PL211243B1

PL211243B1 - Kompozycja farmaceutyczna antagonisty receptora tachykininy

Info

Publication number: PL211243B1
Application number: PL369887A
Authority: PL
Inventors: William H. Bosch; Elaine Liversidge; Suhas D. Shelukar; Karen C. Thompson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2012-04-30
Also published as: DE60227556D1; AU2002360824A1; IS2991B; JO3060B1; RS52280B; CN100352443C; EA200400794A1; EP1455756B1; US8258132B2; HRP20040532A2; DK1455756T3; HU230736B1; NO336943B1; PL369887A1; TWI249403B; IL201658A0; CA2469315C; RS50404A; BRPI0214786B1; NO20042905L

Abstract

Niniejszy wynalazek dotyczy nowej kompozycji farmaceutycznej związku

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 369887 (22) Data zgłoszenia: 09.12.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

09.12.2002, PCT/US02/041655 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

19.06.2003, WO03/049718 (11) 211243 (13) B1 (51) Int.Cl.

A61K 9/14 (2006.01)

A61K 9/16 (2006.01)

A61K 31/5377 (2006.01) (54) Kompozycja farmaceutyczna antagonisty receptora tachykininy

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	MERCK SHARP & DOHME CORP., Rahway, US
10.12.2001, US, 60/340,040	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.05.2005 BUP 09/05	WILLIAM H. BOSCH, Rahway, US ELAINE LIVERSIDGE, Rahway, US SUHAS D. SHELUKAR, Rahway, US KAREN C. THOMPSON, Rahway, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
30.04.2012 WUP 04/12	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Janina Kossowska

PL 211 243 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna antagonisty receptora tachykininy.

Substancja P jest naturalnie występującym undekapeptydem należącym do peptydowej rodziny tachykinin, które zostały tak nazwane z powodu ich natychmiastowego działania skurczowego na tkankę zewnątrznaczyniowych mięśni gładkich.

Tachykininy wyróżniają się konserwowaną końcową sekwencją karboksylową.

Oprócz substancji P, znane tachykininy ssaków obejmują neurokininę A i neurokininę B.

Aktualna nomenklatura określa receptory dla substancji P, neurokininy A i neurokininy B, odpowiednio jako receptory neurokininy-1 (NK-1), neurokininy-2 (NK-2) i neurokininy-3 (NK-3).

Dokonano przeglądu dowodów na użyteczność antagonistów receptorów tachykinin w bólu, bólu głowy, a szczególnie w migrenie, chorobie Alzheimera, stwardnieniu rozsianym, łagodzeniu zespołu odstawienia morfiny, zmianach sercowo-naczyniowych, obrzęku, takim jak obrzęk spowodowany uszkodzeniem cieplnym, w przewlekłych chorobach zapalnych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, astma/nadczynność oskrzeli i innych chorobach układu oddechowego obejmujących alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, w chorobach zapalnych jelit obejmujących wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Crohna, w uszkodzeniu oczu i zapalnych chorobach oczu, proliferacyjnym zwyrodnieniu ciałka szklistego i siatkówki, zespole nadwrażliwego jelita grubego i zaburzeniach czynności pęcherza obejmujących zapalenie pęcherza i nadpobudliwość mięśnia wypieracza pęcherza moczowego.

Ponadto, zasugerowano przydatność antagonistów receptora tachykinin w następujących schorzeniach: w lęku, depresji, zaburzeniach nastroju, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, zaburzeniach zawiązanych z reakcjami nadwrażliwości, takich jak nadwrażliwość na trujący bluszcz, chorobach przebiegających ze stanami skurczowymi naczyń, takich jak dusznica i choroba Reynaulda, w chorobach przebiegających z włóknieniem i chorobach kolagenowych, takich jak twardzina i eozynofilowe zapalenie powięzi, w dystrofii odruchowej, takiej jak zespół ramię/ręka, w chorobach przebiegających z uzależnieniem, takich jak alkoholizm, chorobach somatycznych związanych ze stresem, neuropatii, neuralgii, schorzeniach związanych z pobudzeniem lub zahamowaniem immunologicznym, takich jak toczeń układowy trzewny, w chorobach oftalmicznych, takich jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek i podobne, w chorobach skórnych, takich jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry.

Podejmowane są działania zmierzające do uzyskania antagonistów receptorów substancji P i innych peptydów tachykininy, w celu bardziej skutecznego leczenia róż nych zaburzeń i chorób wymienionych powyżej.

W szczególnoś ci, publikacja PCT WO 94/00 440, publikacja EPO 0 577 394, publikacja PCT WO 95/16 679, opisy patentowe US nr 5 719 147 i nr 6 096 742 ujawniają pewne pochodne morfoliny i tiomorfoliny jako antagonistów substancji P.

W szczególności, 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina jest ujawniona jako tytułowy związek w przykładzie 75 w opisie patentowym US 5 719 147.

Nanocząstkowe kompozycje, po raz pierwszy opisane w opisie patentowym US nr 5 145 684, stanowią cząstki słabo rozpuszczalnych środków leczniczych lub diagnostycznych, mających zaadsorbowany na ich powierzchni nieusieciowany stabilizator powierzchni.

Ten i kolejne odnośniki nie opisują nanocząstkowych kompozycji zawierających 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę.

Obecny wynalazek dotyczy nowych kompozycji farmaceutycznych związku 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Związek 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina ma wzór:

PL 211 243 B1

i jest antagonistą receptora tachykininy użytecznym w leczeniu zaburzeń, w których korzystny efekt uzyskuje się dzięki zastosowaniu antagonisty receptora tachykininy, w tym zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zaburzenia psychiatryczne obejmujące depresję i lęki, chorób zapalnych, bólu lub migreny, astmy i wymiotów.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jako substancję czynną zawiera 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, która jest w postaci nanocząstek, na których powierzchni jest zaadsorbowany przynajmniej jeden stabilizator powierzchni w ilości wystarczającej do utrzymania skutecznej średniej wielkości cząstki poniżej około 1000 nm, przy czym stabilizator powierzchni jest wybrany spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy o bardzo niskiej lepkości, hydroksypropylocelulozy o niskiej lepkości, poliwinylopirolidonu, kopolimerów blokowych tlenku etylenu i tlenku propylenu, dioktylosulfobursztynianu sodu i laurylosiarczanu sodu. Kompozycja zawiera również farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Zgłaszający stwierdził, że zawiesina, dyspersja lub stała postać formulacji 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, która ma wielkość cząstek mniejszą od około 1000 nm oraz stabilizatora powierzchni (np. hydroksypropylocelulozy) zasadniczo poprawia biodostępność związku.

Korzystnie, nanocząstki mają skuteczną średnią wielkość poniżej około 1000 nm, korzystnie poniżej około 400 nm, bardziej korzystnie poniżej około 250 nm, a najbardziej korzystnie poniżej około 100 nm. Kompozycja według wynalazku może być w postaci stałej zawierającej nanocząstki substancji czynnej.

Kompozycja może być również w postaci dyspersji farmaceutycznej zawierającej ciekłe medium dyspergujące i zdyspergowane w nim wyżej opisane nanocząstki. Określenia „dyspersja” lub „zawiesina” stanowią synonimy i są stosowane zamiennie, a odnoszą się do formulacji, w której nanocząstki składnika czynnego pozostają nie rozpuszczone ale zawieszone w płynie, takim jak woda.

Kompozycję 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny w postaci nanocząstek, na powierzchni których jest zaadsorbowany przynajmniej jeden stabilizator powierzchni, wytwarza się przez kontaktowanie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny z przynajmniej jednym stabilizatorem powierzchni przez okres i w warunkach wystarczających do uzyskania kompozycji nanocząstka/stabilizator powierzchni. Stabilizatory powierzchni można kontaktować ze związkiem przed, podczas lub po zmniejszeniu wielkości cząstek związku.

Nanocząstki kompozycji według wynalazku mają skuteczną średnią wielkość poniżej około 1000 nm, mniejszą niż około 800 nm, mniejszą niż około 600 nm, mniejszą niż około 500 nm, mniejszą niż około 400 nm, mniejszą niż około 300 nm, mniejszą niż około 250 nm, mniejszą niż około 100 nm lub mniejszą niż około 50 nm. Przydatne stabilizatory powierzchni fizycznie przylegają do powierzchni związku, ale nie oddziaływują chemicznie ani ze związkiem ani pomiędzy sobą. Osobno zaadsorbowane cząsteczki stabilizatora powierzchni są zasadniczo wolne od sieciujących wiązań międzycząsteczkowych.

PL 211 243 B1

Kompozycje według wynalazku zawierają jeden lub więcej nietoksycznych fizjologicznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub wypełniaczy, wspólnie nazywanych nośnikami. Kompozycje mogą być formułowane do podawania w postaci iniekcji pozajelitowych, doustnie w postaci stałej lub ciekłej, doodbytniczo lub miejscowo, wziewnie i tym podobnie.

Związek 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolina jest obecny w kompozycji jako odrębna faza krystaliczna albo jako faza amorficzna. Faza krystaliczna różni się od nie krystalicznej lub amorficznej, co jest rezultatem zastosowanej techniki wytrącania.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać dwa lub więcej stabilizatorów powierzchni.

Większość stosowanych stabilizatorów powierzchni stanowi znane farmaceutyczne substancje pomocnicze i jest szczegółowo opisana w Handbook of Pharmaceutical Excipients, wydanej wspólnie przez American Pharmaceutical Association i Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986). Stabilizatory powierzchni są dostępne w handlu i/lub mogą być otrzymane sposobami znanymi ze stanu techniki.

Nanocząstki w kompozycji według wynalazku zawierają odrębną fazę składnika czynnego z zaadsorbowanym na jego powierzchni stabilizatorem powierzchni. Stwierdzono, że stabilizator powierzchni fizycznie przylega do składnika czynnego, ale nie wiąże się z nim chemicznie, ani nie wchodzi z lekiem w reakcję chemiczną. Takie wiązanie lub oddziaływanie chemiczne byłoby niekorzystne, ponieważ mogłoby spowodować zmianę działania leku.

Korzystnie, jako stabilizator powierzchni stosuje się hydroksypropylocelulozę o bardzo niskiej lepkości lub laurylosiarczan sodu.

Korzystna kompozycja zawiera 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę w postaci cząstek o wielkości poniżej około 400 nm, stabilizator powierzchni, środek redyspergujący i stały nośnik.

Ilości względne związku 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny i jednego lub większej ilości stabilizatorów powierzchni mogą się zmieniać w szerokim zakresie. Optymalna ilość stabilizatorów powierzchni może zależeć, na przykład, od równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB), temperatury topnienia i rozpuszczalności stabilizatora powierzchni w wodzie oraz od napięcia powierzchniowego roztworów wodnych stabilizatora, itd.

W korzystnym wykonaniu kompozycja farmaceutyczna zawiera okoł o 0,1 do 90% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm i około 0,1 do 50% wagowych stabilizatora powierzchni.

Korzystne są też kompozycje farmaceutyczne, które zawierają około 5-60% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm, około 1-20% wagowych stabilizatora powierzchni, około 0-50% wagowych środka redyspergującego, około 0-90% wagowych stałego nośnika i około 0-5% wagowych środka smarującego, przy czym suma wszystkich składników wynosi 100%.

Korzystne kompozycje farmaceutyczne zawierają około 25-50% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm, około 5-15% wagowych stabilizatora powierzchni, około 0-50% wagowych środka redyspergującego, około 10-50% wagowych stałego nośnika i około 0-5% wagowych środka smarującego, przy czym suma wszystkich składników wynosi 100%.

Korzystne są też kompozycje farmaceutyczne zawierające około 5-60% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny mającej wielkość cząstek poniżej około 1000 nm, około 1-20% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 10-50% wagowych sacharozy, około 5-80% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i okoł o 0-5% wagowych laurylo-siarczanu sodu, przy czym suma wszystkich skł adników wynosi 100%.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają też korzystnie około 10-50% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm, około 2-15% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 10-50% wagowych sacharozy, około 5-60% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0-2% wagowych laurylosiarczanu sodu, przy czym suma wszystkich składników wynosi 100%.

PL 211 243 B1

W innym korzystnym wykonaniu wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera okoł o 20% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,-4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 4% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 20% wagowych sacharozy, około 55% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0-1% wagowych laurylosiarczanu sodu.

Inne korzystne wykonanie wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających około 30-45% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 5-10% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 30-45% wagowych sacharozy, około 15-20% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0-0,5% wagowych laurylosiarczanu sodu.

