CN1377270A - β－咔啉药物产品 - Google Patents
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Abstract
公开结构式(I)化合物,及其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中化合物为游离药物微粒形式。
Description
相关申请的交叉参照
本申请要求1999年8月3日提交的临时专利申请序号60/147048的权益。
发明领域
本发明涉及药学及有机化学领域，以及β-咔啉化合物，它用于治疗其中5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)需要抑制的各种医学适应症。更具体地说，本发明提供一定大小范围内的游离药物形式的β-咔啉药物颗粒，其能够制备稳定性的药用组合物的均一性制剂，特别是提供本领域内迄今未能获得的所需生物利用度特性的组合物。
发明背景
环鸟嘌呤核苷-3’，5’-单磷酸酯特异性磷酸二酯酶(cGMP-特异性PDE)抑制剂的生物化学、生理学、及临床作用表明了它们在需要调节平滑肌、肾脏、止血、炎症，和/或内分泌功能的多种疾病状态中的功用。5型cGMP-特异性磷酸二酯酶(PDE5)是血管平滑肌中cGMP的主要的水解酶，并且它在阴茎海绵体中的表达已被报道(Taher等，J.Urol.，149：285A(1993))。因此，PDE5是有吸引力的治疗性功能障碍的靶体(Murray，DN&P 6(3)：150-156(1993))。
Daugan的美国专利No.5859006公开了一类β-咔啉化合物，以及含有β-咔啉化合物的药用组合物，其用于治疗其中PDE5需要抑制的疾病。PCT公布WO97/03675公开了这类β-咔啉化合物在治疗性功能障碍中的用途。
用作PDE5抑制剂的许多β-咔啉化合物的较差溶解性促进了共沉淀制剂的开发，如PCT公布WO 96138131和Butler的美国专利No.5985326所公开的。概要地说，制备例如β-咔啉化合物与多聚体的邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素的共沉淀物，研磨、与赋形剂混合，并压制成口服给药的片剂。然而，研究表明，难点来自制备可准确重复的大批量的共沉淀产物，这使得共沉淀在药用制剂中的用途不够理想。
此外，与共沉淀片剂给药相关的临床研究初步揭示出β-咔啉化合物在3-4小时内达到最大血药浓度，而治疗作用的平均起效时间还没有准确测定。然而，在治疗性功能障碍，如男性勃起功能障碍或女性性欲唤起障碍的治疗中，希望快速和/或短效作用的个体，常常寻求更快地达到最大血药浓度，并且更希望治疗效果的快速起效。相应地，本领域内对能够在所需的，或至少是可接受的，时间范围内发挥疗效的可口服给药的β-咔啉化合物和含β-咔啉的药用组合物的需求一直存在着。
发明概述
本发明提供具有特定的和限制粒度特征的游离药物形式的β-咔啉化合物的微粒制剂。限制粒度能够获得稳定性药用组合物的均一性制剂。特别地，本发明提供迅速达到PDE5抑制剂的最大血药浓度和/或疗效性PDE5抑制作用的快速起效的组合物。
本发明提供具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
其中该化合物为微粒形式的游离药物，并且至少90％颗粒的粒度小于约40微米，并且优选小于30微米。更优选的β-咔啉化合物(I)的颗粒形式具有至少90％颗粒的粒度小于25微米。最优选游离的化合物(I)的形式是其中90％颗粒的粒度小于10微米的形式。
因此，本发明提供游离形式的β-咔啉化合物，以及含有β-咔啉化合物的组合物，其可以用于有效治疗其中抑制PDE5有益的病症。该游离形式的β-咔啉化合物(I)具有的粒度使得抑制PDE5的有益药效在口服后的相对短的时间内表现出来。
本发明进一步涉及包括化合物(I)微粒及一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。本发明进一步提供化合物(I)及其组合物在治疗性功能障碍，例如，男性勃起功能障碍和女性性欲唤起障碍中的用途。
此外，本发明提供上述微粒形式的化合物(I)在制造治疗性功能障碍的药物中的用途。本发明化合物及其组合物可以治疗的特殊病症包括，但不限于，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，例如女性性唤起障碍，也称作女性性欲唤起障碍。
