CN104367551B - 一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿瑞匹坦复合物，所述复合物由下列重量百分配比的成分组成：阿瑞匹坦30%‑70%，单糖20%‑60%，助悬剂10%‑50%。本发明复合物中单糖的作用为帮助阿瑞匹坦纳米结晶的形成；助悬剂的作用为避免湿法研磨以及喷雾干燥过程中混悬液的沉降而导致的局部不均匀。本发明制得的阿瑞匹坦复合物极大地提高了阿瑞匹坦溶解度，有助于提高阿瑞匹坦的生物利用度，有较大的临床应用价值。本发明方法简便，宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高溶解性的阿瑞匹坦复合物及其制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦是美国FDA于2003年批准上市的第一个神经激肽NK-1受体阻滞剂。其原研产品的开发厂家为美国默克公司，主要用于术后呕吐的预防，以及使用化疗药后呕吐的预防和控制。其化学名为5-[[(2R，3S)-2-[(R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉基]甲基]-1氢-1，2，4-三氮唑-3（2氢）-酮，分子式为C23H21F7N4O3。其结构式如下：
阿瑞匹坦在水中几乎不溶，在pH7.0条件下的Log P（P为油水分配系数）为4.8，因此，根据生物药剂学分类其属于第四类药物，即低溶解性低渗透性药物。该类药物往往很难制成有临床疗效的产品，其原因是药物难以被机体吸收，体内消除速度过快，生物利用度差。
针对阿瑞匹坦的低溶解性低渗透性的性质，本行业专业人员进行了多方面的研究，并且已取得了一定的成果。默克公司上市的原研制剂即采用了湿法研磨的技术制备，其专利技术首先公开在WO2003049718，该专利中描述了采用湿法研磨设备将阿瑞匹坦粒径研磨到1000纳米以下，并在其研磨时加入十二烷基硫酸钠等表面稳定剂以维持其有效粒径，以此，通过降低阿瑞匹坦的粒径，提高了溶解度，进而改善了生物利用度。
本发明的发明人员同样为了解决上述阿瑞匹坦的低溶解性低渗透性的问题，进行了大量的研究，摸索了多种途径。在研究过程中，发明人员惊奇地发现，阿瑞匹坦与单糖类物质组合后，在一定的工艺条件下，制备成阿瑞匹坦的复合物，使该复合物的溶解性能大大提高，可进一步研究新的制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，克服上述不足之处，研究设计提高阿瑞匹坦溶解度，改善其生物利用度的制剂和制备方法。
本发明提供了一种阿瑞匹坦的复合物。
本发明所述的阿瑞匹坦复合物由阿瑞匹坦、单糖和助悬剂组成。
本发明所述的阿瑞匹坦复合物由下列重量百分配比的成分组成：
阿瑞匹坦30%-70%，单糖20%-60%，助悬剂10%-50%。
本发明所述复合物中，单糖选自葡萄糖、蔗糖或果糖中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆或聚维酮。
本发明复合物中单糖的作用为帮助阿瑞匹坦纳米结晶的形成；助悬剂的作用为避免湿法研磨以及喷雾干燥过程中混悬液的沉降而导致的局部不均匀。
本发明的另一目的是提供了所述的阿瑞匹坦复合物的制备方法。
该方法包括下列步骤：
（1）分别将湿法研磨机连接水冷系统，将带夹套及搅拌桨的配液罐连接水冷系统，冷水温度为7℃-10℃；
（2）取相当于原料阿瑞匹坦重量5-20倍的纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和助悬剂缓缓加入配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用；
（3）将上述配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通过湿法研磨机的进料口进入湿法研磨机中，短暂研磨1-2分钟后，阿瑞匹坦的混悬液通过湿法研磨机的出料口回到配液罐中，如此形成循环，研磨给药速度为1-10L/分钟，研磨珠粒径为0.1-0.5毫米；
（4）在形成循环后，将单糖缓缓加入配液罐中，边循环边加入，加入完成后，维持循环研磨状态；
（5）在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪测定混悬液中颗粒的粒径，当测试结果显示90%以上的颗粒粒径小于600纳米时（激光粒度仪自动统计计算），停止研磨，制得阿瑞匹坦复合物的混悬液；
（6）将阿瑞匹坦复合物的混悬液采用喷雾干燥，温度为60℃-80℃，离心雾化盘频率为40，喷雾干燥结束后制得阿瑞匹坦的复合物。
在本发明所述制备方法的湿法研磨阶段，阿瑞匹坦混悬液中单糖的浓度维持在临界饱和浓度状态。在7℃-10℃的低温湿法研磨过程中，由于阿瑞匹坦的水不溶性，单糖以阿瑞匹坦为晶核缓慢地形成阿瑞匹坦复合物结晶。由于湿法研磨的作用，稍大的复合物结晶被研磨破碎，而在纳米级别的结晶则更容易维持。在整个结晶和研磨破碎的运动过程中，当结晶90%以上的颗粒粒径达到小于600纳米时，就形成了本发明所述的阿瑞匹坦复合物的混悬液。
本发明制备方法的湿法研磨阶段，温度维持在7℃-10℃。在研究过程中发现，此温度时，优选的单糖，包括葡萄糖、蔗糖或果糖在20%-60%的配方比例条件下的临界饱和浓度为每1g纯化水中溶解0.04g-0.2g。