Korzystne są też kompozycje farmaceutyczne zawierające około 37% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 7,5% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 37% wagowych sacharozy, około 18,2% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0,3% wagowych laurylosiarczanu sodu.

Wykonanie wynalazku dotyczy też kompozycji farmaceutycznych zawierających około 37% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 7,4% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 37% wagowych sacharozy, około 18% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, około 0,1% wagowych laurylosiarczanu sodu i około 0,2% wagowych mikronizowanego laurylosiarczanu sodu.

Szczególne wykonanie wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna zawierająca około 80 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 16 mg hydroksypropylocelulozy, około 80 mg sacharozy, około 39 mg rdzeni z celulozy mikrokrystalicznej i około 0,5 mg laurylosiarczanu sodu.

Szczególne wykonanie wynalazku stanowi też kompozycja farmaceutyczna zawierająca około 125 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometyIo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 25 mg hydroksypropylocelulozy, około 125 mg sacharozy, około 61 mg rdzeni z celulozy mikrokrystalicznej i około 1,1 mg laurylosiarczanu sodu.

Szczególne wykonanie wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna zawierająca około 160 mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 32 mg hydroksypropylocelulozy, około 160 mg sacharozy, około 78 mg kuleczek z celulozy mikrokrystalicznej i około 1 mg laurylosiarczanu sodu.

Wynalazek obejmuje też kompozycję farmaceutyczną, która zawiera wyżej opisaną kompozycję nanocząstek i jest wysuszona rozpyłowo lub naniesiona rozpyłowo na stały nośnik, który korzystnie jest wybrany spośród rdzeni z celulozy mikrokrystalicznej, rdzeni cukrowo-skrobiowych i rdzeni z laktozy.

Sposób wytwarzania wyżej opisanych nanorozdrobnień cząstek leku. Sposób obejmuje dyspergowanie składnika czynnego w ciekłym środowisku dyspergującym i zastosowanie środków mechanicznych w obecności medium mielącego, w celu zmniejszenia średniej wielkości cząstki składnika czynnego do skutecznej średniej wielkości cząstki poniżej około 1000 nm, bardziej korzystnie poniżej około 400 nm, a najbardziej korzystnie poniżej około 250 nm. Wielkość cząstek leku może być zmniejszana w obecności stabilizatora powierzchni lub też cząstka leku może być kontaktowana ze stabilizatorem powierzchni po ścieraniu.

Nanocząstki można prasować na tabletki, które zwykle zawierają również przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Sposób wytwarzania nanocząstkowej kompozycji obejmuje:

(a) dyspergowanie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny w ciekłym medium dyspergującym, (b) rozdrabnianie związku na mokro w obecności sztywnego medium mielącego mającego średnią wielkość cząstek poniżej około 3 mm i stabilizatora powierzchni, do zmniejszenia średniej wielkości cząstki składnika czynnego do poniżej około 1000 nm (korzystnie poniżej około 400 nm, a bardziej korzystnie poniżej około 250 nm) i (c) oddzielenie otrzymanej nanocząstkowej kompozycji od medium rozdrabniającego.

Kolejny sposób wytwarzania nanocząstkowej kompozycji może też obejmować:

(a) zdyspergowanie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny w ciekłym medium dyspergującym, (b) rozdrabnianie związku na mokro w obecności sztywnego medium rozdrabniającego mającego średnią wielkość cząstek poniżej około 3 mm, z wytworzeniem medium dyspergującego,

PL 211 243 B1 (c) kontaktowanie medium dyspergującego zawierającego rozdrobniony składnik czynny ze stabilizatorem powierzchni przez mieszanie stabilizatora powierzchni z medium dyspergującym, do utworzenia cząstek mających średnią skuteczną wielkość cząstki poniżej około 1000 nm (korzystnie, poniżej około 400 nm, a bardziej korzystnie poniżej około 250 nm) i (d) oddzielenie otrzymanej nanocząstkowej kompozycji od medium rozdrabniającego.

Formulację farmaceutyczną według wynalazku można też wytwarzać sposobem, który obejmuje:

- wytworzenie nanocząstkowej zawiesiny 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny i stabilizatora powierzchni, takiego jak hydroksypropyloceluloza;

- dodanie redyspergującego ś rodka pomocniczego, takiego jak sacharoza;

- rozpylenie zawiesiny na stał y noś nik, taki jak rdzenie celulozowe, do utworzenia powleczonych rdzeni;

- smarowanie powleczonych rdzeni substancją smarują c ą , taką jak laurylosiarczan sodu;

- ewentualnie zamykanie otrzymanego produktu w twardych kapsuł kach żelatynowych.

W celu wytworzenia dyspersji farmaceutycznej, miesza się (zawiesza) nanocząstkową kompozycję opisaną powyżej w ciekłym medium dyspergującym.

Przyjęto niniejszym, że wielkość cząstek oznacza się na podstawie wagowo średniej wielkości cząstki mierzonej tradycyjnymi technikami pomiaru wielkości cząstek dobrze znanymi specjalistom. Techniki te obejmują, na przykład, frakcjonowanie przez przepływ w polu sił z sedymentacją, spektroskopię korelacji fotonowej, rozpraszanie światła i wirowanie talerzowe.

Przez „skuteczną średnią wielkość cząstek poniżej 1000 nm” rozumie się, że przynajmniej 50% cząstek 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny ma średnią wielkość mierzoną powyższą techniką poniżej około 1000 nm. Korzystnie, przynajmniej 70% cząstek ma średnią wielkość poniżej skutecznej średniej, to jest około 1000 nm, bardziej korzystnie przynajmniej około 90% cząstek ma średnią wielkość cząstki poniżej skutecznej średniej. W korzystnych wykonaniach, skuteczna średnia wielkość cząstki jest mniejsza niż około 800 nm, mniejsza niż około 600 nm, mniejsza niż około 500 nm, mniejsza niż około 400 nm, mniejsza niż około 300 nm, mniejsza niż około 250 nm, mniejsza niż około 100 nm lub mniejsza niż około 50 nm.

Określenia „dyspersja” i „zawiesina” są równoznaczne i stosowane zamiennie i odnoszą się do formulacji, w której cząstki składnika czynnego pozostają nie rozpuszczone zawieszone w cieczy, takiej jak woda.

Stosowane określenie „pacjent” lub „osobnik” odnosi się do zwierzęcia, korzystnie ssaka, najbardziej korzystnie człowieka (takiego jak osoba dorosła, w tym osoba starsza, taka jak starszy mężczyzna lub starsza kobieta), który stanowi obiekt leczenia, obserwacji lub eksperymentu.

Stosowane określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza taką ilość substancji czynnej lub środka farmaceutycznego, która wywołuje biologiczną lub medyczną odpowiedź tkanki, układu, zwierzęcia lub człowieka uważaną przez badacza, weterynarza, lekarza medycyny lub innego klinicystę za powodującą złagodzenie objawów leczonej choroby.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” jest stosowane w odniesieniu do tych związków, materiałów, kompozycji i/lub postaci dawkowania, które w zakresie oceny medycznej są odpowiednie do stosowania w tkankami ludzi i zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej lub innego problemu lub komplikacji, współmiernie z rozsądnym współczynnikiem korzyść/ryzyko.

Stosowane określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do pochodnych, w których związek macierzysty jest zmodyfikowany przez utworzenie jego soli z kwasami lub zasadami. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują, bez ograniczeń do wymienionych, sole kwasów mineralnych lub organicznych z resztami zasadowymi, takimi jak aminy; sole alkaliczne lub organiczne z resztami kwasowymi, takimi jak kwasy karboksylowe i tym podobne. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują tradycyjne nietoksyczne sole lub czwartorzędowe sole amoniowe związku macierzystego utworzone, na przykład, z nietoksycznymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Na przykład, takie tradycyjne nietoksyczne sole obejmują sole wywodzące się z kwasów nieorganicznych, takich jak chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, sulfamowy, fosforowy, azotowy i tym podobne; oraz sole otrzymane z kwasów organicznych, takich jak octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, embonowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acePL 211 243 B1 toksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy, szczawiowy, izotionowy i tym podobne.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymać ze związku macierzystego, który zawiera resztę zasadową lub kwasową, tradycyjnymi sposobami chemicznymi. Generalnie, sole takie można otrzymać poddając związki w postaci wolnego kwasu lub wolnej zasady reakcji ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie, lub rozpuszczalniku organicznym, lub w ich mieszaninie; generalnie korzystne są środowiska niewodne, takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Odpowiednie sole można znaleźć na przykład w „Remington's Pharmaceutical Sciences”, wyd. 17-te, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418.

Sposoby wytwarzania związku 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny są w pełni opisane na przykład w opisach patentowych US nr 5 719 147, 6 096 742, 6 255 545, 6 297 376, 6 350 915, 6 407 255 i 6 469 164.

W odniesieniu do kompozycji farmaceutycznych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny opisanych w stanie techniki, kompozycje farmaceutyczne według obecnego wynalazku, wykazują nieoczekiwane właściwości, takie jak zwiększona biodostępność doustna lub wchłanianie i/lub w odniesieniu do rozpuszczalności w wodzie - stabilność, łatwość wytwarzania, i/lub metabolizm.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane w postaci preparatu farmaceutycznego, na przykład w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, zawierającego składnik czynny zmieszany z organicznymi lub nieorganicznymi nośnikami lub substancjami pomocniczymi odpowiednimi do zastosowań zewnętrznych, dojelitowych lub pozajelitowych. Składnik czynny może być połączony, na przykład, ze zwykłymi nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami dla tabletek, peletek, kapsułek, czopków, roztworów, emulsji, zawiesin i dowolnych innych form odpowiednich do użycia. Nośniki nadające się do stosowania obejmują wodę, glukozę, laktozę, gumę akacjową, żelatynę, mannitol, pastę skrobiową, trikrzemian magnezu, talk, skrobię kukurydzianą, keratynę, krzemionkę koloidalną, skrobię ziemniaczaną, mocznik i inne nośniki odpowiednie do stosowania w produkowanych preparatach, w postaci stałej, półstałej lub ciekłej, z dodatkiem środków pomocniczych, stabilizujących, zagęszczających i barwników oraz substancji zapachowych. Związek czynny jest zawarty w kompozycji farmaceutycznej w ilości wystarczającej do wywołania pożądanego działania w procesie lub stanie chorobowym.

Kompozycja według wynalazku w postaci zawiesiny farmaceutycznej, zawiera ciekłe medium dyspergujące wybrane spośród wody, oleju szafranowego, etanolu, t-butanolu, heksanu i glikolu. Korzystnie, ciekłe medium dyspergujące stanowi woda.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą również zawierać jeden lub większą ilość środków wiążących, wypełniających, smarujących, dyspergujących, środków słodzących, zapachowych, konserwantów, buforów, środków zwilżających, rozsadzających, musujących i innych substancji pomocniczych. Takie substancje pomocnicze są znane ze stanu techniki.

Wskazane stabilizatory powierzchni mogą być również stosowane w połączeniu z jednym lub większą liczbą innych stabilizatorów powierzchni. Odpowiednie dodatkowe stabilizatory powierzchni korzystnie mogą być wybrane spośród znanych organicznych i nieorganicznych farmaceutycznych substancji pomocniczych. Takie substancje pomocnicze obejmują różne polimery, niskocząsteczkowe oligomery, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne. Korzystne dodatkowe stabilizatory powierzchni obejmują niejonowe i anionowe środki powierzchniowo czynne. Reprezentatywne przykłady substancji pomocniczych obejmują żelatynę, kazeinę, lecytynę (fosfolipidy), gumę akacjową, cholesterol, tragakantę, kwas stearynowy, chlorek benzalkoniowy, stearynian wapnia, monostearynian gliceiylu, alkohol cetylostearylowy, wosk emulgujący Cetomacrogol, estry sorbitanu, polioksyetylenowane etery alkilowe, np. etery Macrogol, takie jak Cetomacrogol 1000, polioksyetylenowane pochodne oleju rycynowego, estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi, np. dostępne w handlu Tweeny, glikole polietylenowe, polioksyetylenowane stearyniany, krzemionkę koloidalną, fosforany, dodecylosulfonian sodu, karboksymetylocelulozę wapnia, karboksymetylocelulozę sodu, metylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, nie krystaliczną celulozę, krzemionkę magnezowo-glinową, trietanoloaminę, polialkohol winylowy i poliwinylopirolidon (PVP). Większość tych substancji pomocniczych jest szczegółowo opisana w „Handbook of Pharmaceutical Exdpients”, opublikowanej wspólnie przez American Pharmaceutical Association i Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986). Stabilizatory powierzchni są dostępne w handlu i/lub mogą być otrzymywane metodami znanymi ze stanu techniki.