因此，本发明的一个方面是提供游离的药物微粒形式的化合物(I)，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，该化合物所包括的颗粒中至少有90％颗粒的粒度小于约40微米。
本发明的另一个方面是提供包括d90小于40的游离的药物微粒形式的化合物(I)的颗粒，及一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物，以及该组合物的制备方法。
本发明的又一个方面是给有治疗需要的患者提供治疗性功能障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的药用组合物给予有这种需要的患者，所述组合物包括具有d90小于40的游离的药物微粒形式的化合物(I)的颗粒以及一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。性功能障碍可以是，例如，男性勃起功能障碍或女性性欲唤起障碍。
本发明的再一个方面是提供一种药用组合物，它包括：(a)一种游离药物形式的化合物(I)，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，和(b)一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中，在采用10毫克的化合物剂量进行测定时，该组合物表现出的Cmax为约180至约280微克/升或AUC(0-24)为约2280至约3560微克.小时/升。该组合物可以是固体、混悬液或溶液。
本发明的另一个方面是提供一种药用组合物，它包括：(a)化合物(I)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，和(b)一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中，在采用10毫克的化合物剂量进行测定时，该组合物表现出的Cmax为约180至约280微克/升并且AUC(0-24)为约2280至约3560微克.小时/升。该组合物可以是固体或混悬液。
本发明的另一个方面是提供一种药用组合物，它包括：(a)游离药物形式的化合物(I)，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中至少90％颗粒的粒度小于约10微米，和(b)一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，及其生物等效性组合物。该组合物可以是固体或混悬液。
本发明的这些及其它方面将通过下面的本发明详细说明而变得显而易见。
图示简述
图1包括以化合物(I)溶解百分比对时间所作的图，并且以图形表示不同粒度的化合物(I)的体外溶解特征。
发明详述
为达到在此公开和描述的要求保护的本发明的目的，下列术语和缩略词被定义如下。
术语“治疗”包括预防、减轻、终止或逆转所治疗的病情或症状的进展或严重性。正因为如此，确切地说，本发明同时包括治疗性和预防性给药。
术语“有效量”是指化合物(I)，或组合物所含的化合物(I)的量，其在治疗相关疾病或症状有效。治疗男性性功能障碍的化合物(I)的有效量是足以提供和维持能插入其配偶的勃起能力的量。治疗女性性功能障碍，尤其是女性性欲唤起障碍的化合物(I)的有效量是足以增进女性达到或保持性欲唤起状态的能力的量。
术语“游离药物”是指非紧密包埋在多聚体的共沉淀物中的化合物(I)的固体颗粒。
术语“混悬液”是指含有化合物(I)的游离药物颗粒的液体组合物。术语“溶液”是指含有溶解于其中的化合物(I)的液体组合物。
术语“溶剂化物”包括与一个或一个以上的溶剂(例如，水或乙酸)分子缔合的一个或一个以上的化合物(I)的分子。
从广义上使用术语“口服剂型”时，是指通过口腔用药的药用产品。本领域内技术人员已知固体口服剂型包括诸如片剂、胶囊、和气雾剂的形式。
术语“药学上可接受的”意指载体、赋形剂、稀释剂、化合物(I)的盐形式，以及能够与组合物的其它所有成分相容，并且不不对用该组合物治疗的个体造成损害的其它制剂成分。
在本说明书中，描述化合物(I)的粒度的名称，一般是指“d90”。例如，d90为40(或d90＝40)意思是至少90％颗粒的粒度小于40微米。
如上所述，本发明提供结构式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其特征在于化合物是微粒形式的游离药物，其中至少90％颗粒的粒度小于约40微米。