本发明制备方法的喷雾干燥阶段，阿瑞匹坦复合物的混悬液通过离心盘雾化成小于10微米雾滴的形式喷到喷雾干燥机的干燥腔中，水分快速蒸发从而形成了单糖的高过饱和溶液，在60℃-80℃的产品温度控制下，单糖迅速地形成结晶将纳米级的阿瑞匹坦包裹在结晶中形成了阿瑞匹坦的复合物。
本发明制备方法得到的的阿瑞匹坦复合物可采用本领域人员熟知的常规技术方法制备成如胶囊、片剂、散剂、颗粒剂、口服干混悬剂等剂型。
通过比较试验，本发明使用的阿瑞匹坦原料药在37℃ 0.1%SLS水溶液中的15分钟溶解度为0.36微克/毫升。本发明制得的的阿瑞匹坦的复合物按中国药典2005版的第二法桨法，以37℃ 900ml 0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，结果显示其15分钟释放量即达到80%以上，15分钟的溶解溶度达到71微克/毫升，极大地提高了溶解度，改善了阿瑞匹坦的生物利用度。
本发明制得的阿瑞匹坦复合物克服了阿瑞匹坦溶解度较低的问题，有助于提高阿瑞匹坦的生物利用度，有较大的临床应用价值。本发明方法简便，宜于工业化生产。
附图说明
附图1实施例6中的D90测定粒径变化图
纵坐标：D90粒径值（微米），横坐标：时间（分）
附图2实施例8中的溶出度释放曲线
纵坐标：释放量%，横坐标：时间（分）
图中方形表示实施例7的溶出度释放曲线
图中三角形表示实施例6的溶出度释放曲线
具体实施方式
以下使用的所有材料均为市售获得。
实施例1 制备阿瑞匹坦复合物
将阿瑞匹坦、蔗糖和助悬剂羟丙甲纤维素和泊洛沙姆进行湿法研磨。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 250 | 44.64 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 54 | 9.64 |
| 泊洛沙姆F127 | 6 | 1.07 |
| 蔗糖 | 250 | 44.65 |
| 2500 | -- | |
| 固体总计 | 560 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP 05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）分别连接上水冷系统，冷水温度为10℃。将阿瑞匹坦、泊洛沙姆F127和羟丙甲纤维素E5混合成均匀固体混合物。另取纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦、泊洛沙姆F127和羟丙甲纤维素E5缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通过湿法研磨机的进料口进入湿法研磨机中，短暂研磨2分钟后，阿瑞匹坦的混悬液通过湿法研磨机的出料口回到配液罐中，如此形成循环，研磨给药速度为3L/分钟，研磨珠粒径为0.3毫米。
在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
研磨达到110分钟后，研磨结束，将上述混悬液采用喷雾干燥机LPG-10喷雾干燥，温度为60-80度，离心雾化盘频率为40，将混悬液全部喷完，喷雾干燥完成后制得阿瑞匹坦的复合物540克。
将上述复合物按中国药典2005版的第二法桨法，以37摄氏度900ml0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，溶出结果如下：
| 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 | |
| 溶出度（%） | 77 | 87 | 90 |
实施例2
将阿瑞匹坦、果糖和助悬剂羧甲基纤维素钠进行湿法研磨。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 300 | 30.00 |
| 羧甲基纤维素钠 | 500 | 50.00 |
| 果糖 | 200 | 20.00 |
| 5000 | -- | |
| 固体总计 | 1000 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP 05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）连接上水冷系统，冷水温度为8度。将阿瑞匹坦和羧甲基纤维素钠混合成均匀固体混合物。称取一定量的纯化水置配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和羧甲基纤维素钠缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将上述配液罐和湿法研磨机用管道连接，打开研磨机，研磨给药速度为3L/分钟，研磨珠粒径为0.5毫米。研磨开始后，缓缓向配液罐中加入处方量的果糖，加完后维持循环研磨。在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
| 粒径分布（um） | 初始 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分钟 | 150分钟 |