PL 211 243 B1

Szczególnie korzystne stabilizatory powierzchni, które mogą być stosowane w połączeniu z przedmiotowym stabilizatorem powierzchni, obejmują poliwinylopirolidon, Pluronic F68^® i F108^®, które stanowią kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu, Tetronic 908^®, który stanowi cztero funkcyjny kopolimer blokowy pochodzący z kolejno następującej addycji tlenku etylenu i tlenku propylenu do etylenodiaminy, dekstran, lecytyna, Aerosol OT^®, który stanowi dioktylosulfobursztynian sodu, dostępny z American Cyanamid, dioktylosulfobursztynian sodu, Duponol P^®, który stanowi laurylosiarczan sodu, dostępny z DuPont, Triton X-200^®, który stanowi polieterosulfonian alkiloarylowy, dostępny z Rohm and Haas, Tween 80^®, który stanowi ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, dostępny z ICI Specialty Chemicals i Carbowax 3350^® i 934^®, które stanowią glikole polietylenowe dostępne z Union Carbide.

Przykłady środków wypełniających stanowią monohydrat laktozy, laktoza bezwodna i różne skrobie; przykłady środków wiążących stanowią różne celulozy i usieciowany poprzecznie poliwinylopirolidon, celuloza mikrokrystaliczna, taka jak Avicel^® PH101 i Avicel^® PH102 i silikonowana celuloza mikrokrystaliczna (SMCC). Przykłady stałych nośników, które mogą stanowić bazę suszonych rozpyłowo lub nanoszonych rozpyłowo nanocząstkowych kompozycji, obejmują rdzenie cukrowe, takie jak rdzenie z celulozy mikrokrystalicznej, rdzenie skrobiowe, rdzenie cukrowe, rdzenie cukrowo-skrobiowe, rdzenie z laktozy lub inne farmaceutyczne substancje pomocnicze, które są dobrze znane ze stanu techniki.

Odpowiednie środki smarujące, w tym środki mające wpływ na płynięcie proszku przeznaczonego do prasowania, stanowią laurylosiarczan sodu, krzemionka koloidalna, taka jak Aerosil^® 200, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia i żel krzemionkowy.

Przykłady środków słodzących stanowią dowolne naturalne lub sztuczne substancje słodzące, takie jak sacharoza, ksylitol, sacharyna sodowa, cyklaminian, aspartam i aksulfam. Przykłady środków smakowych stanowią Magnasweet^® (znak towarowy firmy MAFCO), smak gumy do żucia i smaki owocowe i tym podobne. Przykłady substancji konserwujących stanowią sorbinian potasu, metyloparaben, propyloparaben, kwas benzoesowy i jego sole, inne estry kwasu parahydroksybenzoesowego takie jak butyloparaben, alkohole takie jak alkohol etylowy lub benzylowy, związki fenolowe, takie jak fenol, lub związki czwartorzędowe, takie jak chlorek benzalkoniowy.

Odpowiednie rozcieńczalniki obejmują farmaceutycznie dopuszczalne obojętne wypełniacze, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, dwuzasadowy fosforan wapnia, sacharydy i/lub mieszaniny wyżej wymienionych. Przykłady rozcieńczalników obejmują celulozę mikrokrystaliczną, taką jak Avicel^® PH101 i Avicel^® PH102; laktozę, taką jak monohydrat laktozy, laktoza bezwodna i Pharmatose^® DCL21; dwuzasadowy fosforan wapnia, taki jak Emcompress^®; mannitol; skrobię; sorbitol; sacharozę i glukozę.

Odpowiednie substancje rozsadzające obejmują słabo usieciowany poliwinylopirolidon, skrobię zbożową, skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą i modyfikowane skrobie, kroskarmelozę sodu, krospowidon, glikolan sodowy skrobi i ich mieszaniny. Przykłady środków musujących stanowią pary musujące, takie jak kwas organiczny i węglan lub wodorowęglan. Odpowiednie kwasy organiczne obejmują, na przykład, kwas cytrynowy, winowy, jabłkowy, fumarowy, adypinowy, bursztynowy i alginowy oraz bezwodniki i sole kwasów. Odpowiednie węglany i wodorowęglany obejmują, na przykład, węglan sodu, wodorowęglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan potasu, węglan magnezu, węglan glicyny sodowej, węglan L-lizyny i węglan argininy. Alternatywnie, jako jedyny składnik musujący może być obecny wodorowęglan sodu.

Nanocząstkowe kompozycje można sporządzać, na przykład, techniką rozdrabniania lub wytrącania. Przykładowe metody sporządzania nanocząstkowych kompozycji opisane są w opisach patentowych US 5 145 584 i 5 862 999.

Nanocząstki leku można wytwarzać najpierw dyspergując związek 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-{3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę w ciekłym środowisku dyspergującym, a następnie stosując środki mechaniczne w obecności medium rozdrabniającego, w celu zmniejszenia wielkości cząstek składnika czynnego do poniżej około 1000 nm, korzystnie, poniżej około 400 nm, a bardziej korzystnie poniżej około 250 nm. Wielkość cząstek leku można zmniejszać w obecności stabilizatora powierzchni lub też cząstki leku można kontaktować ze stabilizatorem powierzchni po ścieraniu.

Rozdrabnianie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, mające na celu uzyskanie nanocząstkowej zawiesiny, obejmuje zdyspergowanie cząstek związku 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)PL 211 243 B1

-(4-fluoro)-fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny w ciekłym medium dyspergującym, a następnie zastosowanie środków mechanicznych w obecności medium rozdrabniającego, w celu zmniejszenia wielkości cząstek związku do pożądanej skutecznej średniej wielkości cząstki. Proces zmniejszania wielkości cząstek związku można prowadzić w obecności przynajmniej jednego stabilizatora powierzchni. Alternatywnie, cząstki związku można kontaktować z jednym lub większą ilością stabilizatorów powierzchni po ścieraniu. Inne związki, takie jak rozcieńczalnik, można dodawać do kompozycji 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenyIo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny i stabilizatora powierzchni w trakcie procesu zmniejszania wielkości. Zawiesiny można wytwarzać w sposób ciągły lub periodyczny. Otrzymaną nanocząstkową zawiesinę można stosować w postaci preparatów stałych i ciekłych, takich jak preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, szybko topiące się preparaty stałe, preparaty aerozolowe, tabletki, kapsułki, itd.

Inny sposób otrzymywania nanocząstkowej kompozycji stanowi mikrowytrącanie. Jest to metoda sporządzania trwałych dyspersji związku 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenyIo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)-fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoIiny w obecności jednego lub większej liczby stabilizatorów powierzchni i jednego lub więcej powierzchniowo czynnego środka zwiększającego stabilność koloidu, pozbawionych jakichkolwiek śladów toksycznych rozpuszczalników lub zanieczyszczeń solubilizowanymi metalami ciężkimi.

Takie metody obejmują na przykład:

(1) rozpuszczenie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fIuoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazoIo)metyIomorfoIiny w odpowiednim rozpuszczalniku;

(2) dodanie formulacji z etapu (1) do roztworu zawierającego przynajmniej jeden stabilizator powierzchni do utworzenia klarownego roztworu; i (3) wytrącanie formulacji z etapu (2) przy użyciu odpowiedniego antyrozpuszczalnika.

Po procesie tym wszystkie utworzone sole, jeśli są, usuwa się przez dializę lub diafiltrację i zatęża dyspersję typowymi środkami. Otrzymaną nanocząstkową dyspersję można stosować w postaci preparatów stałych i ciekłych.

Ogólna procedura wytwarzania nanocząstek leku w kompozycji według wynalazku jest przedstawiona poniżej. Składnik czynny jest dostępny na rynku albo otrzymywany znanymi sposobami w zwykły sposób. Korzystnie, chociaż niekoniecznie, wielkość cząstek wybranego leku zgodnie z analizą sitową powinna być mniejsza od około 100 μm. Jeśli wielkość grubszych cząstek leku przekracza około 100 μm, wówczas korzystne jest zmniejszenie wielkości cząstek leku do poniżej około 100 μm przy pomocy tradycyjnych technik rozdrabniania, takich jak rozdrabnianie w strumieniu powietrza, zanim przystąpi się do zmniejszania nanocząstek leku do wielkości submikronowych.

Grubsze cząstki leku można następnie dodawać do ciekłego medium dyspergującego, w którym lek jest zasadniczo nierozpuszczalny, uzyskując wstępną mieszaninę (premiks). Stężenie leku w ciekłym medium może się zmieniać od około 0,1 do około 60%, ale korzystnie wynosi od około 5 do około 30% (wagowych). Jest korzystne, ale nie niezbędne, aby w premiksie był obecny stabilizator powierzchni. Stężenie stabilizatora powierzchni może się zmieniać od około 0,1 do około 90%, ale korzystnie wynosi od około 1 do około 75%, a bardziej korzystnie od około 20 do około 60% wagowo w przeliczeniu na łączną masę całkowitą składnika czynnego i stabilizatora powierzchni. Lepkość pozorna zawiesiny premiksu jest korzystnie mniejsza niż około 1000 cP.

Premiks można stosować bezpośrednio, poddając go działaniu środków mechanicznych mających na celu zmniejszenie średniej wielkości cząstki w dyspersji do poniżej około 1000 nm, korzystnie poniżej około 400 nm, bardziej korzystnie poniżej około 250 nm, a najbardziej korzystnie poniżej około 100 nm. Korzystnie, w przypadku stosowania młyna kulowego, premiks powinien być stosowany bezpośrednio. Alternatywnie, składnik czynny i ewentualnie stabilizator powierzchni można zawieszać w ciekłym środowisku dyspergującym, stosując odpowiednie mieszanie, na przykład w młynie walcowym lub mieszalniku typu Cowlesa, aż do uzyskania jednorodnej dyspersji. W jednorodnej dyspersji nie daje się zaobserwować gołym okiem dużych aglomeratów. Korzystnie prefiks poddaje się takiemu etapowi wstępnego rozdrabniania dyspersji, w którym do ścierania stosuje się młyn z recyrkulacją medium.

Środek mechaniczny stosowany do zmniejszania wielkości cząstek składnika czynnego może stanowić młyn dyspersyjny. Odpowiednie młyny dyspersyjne obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, młyn kulowy, młyn tarczowy, młyn wibracyjny, młyn z odpowiednim medium rozdrabniającym, taki jak młyn piaskowy lub młyn perełkowy. Korzystny jest młyn z medium rozdrabniającym, ze względu na stosunkowo krótszy czas rozdrabniania wymagany do zapewnienia żądanego zmniejsze10

PL 211 243 B1 nia wielkości cząstek. W przypadku młyna z medium rozdrabniającym, lepkość pozorna premiksu korzystnie wynosi około 100 do około 1000 mPa · s. W przypadku młyna kulowego, lepkość pozorna premiksu wynosi korzystnie około 1 do około 100 mPa · s. Takie zakresy lepkości wykazują tendencję do zapewnienia optymalnej równowagi pomiędzy skuteczną fragmentacją cząstek a erozją medium.

Czas ścierania może się zmieniać w szerokim zakresie i zależy przede wszystkim od konkretnych wybranych środków mechanicznych i warunków obróbki. W przypadku młynów kulowych, mogą być wymagane czasy operacji do pięciu dni lub nawet dłuższe. Przy zastosowaniu młyna z medium rozdrabniającym z wysokim ścinaniem, pożądane wyniki zapewniają czasy obróbki krótsze niż 1 dzień (czas przebywania od jednej minuty do kilku godzin).

Cząstki leku powinny być poddawane procesowi zmniejszania wielkości w temperaturze, w której nie nastąpi znaczący rozkład składnika czynnego. Zazwyczaj korzystne są temperatury obróbki niższe niż około 30-40°C. W razie potrzeby urządzenia technologiczne mogą być chłodzone przy pomocy typowych urządzeń chłodzących. Generalnie, procesy według wynalazku można dogodnie prowadzić w warunkach temperatury pokojowej i przy ciśnieniach procesowych, które są bezpieczne i skuteczne w procesie rozdrabniania. Dla przykładu, dla młynów kulowych, młynów tarczowych i młynów wibracyjnych typowe jest procesowe ciśnienie atmosferyczne. Temperaturę można regulować, na przykład, przez stosowanie płaszcza lub zanurzenie komory mielącej w lodowatej wodzie.