如Daugan的美国专利5859006号所公开的，已经发现将(6R-反式)-6-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基吡嗪并[1’，2’：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，又名(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，由结构式(I)表示：加工成粒度在特定的狭小范围内的颗粒，生产能力得以增加，并且可以制备显示活性成分，即化合物(I)的生物利用度被改善的药用组合物。
本发明包括游离的化合物(I)的颗粒，其中至少90％的游离药物颗粒的粒度小于约40微米(即，d90＝40)，并且优选小于30微米。更优选至少90％的颗粒的粒度小于25微米，更优选小于15微米，并且为完全达到本发明的全面优势，d90小于10微米。也设计了d90在纳米范围内的颗粒(例如，约200nm或更小，或约50nm或更小)。然而，纳米大小颗粒的化合物(I)难以处理和配制，并且容易聚集。因此，优选的游离化合物(I)的颗粒的d90范围为约1至约40微米。
优选的游离药物是晶体。然而，也设计了无定形粉末和颗粒性无定形粉末形式的化合物(I)，并且包括在本发明的范围之内。
在采用常规粉碎技术时，熟悉粉碎加工技术的人员可以理解对90％或以上的颗粒的大小设定限度，是进一步从显示较宽的大小分布的颗粒中识别出本发明的微粒化合物的特征。由于在所有以粉碎加工而减小颗粒大小的情况下都会出现大小差异，因此以本说明书所述方式表示的粒度的差异易于被本领域内的技术人员所接受。
本发明还提供含有所述微粒化合物(I)和一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药用组合物。这些赋形剂、稀释剂或载体可以是组合物的固体组分或液体组分。相应地，含有游离的化合物(I)颗粒的药用组合物可以是固体组合物，或可以是游离的化合物(I)颗粒存在于液体赋形剂、稀释剂或载体中的混悬液。
结构式(I)的化合物可以按照已确定的步骤制备，例如美国专利5859006号中详细叙述的那些，其通过引用结合到本说明书中。结构式(I)的化合物的制备具体由美国专利5859006号提供。
测定粒度的方法在本领域内是熟知的。例如，可以采用美国专利4605517号的常规方法，其通过参考结合到本说明书中。下文描述一种非限制性的方法。
在本发明化合物，结构式(I)的化合物的微粒制备中，在其原料状态下，首先采用适合测定同等球形体直径的仪器，例如，HoribaLA910激光散射粒度分布分析仪或同等设备，鉴定大小特征。通常，在其原料状态下，预期结构式(I)化合物的代表性样品包括d90相当于直径约75至约200微米球形体积的颗粒，并且有较宽的大小分布范围。
在鉴定其原料状态下的大小特征之后，再研磨游离的药物化合物，例如采用合适研磨转速和进料速度状态下的小型碾磨机(pinmill)，使得粒度值在上述本发明的限度之内。采用Horiba LA910激光散射粒度分布分析仪，通过采样监控研磨效能，并且以类似方法确认最终粒度。如果通过第一遍研磨不能产生要求的大小分布，则再进行一遍或多遍。本说明书所述颗粒的其它制备方法是容易获得的，包括各种研磨技术，如锤击式或液能碾磨机。
化合物(I)的颗粒在原料状态下，以及在研磨或其它减小粒度的技术处理后，其形状是不规则的。因此，需要通过与测定实际大小，如厚度或长度，不同的测定方法鉴别颗粒的特征，例如，通过测定一种特性，如，衍射光的强度与角度，并且使测定值与具有相同测定特性的已知球形颗粒的直径相等。由此确认这些颗粒具有“等同的球形直径”。从大量“未知”颗粒的鉴别中获得的数值可以按照累积频数对直径，或其他以重量对直径的方法作图，通常采用低于某尺寸数值的百分比作出累积频数或重量。这样获得一条表示样品大小分布的特征曲线，即，分布曲线之下的累积百分比。数值可以直接从曲线上读出，或，可选择在对数-概率纸上对测量值绘图以给出直线，并且可以从那里读出数值。
由此发现球形体直径等价的d90在统计学意义上代表了累积频数图上的90％点。如前所述，与球形体直径等价的研磨的式(I)化合物颗粒的d90是采用Horiba LA910激光散射粒度分布分析仪或本领域内技术人员所知的其它这样的仪器评价的。采用这些仪器获得颗粒大小未知的混悬液的数值，并在对照样品的统计学分析基础上采用含有在预期大小范围内的颗粒的对照品监控仪器。
例如，应当在配制药用组合物制剂之前，按下列方法测定化合物(I)的粒度。以悬浮于约180ml的分散剂溶液中的少量的减少了尺寸的原料样品，进行激光散射的粒度分布分析。在样品悬浮之前，制备用化合物(I)预饱和的、含有0.1％SPAN 80的在环己烷中的分散剂溶液。使该分散剂溶液通过0.2微米的微孔滤膜过滤以获得无颗粒的分散剂溶液。然后将样品加入到分散剂溶液中直至获得激光光线减弱到可接受的水平，在这个点测定粒度的分布。
