu punjenja za kapsule u okviru gornjeg i donjeg limita. Ako je neophodno, podesiti zapreminu komore da bi se održala željena ciljna težina. Napunjenje kapsule prebaciti u vlaknaste bubnjeve postavljene dvostrukim polietilenskim vrećama. Proizvedene kapsule uskladištiti do pakovanja.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska mogu da se primene kod ljudi i životinja na svaki farmaceutski prihvatljiv način, na pr. oralno, pulmonalnim putem, rektalno, parenteralno (intravenski, intramuskulamo, ili subkutano), intracistemalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (praškovi, masti ili kapi), ili kao bukalni ili nazalni sprej.
Za pripremanje čvrstih smeša kao što su tablete, nanopartikulatna smeša se meša sa farmaceutskim nosačem, e. g. uobičajenim sastojcima za tabletiranje kao što su žitarični škrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum-stearat, dikalcijum-fosfat ili smole, i drugi farmaceutski diluenti, e. g. voda, da se formira čvrsta preformulaciona smeša koja sadrži homogenu mešavinu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli. Kada se ove preformulacione smeše označavaju kao homogene, to znači daje aktivni sastojak ujednačeno dispergovan u smeši tako da smeša može lako da se raspodeli u jednako efikasne jedinične dozne forme kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulaciona smeša se deli u jedinične dozne forme gore opisanog tipa koje sadrže od 0. 1 do 500 mg aktivnog sastojka predmetnog pronalaska. Tablete ili pilule nove smeše mogu da se oblože ili na drugi način uslože da bi se dobila dozna forma sa povoljnošću produženog delovanja. Na primer, tablete ili pilule mogu da uključuju unutrašnju doznu i spoljnu doznu komponentu, ova druga je u vidu omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi kao zaštita od razlaganja u želucu i dopušta da unutrašnja komponenta prođe intaktna u duodenum ili da se oslobađa sa odlaganjem. Kao enetrički slojevi ili omotači mogu da se koriste različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimeme kiseline i mešavine polimemih kiselina sa materijalima kao što su šelak, cetil-alkohol i celuloza-acetat.
Za lečenje gore navedenih kliničkih stanja i bolesti, formulacije ovog pronalaska mogu da se primene oralno, površinski, parenteralno, inhalacionim sprejom ili rektalno u jedinično-doznim formulacijama koje sadrže uobičajene netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i prenosnike. Pojam parenteralno kako se ovde koristi uključuje subkutane injekcije, intravenske, intramuskulame, intrasternalne injekcione ili infuzione tehnike.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska korisne su za prevenciju i lečenje velikog broja različitih kliničkih stanja kod subjekta, koja se karakterišu povišenom tahikininskom aktivnošću, naročito aktivnošću supstance P. Tako je, na primer, povišena tahikininska aktivnost, i naročito aktivnost supstance P, povezana sa različitim oboljenjima centralnog nervnog sistema. Takva oboljenja uključuju poremećaje raspoloženja, kao što je depresija ili posebnije depresivna oboljenja, na primer, jednoepizodno ili rekurentno ozbiljno depresivno oboljenje i distimička oboljenja, ili bipolarna oboljenja, na primer, bipolarno oboljenje I, bipolarno oboljenje II i ciklotimičko oboljenje; anksiozna oboljenja, kao panično oboljenje sa Ui bez agorafobije, agorafobija bez istorije paničnog oboljenja, specifične fobije, na primer, specifične fobije od životinja, socijalne fobije, opsesivno-kompulzivni poremećaji, stresno oboljenje uključujući posttraumatsko stresno oboljenje i akutno stresno oboljenje, i generalizovana anksiozna oboljenja; šizofreniju i druga psihotička oboljenja, na primer, šizofreniformna oboljenja, šizoafektivna oboljenja, deluziona oboljenja, kratka psihotička oboljenja, psihotička oboljenja koja se dele i psihotička oboljenja sa deluzijama ili halucinacijama; delirijum, demenciju, i amnestička i druga kognitivna ili neurodegenerativna oboljenja, kao Alzheimer-ova bolest, senilna demencija, demencija Alzheimer-ovog tipa, vaskulama demencija, i druge demencije, na primer, usled oboljenja od HlV-a, trauma glave, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, ili multiple etiologije; Parkinson-ovu bolest i druge ekstrapiramidalne poremećaje kretanja kao što su poremećaji kretanja izazvani lekovima, na primer, parkinsonizam indukovan neurolepticima, neuroleptički maligni sindrom, neurolepticima indukovana akutna distonija, neurolepticima indukovana akutna akatizija, neurolepticima indukovana tardivna diskinezija i lekovima indukovani posturalni tremor; oboljenja vezana za određene supstance koja nastaju usled korišćenja alkohola, amfetamina (ili supstanci sličnih amfetaminima), kafeina, kanabisa, kokaina, halucinogena, inhalanata i aerosolnih propelanata, nikotina, opioida, derivata fenilglicidina, sedativa, hipnotika, i anksiolitika, koja, oboljenja vezana za određene supstance, uključuju zavisnost i zloupotrebu, intoksikaciju, odvikavanje, intoksikacioni delirijum, delirij um odvikavanja, perzistirajuću demenciju, psihotička oboljenja, poremećaje ponašanja, anksiozne poremećaje, seksualnu disfunkciju i poremećaje sna; epilepsiju; Down-ov sindrom; demijelinizujuća oboljenja kao MS i ALS i druga neuropatološka oboljenja kao što je periferna neuropatija, na primer, dijabetička i hemoterapijom indukovana neuropatija, i postherpetička neuralgija, trigeminusna neuralgija, segmentalna ili interkostalna neuralgija i druge neuralgije; i cerebralna vaskularna oboljenja usled akutnog ili hroničnog cerebrovaskulamog oštećenja kao cerebralni infarkt, subarahnoidna hemoragija ili cerebralni edem.