Ciśnienie procesowe wynosi od około 6,895 kPa (1 psi) do około 344,75 kPa (50 psi). Ciśnienia procesowe zazwyczaj mieszczą się w zakresie od około 68,95 kPa (10 psi) do około 137,90 (20 psi).

Stabilizator powierzchni, jeśli nie jest obecny w premiksie, musi być dodany do dyspersji po ścieraniu, w ilości opisanej powyżej dla premiksu. Następnie, zawiesinę można mieszać, na przykład energicznie wytrząsając. Ewentualnie, zawiesinę można poddawać działaniu ultradźwięków, stosując na przykład ultradźwiękowe źródło mocy. W metodzie takiej, ultradźwiękowe źródło mocy może, na przykład, emitować ultradźwięki o częstotliwości około 20 do około 80 kHz, przez czas od około 1 do około 120 sekund.

Po zakończeniu ścierania, medium rozdrabniające oddziela się od zmielonego cząstkowego produktu stosując tradycyjne techniki rozdziału, takie jak filtracja, przesiewanie przez sito o odpowiedniej wielkości oczek i tym podobne. Stabilizator powierzchni może być dodawany do zmielonego cząstkowego produktu albo przed, albo po oddzieleniu zmielonego produktu od medium rozdrabniającego.

W korzystnym procesie rozdrabniania, cząstki są wytwarzane w sposób ciągły. W metodzie ciągłej zawiesinę składnika czynnego i stabilizatora powierzchni i ewentualnie dodatkowego stabilizatora powierzchni, wprowadza się w sposób ciągły do komory młyna, składnik czynny w sposób ciągły kontaktuje się z medium rozdrabniającym w komorze w celu zmniejszenia wielkości jego cząstek i składnik czynny w sposób ciągły usuwa się z komory mielenia. Stabilizator powierzchni, sam albo w połączeniu z jednym lub większą ilością dodatkowych stabilizatorów powierzchni, może być również w sposób cią g ł y podawany do komory mielenia równocześ nie ze skł adnikiem czynnym lub moż e być dodawany do składnika czynnego, który jest usuwany z komory po mieleniu.

Otrzymana zawiesina jest trwała i zawiera ciekłe medium dyspergujące opisane powyżej. Zawiesinę stabilizatora powierzchni i nanocząstkowego składnika czynnego można suszyć rozpyłowo, nanosić rozpyłowo na stały nośnik, taki jak rdzenie celulozowe lub rdzenie cukrowe, lub inne substancje pomocnicze, przy użyciu technik dobrze znanych w technice.

Media rozdrabniające w etapie zmniejszania wielkości cząstek mogą być wybrane spośród sztywnych mediów, które korzystnie mają postać kulistą lub postać cząstek i średnią wielkość poniżej około 3 mm, a bardziej korzystnie poniżej około 1 mm. Media takie mogą zapewnić żądane wielkości cząstek zgodne z wynalazkiem przy krótszych czasach obróbki i powodują mniejsze zużycie urządzeń rozdrabniających. Dobór materiału na medium rozdrabniające nie jest czynnikiem decydującym. Stwierdzono, że tlenek cyrkonu, taki jak 95% ZrO stabilizowany itrem i 95% ZrO stabilizowany magnezem, krzemian cyrkonu i szkło stanowią media rozdrabniające zapewniające cząstki mające akceptowalne minimalne poziomy zanieczyszczeń do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Mogą być stosowane również inne media, takie jak stal nierdzewna, tlenek tytanu i tlenek glinu. Korzystne media rozdrabniające mają gęstość powyżej około 3 g/cm³.

Media rozdrabniające mogą stanowić cząstki, korzystnie o kształcie kulistym, takie jak perełki, składające się zasadniczo z żywic polimerycznych. Alternatywnie, media rozdrabniające mogą stanowić cząstki mające rdzeń z przylegającą do niego powłoką z żywicy polimerycznej. Media mogą się różnić wielkością w zakresie od około 0,1 do około 3 mm. Dla uzyskania subtelnego zmielenia, cząstki korzystnie mają od około 0,2 do około 2 mm, a bardziej korzystnie, od około 0,25 do około 1 mm wielkości.

PL 211 243 B1

Żywica polimeryczna może mieć gęstość od około 0,8 do około 3,0 g/cm³. Korzystne są żywice o większej gęstości, ponieważ żywice takie mogą zapewnić bardziej skuteczne zmniejszenie wielkości cząstek.

Zwykle, żywice polimeryczne przydatne w tym celu są chemicznie i fizycznie obojętne, zasadniczo pozbawione metali, rozpuszczalnika i monomerów i mają wystarczającą twardość i kruchość, która umożliwia uniknięcie ich pękania lub zgniatania podczas mielenia. Odpowiednie żywice polimeryczne obejmują, nie ograniczając się do wymienionych, sieciowane polistyreny, takie jak polistyren sieciowany diwinylobenzenem, kopolimery styrenu, poliwęglany, poliacetale, takie jak Delrin^®, polimery i kopolimery chlorku winylu, poliuretany, poliamidy, poli(tetrafluoroetyleny), takie jak Teflon^® i inne fluoropolimery, polietyleny o wysokiej gęstości, polipropyleny, etery i estry celulozy, takie jak octan celulozy, polihydroksymetakrylan, poliakrylan hydroksymetylu, polimery zawierające krzem, takie jak polisiloksany i tym podobne. Polimer może być również biodegradowalny. Przykłady polimerów biodegradowalnych obejmują, bez ograniczeń do wymienionych, poli(laktydy), poli(glikolidy), kopolimery laktydów i glikolidów, polibezwodniki, polimetakrylan hydroksyetylu, poli(iminowęglany), poli(N-acylohydroksyprolino)estry, poli(N-palmitoilohydroksyprolino)estry, kopolimery etylen-octan winylu, poli(ortoestry), poli(kaprolaktony) i poli(fosfazeny). W przypadku polimerów ulegających biodegradacji zanieczyszczenia otrzymanej kompozycji pochodzące z samych mediów mogą korzystnie ulegać metabolizmowi in vivo do biologicznie akceptowalnych produktów i wydaleniu z organizmu.

Medium rozdrabniające oddziela się od rozdrobnionych cząstek składnika czynnego stosując normalne techniki rozdzielania w drugim procesie, na przykład filtracji, przesiewaniu przez filtr lub sita o odpowiedniej wielkoś ci oczek i tym podobnych. Mog ą być również stosowane inne techniki rozdzielania, takie jak wirowanie.

Wielkość cząstek oznacza się na podstawie średniej wielkości cząstki mierzonej typowymi technikami dobrze znanymi specjalistom, takimi jak frakcjonowanie przez przepływ w polu sił z sedymentacją, spektroskopia korelacji fotonowej lub wirowanie talerzowe. Gdy jako metodę oznaczania wielkości cząstek stosuje się spektroskopię korelacji fotonowej (PCS), średnia średnica cząstki stanowi Z-średnią średnicę cząstki znaną specjalistom. Przez „średnią skuteczną wielkość cząstki poniżej około 1000 nm” rozumie się, że przynajmniej 90% cząstek, wagowo, ma wielkość cząstek poniżej około 1000 nm, mierzoną wyżej wymienionymi technikami. W korzystnym wykonaniu wynalazku, skuteczna średnia wielkość cząstki wynosi poniżej około 400 nm, bardziej korzystnie poniżej około 250 nm, a w jeszcze bardziej korzystnym wykonaniu, skuteczna średnia wielkość cząstki jest poniżej około 100 nm. Korzystnie przynajmniej 95%, a jeszcze bardziej korzystnie, przynajmniej 99% cząstek ma wielkość poniżej skutecznej średniej, 1000 nm. W szczególnie korzystnym wykonaniu zasadniczo wszystkie cząstki mają wielkość poniżej około 400 nm, w bardziej korzystnych wykonaniach, zasadniczo wszystkie cząstki mają wielkość poniżej około 250 nm, a w najbardziej korzystnym wykonaniu, zasadniczo wszystkie cząstki mają wielkość poniżej około 100 nm.

Przykładowy sposób przygotowywania nanocząstkowego składnika czynnego w tabletce obejmuje:

(1) zastosowanie opisanej poniżej metody do otrzymania wysuszonych rozpyłowo nanocząstek pożądanego składnika czynnego;

(2) przesiewanie wysuszonych rozpyłowo nanocząstek w celu uzyskania jednorodnych cząstek o wielkości rzędu poniżej około 20 oczek siatki/2,54 cm (20 mesh);

(3) sporządzenie mieszanki nanocząstkowego składnika czynnego z pomocniczymi substancjami do tabletkowania;

(4) prasowanie jednorodnych cząstek w tabletki przy użyciu tabletkarki; i (5) powlekanie tabletek otoczką.

Proces suszenia rozpyłowego jest stosowany do otrzymania „pośredniego” nanocząstkowego proszku po procesie rozdrabniania stosowanego dla przekształcenia składnika czynnego w nanocząstki. W przykładowych procesach suszenia rozpyłowego nanozawiesiny o wysokiej zawartości składnika czynnego i stabilizatora powierzchni są podawane do atomizera za pomocą pompy perystaltycznej i rozpylane w postaci subtelnego strumienia rozpylonych kropel. Strumień kontaktuje się z gorącym powietrzem w komorze suszenia, w wyniku czego następuje odparowanie z kropel wilgoci. Otrzymany strumień podaje się do cyklonu, gdzie następuje separacja i zbieranie proszku. Alternatywę dla suszenia rozpyłowego stanowią granulacja w złożu fluidalnym, granulacja rozpyłowa na sucho, granulacja rotacyjna, granulacja w złożu fluidalnym z suszeniem rozpyłowym, ekstruzja i sferonizacja.

PL 211 243 B1

Po zakończeniu procesu suszenia rozpyłowego, zebrany wysuszony rozpyłowo produkt pośredni zawiera nanocząstki składnika czynnego zawieszone w stałej matrycy polimerowej stabilizatora powierzchni. Zawartość wilgoci w produkcie pośrednim jest regulowana przez warunki operacyjne procesu suszenia rozpyłowego. Charakterystyki nanocząstkowego proszku są decydujące dla opracowania sypkiego proszku, który można mieszać z innymi substancjami pomocniczymi odpowiednimi dla preparatu tabletkowego do bezpośredniej kompresji.

Tabletki można sporządzać stosując proces tabletkowania bezpośredniego lub proces kompaktowania na walcach. W przykładowych procesach tabletkowania bezpośredniego, wysuszony rozpyłowo produkt pośredni i stabilizator przesiewa się przez sito i z przesianego materiału sporządza się mieszankę. Pożądane substancje pomocnicze przesiewa się i dodaje do mieszarki. Po zakończeniu mieszania, zawartość mieszarki można wyładować do wytarowanego zbiornika magazynowego i dokończyć prasowanie rdzeni tabletek na prasie tabletkarskiej. Wymieszany materiał może być podawany do leja zasypowego i zasypywany do matrycy przy pomocy automatycznego dozownika. Parametry pracy tabletkarki można ustalić tak, aby spełniały specyfikacje gęstości, twardości i masy. Po zakończeniu operacji tabletkowania, na rdzenie tabletek można nanosić otoczkę, stosując na przykład powlekarkę Vector-Freund Hi-Coated.

W przykł adowym procesie kompaktowania na walcach nastę pują cym po procesie rozdrabniania w obecnoś ci medium rozdrabniaj ą cego, zawiesinę nanoczą stek leku moż na suszyć rozpył owo, otrzymując produkt pośredni. Suszarnia rozpyłowa może być ustawiona współprądowo, z użyciem obrotowej dyszy rozpylającej, a nanozawiesinę można podawać do obrotowej dyszy rozpylającej przy pomocy pompy perystaltycznej. Dopuszczalna zawartość wilgoci w wysuszonym rozpyłowo produkcie nie powinna przekraczać 1,0% wagowego.

Do wytwarzania tabletek zawierających składnik czynny może być wykorzystana operacja granulacji na sucho. Wymagane ilości składnika czynnego/stabilizatora powierzchni wysuszonego rozpyłowo produktu pośredniego i odpowiednich substancji pomocniczych można przesiewać i sporządzać ich mieszankę. Mieszankę poddaje się następnie prasowaniu, stosując na przykład kompaktor walcowy. Sprasowany materiał można następnie granulować. Po granulacji można przesiewać i mieszać z granulatem dodatkową ilość substancji pomocniczych. Przesiane materiały można następnie prasować w tabletki stosując prasę tabletkarską, a następnie powlekać.