最少进行三次重复测定以a)获得更加可靠的测定以及b)检验悬浮材料的等同采样。该结果被自动记录并给出样品的低大小累积百分比对直径及频数百分比对直径的图示。由此，导出等价于球形体直径值的d90(90％的低大小累积值)。
然后，在上述限度内的游离颗粒形式的结构式(I)化合物，可以与所需的赋形剂、稀释剂或载体混合以获得，例如，作为化合物(I)的口服剂型的干燥粉末、气雾剂、混悬液或固体填充胶囊，以及压制的片剂。
药用组合物中的游离的化合物(I)的颗粒大小也可以测定。例如，可以预见，通过显微镜技术，可以测定剂型中的或作为游离的药物颗粒的化合物(I)粒度的d90。首先，组合物被分离成为各个组分，或者至少将化合物(I)从组合物中分离出来。将化合物(I)从组合物中分离出来的过程保持化合物(I)粒度的分离技术是本领域内的技术人员所知晓的。例如，组合物中的水溶性组分可以用水溶解，剩下高度水不溶性的化合物(I)的颗粒而不改变化合物(I)的粒度。
然后在显微镜下检测不溶性颗粒。目测可以从组合物的无定形组分中区分出结晶性的化合物(I)。通过目测并与已知大小的标准化颗粒比较而测定化合物(I)的粒度。为确保化合物(I)的粒度的测定，这些颗粒可以采用红外显微探针分析并确认它们确为化合物(I)。
药学上可接受的任何赋形剂均可用于配制片剂制剂。片剂通常含有约1至约20mg的化合物(I)。因此，例如，微粒化的化合物(I)可以与通常认为是安全的药用赋形剂混合，包括液体稀释剂、固体稀释剂(优选水溶性稀释剂)、湿润剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。参见，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients(药用赋形剂手册)，第二版，Amer.Pharm.Assoc.(美国药学会)(1994)。优选的固体赋形剂包括乳糖、羟丙基纤维素、十二烷基磺酸钠、微晶纤维素、滑石粉、胶体二氧化硅、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸，以及交联羧甲基纤维素钠。液体赋形剂包括，例如，丙二醇、甘油，和乙醇。该药用组合物以标准药物生产技术制备，如同Remington’s Pharmaceutical Sciences第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中的描述。这些技术包括，例如，湿法制粒然后干燥、研磨并压制成有或没有薄膜包衣的片剂；干法制粒后研磨、压制成有或没有薄膜包衣的片剂；干燥混合后压制成有或没有薄膜包衣的片剂；模制片剂；小药囊；混悬液；湿法制粒、干燥并填充明胶胶囊；干燥混合填充明胶胶囊；或混悬液填充明胶胶囊。通常，固体组合物具有表面凹饰或印刷的鉴别标记。以组合物的重量计，这些药用组合物中所含的总活性成分为0.1％至99.9％，优选约1至10％重量。优选的赋形剂的相对重量百分比如下：
| 数量(％重量) | |
| 化合物(I) | 1至6 |
| 乳糖(稀释剂) | 50至75 |
| 羟丙基纤维素(粘合剂/稀释剂) | 1至5 |
| 交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) | 3至10 |
| 十二烷基硫酸钠(湿润剂) | 0至5 |
| 微晶纤维素(稀释剂/崩解剂) | 5至50 |
| 硬脂酸镁(润滑剂) | 0.25至2.0 |
当然，按照本发明给予的化合物(I)的特定剂量取决于围绕病例的具体情况，包括，例如，给药途径、患者的状况，以及待治疗的病情。典型的日剂量是含有约1至约20毫克/天的无毒剂量水平的化合物(I)。优选的日剂量一般是约1至约20毫克/天，尤其是按需要给予5毫克、10毫克和20毫克的片剂。
本发明组合物可以适合特定剂型的多种途径给药并优选口服给药。这些化合物优选在给药之前被制备成药用组合物。剂量的选择由主治医师决定。
化合物(I)/邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素共沉淀物一般按照Butler的美国专利5985326号提出的方法制备。共沉淀物制备后，研磨共沉淀物以获得具有粒度相对较大和粒度分布相对较宽的颗粒，即，d50＝200微米。在化合物(I)一般不会从聚合物共沉淀组分中释放的pH值下进行该共沉淀物的控制溶解。本发明申请人发现共沉淀中含有一部分的并不包埋于共沉淀聚合物中的游离药物形式的化合物(I)。在临床研究中(见实施例2)，申请人进一步发现给药后30分钟内的化合物(I)的血药水平归因于共沉淀组合物中存在的游离的药物。