Tahikininska, i posebno aktivnost supstance P, uključena je takođe u nocicepciju i bol. Formulacije predmetnog pronalaska će stoga biti korisne u prevencije ili tečenju bolesti i stanja u kojima predominira bol, uključujući periferna i oštećenja mekog tkiva, kao što su akutna trauma, osteoartritis, reumatoidni artritis, muskulo-skeletni bol, naročito posle traume, spinalni bol, sindrom miofacijalnog bola, glavobolja, bol usled epiziotomije i opekotina; dubinski i visceralni bol kao bol srca, mišićni bol, očni bol, orofacijalni bol, na primer, odontalgija, abdominalni bol, ginekološki bol, na primer, dismenoreja, i porođajni bol; bol udružen sa oštećenjem nerva i korena nerva, kao bol udružen sa perifernim nervnim oboljenjima, na primer, uklještenje nerva i avulzije brahijalnog pleksusa, amputacija, periferne neuropatije, tic douloureux, atipični ferijalni bol, oštećenje korena nerava, i arahnoiditis; bol udružen sa karcinomom, često označen kao kancerski bol; bol centralnog nervnog sistema, kao bol usled oštećenja kičmene moždine i moždanog stabla; bol u krstima; išijas; ankilozni spondilitis, giht; i bol na mestu ožiljka.
Tahikininski, i posebno antagonisti supstance P, mogu takođe da se koriste u lečenju respiratornih oboljenja, naročito onih koja su udružena sa povišenom sekrecijom mukusa, kao na pr. hronična opstruktivna bolest disajnih puteva, bronhopneumonija, hronični bronhitis, cistična fibroza i astma, sindrom respiratornog distresa kod adulta, i bronhospazam; inflamatomih oboljenja kao crevno inflamatomo oboljenja, psorijaza, fibrozitis, osteoartritis, reumatoidni artritis, pruritis i opekotine od sunca; alergija kao što su ekcem i rinitis; oboljenja hiperosetljivosti kao na pr. "otrovni bršljan"; očnih oboljenja kao konjuktivitis, vernalni konjuktivitis, i slično; očnih stanja udruženih sa proliferacijom ćelija kao proliferativna vitreoretinopatija; kožnih oboljenja kao kontaktni dermatitis, atopički dermatitis, urtikarija, i drugi ekcematoidni dermatitis.
Tahikininski, i posebno antagonisti supstance P, mogu takođe da se koriste u lečenju neoplazija uključujući tumore dojke, neuroganglioblastome i karcinome malih ćelija kao što je kancer malih plućnih ćelija.
Tahikininski, i posebno antagonisti supstance P, mogu takođe da se koriste u lečenju gastrointestinalnih (GI) oboljenja, uključujući zapaljenske poremećaje i oboljenja GI trakta kao što su gastritis, gastroduodenalni ulceri, gastrični karcinomi, gastrični limfomi, oboljenja udružena sa neuronalnom kontrolom utrobe, ulcerativni kolitis, Crohn-ova bolest, sindrom iritabilnog kolona i emezis, uključujući akutni, odloženi ili anticipatomi emezis kao što je emezis indukovan hemoterapijom, zračenjem, toksinima, virusnim ili bakterijskim infekcijama, trudnoćom, vetsibularnim oboljenjima, na primer, morska bolest, vrtoglavica, nesvestica, i Menier-ova bolest, hirurškom intervencijom, migrenom, varijacijama intrakranijalnog pritiska, kod gastro-ezofagealni refluks, lošeg varenja, povećane želje za hranom ili pićem, kiseline u želucu, vraćanja kiseline ili regurgitacije, gorušice, na primer epizodna, noćna ili jelom izazvana gorušica, i dispepsije.
