CN106214637A - 一种阿立哌唑共研磨物及分散片制备技术 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿立哌唑共研磨物及其分散片制备方法。共研磨物是将原料药与亲水性辅料溶液共同研磨，得到粒度细小均一的药物混悬液。然后在研磨液中加入其它药物可接受的载体湿法制粒制备分散片。制得的共研磨液粒度均一，稳定性好。分散片溶出迅速，生物利用度高，稳定性好，且制备工艺简便，避免粉尘污染，易于工业生产。

Description

一种阿立哌唑共研磨物及分散片制备技术

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及阿立哌唑共研磨物及其分散片制备方法。

背景技术

近十几年来，国内精神分裂症患病率已经表现出上升趋势，由1982年的5.69%上升到1993年的6.55%。据2002年我国卫生部的通报，我国精神分裂症患者约有800万人，每年新增患病人数15万人，到2006年将增加到860万人左右。2006年，全国样本医院抗精分药的用药金额已超过1.2亿元，复合年增长率为33.5%，增速不但高于医院整体用药和精神神经用药的增速，也高于安定类用药大类的增长，按比例放大后可推算出，全国医院抗精分药整体用药金额在10亿元以上。

阿立哌唑是Otsuka公司与百时美-施贵宝公司联合开发的一种新型非典型抗精神病药物，与以前的典型抗精神病药物完全阻滞D2受体不同，阿立哌唑为D2的部分激动剂，在同一浓度对突触前D2多巴胺自主受体有激动作用，对突触后D2多巴胺受体有拮抗作用。阿立哌唑这种独特的药理作用机制，使其不但对精神分裂症的阳性和阴性症状都有改善作用，而且，其锥体外系副作用及内分泌性副作用（如催乳素增高）比传统的抗精神病药物或以前的非典型抗精神病药物都小。阿立哌唑作为全球首个多巴胺-5-HT系统稳定剂，其凭借作用机理和安全性评价被誉为第三代抗精分药，自上市以来取得相当不俗的成绩。

目前国内已获批的治疗抑郁症和精神分裂症的剂型有片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊剂、颗粒剂、注射液等。静脉注射给药对于患者来说极不方便，依从性较差；片剂、胶囊、颗粒剂等口服制剂，患者服用时必须用水送服，不适合老年人、儿童、精神病人等存在吞咽困难的患者服用，而抑郁症和精神分裂症患者需要长期服药，且精神病患者具有认知障碍。分散片生物利用度高，携带方便，能含服、吞服、冲服，冲服，不仅适用于成人(尤其是吞咽困难的患者和长时间户外工作不易取水的患者)，更因口感佳而适用于儿童患者。

阿立哌唑（Aripiprazole）化学名是7-[4-4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮。其有效成分为阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑。阿立哌唑结构式为：

阿立哌唑的水溶性较差，在制备固体制剂，如片剂或胶囊剂时，需将其粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出，保证吸收率和生物利用度。目前，对阿立哌唑的粉碎基本都采用机械粉碎方法。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题是，由于阿立哌唑的药物活性比较高，在进行机械粉碎处理时，极易发生操作人员吸入阿立哌唑粉末引起头痛、嗜睡等不良反应，长期吸入将产生更严重的后果。

目前，有文献报道了非机械处理阿立哌唑提高生物利用度的方法。专利CN200710041323公开了利用重结晶获得平均粒径不超过50微米的阿立哌唑，之后过滤干燥，与辅料混合制得固体制剂的方法，但该方法操作繁琐，不利于工业化生产。专利CN200910247350将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液，之后，将辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒，该方法将原料药溶解后进行样品制备，耗时较长，而且应用过多强酸强碱试剂，可能造成患者服药后不适。专利CN201410056548将阿立哌唑与环糊精制备包合物改善药物溶解性能，可能造成药物从包合物释放缓慢，生物利用度降低，另外包合物包封收率低，不利于工业化生产。

湿法研磨技术是目前比较常用的处理难溶性原料药，提高其溶解度和生物利用度的方法之一。湿法研磨方法由于其高能、高效的特点被认为是得到微纳米粉体的最有效的方法。湿法研磨将药物和相应辅料在一定比例的溶液存在的条件下，不断地被研磨介质研磨，最终得到粒度细小且均匀的药物混悬液。共研磨法是近年来发展起来的一种新技术，实际是将微粉化技术与环糊精包合技术或固体分散技术相结合，其操作简便，更适用于大生产。共研磨法通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可湿性等作用促进药物的溶出，是增加难溶性药物溶出速率的非常有效的途径。此外将小剂量药物与较多量的亲水性辅料共同研磨时，由于亲水性辅料的存在可防止药物聚集，并增加其润湿性，从而提高药物的溶出。本发明将难溶性原料药阿立哌唑与亲水性辅料湿法共研磨，得到粒度细小均一的混悬液，极大的增加了药物溶出和生物利用度，而且避免了机械研磨造成的粉尘污染，对操作人员损害较小，而且湿法研磨更有利于药物与辅料混合均匀，均匀性更好。