考虑到Butler的美国专利5985326号涉及以共沉淀作为化合物(I)的固体分散体的制备方法，这些结果是出乎意料的。Butler的美国专利5985326号公开的工艺及共沉淀物涉及获得水微溶性药物的固体分散体，与水微溶性药物的游离颗粒相比，其生物利用度增加了。因此Butler的美国专利5985326号试图避开游离形式的药物。Butler的美国专利5985326号概略公开了共沉淀物的研磨，但是没有公开研磨后的共沉淀颗粒的大小，尤其是既没有公开游离药物形式的化合物(I)的存在，或者如果存在的话，也没有公开游离药物形式的化合物(I)的颗粒大小。
基于这些观察资料，可以断定以游离药物快速释放继而从pH敏感的聚合物共沉淀颗粒中缓慢释放药物能够获得化合物(I)的双峰形释放。反过来，由这些观察资料得出，只要能够获得合适的稳定性并且用于生产组合物的药物的粒度被控制在严格限定的范围内，通过掺入全部为游离药物形式的化合物(I)的组合物可获得快速释药的可能性。相应地，本发明的药用组合物中的化合物(I)优选完全包括微粒形式的游离的药物，但是该组合物还可以包括微粒形式的游离药物与包埋的药物形式的组合以获得药物的双峰形药物释放。在这些组合物中，游离药物优选包括大于75％的游离药物(更优选，大于90％的游离药物)。
在本发明的一种实施方案中，药用组合物中存在游离药物形式的化合物(I)，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂、及载体，当采用10mg剂量的化合物测定时，其呈现出约180至约280μg/L(微克/升)的Cmax(即，所观察到的化合物(I)的最大血浆浓度)，或约2280至约3560μg.h/L(微克.小时/升)的AUC(0-24)(即，0至24小时的血浆浓度曲线下的面积)。在优选的实施方案中，采用10mg剂量的化合物测定时，组合物呈现出约180至约280μg/L(微克/升)的Cmax以及约2280至约3650μg.h/L的AUC。在该实施方案中，该组合物可以是固体，例如，片剂或粉末，其采用固体稀释剂、载体和/或赋形剂，或采用液体载体、稀释剂和/或载体的混悬液，例如，以软凝胶，或溶液装入胶囊。
Cmax和AUC(0-24)是通过采用验证过的、检测量下限为0.5ng/ml的LC/MS/MS法分析血浆中的化合物(I)来测定的。采用150μl的90∶10的甲醇∶水，通过固相萃取，以3mL Empore SD C2套管从血浆中萃取分析物和内标，即，化合物(I)的[13C][2H3]同位素。用Penomenex Luna苯基己基(4.6mm×100mm，5μ)柱进行高效液相色谱，以1.0mL/min的水∶乙腈(10∶90)流动相分离分析物。采用Perkin Elmer Sciex API IIIPlus串联质谱仪并采用阳离子模式的气压化学电离法(APCI)进行检测。
应当理解Cmax和AUC(0-24)在血浆中是剂量依赖性的。例如，含20mg剂量的化合物(I)的组合物呈现出的Cmax和AUC(0-24)将是含10mg剂量的组合物的约两倍。类似地，含有5mg剂量的化合物(I)的组合物呈现出的Cmax和AUC(0-24)将是含10mg剂量的组合物的约一半。
相应地，本发明包括，例如，呈现出约360至约560μg/L的Cmax和/或约4560至约7120μg.h/L的AUC(0-24)的含20mg剂量化合物(I)的组合物；和呈现出约90至约140μg/L的Cmax和/或约1140至约1780μg.h/L的AUC(0-24)的含5mg剂量化合物(I)的组合物。能够对所含化合物(I)的剂量并非10mg的组合物的Cmax和AUC(0-24)与含10mg剂量化合物(I)的组合物的Cmax和AUC(0-24)的差异进行比较或使之标准化的技术是本领域内的技术人员所知的。
在另一种实施方案中，含有化合物(I)的组合物，不论是作为单独的游离药物还是作为游离药物与化合物(I)共沉淀物的混合物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂、和载体的组合物呈现出约180至约280μg/L的Cmax和约2280至约3650μg.h/L的AUC(0-24)。在这种实施方案中，该组合物可以是固体或混悬液。
本发明的又一种实施方案是含有治疗有效量的化合物(I)颗粒和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药用组合物，其中至少有90％的化合物(I)的颗粒具有小于约10微米的粒度，及其生物等效性组合物。术语“生物等效性组合物”在本说明书中被定义为，多采用10mg剂量的具有d90＝10的化合物(I)的颗粒并以人为测试对象时，具有约180至约280μg/L的Cmax和约2280至约3560μg.h/L的AUC(0-24)的组合物。