Tahikininski, i posebno antagonisti supstance P, mogu takođe da se koriste u lečenju različitih drugih stanja uključujući somatska oboljenja vezana za stres; refleksnu simpatičku distrofiju, kao sindrom rame/šaka; neželjene imunološke reakcije kao odbacivanje transplantiranih tkiva i oboljenja vezana za pojačani ili oslabljeni imuni odgovor, kao sistemski lupus eritematozus; ekstravazaciju plazme koja nastaje kao rezultat hemoterapije citokinima, poremećaje funkcije mokraćne bešike na pr. cistitis, hiperrefleksija mokraćnog detrusora i inkontinencija; oboljenja veziva i kolagena kao skleroderma i eozinofilna fasciolijaza; oboljenja krvotoka izazvana vazodilatacionim ili vazospastičkim bolestima kao što su angina, vaskulama glavobolja, migrena i Reynaud-ova bolest; i bol ili nocicepciju koji se mogu pripisati ili udružiti sa bilo kojim od gornjih stanja, naročito transmisija bola tokom migrene.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska takođe imaju vrednost u lečenju kombinacije gornjih stanja, naročito u lečenju kombinovanog postoperativnog bola i postoperativne muke i povraćanja.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska su naročito korisne u lečenju emezisa uključujući, akutni, odloženi ili anticipatomi emezis, kao emezis indukovan hemoterapijom, zračenjem, toksinima, trudnoćom, vestibulamim oboljenjima, pokretanjem, hirurškom intervencijom, migrenom, i varijacijama intrakranijalnog pritiska. Najposebnije, farmaceutske smeše predmetnog pronalaska su korisne za lečenje emezisa indukovanog antineoplastičkim (citotoksičnim) sredstvima, uključujući ona koja se rutinski koriste u hemoterapiji kancera, i emezisa indukovanog drugim farmakološkim sredstvima, na primer rolipramom.
Primeri takvih hemoterapijskih sredstava uključuju alkilirajuća sredstva, na primer, etileniminska jedinjenja, alkil-sulfonate i druga jedinjenja sa alkilirajućim dejstvom kao nitrozouree, cisplatin i dakarbazin; antimetabolite, na primer, folna kiselina, purinski ili pirimidinski antagonisti; inhibitore mitoze, na primer, alkaloidi vinke i derivati podofilotoksina; i citotoksične antibiotike. Opšte korišćena hemoterapijska sredstva uključuju cisplatin, dakarbazin (DTIC), daktinomicin, mehloretamin, streptozocin, ciklofosfemid, karmustin (BCNU), lomustin (CCNU), doksorubicin (adriamicin), daunorubicin, prokarbazin, mitomicin, citarabin, etopozid, metotreksat, 5-fluorouracil, vinblastin, vinkristin, bleomicin i hlorambucil.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska su takođe korisne u lečenju emezisa indukovanog zračenjem uključujući terapiju zračenjem, na pr. u lečenju kancera; i u lečenju postoperativne muke i povraćanja.
Razume se da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti prisutna zajedno sa drugim terapijskim sredstvom kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za olakšanje emezisa i postoperativne muke i povraćanja.
Dalji aspekt predmetnog pronalaska uključuje jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa S-HT3 antagonistom, kao što je ondansetron, granisetron ili tropisetron, ili antiemetičkim lekovima, na primer, antagonistom dopamina kao metoklopramid ili domperidon ili agonistima GAĐAb receptom kao što je baklofen. Pored toga, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska, sama ili u kombinaciji sa jednim ili više antiemetičkih terapijskih sredstava, može da se primeni u kombinaciji sa antiinflamatornim kortikosteroidom, kao deksametazon, betametazon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, flunizolid, budezonid ili drugi. Deksametazon (Decadron™) je naročito poželjan. Pored toga, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može da se primeni u kombinaciji sa hemoterapijskim sredstvom kao što je alkilirajuće sredstvo, antimetabolit, inhibitor mitoze ili citotoksični antibiotik, kako je gore opisano. U principu, trenutno raspoložive dozne forme poznatih terapijskih sredstava pogodne su za korišćenje u takvim kombinacijama.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska su takođe posebno korisne u lečenju bola ili nocicepcije i/ili zapaljenja i sa tim udruženih oboljenja kao što su na primer neuropatija, na pr. dijabetička i hemoterapijom indukovana neuropatija, postherpetička i druge neuralgije, astma, osteoartritis, reumatoidni artritis i glavobolja, uključujući migrenu, hroničnu tenzionu glavobolju, klaster glavobolju, temporomandibularni bol, i maksilarno-sinusni bol.
Farmaceutske smeše predmetnog pronalaska su takođe posebno korisne u lečenju depresije uključujući depresivna oboljenja, na primer, jednoepizodno ili rekurentno ozbiljno depresivno oboljenje, i distimična oboljenja, depresivna neuroza, i neurotična depresija; melanholijska depresija koja uključuje anoreksiju, gubitak težine, nesanicu i rano jutarnje buđenje, i psihomotornu retardaciju; atipična depresija (ili reaktivna depresija) koja uključuje povećani apetit, hipersomniju, psihomotornu agitaciju ili iritabilnost, anksioznost i fobije; sezonski poremećaj ponašanja; ili bipolarni poremećaji ili manijačna depresija, na primer, bipolarno oboljenje 1, bipolarno oboljenje n i ciklotimično oboljenje.
Dalji aspekt predmetnog pronalaska uključuje korišćenje farmaceutske smeše predmetnog pronalaska za postizanje hronobiološkog (pomeranje faze cirkadianog ritma) efekta i ublažavanje poremećaja cirkadijanog ritma kod pacijenta. Predmetni pronalazak se dalje odnosi na korišćenje farmaceutske smeše predmetnog pronaalska za blokiranje fazno-pomerajućih efekata svetlosti kod pacijenta.
Predmetni pronalazak je dalje u vezi sa upotrebom farmaceutske smeše predmetnog pronalaska za pojačanje ili poboljšanje kvaliteta sna, bliže, povećanjem efikasnosti i čvrstine sna, kao i za prevenciju i lečenje poremećaja i ometenosti sna, kod pacijenta.