| d10 | 85.2 | 0.56 | 0.20 | 0.17 | 0.12 | 0.12 |
| d50 | 214 | 0.89 | 0.37 | 0.28 | 0.25 | 0.22 |
| d90 | 934 | 3.26 | 0.99 | 0.77 | 0.60 | 0.52 |
研磨达到150分钟后，研磨结束，将上述混悬液采用喷雾干燥机LPG-10喷雾干燥，温度为60-80度，离心雾化盘频率为40，干燥完成后制得阿瑞匹坦的复合物980克。
将上述复合物按中国药典2005版的第二法桨法，以37摄氏度900ml0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，溶出结果如下：
| 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 | |
| 溶出度（%） | 64 | 80 | 83 |
实施例3
将阿瑞匹坦、葡萄糖和助悬剂羟乙基纤维素进行湿法研磨。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 300 | 30.00 |
| 羟乙基纤维素 | 100 | 10.00 |
| 葡萄糖 | 600 | 60.00 |
| 3000 | -- | |
| 固体总计 | 1000 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP 05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）连接上水冷系统，冷水温度为7度。将阿瑞匹坦和羟乙基纤维素混合成均匀固体混合物。称取一定量的纯化水置配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和羟乙基纤维素缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将上述配液罐和湿法研磨机用管道连接，打开研磨机，研磨给药速度为4L/分钟，研磨珠粒径为0.1毫米。研磨开始后，缓缓向配液罐中加入处方量的葡萄糖，加完后维持循环研磨。在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
| 粒径分布（um） | 初始 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分钟 | 150分钟 |
| d10 | 77.8 | 1.20 | 0.50 | 0.33 | 0.24 | 0.20 |
| d50 | 198 | 5.87 | 0.86 | 0.56 | 0.43 | 0.32 |
| d90 | 897 | 10.26 | 1.24 | 0.86 | 0.77 | 0.59 |
研磨达到150分钟后，研磨结束，将上述混悬液采用喷雾干燥机LPG-10喷雾干燥，温度为60-80度，离心雾化盘频率为40，干燥完成后制得阿瑞匹坦的复合物983克。
将上述复合物按中国药典的第二法桨法，以37摄氏度900ml 0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，溶出结果如下：
| 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 | |
| 溶出度（%） | 71 | 82 | 84 |
实施例4
将阿瑞匹坦、葡萄糖、果糖和助悬剂聚维酮、泊洛沙姆进行湿法研磨。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 700 | 70.00 |
| 聚维酮 | 50 | 5.00 |
| 泊洛沙姆 | 50 | 5.00 |
| 葡萄糖 | 50 | 5.00 |
| 果糖 | 150 | 15.00 |
| 4000 | -- | |
| 固体总计 | 1000 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP 05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）连接上水冷系统，冷水温度为10度。将阿瑞匹坦、聚维酮和泊洛沙姆混合成均匀固体混合物。称取一定量的纯化水置配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦、聚维酮和泊洛沙姆的混合物缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将上述配液罐和湿法研磨机用管道连接，打开研磨机，研磨给药速度为10L/分钟，研磨珠粒径为0.3毫米。研磨开始后，缓缓向配液罐中加入处方量的葡萄糖和果糖，加完后维持循环研磨。在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
| 粒径分布（um） | 初始 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 |
| d10 | 79.8 | 0.61 | 0.33 | 0.11 |
| d50 | 201 | 0.83 | 0.56 | 0.31 |
| d90 | 937 | 1.09 | 0.77 | 0.52 |