W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna zawiera 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę o wielkości cząstek poniżej około 400 nm, stabilizator powierzchni, środek redyspergujący, stały nośnik i, ewentualnie, środek smarujący.

W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę mający wielkości cząstek poniżej około 400 nm, stabilizator powierzchni, który stanowi hydroksypropyloceluloza, środek redyspergujący, który stanowi sacharoza, stały nośnik, który stanowią rdzenie celulozowe, i, ewentualnie, środek smarujący, który stanowi laurylosiarczan sodu.

W szczególnym wykonaniu obecnego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna moż e zawierać związek 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę o mocy dawki wybranej z: 25 mg, 40 mg, 80 mg, 125 mg, 150 mg, 150 mg i 250 mg.

Stężenie jednego lub większej liczby stabilizatorów powierzchni może się wahać od około 0,01 do około 90%, od około 1 do około 75%, od około 10 do około 50%, lub od około 10 do około 30% wagowych w przeliczeniu na suchą masę całkowitą substancji leku i stabilizatora powierzchni łącznie.

Stężenie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny może się zmieniać od około 99,99% do około 10%, od około 99% do około 25%, od około 90% do około 40%, lub od około 90% do około 70% wagowych w przeliczeniu na suchą masę całkowitą substancji leku, stabilizatora powierzchni i innych substancji pomocniczych łącznie.

Stabilizator powierzchni korzystnie jest obecny w ilości około 0,1 do około 10 mg na metr kwadratowy pola powierzchni składnika czynnego lub w ilości około 0,1 do około 90%, a bardziej korzystnie około 5 do około 50% wagowych w przeliczeniu na masę całkowitą suchej cząstki. Alternatywnie, stabilizator powierzchni jest obecny w ilości około 1-20% wagowych, korzystnie około 2-15% wagowych, a bardziej korzystnie około 3-10% wagowych.

PL 211 243 B1

Stały nośnik jest obecny w ilości około 0-90% wagowych, korzystnie około 5-80% wagowych, a bardziej korzystnie około 5-60% wagowych. Korzystne stałe nośniki stanowią, nie ograniczają c się do wymienionych, cukier, skrobia i celuloza, taka jak celuloza mikrokrystaliczna, zwłaszcza rdzenie z celulozy mikrokrystalicznej.

Środek redyspergujący jest obecny w ilości około 0-50% wagowych, korzystnie około 10-50% wagowych, a bardziej korzystnie około 10-40% wagowych. Korzystne środki redyspergujące, nie ograniczając się do wymienionych, stanowią cukry, takie jak glukoza, mannitol, laktoza, dekstroza, ksylitol lub sacharoza, zwłaszcza sacharoza.

Środek smarujący jest obecny w ilości około 0-5% wagowych, korzystnie około 0-2% wagowych, a bardziej korzystnie około 0-1% wagowych. Korzystne środki smarujące, nie ograniczając się do wymienionych, obejmują laurylosiarczan sodu, koloidalny ditlenek krzemu, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian wapnia i żel krzemionkowy, zwłaszcza laurylosiarczan sodu.

Sposób wytwarzania nanocząstkowych kompozycji 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)-etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenyl-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny ogólnie obejmuje wytworzenie dyspersji, rozdrabniania wstępnego, rozdrabniania w obecności medium rozdrabniającego, przygotowanie dyspersji powlekającej, powlekanie w kolumnie Wurstera, przesiewanie, mieszanie i kapsu ł kowanie.

Konkretny sposób wytwarzania jest następujący:

(a) sporządzenie formulacji dyspersji przez zdyspergowanie 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny i hydroksypropylocelulozy-SL w wodzie, (b) rozdrabnianie wstępne zawiesiny z wodą i laurylosiarczanem sodu, (c) rozdrabnianie w obecności medium rozdrabniającego, (d) dodanie wody i sacharozy do utworzenia dyspersji powlekającej, (e) filtracja, (f) mieszanie, (g) nanoszenie na rdzenie z celulozy mikrokrystalicznej w kolumnie Wurstera, (h) przesiewanie, (i) mieszanie z dodatkiem mikronizowanego laurylosiarczanu sodu, (j) podział materiału na partie i (k) zamykanie w kapsułkach.

Opisany niniejszym proces może być stosowany przez specjalistów z tej dziedziny do wytwarzania nanocząstkowych kompozycji 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o różnych mocach dawki (np. 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, itd.)

Kompozycje konkretnych preparatów leku w kapsułkach

Składnik	Skład (% masy wypełnienia)	Skład (mg)	Skład (mg)	Skład (mg)
Substancja czynna	37,05	80,00	125,00	160,00
Hydroksypropyloceluloza SL	7,41	16,00	25,00	32,00
Laurylosiarczan sodu NF	0,14	0,30	0,48	0,60
Sacharoza NF	37,05	80,00	125,00	160,00
Rdzenie z celulozy mikrokrystalicznej	18,14	39,16	61,21	78,32
Mikronizowany laurylosiarczan sodu	0,21	0,45	0,67	0,90
Masa wypełnienia kapsułki	-	215,9	337,40	431,80

Wytwarza się zawiesinę 35 kg (29% wagowych) cząstek leku 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny w wodnym roztworze hydroksypropylocelulozy-SL w 150 1 zbiorniku z płaszczem, wyposażonym w mieszadło turbinowe z łopatkami ustawionymi pod kątem 45°. Zawiesinę ogrzewa się do około 70°C i poddaje w tej temperaturze wstę pnemu rozdrabnianiu w umieszczonym na linii produkcyjnej mł ynie Ikaworks, do uzyskania cząstek o średniej wielkości poniżej 60 μm i D90 poniżej 150 μm. Wstępnie rozdrobnio14

PL 211 243 B1 ną zawiesinę chłodzi się do około 5°C. Do wstępnie rozdrobnionej zawiesiny dodaje się wodny roztwór laurylosiarczanu sodu (SLS). Zawieszone cząstki stałe poddaje się następnie mikronizacji w 10 l młynie wypełnionym polistyrenowym medium rozdrabniającym, do utworzenia koloidalnej dyspersji składającej się z cząstek o średniej wielkości 138 nm. Otrzymaną koloidalną dyspersję spuszcza się i przechowuje w temperaturze 5°C.

Wodny roztwór sacharozy przygotowuje się stosując wirnik turbinowy o łopatkach ustawionych pod kątem 45° w 60 l zbiorniku. Odpowiednią ilość roztworu sacharozy, która zapewnia stosunek teoretyczny masy sacharozy do 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny jak 1:1, miesza się z zawiesiną koloidalną stosując mieszalnik Lightnin z turbiną o łopatkach ustawionych pod kątem 45° w dwóch bębnach ze stali nierdzewnej, do uzyskania koloidalnej zawiesiny powlekającej o stężeniu 20% wagowych. Zawiesiny powlekające pochodzące z dwóch szarż rozdrabniania (etapy 1 do 5) są następnie filtrowane przez znajdujący się na instalacji filtr polipropylenowy 30 μm. Etap filtracji stosuje się w celu usunięcia wszystkich potencjalnie roztartych mediów rozdrabniających powstających podczas mielenia. Następnie zawiesiny powlekające pochodzące z dwóch szarż miesza się w 347 l zbiorniku, stosując mieszalnik Lightnina z trzyłopatkowym śmigłem okrętowym do otrzymania jednorodnej koloidalnej zawiesiny powlekającej.

Zawiesinę powlekającą natryskuje się na kuleczki podłoża z celulozy mikrokrystalicznej (Celphere) do uzyskania zamierzonego przyrostu masy wynoszącego 450% wagowych, w kolumnie do powlekania Glatt Wurster, o średnicy 0,61 m (24 cali). Perełki powleczonego leku przesiewa się przez sito o nominalnej wielkości oczek 864 μm i 1532 μm, stosując sito Sweco 0,76 m (30 cali), w celu usunięcia, odpowiednio, drobnych cząstek (< 864 μ^ι) i agregatów (> 1532 μm), które mogły powstać w trakcie procesu powlekania. Perełki powleczonego leku o wielkości pomiędzy około 864 μm i około 1532 μm miesza się z rozdrobnionym w strumieniu powietrza laurylosiarczanem sodu, stosując 300 l mieszalnik Bohle'a. Zmieszane powleczone perełki z mieszalnika wyładowuje się jako szarże lub części szarż, według potrzeby.

Określoną częścią szarży wymieszanych perełek napełnia się twarde kapsułki żelatynowe, do uzyskania założonej masy zapewniającej kapsułki o dawce 125 mg. Założona masa wypełnienia opiera się na wykonanym oznaczeniu. Kapsułkowanie prowadzi się stosując urządzenie do napełniania kapsułek Bosch GKF 1500, wyposażone w zasobnik peletek i 10 mm komorę dozującą nastawioną na wielkość kapsułek # 1. Postaci dawkowania 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 160 mg i 250 mg przygotowuje się w identyczny sposób, ale stosując różne rozmiary i masę wypełnienia kapsułki.

Otrzymywanie zawiesiny i rozdrabnianie wstępne

W 150 l zbiorniku umieszczono 77,61 kg wody według USP o temperaturze pokojowej. Do zbiornika dodano powoli, mieszając turbiną z łopatkami ustawionymi pod kątem 45° przy szybkości obrotowej około 175 obr./min., 7000 kg hydroksypropylocelulozy SL (HPC-SL). Zapewniono utrzymywanie się wiru na powierzchni cieczy podczas dodawania HPC-SL, w razie potrzeby zwiększając szybkość mieszadła. Mieszanie kontynuowano w ciągu 90 minut od dodania HPC-SL, dla zapewnienia rozpuszczenia się HPC-SL w wodzie. Przy szybkości obrotowej turbiny z łopatkami ustawionymi pod kątem 45° około 200 obr./min., powoli dodano do zbiornika 35,00 kg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny.

Zapewniono utrzymywanie się wiru na powierzchni cieczy podczas dodawania związku, w razie potrzeby zwiększając szybkość mieszadła. Mieszano zawiesinę przez 30 minut z szybkością obrotową około 200 obr./min. Rozpoczęto rozdrabnianie wstępne zawiesiny, przepuszczając ją przez młyn wstępny Ikaworks. W trakcie rozdrabniania wstępnego dokon5rwano pomiaru wielkości cząstek. Rozpoczęto chłodzenie zawiesiny do 5°C. Utrzymywano szybkość mieszania tak, aby mieć pewność, że powierzchnia cieczy nie ulega wirowaniu, ale zapewnione jest odpowiednie mieszanie w zbiorniku (to jest ruch cieczy przy ścianie zbiornika).

Po osiągnięciu temperatury zawiesiny poniżej 30°C, zakończono rozdrabnianie wstępne. Przygotowano roztwór laurylosiarczanu sodu (SLS), umieszczając 948,5 g wody według USP o temperaturze pokojowej w zbiorniku ze stali nierdzewnej z mieszadłem Lightnin, obracającym się z szybkością około 400 obr./min.. Do mieszanej wody według USP dodano powoli 135,5 g SLS i mieszano przez 15 minut. Roztwór SLS dodawano powoli do zawiesiny w zbiorniku o temperaturze 5°C, przy obrotach mieszadła w zbiorniku około 200 obr./min. i mieszano przez 15 minut.

PL 211 243 B1

Rozdrabnianie w obecności medium rozdrabniającego

Umieszczono w obudowie filtra młyna sito 150 μm. Do młyna dodano 5,60 kg (około 87,5% wsadu) polimerycznego medium. Rozpoczęto rozdrabnianie zawiesiny w obecności medium rozdrabniającego przez uruchomienie obiegu zawiesiny przez młyn i uruchomienie mieszadła LMZ-10. Prowadzono rozdrabnianie przy podanych poniżej wartościach szybkości przepływu zawiesiny, szybkości jednostajnego wzrostu szybkości przepływu zawiesiny, szybkości obrotowych mieszadła i szybkości jednostajnego wzrostu szybkości obrotowych mieszadła. Podczas całego przebiegu rozdrabniania w obecności medium rozdrabniającego utrzymywano zawiesinę/dyspersję w zbiorniku w temperaturze 5°C i przy szybkości mieszadła 200 obr./min.