U poželjnom vidu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za fazno napredovanje ili fazno odlaganje u cirkadijanom ritmu subjekta koji uključuje primenu kod subjekta pogodne količine farmaceutske smeše predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak se dalje odnosi na upotrebu farmaceutske smeše predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pojačanje ili poboljšanje kvaliteta sna kao i prevenciju i lečenje poremećaja i ometenosti sna kod pacijenta. Posebno, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pojačanje ili poboljšanje kvaliteta sna povećanjem efikasnosti sna i povećanjem čvrstine sna. Pored toga, predmetni pronalazak, obezbeđuje postupak za prevenciju i lečenje poremećaja i ometenosti sna kod pacijenta, koji uključuje primenu farmaceutske smeše predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Predmetni pronalazak je koristan za lečenje poremećaja sna, uključujući poremećaje otpočinjanja i održavanja sna (nesanice; disorders of initiating and maintaining sleep, DIMS) koji mogu nastati usled psihofizioloških razloga, kao posledica psihijatrijskih oboljenja (naročito vezanih za anksioznost), zbog upotrebe lekova i alkohola i zloupotrebe (naročito tokom stadijuma odvikavanja), DIMS uspostavljenih u detinjstvu, noćnog mioklonusa i nemirnih nogu i nespecifičnih REM poremećaja kakvi se viđaju u starosti, uključujući nesanicu i fibromijalgiju.
Farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može da se primeni kod pacijenata (životinja i ljudi) kojima je takvo lečenje potrebno u dozama koje obezbeđuju optimalnu farmaceutsku efikasnost. Razume se da će potrebne doze u svakoj pojedinačnoj aplikaciji varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od određene farmaceutske smeše ili odabrane smeše, nego i u zavisnosti od puta primene, prirode stanja koje se leči, starosti i stanja pacijenta, istovremene medikacije ili specijalnih dijeta kojih se pacijent pridržava, i drugih faktora koje će stručnjaci u oblasti prepoznati, uz to daje donošenje konačne odluke
0 pogodnoj dozi diskreciono pravo ordinirajućeg lekara.
U lečenju stanja udruženih sa viškom tahikinina, pogodni dozni nivo je oko 0. 001 do 50 mg/kg dnevno, bliže oko 0. 01 do oko 25 mg/kg, na pr. od oko 0. 05 do oko 10 mg/kg dnevno.
Na primer, za lečenje stanja koja obuhvataju neurotransmisiju osećaja bola, pogodni dozni nivo je oko 0. 001 do 25 mg/kg dnevno, poželjno oko 0. 005 do 10 mg/kg dnevno, i naročito oko 0. 005 do 5 mg/kg dnevno. Farmaceutske smeše mogu da se primene u režimu
1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno.
Za lečenje emezisa pogodni dozni nivo je oko 0. 001 do 10 mg/kg dnevno, poželjno oko 0. 005 do 5 mg/kg dnevno, i naročito oko 0. 01 do 3 mg/kg dnevno. Na primer, farmaceutska smeša može da se primeni u režimu 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno u doznoj jačini od 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, itd.
Za lečenje psihijatrijskih poremećaja, pogodni dozni nivo je oko 0. 001 do 10 mg/kg dnevno, poželjno oko 0. 005 do 5 mg/kg dnevno, i naročito oko 0. 01 do 3 mg/kg dnevno. Farmaceutske smeše mogu da se primene u režimu 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno. Na primer, farmaceutske smeše mogu da se primene u režimu 1 do 4 puta dnevno, poželjno jednom ili dva puta dnevno u doznim jačinama od 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, itd.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku smešu predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji. Prema daljem ili alternativnom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku smešu predmetnog pronalaska za upotrebu u izradi medikamenta za lečenje fizioloških oboljenja udruženih sa viškom tahikinina, specijalno supstance P. Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje ili prevenciju fizioloških oboljenja udruženih sa viškom tahikinina, specijalno supstance P, postupak koji podrazumeva primenu kod pacijenta kome je to potrebno, tahikinin-redukujuće količine farmaceutske smeše predmetnog pronalaska.
Prema daljem aspektu predmetnog pronalaska, može da bude poželjno da se neko od gore pomenutih stanja leci kombinacijom farmaceutske smeše prema predmetnom pronalasku i jednog ili više drugih farmakološki aktivnih sredstava pogodnih za lečenje specifičnog stanja. Farmaceutska smeša predmetnog pronalaska i drugo farmakološki aktivno sredstvo/sredstva mogu da se primene kod pacijenta istovremeno, sekvencijalno ili u kombinaciji. Na primer, predmetna farmaceutska smeša može da se upotrebi direktno u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom/sredstvima, ili može da se primeni pre, zajedno ili posle primene drugog aktivnog sredstva/sredstava. U principu, trenutno raspoložive dozne forme poznatih terapijskih sredstava pogodne su za upotrebu u takvim kombinacijama.