研磨达到90分钟后，研磨结束，将上述混悬液采用喷雾干燥机LPG-10喷雾干燥，产品温度为60-80度，离心雾化盘频率为40，干燥完成后制得阿瑞匹坦的复合物965克。
将上述复合物按中国药典的第二法桨法，以37摄氏度900ml0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，溶出结果如下：
| 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 | |
| 溶出度（%） | 61 | 81 | 82 |
实施例5
将阿瑞匹坦、蔗糖和助悬剂羟丙甲纤维素和泊洛沙姆进行湿法研磨。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 250 | 43.86 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 60 | 10.53 |
| 泊洛沙姆F127 | 10 | 1.75 |
| 蔗糖 | 250 | 43.86 |
| 2500 | -- | |
| 固体总计 | 570 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP 05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）连接上水冷系统，冷水温度为9度。将阿瑞匹坦、泊洛沙姆F127和羟丙甲纤维素E5混合成均匀固体混合物。称取一定量的纯化水置配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦、泊洛沙姆F127和羟丙甲纤维素E5缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将上述配液罐和湿法研磨机用管道连接，打开研磨机，研磨给药速度为7L/分钟，研磨珠粒径为0.3毫米。研磨开始后，缓缓向配液罐中加入处方量的蔗糖，加完后维持循环研磨。在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
| 粒径分布（um） | 初始 | 30分钟 | 60分钟 | 90分钟 | 120分钟 | 180分钟 |
| d10 | 95.2 | 0.23 | 0.15 | 0.13 | 0.11 | 0.11 |
| d50 | 264 | 0.41 | 0.25 | 0.22 | 0.20 | 0.19 |
| d90 | 997 | 0.98 | 0.62 | 0.53 | 0.42 | 0.29 |
研磨达到180分钟后，研磨结束，将上述混悬液采用喷雾干燥机LPG-10喷雾干燥，温度为60-80度，离心雾化盘频率为40，干燥完成后制得阿瑞匹坦的复合物546克。
将上述复合物按以阿瑞匹坦计80毫克/单位剂量灌装成胶囊。胶囊灌装机型号为IN-CAP，灌装物料总量为342克，单位剂量的灌装量为183毫克，灌装粒数为1860粒。
按中国药典的第二法桨法，以37摄氏度900ml0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测上述胶囊的溶出度。溶出结果如下：
| 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 | |
| 溶出度（%） | 77 | 86 | 94 |
实施例6
将阿瑞匹坦、蔗糖和助悬剂羟丙甲纤维素进行湿法研磨，和对比实施例进行比较，考察单糖加入的作用。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 125 | 50.00 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 25 | 10.00 |
| 蔗糖 | 100 | 40.00 |
| 850 | -- | |
| 固体总计 | 250 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP 05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）连接上水冷系统，冷水温度为7度。将阿瑞匹坦和羟丙甲纤维素E5混合成均匀固体混合物。称取一定量的纯化水置配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和羟丙甲纤维素E5缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将上述配液罐和湿法研磨机用管道连接，打开研磨机，研磨给药速度为1L/分钟，研磨珠粒径为0.3毫米。研磨开始后，缓缓向配液罐中加入的蔗糖，加完后维持循环研磨。在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
| 粒径分布（um） | 初始 | 30分钟 | 50分钟 | 70分钟 | 90分钟 | 110分钟 |
| d10 | 87.5 | 0.33 | 0.17 | 0.16 | 0.13 | 0.13 |
| d50 | 242 | 0.64 | 0.33 | 0.27 | 0.25 | 0.24 |
| d90 | 950 | 2.95 | 0.97 | 0.65 | 0.60 | 0.58 |