发明内容

本发明提供了一种阿立哌唑共研磨物及其分散片制备方法。

根据本发明共研磨物是将原料药与亲水性高分子辅料溶液共同研磨，得到粒度细小均一的药物混悬液。

根据本发明，共研磨亲水性高分子辅料选自低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖中的一种或几种。

根据本发明阿立哌唑和亲水性高分子辅料的重量比例为1:0.2-5。

根据本发明阿立哌唑共研磨物制备过程如下：将亲水性高分子辅料溶解，得到辅料溶液，然后加入相应原料药，混合后加入研磨机进行循环研磨，直到研磨至所需粒径，收集研磨液。

根据本发明阿立哌唑分散片制备方法为：在阿立哌唑研磨液中加入其它药物可接受的载体湿法制粒制备样品，所述载体包括填充剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂等。

根据本发明所述填充剂选自无水乳糖、一水乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮中的一种或几种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化植物油中的一种或几种。所述矫味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种。

具体实施方式

下面通过几个具体实施例对本发明进一步说明，但本发明并不为实施例所限制。

共研磨物粒径及稳定性分析

实施例 1-3：处方

工艺步骤：

（1）配置浓度为20%的羟丙甲基纤维素溶液；

（2）将1g原料药分别加入1g，2.5g，5g羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀；

（3）将混合液加入纳米研磨机，研磨频率3000rpm，研磨时间1h，收取研磨液。

共研磨物D90粒径检测结果（um）

注：D90是累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。

由结果可知：原料药经过与亲水性高分子辅料溶液共研磨后粒径显著减小，且研磨液的稳定性良好，室温存放2个月粒径未见明显增长。

、分散片溶出度分析

实施例 4-7：

实施例4-6 工艺步骤：

（1）配置浓度为20%的羟丙甲基纤维素溶液；

（2）将10g原料药分别加入10g，25g，50g羟丙甲基纤维素溶液中，混合均匀；

（3）将混合液加入纳米研磨机，研磨频率3000rpm，研磨时间1h，收取研磨液；

（4）加入处方量的药物研磨液和甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠制粒，干燥，整粒，外加阿斯巴甜和润滑剂，混合后压片，制得分散片。

对比实施例7 工艺步骤 ：将处方量原料药（过100目筛）、羟丙甲基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，适量水制粒，干燥，整粒，外加阿斯巴甜和润滑剂，混合后压片，制得对比分散片。

溶出方法：取供试品12片，1000ml pH4.0醋酸盐缓冲液介质中（37±0.5℃），转速75rpm，于30min取供试液进行测定。

根据上述溶出度测定方法对实施例4-7制剂样品进行溶出度测定，结果如下：

由实施例4-6和对比实施例7溶出测定结果可知，原料药经过湿法共研磨之后，溶出显著提高。

稳定性比较试验

将实施例4-6和对比实施例7样品包装后，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，于3月取样进行性状、含量、溶出度和有关物质检查。

由实施例4-6和对比实施例7稳定性样品性状、含量、溶出度和有关物质测定结果可知原料药经过湿法共研磨之后制得的分散片稳定性良好，溶出和有关物质的稳定性均优于未经研磨原料药制得的样品。原料药经研磨后与亲水性辅料相互作用，亲水性辅料存在可防止药物聚集，并增加其润湿性，从而提高药物的溶出，此外由于亲水性辅料的保护作用，药物稳定性提高。

Claims (6)

1.一种阿立哌唑共研磨物及其分散片制备方法，其特征在于共研磨物是将原料药与亲水性高分子辅料溶液共同研磨，得到粒度细小均一的药物混悬液。

2.根据权利要求1所述的阿立哌唑共研磨物，其特征在于，共研磨亲水性高分子辅料选自低取代羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的阿立哌唑共研磨物，其特征在于，阿立哌唑和亲水性高分子辅料的重量比例为1:0.2-5。

4.根据权利要求1所述的阿立哌唑共研磨物，其特征在于，阿立哌唑共研磨物制备过程如下：将亲水性高分子辅料溶解，得到辅料溶液，然后加入相应原料药，混合后加入研磨机进行循环研磨，直到研磨至所需粒径，收集研磨液。

5.根据权利要求1所述的阿立哌唑共研磨物，其特征在于，阿立哌唑分散片制备方法为：在阿立哌唑研磨液中加入其它药物可接受的载体湿法制粒制备样品，所述载体包括填充剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂等。

6.根据权利要求5所述的阿立哌唑分散片制备方法，其特征在于，所述填充剂选自无水乳糖、一水乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；

所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮中的一种或几种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化植物油中的一种或几种；

所述矫味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种。