Na primer, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može biti prisutna zajedno sa drugim terapijskim srestvom kao kombinovani preparat za simultanu, razdvojenu, ili sekvencijalnu upotrebu, za olakšanje emezisa. Takvi kombinovani preparati mogu na primer da budu u vidu dvostrukog paketa. Poželjna kombinacija uključuje farmaceutsku smešu predmetnog pronalaska sa hemoterapijskim sredstvom kao što je alkilirajuće sredstvo, antimetabolit, inhibitor mitoze, ili citotoksični antibiotik, kako je gore opisano.
Za prevenciju ili lečenje emezisa, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može dodatno da uključi druga antiemetička sredstva, naročito antagoniste SHT3 receptora, kao ondansetron, granisetron, tropisetron, dekadron, i zatisetron, ili agoniste GABAb receptora, kao baklofen. Isto tako, za prevenciju ili lečenje migrene farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može dodamo da uključi jedno ili više antimigrenoznih sredstava, kao što su ergotamini ili agonisti SHT1, naročito sumatriptan.
Razume se da za lečenje ili prevenciju migrene, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može dodamo da uključi druga an ti mi gr eno zna sredstva, kao ergotamine ili agoniste 5-HTt naročito sumatriptan, naratriptan, zolmatriptan ili rizatriptan.
Razume se da za lečenje ili prevenciju bola ili nocicepcije ili zapaljenskih oboljenja, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može dodamo da uključuje antiinflamatomo ili analgetičko sredstvo, na pr. opijatni agonist, lipooksigenazni inhibitor, kao inhibitor 5-lipooksigenaze, ciklooksigenazni inhibitor, kao inhibitor ciklooksigenaze-2, interleukinski inhibitor, kao inhibitor interleukina-1, NMDA antagonist, inhibitor azotnog oksida ili inhibitor sinteze azotnog oksida, nesteroidno antiinflamatorno sredstvo, ili citokin-supresujuće antiinflamatorno sredstvo, na primer sa farmaceutskom smešom kao acetaminofen, aspirin, kodein, fentanil, ibuprofen, indometacin, ketorolak, morfin, naproksen, fenacetin, piroksikam, steroidni analgetik, sufentanil, sulindak, tenidap, i slično. Slično, ove farmaceutske smeše mogu dodatno da uključe sredstvo za olakšanje bola; potencijator kao što je kafein, H2-antagonist, simetikon, aluminijum- ili magnezijum-hidroksid; dekongestant kao fenilefrin, fenilpropanolamin, pseudoefedrin, oksimetazolin, efinefrin, nafazolin, ksilometazolin, propilheksedrin, ili levo-dezoksi-efedrin; antitusik kao kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentan, ili dekstrametorfan; diuretik; i sedativni ili nesedativni antihistaminik.
U daljem ili alternativnom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđuje se proizvod koji uključuje farmaceutsku smešu predmetnog pronalaska i analgetik, kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje ili prevenciju bola ili nocicepcije.
Razume se da za lečenje depresije ili anksioznosti, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može dodatno da uključi druge antidepresive ili sredstva protiv anksioznosti.
Pogodne klase antidepresivnih sredstava uključuju inhibitore preuzimanja norepinefrina, selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), inhibitore monoaminooksidaze (monoamine oxidase inhibitors, MAOIs), reverzibilne inhibitore monoaminooksidaze (reversible inhibitors of monoamine oxidase, RJMAs), inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina {serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs), antagoniste kortikotropnog oslobađaj ućeg faktora {corticotropin releasing factor, CRF), antagoniste α-adrenoceptora i atipične antidepresive. Pogodni inhibitori preuzimanja norepinefrina uključuju tercijamo-aminske triciklike i sekundarno-aminske triciklike. Pogodni primeri tercijamo-aminskih triciklika uključuju: amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin i trimipramin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni primeri sekundamo-aminskih triciklika uključuju: amoksapin, desipramin, maprotilin, nortriptilin i protriptilin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni selektivni inhibitori preuzimanja serotonina uključuju: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni inhibitori monoaminooksidaze uključuju: izokarboksazid, fenelzin, tranilcipromin i selegilin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni reverzibilni inhibitori monoaminooksidaze uključuju: moklobemid, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina korisni u predmetnom pronalasku uključuju: venlafaksin, i njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni atipični antidepresivi uključuju: bupropion, litijum, nefazodon, trazodon i viloksazin, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodne klase sredstava protiv anksioznosti uključuju benzodiazepine i agoniste ili antagoniste 5-HT1A, specijalno parcijalne agoniste 5-HTu, i antagoniste kortikotropin-oslobađajućeg faktora (CRF). Pogodni benzodiazepini uključuju: alprazolam, hlordiazepoksid, klonazepam, hlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Pogodni agonisti ili antagonisti 5-HT1A receptora uključuju, naročito, parcijalne agoniste 5-HT1A receptora buspiron, flesinoksan, gepiron i ipsapiron, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Prema tome, u daljem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđuje se farmaceutska smeša koja obezbeđuje nanopartikulatnu smešu predmetnog pronalaska i sredstvo protiv depresije ili anksioznosti, zajedno sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.
U daljem ili alternativnom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđuje se proizvod koji uključuje nanopartikulatnu smešu predmetnog pronalaska i sredstvo protiv depresije ili anksioznosti kao kombinovani preparat za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu za lečenje ili prevenciju depresije i/ili anksioznosti.