在加入蔗糖的处方下，研磨到70分钟时，粒径基本达到最小值，随着时间的延长，颗粒未发生团聚现象，可维持70分钟时的最小粒径。由此可见，蔗糖在研磨过程中对阿瑞匹坦的纳米微晶有良好的保护作用，避免了阿瑞匹坦的团聚结晶。
见附图1
实施例7（对比例）
将阿瑞匹坦和助悬剂羟丙甲纤维素进行湿法研磨，不加入单糖，作为对比实施例。
配方：
| 名称 | 量（克） | 重量百分比 |
| 阿瑞匹坦 | 125 | 83.33 |
| 羟丙甲纤维素E5 | 25 | 16.67 |
| 850 | -- | |
| 固体总计 | 150 | 100.00 |
*：在工艺过程中除去
制备：
将湿法研磨机ECM-AP05和配液罐（带夹套以及搅拌桨）分别连接上水冷系统，冷水温度为7℃。将阿瑞匹坦和羟丙甲纤维素E5混合成均匀固体混合物。另取纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和羟丙甲纤维素E5缓缓加入上述配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用。将上述配液罐和湿法研磨机用管道连接，打开研磨机，阿瑞匹坦的混悬液从配液罐中被吸入湿法研磨机中，短暂研磨后，研磨给药速度为1L/分钟，研磨珠粒径为0.3毫米。再通过另一根管道回到配液罐中，如此形成循环，在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪BetterSize2000测定混悬液中颗粒的粒径，测定结果如下：
| 粒径分布（um） | 初始 | 30分钟 | 50分钟 | 70分钟 | 90分钟 |
| d10 | 86.5 | 0.30 | 0.18 | 0.16 | 0.15 |
| d50 | 235 | 0.60 | 0.36 | 0.30 | 0.30 |
| d90 | 924 | 2.90 | 0.90 | 0.80 | 1.90 |
在不加入单糖的处方下，研磨到70分钟时，粒径达到最小值，随着时间的延长，阿瑞匹坦发生团聚结晶，粒径增加，并无法恢复到最小的粒径状态。
实施例8
分别将上述实施例6和实施例7得到的阿瑞匹坦混悬液采用喷雾干燥机LPG-10喷雾干燥，产品温度为60-80度，离心雾化盘频率为40，干燥完成后制得阿瑞匹坦的复合物。分别将上述两个实施例6和实施例7得到的阿瑞匹坦复合物按中国药典2005版的第二法桨法，以37摄氏度900ml0.1%SLS水溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，检测。投入量以阿瑞匹坦计为80毫克，溶出结果如下：
| 溶出度（%） | 10分钟 | 15分钟 | 30分钟 |
| 实施例7 | 63 | 74 | 70 |
| 实施例6 | 79 | 85 | 89 |
溶出度结果表明，在实施例6的阿瑞匹坦溶解性能明显优于实施例7。实施例7的产品在溶出过程中，出现了溶解度降低的状态，而实施例6没有类似现象产生，见附图2。
Claims (3)
1.一种制备阿瑞匹坦复合物的方法，其特征在于，
所述的阿瑞匹坦复合物由下列重量百分配比的成分组成：
阿瑞匹坦30％-70％，单糖20％-60％，助悬剂10％-50％；
所述的单糖选自葡萄糖或果糖中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、泊洛沙姆或聚维酮；
制备方法包括下列步骤：
(1)分别将湿法研磨机连接水冷系统，将带夹套及搅拌桨的配液罐连接水冷系统，冷水温度为7℃-10℃；
(2)取相当于原料阿瑞匹坦重量5-20倍的纯化水置于配液罐中，打开搅拌，将阿瑞匹坦和助悬剂缓缓加入配液罐中，边搅拌边加入，形成均匀的混悬液，维持搅拌状态，备用；
(3)将上述配液罐的出料口用管道连接湿法研磨机的进料口，将湿法研磨机的出料口用管道连接配液罐的进料口，打开研磨机，研磨腔内转子旋转形成负压，将阿瑞匹坦的混悬液从配液罐出料口吸出，通过湿法研磨机的进料口进入湿法研磨机中，短暂研磨1-2分钟后，阿瑞匹坦的混悬液通过湿法研磨机的出料口回到配液罐中，如此形成循环；
(4)在形成循环后，将单糖缓缓加入配液罐中，边循环边加入，加入完成后，维持循环研磨状态；
(5)在循环研磨过程中取样，用激光粒度仪测定混悬液中颗粒的粒径，当测试结果显示90％以上的颗粒粒径小于600纳米时，停止研磨，制得阿瑞匹坦复合物的混悬液；
(6)将阿瑞匹坦复合物的混悬液采用喷雾干燥，温度为60℃-80℃，离心雾化盘频率为40，喷雾干燥结束后制得阿瑞匹坦的复合物。
2.根据权利要求1所述一种制备阿瑞匹坦复合物的方法，其特征在于，步骤(3)研磨给药速度为1-10L/分钟，研磨珠粒径为0.1-0.5毫米。
3.根据权利要求1所述一种制备阿瑞匹坦复合物的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦复合物制备成胶囊、片剂、散剂、颗粒剂或口服干混悬剂。
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| 阿瑞匹坦纳米胶囊的制备;王淑华等;《药学研究》;20130131;第32卷(第1期);参见全文 * |
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