Parametry rozdrabniania w obecności medium rozdrabniającego

Etap	Parametry	Ustawienia
Napełnianie wstępne
Szybkość przepływu przy napełnianiu wstępnym, l/min	0-3
Objętość napełniania wstępnego, litry	0-3
Rozruch
Szybkość przepływu przy rozruchu, l/min	0-3
Szybkość jednostajnego wzrostu szybkości przepływu przy rozruchu, l/min/min	0-2
Szybkość jednostajnego wzrostu szybkości przepływu w stanie ustalonym, l/min/min	0-2
Początkowa objętość rozdrabniania, litry	0-1200
Szybkość obrotowa mieszadła przy rozruchu, obr./min.	500-1300
Pośrednia szybkość mieszadła, obr./min.	500-1300
Szybkość jednostajnego wzrostu prędkości obrotowej mieszadła 1, obr./min./min.	0-1300
Stan ustalony
Szybkość przepływu w stanie ustalonym, l/min	0-20
Szybkość końcowa mieszadła, obr./min.	500-1300
Szybkość jednostajnego wzrostu prędkości mieszadła 2, obr./min./min	0-1300

Dokonywano pomiaru wielkości cząstek podczas rozdrabniania w obecności medium rozdrabniającego. Docelowy rozkład wielkości cząstek stanowiący średnią z trzech różnych próbek wynosi poniżej 138 nm, średnia z każdych trzech próbek wynosi poniżej 144 nm, średnia D90 z trzech próbek wynosi poniżej 216 nm, D90 każdej z trzech próbek wynosi poniżej 228 nm. Rozdrabnianie w obecności medium rozdrabniającego zakończono (przez wyłączenie obrotów mieszadła i cyrkulacji zawiesiny) dopiero po potwierdzeniu zmniejszenia się wielkości cząstek do wyżej zamierzonego rozkładu. Zawiesinę koloidalną załadowano do dwóch bębnów ze stali nierdzewnej, uszczelniono bębny i przechowywano w temperaturze 5°C.

Roztwór sacharozy i koloidalna zawiesina powlekająca

Na każdą szarżę dyspersji koloidalnej ilość sacharozy i wody według USP wymagana do przygotowania roztworu sacharozy będzie zależeć od oznaczenia i ilości zawiesiny koloidalnej odzyskanej po procesie rozdrabniania. Zamierzone stężenie leku w zawiesinie powlekającej wynosi 20% wagowych, przy teoretycznym stosunku wagowym sacharozy do 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny wynoszącym 1:1. Ilość sacharozy i wody USP potrzebnej do przygotowania roztworu sacharozy (na każdą szarżę) oblicza się na podstawie następujących danych:

ilość leku (kg) w szarży = (ilość uzyskanej zawiesiny koloidalnej w kg) x (oznaczenie leku w mg leku/mg zawiesiny);

PL 211 243 B1 ilość sacharozy (kg) potrzebna na każdą szarżę = ilość leku obliczona powyżej;

teoretyczna ilość przygotowanej dyspersji koloidalnej (kg) = (5) x ilość leku obliczona powyżej;

ilość wody (kg) do przygotowania roztworu sacharozy = teoretyczna ilość dyspersji powlekającej

- ilość dyspersji koloidalnej uzyskanej - potrzebna sacharoza; ilość teoretyczna roztworu sacharozy (kg) = sacharoza + woda.

Ze względu na możliwość podzielenia każdej szarży zawiesiny koloidalnej do bębnów, ilość roztworu sacharozy potrzebnego do każdego bębna opiera się na rzeczywistej ilości zawiesiny koloidalnej znajdującej się w każdym bębnie (zgodnie z powyższym opisem). Dodatkowo, dla każdej szarży przygotowuje się nadmiar roztworu sacharozy.

Umieszczono określoną ilość wody USP w 60 l zbiorniku. Do 60 l zbiornika z mieszadłem turbinowym z łopatkami ustawionymi pod kątem 45° o szybkości obrotowej około 75 obr./min., dodano powoli określoną ilość sacharozy. Mieszanie kontynuowano przez 90 minut od momentu dodania sacharozy, dla zapewnienia, że sacharoza uległa rozpuszczeniu w wodzie. Bębny z zawiesiną koloidalną wystawiono z chłodni. Rozpoczęto mieszanie zawiesiny koloidalnej w mieszalniku Lightnin. Spuszczono ilość roztworu sacharozy potrzebną do zawiesiny koloidalnej do zbiornika ze stali nierdzewnej. Powoli przelano roztwór sacharozy do bębna, ciągle mieszano i mieszać przez 60 minut. Przeniesiono zawiesinę powlekającą z bębna do innego bębna ze stali nierdzewnej przez umieszczony w instalacji polipropylenowy filtr 30 μm o powierzchni około 0,46 m² (5 ft²). Szczelnie zamknięto kapsułowy bęben zawierający przefiltrowaną zawiesinę powlekającą i przechowywano w temperaturze 5°C do czasu przetransportowania do powlekania.

Powlekanie w kolumnie Wurstera

Załadowano próżniowo 23,6 kg rdzeni z celulozy mikrokrystalicznej zwanych Celphere do kolumny powlekającej 61 cm (24 cali) wyposażonej w płyty podstawowe B & # 0, dyszę Schlicka 1,5 mm, sito 100 mesh na płytach podstawowych, filtr spustowy 69 mesh, wysokoobrotową wkładkę, przedłużacz wkładki, szczelinę przegrody 40 mm i dwie sondy NIR w pierścieniu. Ogrzewanie Celphere rozpoczęto przy szybkości przepływu powietrza wlotowego 25,5 m³/min. (900 scfm), temperaturze 80°C ₃ i punkcie rosy 12°C. Podczas ogrzewania utrzymywano przepływ powietrza rozpylającego 0,14 m³/min.

₃ (5 scfm). Powlekanie rozpoczęto przy szybkości przepływu powietrza rozpylającego 0,71 m³/min. (25 scfm), gdy temperatura złoża przekroczy 70°C. W trakcie powlekania utrzymywano szybkość powietrza wlotowego rozpylającego w zakresie 14,16-70,79 m³/min. (500-2500 scfm) i profile szybkości natryskiwania w zakresie 200-900 g/min. Rozpylanie zakończono po zużyciu odpowiedniej ilości zawiesiny powlekającej. Zmniejszono przepływ powietrza w rozpylaczu do 0,14 m³/min. (5 scfm) i suszono powleczone perełki przez 5 minut, stosując powietrze wlotowe o temperaturze 80°C, przy przepływie 25,5 m³/min. (900 scfm) i punkcie rosy 12°C. Po 5 minutach suszenia rozpoczęto chłodzenie, zmniejszając temperaturę powietrza wlotowego do 25°C. Przepływ powietrza wstrzymano, gdy temperatura złoża osiągnęła poniżej 45°C. Załadowano powleczone perełki do tekturowego bębna wyłożonego podwójnymi workami z polietylenu.

Przesiewanie

Ustawiono wytrząsarkę sitową 30” Sweco z sitem 864 μm poniżej sita 1532 μm. Przy włączonej wibracyjnej wytrząsarce sitowej, wylano ręcznie wszystkie powleczone perełki nieco powyżej sita 1532 μm. Zebrano osobne frakcje powleczonych perełek poniżej 864 μ^ι, w zakresie 864 μ^ι - 1532 μ^ι i powyżej 1532 μm do bębnów tekturowych wyłożonych podwójnymi workami z polietylenu. Bęben szczelnie zamknięto i przechowywano do czasu dalszej obróbki.

Sporządzanie mieszanki

Załadowano powleczone perełki (864 μm - 1532 μm) do 300 l mieszalnika Bohle. Przesiano 260 g mikronizowanego/rozdrobnionego w strumieniu powietrza laurylosiarczanu sodu (SLS) przez sito 60 mesh na powierzchnię powleczonych perełek w mieszalniku (SLS jest mikronizowany w celu zminimalizowania jego oddzielania się od powleczonych perełek). Wymieszano powleczone perełki z mikronizowanym laurylosiarczanem sodu, obracając mieszalnik z szybkością 6 obr./min. przez 15 minut. Podzielono zmieszane perełki na sześć mniejszych szarż: 41,5 kg, 27,0 kg, 22,0 kg, 13,5 kg, 13,0 kg i pozostałość (około 13,0 kg) wyładowując je do sześciu kartonowych bębnów wyłożonych podwójnymi workami z polietylenu. Przechowywano wymieszane perełki do czasu dalszej obróbki.

Kapsułkowanie

Nastawiono urządzenie kapsułkujące Bosch GKF 1500 z podajnikiem peletek i 10 mm komorą dozującą na odpowiedni rozmiar kapsułek. Ustalono szybkość urządzenia kapsułkującego na 75 staPL 211 243 B1 nowisk na minutę. Załadowano kapsułki do leja nasypowego kapsułek. Załadowano mieszankę perełek do leja nasypowego peletek. Obliczono zamierzoną masę wypełnienia na podstawie oznaczenia mieszanki powleczonych perełek i zamierzonej masy wypełnienia kapsułek. Rozpoczęto kapsułkowanie po dostosowaniu objętości komory do zamierzonych mas wypełnionych kapsułek z szybkością kapsułkowania 75 stanowisk na minutę. Utrzymywano zamierzoną masę wypełnienia kapsułki w zakresie powyższych wartości górnej i dolnej. W razie potrzeby dostosowywano objętość komory do zachowania pożądanej zamierzonej masy. Załadowano wypełnione kapsułki do kartonowych bębnów wyłożonych podwójnymi workami z polietylenu. Przechowywano kapsułkowany produkt do czasu przetransportowania do pakowalni.

Kompozycje farmaceutyczne, według wynalazku, mogą być podawane ludziom i zwierzętom w jakikolwiek dopuszczalny farmaceutycznie sposób, np. doustnie, drogą płucną, doodbytniczo, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), do komór mózgowych, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (proszki, maści lub krople) lub jako spray dopoliczkowy lub donosowy.

W celu wytworzenia stałych kompozycji, takich jak tabletki, kompozycję w postaci nanocząsteczek miesza się z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak np. konwencjonalne składniki tabletek, takie jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan diwapnia lub gumy i innymi farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, np. z wodą. Ma to na celu wytworzenie stałej preformulacji, zawierającej homogenną mieszaninę związku czynnego kompozycji według wynalazku. Przez określenie tych preformulacji kompozycji jako homogenne rozumie się, że związek czynny jest równomiernie rozproszony w kompozycji i w ten sposób kompozycja może łatwo być podzielona na jednakowo skuteczne, jednostkowe postaci dawkowania, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Ta stała preformulacja kompozycji jest następnie dzielona na jednostkowe postaci dawkowania, takie jak wymienione powyżej, zawierające od 0,1 do około 500 mg składnika czynnego. Tabletki lub pigułki nowej kompozycji mogą być powlekane lub sporządzane w inny sposób, w wyniku którego otrzymuje się postać dawkowania o przedłużonym działaniu. Na przykład, tabletka lub pigułka może zawierać wewnętrzną i zewnętrzną część składową dawki, z których druga stanowi otoczkę pierwszej. Dwie części składowe mogą być rozdzielone warstwą dojelitową, która zapobiega rozpadowi w żołądku i pozwala części wewnętrznej, w nienaruszonej postaci, przejść do dwunastnicy lub ulegać opóźnionemu uwalnianiu. Do wytwarzania takich warstw dojelitowych lub otoczek mogą być zastosowane różnorodne materiały, w tym wiele polimerycznych kwasów i mieszanin polimerycznych kwasów z takimi materiałami jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.

W leczeniu stanów klinicznych i chorób wymienionych powyżej, kompozycje według wynalazku mogą być podawane doustnie, miejscowo, pozajelitowo, przez wdychanie substancji rozpylanej lub doodbytniczo, w preparatach stanowiących jednostkę dawkowania, które zawierają konwencjonalne, nietoksyczne, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, adiuwanty i podłoża. Używane w tym zgłoszeniu określenie „podawanie pozajelitowe” obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, iniekcje domostkowe lub techniki infuzyjne.