Razume se da za lečenje ili prevenciju poremećaja u ishrani, uključujući gojaznost, bulimiju nervozu i kompulzivne poremećaje ishrane, farmaceutska smeša predmetnog pronalaska može dodatno da uključi druga anorektička sredstva.
Razume se da se, kada se koristi u ovde opisanoj kombinaciji, i farmaceutska smeša predmetnog pronalaska i drugi aktivni sastojak/sastojci, primenjuju kod pacijenta, u okviru razumnog vremenskog perioda. Farmaceutske smeše mogu biti u istom farmaceutski prihvatljivom nosaču i dakle primenjivati se istovremeno. One mogu biti u odvojenim farmaceutskim nosačima kao što su uobičajene oralne dozne forme koje se uzimaju istovremeno. Pojam "kombinacija" se takođe odnosi na slučaj kada se farmaceutske smeše
obezbeđuju u odvojenim doznim formama i primenjuju se sekvencijalno. Dakle, radi primera, jedna aktivna komponenta može da se primeni kao tableta i zatim, unutar razumnog vremenskog perioda, druga aktivna komponenta može da se primeni kao oralna dozna forma na pr. tableta ili kao brzo-rastvarajuća oralna dozna forma. Pod "razumnim vremenskim periodom" podrazumeva se vremenski period koji ne prelazi oko 1 sat. To jest, na primer, ako je prva aktivna komponenta data kao tableta, onda u okviru jednog sata, treba da se primeni druga aktivna komponenta, u istom tipu dozne forme, ili drugoj doznoj formi koja obezbeđuje efikasnu dostavu leka.
Dok je pronalazak opisan i ilustrovan u odnosu na svoje određene naročite vidove, stručnjaci u oblasti će razumeti da je moguće načiniti različite adaptacije, promene, modifikacije, supstitucije, delecije, ili adicije postupaka i protokola, bez odstupanja od duha i okvira pronalaska.

Claims (9)

1.    Nanopartikulama kompozicija koja sadrži jedinjenje 2-(R)-(l-(R)-(3, 5-bis(trifluorometil)fenil)etoksi)-3-(S)-(4-fluoro)fenil-4-(3-(5-okso-1 H, 4H-1, 2, 4-triazolo)metilmorfolin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu jedinjenje ima na svojoj površini adsorbovan najmanje jedan površinski stabilizator u količini koja je dovoljna da se održava efikasna prosečna veličina Čestica od manje od oko 1000 nm; pri čemu „efikasna prosečna veličina čestica od manje od oko 1000 nm’1 označava da najmanje 95 težinskih% čestica ima veličinu čestica od manje od oko 1000 nm.
2.    Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što nanopartikule imaju efikasnu prosečnu veličinu čestica od manje od oko 400 nm.
3.    Kompozicija prema patentnom zahtevu 2, naznačena time što nanopartikule imaju efikasnu prosečnu veličinu čestica od manje od oko 250 nm.
4.    Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačena time što je površinski stabilizator izabran od hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metil celuloze, hidroksipropil celuloze super niske viskoznosti, hidroksipropil celuloze niske viskoznosti, polivinilpirolidona, blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, dioktil natrijum sulfosukcinata i natrijum lauril sulfata.
5.    Kompozicija prema patentnom zahtevu 3, naznačena time što, površinski stabilizator je hidroksipropil celuloza super niske viskoznosti ili natrijum lauril sulfat.
6.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži nanopartikulamu kompoziciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
7.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži nanopartikulamu kompoziciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 koja je sušena raspršivanjem ili raspršivanjem naneta na čvrstu podlogu.
8. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 7, naznačena time Stoje čvrsta podloga izabrana od mikrokristalno-celuloznih sfera, šećemo-skrobnih sfera i laktoznih sfera.