以本领域内技术人员熟知的方法测定Cmax和AUC(0-24)，例如，利用人、灵长类动物、狗、兔或啮齿动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及仓鼠)作为生物等效性受试对象。优选的实验动物为人或狗。
通过对下列描述性实施例的认识，本发明将更容易被理解，其中：实施例1涉及各种粒度的游离药物形式的化合物(I)的体外溶解度特性；实施例2和3涉及掺入本发明微粒的药用组合物与使用共沉淀物以及粒度相对较大的化合物(I)的药用组合物的在体比较实验；而实施例4和5涉及采用不同剂量下的根据本发明的游离药物微粒的药用组合物。
实施例1
进行体外的溶解实验所采用的化合物(I)由其原料状态的微粒形式(d90＝75-200微米)通过研磨被加工成微粒性制剂，其具有下列d90值(微米)值：第一批，d90＝4；第二批，d90＝22；第三批，d90＝55；第四批，d90＝65；第五批，d90＝73；和第六批，d90＝116。采用其它的研磨技术，以产生这些不同批次。例如，第一批的制备是采用12英寸扁平型气流式粉碎机在足以制备d90＝4材料的粉碎压力下以28-30千克/小时速度进料。第二批在装备了转盘(螺栓盘)的AlpineVPZ-160通用型碾磨机中制备并以约10000rpm速度运转。
各批的体外评价是通过以下步骤来进行的：精确称取约10mg原料药物放入试管，加入1mL纯净水，超声处理长达2分钟以确保粉末被湿润。然后将药物浆液转移到37℃下的含有1000mL 0.5％十二烷基硫酸水溶液的溶解仪容器中。试管以数份预热溶媒漂洗并加到容器中。其搅拌桨转速为50rpm并在5、10、20、和30分钟取样，随后经HPLC进行分析。结果表示在图1中并且证实粒度较小的化合物(I)的体外的溶解性增加了。
实施例2
本发明能够改善药用组合物的生物利用度和重现性被人体在体实验所证实。下表1展示了按照实施例4和5，以d90为8.4微米的微粒化游离药物制备的药用组合物与化合物(I)和邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素共沉淀(共沉淀物)组合成的组合物的比较。在各实例中，片剂组合物被设计成释放10mg剂量的化合物(I)。
| 表1在体评价 | ||
| 药用组合物 | 患者数 | Tmax(小时) |
| 化合物(I)的游离药物 | 18 | 2.0 |
| 化合物(I)的共沉淀 | 18 | 3.5 |
与含共沉淀物的组合物相比，具有d90为8.4的游离药物形式的微粒的组合物被证明显著改善了Tmax(Tmax是药物达到峰血药水平的时间的计量，表明药效起效的改善)。微粒化的游离药物制剂相应地提供更快的将化合物(I)吸收进入血浆的速率，其在30分钟时获得的血浆水平的几何平均值为51ng/ml(纳克/毫升)而对比之下的共沉淀物制剂为29ng/ml。
实施例3
对含不同粒度的化合物(I)的片剂的生物等效性进行研究。片剂所含化合物(I)的粒度为d90＝8.4μ(微米)、d90＝20μ或d90＝52μ。
以二十四(24)名18至65岁年龄的健康男性为对象，分成每组12人的两个组，进行开放标记(open-label)、随机、三阶段交叉研究。在三个处理阶段的每个阶段以180mL的水单次给予10mg的口服剂量，并且比较含不同粒度的化合物(I)的片剂的药代动力学。
给药后，对受试者进行药代动力学试验的血液采样。在各处理阶段之间有至少10天的间隔期以清除源于前一处理阶段的任何残留的化合物(I)。在末次给药后7至14天进行实验后评价。
口服给予粒度为d90＝52、30、和8.4μ的制剂后化合物(I)的吸收相对较快。然而，化合物(I)的吸收速率和程度随着粒度的减小而增加。Cmax和AUC(0-24)的数据比较表明不同粒度制剂之间的吸收差异在给药后的第一个24小时期间最明显。在用于本说明书时，Cmax被定义为观察到的化合物(I)的最大血浆浓度，而AUC(0-24)被定义为0至24小时血浆浓度时间曲线下的面积。Cmax和AUC(0-24)都是本领域内技术人员所熟知和理解的变量。
从Cmax方面考虑，d90＝52μ和d90＝20μ的制剂与d90＝8.4μ的制剂不是生物等效性的，因为其90％置信区间(CI)超过了0.8至1.25的等效限度。尤其是，与8.4μ制剂相比，52μ和20μ制剂的Cmax分别降低36％和23％。从AUC(0-24)方面看，52μ制剂与8.4μ制剂也不是生物等效性的，其比8.4μ制剂降低了23％。从AUC(0-24)方面看，20μ制剂与8.4μ制剂是生物等效性的。从AUC，即，0至无限时间的血浆浓度时间曲线下面积方面考虑，8.4μ、20μ、及52μ制剂是生物等效性。