Kompozycje farmaceutyczne, według wynalazku, są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu różnorodnych stanów klinicznych charakteryzujących się nadmierną czynnością tachykininy, a w szczególności substancji P. Na przykład, nadmierna czynność tachykininy, a w szczególności substancji P, pociąga za sobą wiele zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Schorzenia te obejmują zaburzenia nastroju, takie jak depresja lub bardziej szczegółowo zaburzenia depresyjne, np. pojedyncze epizodyczne lub nawracające duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia emocjonalne, lub schorzenia dwubiegunowe, np. choroba dwubiegunowa I, choroba dwubiegunowa II i schorzenia cyklofreniczne, zaburzenia lękowe, takie jak zaburzenia paniczne z agorafobią lub bez niej, agorafobia bez zaburzenia panicznego, specyficzne fobie, np. specyficzne fobie zwierzęce, fobie społeczne, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne, zaburzenia stresowe obejmujące zaburzenie stresowe pourazowe i ostre zaburzenie stresowe oraz uogólnione zaburzenia lękowe: schizofrenię i inne zaburzenia psychotyczne, np. zaburzenia schizofrenoidalne, schizoafektywne, urojeniowe, krótkotrwałe zaburzenia psychotyczne, podzielane zaburzenia psychotyczne i zaburzenia psychotyczne z urojeniami lub halucynacjami: delirium, otępienie, oraz zaburzenia amnezyjne i inne zaburzenia poznawcze lub neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, otępienie starcze, otępienie typu Alzheimera, otępienie naczyniopochodne i inne otępienia, np. spowodowane infekcją HIV, urazem głowy, chorobą Parkinsona, chorobą Huntingtona, Picka, Creutzfelda-Jakoba, lub o różnorodnej etiologii; chorobę Parkinsona i inne zaburzenia ruchowe pozapiramidowe, takie jak spowodowane lekami zaburzenia ruchowe, np. parkinsonizm indukowany neuroleptykami, złośliwy zespół neuroleptyczny, ostra dystonia indukowana neuro18

PL 211 243 B1 leptykami, ostra akatyzja indukowana neuroleptykami, indukowana neuroleptykami dyskineza późna i wywołane lekami drżenie posturalne; zaburzenia związane z zażywaniem pewnych substancji wynikające ze spożywania alkoholu, amfetaminy (lub substancji podobnych do amfetaminy) kofeiny, konopi indyjskich, kokainy, substancji halucynogennych, środków do inhalacji i propelentów wchodzących w skład aerozoli, nikotyny, opioidów, pochodnych fenyloglicydyny, środków uspokajających, nasennych i przedwiekowych, przy czym zaburzenia związane z zażywaniem substancji obejmują zależność i nadużywanie, zatrucie, zespół odstawienia, delirium związane z zatruciem, delirium związane z odstawieniem, utrzymujące się otępienie, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, dysfunkcję seksualną i zaburzenia snu; padaczkę; zespół Downa; choroby demielinizacyjne takie jak stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne oraz inne zaburzenia neuropatologiczne, takie jak neuropatia obwodowa, np. neuropatia cukrzycowa lub neuropatia indukowana chemioterapią, nerwoból po półpaścu, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból segmentowy lub międzyżebrowy i inne nerwobóle; zaburzenia naczyniopochodne mózgu spowodowane ostrym lub przewlekłym uszkodzeniem naczyń mózgowych, takie jak zawał mózgu, krwotok podpajęczynówkowy lub obrzęk mózgu.

Aktywność tachykinin, a w szczególności substancji P, jest także zaangażowana w przewodzenie bodźców nocyceptywnych i bólu. Kompozycje według wynalazku, będą więc użyteczne w zapobieganiu albo leczeniu chorób i stanów, w których dominuje ból, obejmujących uszkodzenie tkanek miękkich i obwodowych, takie jak ostry uraz, zapalenie kostno-stawowe, reumatoidalne zapalenie stawów, ból mięśniowo-szkieletowy, zwłaszcza po urazie, ból kręgosłupa, zespoły bólowe mięśniowo-powięziowe, ból głowy, ból po nacięciu krocza przy porodzie i oparzenia; głęboki i trzewny ból, taki jak ból serca, ból mięśniowy, ból oka, ból dotyczący jamy ustnej i twarzy, na przykład ból zęba, ból brzucha, ból ginekologiczny, na przykład bolesne miesiączkowanie i ból porodowy; ból związany z zaburzeniami nerwów i korzeni nerwowych, taki jak ból związany z zaburzeniami nerwów obwodowych, na przykład ból spowodowany uciskiem na nerw i wyrwaniem splotu barkowego, amputacja, polineuropatie obwodowe, nerwoból nerwu trójdzielnego, nietypowy ból twarzy, uszkodzenie korzeni nerwowych i zapalenie pajęczynówki; ból związany z rakiem często określany jako ból nowotworowy; ból pochodzenia ośrodkowego, taki jak ból spowodowany uszkodzeniem rdzenia kręgowego lub pnia mózgu; ból dolnej części pleców; rwę kulszową; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dnę i ból związany z blizną.

Antagoniści tachykinin, a w szczególności substancji P, mogą także być użyteczni w leczeniu chorób układu oddechowego, szczególnie tych związanych z nadmiernym wydzielaniem śluzu, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, przewlekłe zapalenie oskrzeli, mukowiscydoza i astma, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych i skurcz oskrzeli; w leczeniu chorób zapalnych, takich jak zapalna choroba jelit, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, świąd i oparzenia słoneczne; w leczeniu uczuleń, takich jak wyprysk i zapalenie błony śluzowej nosa; chorób z nadwrażliwości, takich jak zatrucie bluszczem pospolitym; w chorobach oftalmicznych, takich jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek i podobne; w stanach oftalmicznych związanych z proliferacją komórek, takich jak proliferacyjne zwyrodnienie ciałka szklistego i siatkówki; w chorobach skóry, takich jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenia skóry.

Antagoniści tachykinin, a w szczególności substancji P mogą być także użyteczni w leczeniu nowotworów, w tym guzów sutka, nerwiakozwojaków i raków drobnokomórkowych, takich jak rak drobnokomórkowy płuca.

Antagoniści tachykinin, a w szczególności substancji P, mogą być także użyteczni w leczeniu chorób przewodu pokarmowego obejmujących schorzenia zapalne i takie choroby układu pokarmowego jak zapalenie żołądka, wrzody żołądka i dwunastnicy, raki żołądka, chłoniaki żołądka, schorzenia związane z neuronalną kontrolą trzewi, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna, zespół nadwrażliwego jelita grubego i wymioty, w tym wymioty ostre, opóźnione lub poprzedzające, takie jak wymioty wywołane chemioterapią, promieniowaniem, toksynami, infekcjami bakteryjnymi lub wirusowymi, ciążą, schorzeniami układu przedsionkowego, na przykład chorobą lokomocyjną, zawrotami głowy i chorobą Meniera, zabiegami chirurgicznymi, migreną, zmianami ciśnienia wewnątrzczaszkowego, refluksem żołądkowo-przełykowym, niestrawnością z nadkwaśnością, nieumiarkowaniem w jedzeniu i piciu, nadkwaśnością żołądkową, zgagą lub zarzucaniem wstecznym pokarmu, zgagą, na przykład zgagą epizodyczną, nocną lub wywoływaną posiłkiem i niestrawnością.

PL 211 243 B1

Antagoniści tachykinin, a w szczególności substancji P, mogą być także użyteczni w leczeniu różnorodnych innych stanów obejmujących schorzenia somatyczne związane ze stresem; odruchowej dystrofii współczulnej, takiej jak zespół ramię-ręka; w leczeniu niepożądanych reakcji immunologicznych, takich jak odrzucanie przeszczepionych tkanek i schorzenia związane z nadmiernymi lub zahamowanymi reakcjami immunologicznymi, takich jak toczeń układowy trzewny; w leczeniu wynaczynienia osocza spowodowanego chemioterapią cytokinami, schorzeń pęcherza moczowego, takich jak zapalenie pęcherza, nadpobudliwość wypieracza pęcherza i nietrzymanie moczu; chorób przebiegających ze zwłóknieniem i kolagenoz, takich jak twardzina i eozynofilowe zapalenie powięzi; schorzeń przepływu krwi spowodowanych rozszerzeniem i skurczem naczyń, takich jak dusznica, naczyniowe bóle głowy, migrena i choroba Raynauda; w leczeniu bólu lub przewodzenia bodźców nocyceptywnych przypisywanych lub związanych z jakimkolwiek z uprzednio opisanych stanów, szczególnie z przenoszeniem bólu w przebiegu migreny.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mają także znaczenie w leczeniu kombinacji wymienionych powyżej stanów, a w szczególności w leczeniu skojarzenia bólu pooperacyjnego i pooperacyjnych nudności i wymiotów.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu wymiotów, obejmujących wymioty ostre, opóźnione lub poprzedzające, takie jak wymioty wywołane chemioterapią, promieniowaniem, toksynami, ciążą, chorobami układu przedsionkowego, ruchem, zabiegami chirurgicznymi, migreną i zmianami ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są wyjątkowo użyteczne w leczeniu wymiotów wywołanych lekami przeciwnowotworowymi (cytotoksycznymi), w tym lekami rutynowo stosowanymi w chemioterapii nowotworów, oraz wymiotów wywołanych innymi środkami farmakologicznymi, na przykład rolipramem.

Przykłady środków chemioterapeutycznych obejmują środki alkilujące, na przykład związki etylenoiminowe, alkilosulfoniany i inne związki o działaniu alkilującym takie jak nitrozomoczniki, cisplatyna i dakarbazyna; antymetabolity, na przykład antagoniści kwasu foliowego, puryn i pirymidyn; inhibitory mitozy, na przykład alkaloidy vinca i pochodne podofilotoksyny; oraz cytotoksyczne antybiotyki. Powszechnie stosowane środki chemioterapeutyczne obejmują cisplatynę, dakarbazynę (DTIC), daktynomycynę, mechloretaminę, streptozocynę, cyklofosfamid, karmustynę (BCNU), lomustynę (CCNU), doksorubicynę (adriamycynę), daunorubicynę, prokarbazynę, mitomycynę, cytarabinę, etopozyd, metotreksat, 5-fluorouracyl, winblastynę, winkiystynę, bleomycynę i chlorambucyl.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mają także zastosowanie w leczeniu wymiotów wywołanych promieniowaniem, w tym radioterapią, taką jak stosowana w leczeniu raka; oraz w leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów.

Należy podkreślić, że kompozycje według wynalazku można podawać razem z innym środkiem terapeutycznym jednocześnie, oddzielnie lub sekwencyjnie w łagodzeniu wymiotów lub pooperacyjnych nudności i wymiotów.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być podawana w kombinacji z przeciwzapalnym kortykosteroidem, takim jak deksametazon, betametazon, triamcynolon, acetonid triamcynolonu, flunizolid, budezonid lub inne. Szczególnie korzystny jest deksametazon (Decadron^™). Ponadto, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być podawana w kombinacji ze środkiem chemioterapeutycznym, takim jak środek alkilujący, antymetabolit, inhibitor mitozy lub antybiotyk cytostatyczny, jak opisano powyżej. Zasadniczo, do stosowania w takich kombinacjach będą odpowiednie dostępne obecnie postaci dawkowania znanych środków terapeutycznych.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, są także wyjątkowo użyteczne w leczeniu bólu lub zaburzeniach nocyceptywnych i/lub zapaleniach i związanych z nimi schorzeń, takich jak na przykład neuropatia, jak neuropatia cukrzycowa i wywołana chemioterapią, nerwoból po przebytym półpaścu i inne nerwobóle, w leczeniu astmy, zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i bólu głowy, w tym migreny, ostrego lub przewlekłego napięciowego bólu głowy, klasterowego bólu głowy, bólu skroniowo-żuchwowego i bólu zatoki szczękowej.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są także szczególnie użyteczne w leczeniu depresji, w tym chorób depresyjnych, na przykład pojedynczych epizodycznych lub nawracających dużych zaburzeń depresyjnych, zaburzeń nastroju, nerwicy depresyjnej i depresji neurotycznej; w leczeniu depresji melancholicznej w tym anoreksji, utraty wagi, bezsenności i wczesnego wybudzania porannego oraz w leczeniu opóźnienia umysłowego; w leczeniu atypowej depresji (lub depresji reaktywnej) w tym zwiększonego apetytu, nadmiernej senności, pobudzenia psychomotorycznego lub drażli20

PL 211 243 B1 wości, lęku i fobii; w leczeniu sezonowych chorób afektywnych lub schorzeń dwubiegunowych, lub depresji maniakalnej, na przykład choroby dwubiegunowej I, choroby dwubiegunowej II i cyklotymii.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może też być stosowana w celu uzyskania działania chronobiologicznego (przesunięcia w fazie rytmu dobowego) i łagodzenia zaburzeń rytmu dobowego u pacjenta oraz do blokowania u pacjenta spowodowanego światłem efektu przesunięcia w fazie.

Kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można także stosować do wzmacniania lub poprawy jakości snu, w szczególności poprzez poprawę efektywności i wzmocnienie zdolności do utrzymania snu, jak również do zapobiegania i leczenia schorzeń i zaburzeń snu u pacjenta.

W korzystnym zastosowaniu kompozycji wedł ug wynalazku moż liwe jest przesuwanie do przodu lub opóźnianie fazy rytmu dobowego u osobnika przez podawanie osobnikowi odpowiedniej ilości kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.

Kompozycja według wynalazku jest użyteczna w leczeniu zaburzeń snu, w tym zaburzenia zasypiania i trwania snu (bezsenności) („DIMS”), które mogą powstać z powodów psychofizjologicznych, jako konsekwencja chorób psychiatrycznych (głównie związanych z lękiem), z powodu używania i naduż ywania leków i alkoholu (szczególnie w stanach odstawienia), dziecię cych schorzeń DIMS, nocnych drgawek klonicznych i zespołu niespokojnych nóg oraz niespecyficznych zaburzeń fazy REM, takich jak spotykane w czasie starzenia się, w tym bezsenność i fibromialgia.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane pacjentom (zwierzętom i ludziom) potrzebującym takiego leczenia w dawkach, które spowodują optymalną skuteczność farmaceutyczną. Należy rozumieć, że dawka wymagana do stosowania w którymkolwiek ze szczególnych wskazań, będzie różna dla różnych pacjentów, nie tylko zależnie od konkretnej, wybranej kompozycji farmaceutycznej, ale także zależnie od drogi podawania, rodzaju stanu podlegającego leczeniu, wieku i stanu pacjenta, podawanych równocześnie innych leków lub specjalnych diet przestrzeganych przez pacjentów i innych czynników znanych fachowcom w danej dziedzinie. Właściwe dawkowanie będzie ostatecznie ustalone według uznania lekarza prowadzącego.

W leczeniu stanów zwi ą zanych z nadmiarem tachykinin, odpowiedni poziom dawkowania wynosi około 0,001 do 50 mg/kg dziennie, w szczególności około 0,01 do około 25 mg/kg, tak jak od około 0,05 do około 10 mg/kg dziennie.

Na przykład, w leczeniu stanów obejmujących neurotransmisję odczuwania bólu, odpowiedni poziom dawkowania wynosi około 0,001 do 25 mg/kg dziennie, korzystnie około 0,005 do 10 mg/kg dziennie, a zwłaszcza około 0,005 do 5 mg/kg dziennie. Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane według schematu 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie.

W leczeniu wymiotów, odpowiedni poziom dawkowania wynosi około 0,001 do 10 mg/kg dziennie, korzystnie około 0,005 do 5 mg/kg dziennie, a zwłaszcza 0,01 do 3 mg/kg dziennie. Kompozycje farmaceutyczne mogą być, na przykład, podawane według schematu 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie w dawkach 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, itd.

W leczeniu zaburzeń psychiatrycznych, odpowiedni poziom dawkowania wynosi okoł o 0,001 do 10 mg/kg dziennie, korzystnie około 0,005 do 5 mg/kg dziennie, a zwłaszcza 0,01 do 3 mg/kg dziennie. Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane według schematu 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie. Na przykład, kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane według schematu 1 do 4 razy dziennie, korzystnie jeden lub dwa razy dziennie w dawkach 25 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 250 mg, itd.

Gdy wskazane jest leczenie wyżej wymienionych stanów za pomocą kombinacji kompozycji farmaceutycznej według wynalazku i jednego lub więcej farmakologicznie czynnych środków, odpowiednich do leczenia specyficznego stanu, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku i inny środek (środki) farmaceutyczny mogą być podawane pacjentowi jednocześnie, kolejno lub w kombinacji. Na przykład, niniejsza kompozycja farmaceutyczna może być stosowana bezpośrednio w kombinacji z inną (innymi) substancją czynną lub może być podawana przed, jednocześnie lub po podaniu innej substancji czynnej. Ogólnie, do stosowania w takich kombinacjach będą odpowiednie obecnie dostępne postaci dawkowania znanych środków terapeutycznych.

Na przykład, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, może być obecna łącznie z innym środkiem terapeutycznym w preparacie skojarzonym do podawania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego, w celu łagodzenia wymiotów. Takie preparaty skojarzone mogą być, na przykład, w postaci dwupaku. Korzystna kombinacja zawiera kompozycję farmaceutyczną według wynalazku ze środkiem

PL 211 243 B1 chemioterapeutycznym, takim jak środek alkilujący, antymetabolit, inhibitor mitozy lub antybiotyk cytotoksyczny, jak opisano powyżej.

W celu zapobiegania lub leczenia wymiotów, kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować z innymi środkami przeciwwymiotnymi, szczególnie z substancjami antagonistycznymi receptora 5HT3, takimi jak ondansetron, granisetron, tropisetron, dekadron i zatisetron, lub substancjami agonistycznymi receptora GABAB, takimi jak baklofen. Podobnie, w zapobieganiu lub leczeniu migreny, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku można stosować z innymi środkami przeciw migrenie, takimi jak ergotaminy lub substancje agonistyczne receptora 5HT1, szczególnie sumatryptan.

Do leczenia lub zapobiegania migrenie, kompozycję farmaceutyczna według wynalazku można stosować z innymi środkami przeciwko migrenie, takimi jak ergotaminy lub agoniści receptora 5-HT1, szczególnie sumatryptan, naratryptan, zolmatiyptan lub rizatryptan.

W leczeniu lub zapobieganiu bólowi, przewodzeniu bodźców nocyceptycznych lub w leczeniu lub zapobieganiu chorobom zapalnym, kompozycję farmaceutyczną według wynalazku można stosować z dodatkowym środkiem przeciwzapalnym lub przeciwbólowym, takim jak związek agonistyczny receptora opiatowego, inhibitor lipooksygenazy taki jak inhibitor 5-lipooksygenazy, inhibitor cyklooksygenazy, taki jak inhibitor cyklooksygenazy-2, inhibitor interleukin, taki jak inhibitor interleukiny-1, antagonista NMDA, inhibitor tlenku azotu, inhibitor syntezy tlenku azotu, niesteroidowy środek przeciwzapalny lub hamujący cytokiny środek przeciwzapalny, na przykład taki jak acetaminofen, aspiryna, kodeina, fentanyl, ibuprofen, indometacyna, ketorolak, morfina, naproksen, fenacetyna, piroksykam, steroidowy środek przeciwbólowy, sufentanyl, sulindak, tenidap i podobne.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być zawarta w preparacie skojarzonym z lekiem przeciwbólowym do podawania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowanego w leczeniu lub zapobieganiu bólowi lub przenoszeniu bodźców nocyceptywnych.

Do leczenia depresji lub lęku, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być zawarta w preparacie dodatkowo zawierającym inne leki antydepresyjne lub przedwiekowe.

Odpowiednie klasy środków antydepresyjnych obejmują inhibitory zwrotnego wychwytu norepinefryny, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory monoaminooksydazy (MAO), odwracalne inhibitory monoaminooksydazy (RIMA), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF), antagonistów receptora α-adrenergicznego i atypowe leki antydepresyjne.

Odpowiednie inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny obejmują trzeciorzędowe aminy tricykliczne i drugorzędowe aminy tricykliczne. Odpowiednimi przykładami trzeciorzędowych amin tricyklicznych są amitryptylina, klomipramina, doksepina, imipramina i trimipramina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi przykładami drugorzędowych amin tricyklicznych są amoksapina, dezipramina, maprotylina, nortryptylina i protryptylina i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny są fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna i sertralina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi inhibitorami monoaminooksydazy są izokarboksazyd, fenelzjoia, tranylocypromina i selegilina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednimi odwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy są moklobemid i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednie inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny mające zastosowanie w niniejszym wynalazku obejmują wenlafaksynę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednie atypowe leki antydepresyjne obejmują bupropian, lit, mefazodon, trazodon i wiloksazynę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiednie klasy leków przeciwlękowych obejmują benzodiazepiny i agonistów lub antagonistów receptora 5-HT1a, szczególnie częściowych agonistów receptora 5-HT1a i antagonistów czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF). Odpowiednie benzodiazepiny obejmują: alprazolam, chlordiazepoksyd, klonazepam, chlorazepat, diazepam, halazepam, lorazepam, oksazepam i prazepam oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Odpowiedni agoniści lub antagoniści receptora 5-HT1a obejmują w szczególności częściowych agonistów 5-HT1a, takich jak buspiron, flezinoksan, gepiron i ipsapiron oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Do leczenia lub zapobiegania zaburzeniom łaknienia, obejmującym otyłość, bulimię i zaburzenia łaknienia związane z natręctwami, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być obecna w preparacie dodatkowo zawierającym inne środki anorektyczne.

Przy stosowaniu jakiejkolwiek kombinacji opisanej w tym zgłoszeniu, zarówno kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, jak i inny czynnik (czynniki) czynny będą podawane pacjentowi

PL 211 243 B1 w ciągu rozsądnego okresu. Określenie „kombinacja” odnosi się do przypadku, w którym kompozycje farmaceutyczne są dostarczane w oddzielnych postaciach dawkowania i są podawane kolejno. Zatem, przykładowo jeden czynny składnik może być podawany w postaci tabletki a potem, w rozsądnym okresie, może być podany drugi czynny składnik, w doustnej postaci dawkowania takiej jak tabletka lub szybko rozpuszczająca się doustna postać dawkowania. Poprzez „rozsądny okres” rozumiany jest okres nie przekraczający 1 godziny. Na przykład pierwszy czynny związek jest dostarczany jako tabletka, a następnie w ciągu jednej godziny powinien być podany drugi czynny składnik. Może być on podany w takiej samej postaci dawkowania albo w innej postaci dawkowania, która zapewnia skuteczne dostarczanie leku.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)-fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfolinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, która jest w postaci nanocząstek, na których powierzchni jest zaadsorbowany przynajmniej jeden stabilizator powierzchni w ilości wystarczającej do utrzymania skutecznej średniej wielkości cząstki poniżej około 1000 nm, przy czym stabilizator powierzchni jest wybrany spośród hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, hydroksypropylocelulozy o bardzo niskiej lepkości, hydroksypropylocelulozy o niskiej lepkości, poliwinylopirolidonu, kopolimerów blokowych tlenku etylenu i tlenku propylenu, dioktylosulfobursztynianu sodu i laurylosiarczanu sodu.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że nanocząstki mają skuteczną średnią wielkość cząstki poniżej około 400 nm.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że nanocząstki mają skuteczną średnią wielkość cząstki poniżej około 250 nm.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że stabilizatorem powierzchni jest hydroksypropyloceluloza o bardzo niskiej lepkości lub laurylosiarczan sodu.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kompozycję farmaceutyczną określoną w zastrz. 1, wysuszoną rozpyłowo lub naniesioną rozpyłowo na stały nośnik.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że stały nośnik jest wybrany spośród rdzeni z celulozy mikrokrystalicznej, rdzeni cukrowo-skrobiowych i rdzeni z laktozy.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)-metylomorfolinę w postaci cząstek o wielkości poniżej około 400 nm, stabilizator powierzchni, środek redyspergujący i stały nośnik.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 5-60% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)-fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm, około 1-20% wagowych stabilizatora powierzchni, około 0-50% wagowych środka redyspergującego, około 0-90% wagowych stałego nośnika i około 0-5% wagowych środka smarującego.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 25-50% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm, około 5-15% wagowych stabilizatora powierzchni, około 0-50% wagowych środka redyspergującego, około 10-50% wagowych stałego nośnika i około 0-5% wagowych środka smarującego.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 5-50% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm, około 1-20% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 10-50% wagowych sacharozy, około 5-80% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0-5% wagowych laurylosiarczanu sodu.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 10-50% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)-fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny o wielkości cząstek poniżej około 1000 nm; około 2-15% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 10-50% wagowych sacharozy, około 5-50% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0-2% wagowych laurylosiarczanu sodu.

PL 211 243 B1
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 30-45% wagowych 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluoro)fenylo-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylomorfoliny, około 5-10% wagowych hydroksypropylocelulozy, około 30-45% wagowych sacharozy, około 15-20% wagowych celulozy mikrokrystalicznej i około 0-0,5% wagowych laurylosiarczanu sodu.