9. Upotreba kompozicije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju anksioznosti ili emeze.
MEP-2008-684A 2001-12-10 2002-12-09 Farmaceutska nanopartikulatna smješa antagonista receptora za tahikinine ME00450B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34004001P 2001-12-10 2001-12-10
PCT/US2002/041655 WO2003049718A1 (en) 2001-12-10 2002-12-09 Pharmaceutical nanoparticulate composition of a tachykinin receptor antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00450B true ME00450B (me) 2011-10-10

Family

ID=23331619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-684A ME00450B (me) 2001-12-10 2002-12-09 Farmaceutska nanopartikulatna smješa antagonista receptora za tahikinine

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8258132B2 (me)
EP (1) EP1455756B2 (me)
JP (1) JP4532114B2 (me)
KR (1) KR20040063991A (me)
CN (1) CN100352443C (me)
AR (1) AR037713A1 (me)
AT (1) ATE400254T1 (me)
AU (1) AU2002360824B8 (me)
BR (1) BRPI0214786B8 (me)
CA (1) CA2469315C (me)
CO (1) CO5590887A2 (me)
CY (1) CY1108354T1 (me)
DE (1) DE60227556D1 (me)
DK (1) DK1455756T4 (me)
DO (1) DOP2002000542A (me)
EA (1) EA007332B1 (me)
EC (1) ECSP045144A (me)
ES (1) ES2307820T5 (me)
GE (1) GEP20063875B (me)
HK (1) HK1078017A1 (me)
HR (1) HRP20040532B1 (me)
HU (1) HU230736B1 (me)
IL (3) IL162296A0 (me)
IS (1) IS2991B (me)
JO (1) JO3060B1 (me)
ME (1) ME00450B (me)
MX (1) MXPA04005563A (me)
MY (1) MY155911A (me)
NO (1) NO336943B1 (me)
NZ (1) NZ534009A (me)
PE (1) PE20030641A1 (me)
PL (1) PL211243B6 (me)
PT (1) PT1455756E (me)
RS (1) RS52280B (me)
SI (1) SI1455756T2 (me)
TW (1) TWI249403B (me)
UA (1) UA76810C2 (me)
WO (1) WO2003049718A1 (me)
ZA (1) ZA200404012B (me)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100356871C (zh) * 2002-02-22 2007-12-26 味之素株式会社 氨基酸粉末及其制备方法
AR045142A1 (es) * 2003-07-30 2005-10-19 Novartis Ag Composicion veterinaria masticable ductil de buen sabor
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EA013433B1 (ru) * 2005-02-15 2010-04-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Аэрозольные и впрыскиваемые рецептуры лекарственных препаратов бензодиазепина, состоящего из наночастиц
WO2007016582A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous aprepitant coprecipitates
CA2631233C (en) 2005-11-28 2011-11-08 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US9227958B2 (en) * 2006-02-03 2016-01-05 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
US20090209541A1 (en) * 2006-06-16 2009-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aprepitant compositions
WO2008026216A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Process for purification of aprepitant
CA2669815A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
EP2134327A1 (en) * 2007-03-13 2009-12-23 Sandoz AG Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
EP1970057A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-17 Sandoz AG Process for the preparation of stable pharmaceutical compositions of 2-(R) - (1-(R)-(3, 5- bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-(5-oxo-1H, 4H-1, 2, 4-triazolo) methylmorpholine (aprepitant)
WO2009108828A2 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
WO2009116081A2 (en) * 2008-03-03 2009-09-24 Msn Laboratories Limited An improved process for the preparation of aprepitant
WO2010076596A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of olmesartan
JP5661748B2 (ja) * 2009-05-15 2015-01-28 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 製造プロセスを制御するための熱画像の利用
HUP1000325A2 (en) 2010-06-18 2012-01-30 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation
US9040091B2 (en) * 2012-03-22 2015-05-26 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
JP2016522251A (ja) 2013-06-20 2016-07-28 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐａ１アンタゴニストを含むナノ粒子製剤
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
CN104367551B (zh) * 2013-08-15 2017-06-13 上海星泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法
ES2750246T3 (es) * 2013-10-08 2020-03-25 Innopharma Inc Formulaciones liquidas orales de aprepitant
EP2893919B1 (en) 2014-01-09 2017-07-12 Sanofi Formulation of aprepitant with enhanced solubility
DE102014004512A1 (de) * 2014-03-28 2015-10-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin Anorganisch-organische Hybridverbindung
SI3174535T1 (sl) 2014-08-01 2019-06-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Formulacija nanodelcev, obsegajoča MPGES-1 inhibitor
KR101492572B1 (ko) * 2015-01-14 2015-02-11 주식회사 대웅제약 신규 약학 조성물
US10780099B2 (en) 2015-10-16 2020-09-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
GR1009002B (el) * 2016-03-22 2017-03-31 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN119112906A (zh) 2016-08-11 2024-12-13 奥维德医疗公司 用于治疗癫痫性紊乱的方法和组合物
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
GR1009209B (el) * 2016-11-17 2018-02-05 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN106377517A (zh) * 2016-11-25 2017-02-08 遵义医学院 银杏内酯‑pvp纳米粒及其制备方法
CN107260705A (zh) * 2017-06-08 2017-10-20 武汉励合生物医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦纳米胶囊的制备方法