在Cmax和tmax(即，达到所观察到的最大血药浓度的时间)的基础上，该实验表明对于52μ制剂比8.4μ制剂来说，对化合物(I)的吸收速率慢。如上所述，与8.4μ制剂比较，52μ和20μ制剂的Cmax不是生物等效性的。20μ及8.4μ制剂的中值tmax相类似，但52μ制剂迟一个小时出现。
下表概括了单剂量口服给予10mg的粒度为d90为52μ、20μ、和8.4μ的制剂后化合物(I)的各项药代动力学参数。
1)中值数据。2)单位是微克.小时/升。
| d90＝52μ | d90＝20μ | d90＝8.4μ | |
| Cmax(μg/L) | 142 | 189 | 224 |
| tmax(h)1) | 3.00 | 2.00 | 2.00 |
| AUC(0-24)2) | 2201 | 2667 | 2849 |
该实验表明按照本发明的化合物(I)的粒度的减小对固体剂型中的化合物(I)的在体吸收速率产生影响，并由此，对化合物(I)的生物利用度产生影响。例如，从统计分析看，52μ制剂的tmax的出现显著晚于8.4μ制剂(即，1小时)。20μ和8.4μ制剂的tmax之间没有显著差异。相应地，对于8.4μ和20μ制剂而言，其源于化合物(I)给药后的治疗效果的起效显著快于52μ制剂。
除溶解及体内吸收之外，根据本发明的β-咔啉微粒制剂的物理性质的另一个重要方面是对药物产品制备过程中的各单元操作环节产生影响。粒度的规格在保证药物分子在胃肠道吸收部位的一致性释放的同时，它还在片剂生产过程中提供更好的控制。
下列制剂实施例仅为说明性的，并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例4下列配方用于制备最终剂型中每片提供10mg化合物(I)的片剂。
| 成分 | 数量(mg) |
| 制粒 | |
| 化合物(I)(第1批，d90为4) | 10.00 |
| 一水合乳糖 | 153.80 |
| 一水合乳糖(喷雾干燥) | 25.00 |
| 羟丙基纤维素(EF Extra Fine) | 4.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 9.00 |
| 羟丙基纤维素(EF) | 1.75 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.70 |
| 颗粒外粉末(Outside Powder) | |
| 微晶纤维素(Granular-102) | 37.50 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 7.00 |
| 硬脂酸镁(Vegetable) | 1.25 |
| 总量 | 250mg |
采用纯净水(USP)制备片剂。这些水在加工过程中除去并且在最终片剂中的残留水平极低。
采用湿法制粒步骤制备片剂。下文按各个步骤描述该过程。将待制粒的化合物(I)和赋形剂严格过筛。干法混合化合物(I)及一水合乳糖(喷雾干燥)、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和一水合乳糖。采用Powrex或其它合适的高速切变式制粒机，用羟丙基纤维素及十二烷基硫酸钠的水溶液将所得的粉末混合物制粒。可以另外再加入水以达到所需终点。可以采用粉碎机去除湿粒中的结块并促使干燥。湿粒采用流化床干燥设备或干燥箱干燥。干燥后，这些物料可以通过整粒而去除大的结块。将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁严格过筛并加入到整粒后的干燥颗粒中。采用旋转型混合机、螺条混合机，或其它合适的混合设备将这些赋形剂与干燥颗粒混合直至均一。混合过程可以被分成两个阶段。将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和干燥颗粒加入到混合器中并经过第一阶段的混合，然后向这些颗粒中加入硬脂酸镁并进行第二个阶段的混合。
然后采用旋转式压片机将混合的颗粒压制成片剂。对片芯在包衣锅(如，Accela Cota)中以合适的有色混合物的水悬液进行薄膜包衣。这些包衣片可以撒上少量滑石粉以改善片剂的处理特性。
可以将该片剂装入塑料容器(30片/容器)并且随包装插入描述有制剂安全性和有效性的插页。
实施例5