EP3658123A4 (en) 2017-07-24 2021-04-28 Acryspharm LLC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH HIGH ACTIVE INGREDIENT LOAD
JP2019073445A (ja) * 2017-10-12 2019-05-16 日本化薬株式会社 アプレピタントを有効成分とする医薬組成物
CN108066745A (zh) * 2017-12-26 2018-05-25 兆科药业（广州）有限公司 一种环孢素眼凝胶的处理工艺
EP3735222A1 (en) 2018-02-20 2020-11-11 FTF Pharma Private Limited Liquid compositions of aprepitant
WO2019191391A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment and prevention of alpha herpes virus infection
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN110478316A (zh) * 2019-02-27 2019-11-22 江西中医药大学 一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用
JP2022543837A (ja) 2019-08-05 2022-10-14 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP3915546A1 (de) 2020-05-25 2021-12-01 Leon-Nanodrugs GmbH Verwendung von säure als lösungsmittel für präzipitationen
CN116077462A (zh) * 2022-12-01 2023-05-09 北京诺康达医药科技股份有限公司 阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5096742A (en) 1990-01-09 1992-03-17 Hoechst Celanese Corporation High temperature, high humidity stabilization process for optical information storage media containing polycarbonate substrates
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5591456A (en) † 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
NZ333062A (en) * 1996-06-26 2000-06-23 Warner Lambert Co Use of [R,S]-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbamic acid benzofuran-2yl methyl ester in the treatment of emesis
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
ZA985765B (en) * 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
WO2000010545A2 (en) † 1998-08-25 2000-03-02 Novartis Ag Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6267989B1 (en) † 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6255545B1 (en) 1999-06-11 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)-bromobenzene
US6350915B1 (en) 1999-06-11 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one
US20070179367A1 (en) * 2000-05-02 2007-08-02 Ruchti Timothy L Method and Apparatus for Noninvasively Estimating a Property of an Animal Body Analyte from Spectral Data
US7801591B1 (en) * 2000-05-30 2010-09-21 Vladimir Shusterman Digital healthcare information management
EP1292583A4 (en) 2000-06-08 2004-02-25 Merck & Co Inc METHOD FOR PRODUCING (2R, 2-ALPHA-R) -4-BENZYL-2- 1- (3,5-BIS (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL) ETHOXY] -1,4-OXAZIN-3-ON
US7778680B2 (en) * 2003-08-01 2010-08-17 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data

Also Published As

Publication number Publication date
DE60227556D1 (de) 2008-08-21
AU2002360824A1 (en) 2003-06-23
IS2991B (is) 2017-12-15
JO3060B1 (ar) 2017-03-15
RS52280B (en) 2012-10-31
CN100352443C (zh) 2007-12-05
EA200400794A1 (ru) 2004-10-28
EP1455756B1 (en) 2008-07-09
US8258132B2 (en) 2012-09-04
HRP20040532A2 (en) 2004-10-31
DK1455756T3 (da) 2008-11-17
HU230736B1 (hu) 2018-01-29
NO336943B1 (no) 2015-11-30
PL369887A1 (en) 2005-05-02
TWI249403B (en) 2006-02-21
IL201658A0 (en) 2011-08-01
CA2469315C (en) 2008-12-02
RS50404A (en) 2007-04-10
BRPI0214786B1 (pt) 2018-11-27
NO20042905L (no) 2004-09-10
BR0214786A (pt) 2004-11-09
BRPI0214786B8 (pt) 2021-05-25
MXPA04005563A (es) 2004-12-06
EA007332B1 (ru) 2006-08-25
PT1455756E (pt) 2008-10-16
KR20040063991A (ko) 2004-07-15
AR037713A1 (es) 2004-12-01
CN1617712A (zh) 2005-05-18
HRP20040532B1 (en) 2012-09-30
CO5590887A2 (es) 2005-12-30
DK1455756T4 (en) 2016-01-04
CY1108354T1 (el) 2012-05-23
HUP0402596A2 (hu) 2005-03-29
JP2005516003A (ja) 2005-06-02
TW200301125A (en) 2003-07-01
SI1455756T2 (sl) 2016-01-29
HK1078017A1 (en) 2006-03-03
CA2469315A1 (en) 2003-06-19
HUP0402596A3 (en) 2011-05-30
US20040214746A1 (en) 2004-10-28
PL211243B6 (pl) 2023-01-23
ES2307820T3 (es) 2008-12-01
ES2307820T5 (es) 2016-01-13
DOP2002000542A (es) 2003-07-15
ATE400254T1 (de) 2008-07-15
AU2002360824B2 (en) 2008-05-08
NZ534009A (en) 2006-03-31
SI1455756T1 (sl) 2008-12-31
EP1455756A1 (en) 2004-09-15
IL162296A (en) 2013-11-28
GEP20063875B (en) 2006-07-10
IS7276A (is) 2004-05-21
EP1455756B2 (en) 2015-09-23
ZA200404012B (en) 2005-10-26
WO2003049718A1 (en) 2003-06-19
ECSP045144A (es) 2004-07-23
IL162296A0 (en) 2005-11-20
MY155911A (en) 2015-12-15
AU2002360824B8 (en) 2008-05-22
PL211243B1 (pl) 2012-04-30
UA76810C2 (uk) 2006-09-15
JP4532114B2 (ja) 2010-08-25
PE20030641A1 (es) 2003-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00450B (me) Farmaceutska nanopartikulatna smješa antagonista receptora za tahikinine
US20190083403A1 (en) Orally Disintegrating Tablet Formulation For Enhanced Bioavailability
JP6177275B2 (ja) ナプロキセンの新規製剤
JP6324925B2 (ja) メタキサロンの新規製剤
JP5288791B2 (ja) 難水溶性物質含有微細化組成物
JP5778667B2 (ja) ナノ粒子のテルミサルタン組成物及びその調製方法
JP2013064008A (ja) ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用
CN102740836A (zh) 用于制备商品化纳米颗粒和微粒粉末的方法
US20120294935A1 (en) Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
JP2012530127A (ja) ナノ粒子のカンデサルタンシレキセチル組成物、その調製方法及びそれらを含有する医薬組成物
KR20140139563A (ko) 캡슐화된 디에틸렌트리아민펜타아세테이트 입자들의 경구 전달을 위한 조성물 및 방법
TWI380829B (zh) 具有改良的生物可利用率之普侖斯特（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法
TWI615157B (zh) 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
CN1816322A (zh) 颗粒材料