通过类似的方法，采用下列配方制备最终剂型中提供5.0mg和20mg化合物(I)的片剂。
| 成分 | 数量(mg) | 数量(mg) |
| 制粒 | ||
| 化合物(I)(第1批，d90为4) | 5.00 | 20.00 |
| 一水合乳糖 | 109.66 | 210.19 |
| 一水合乳糖(喷雾干燥) | 17.50 | 35.00 |
| 羟丙基纤维素(EF Extra Fine) | 2.80 | 5.60 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 6.30 | 12.60 |
| 羟丙基纤维素(EF) | 1.22 | 2.45 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.49 | 0.98 |
| 颗粒外粉末 | ||
| 微晶纤维素(Granular-102) | 26.25 | 52.50 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4.90 | 9.80 |
| 硬脂酸镁(Vegetable) | 0.88 | 0.88 |
| 总量 | 175mg | 350mg |
上述说明书已经描述了本发明的原理、优选实施方案、及操作方式。然而，本文意欲保护的本发明不能被解释为受具体的公开形式所限制，因为它们被认为是描述性的而非限制性的。本领域内的技术人员可以在不背离本发明精神的情况下对其进行变更或改变。
Claims (19)
1.一种具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的游离药物微粒形式，其包括的化合物颗粒中至少90％的颗粒具有小于约40微米的粒度。
2.权利要求1的游离药物微粒形式，其中至少90％的颗粒具有小于约25微米的粒度。
3.权利要求1的游离药物微粒形式，其中至少90％的颗粒具有小于约15微米的粒度。
4.权利要求1的游离药物微粒形式，其中至少90％的颗粒具有小于约10微米的粒度。
5.一种药用组合物，它包括权利要求1的游离药物微粒形式和一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求5的药用组合物，其中游离药物全部为微粒形式。
7.一种在有治疗需要的患者中治疗性功能障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的组合物，所述组合物包括权利要求1的游离药物微粒形式和一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.权利要求7的方法，其中性功能障碍是男性勃起功能障碍。
9.权利要求7的方法，其中性功能障碍是女性性欲唤起障碍。
10.一种药用组合物，它包括：
(a)游离药物形式的具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及
(b)一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
其中，采用10毫克剂量的化合物测定时，该组合物表现出约180至约280微克/升的Cmax或约2280至约3560微克小时/升的AUC(0-24)。
11.权利要求10的组合物，其中该组合物表现出约180至约280微克/升的Cmax以及约2280至约3560微克.小时/升的AUC(0-24)。
12.一种药用组合物，它包括：
(a)具有下式的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
以及
(b)一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
其中，采用10毫克剂量的化合物测定时，该组合物表现出约180至约280微克/升的Cmax以及约2280至约3560微克.小时/升的AUC(0-24)。
13.一种药用组合物，它包括：
(a)游离药物形式的具有下列结构的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中至少90％的颗粒具有小于约10微米的粒度，以及
(b)一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
以及它们的生物等效性组合物。
14.一种制备权利要求1的游离药物微粒形式的方法，该方法包括：
(a)提供固态、游离形式的化合物，和
(b)粉碎固态游离形式的化合物，以提供其中至少90％的颗粒具有小于约40微米粒度的化合物的颗粒。
15.权利要求14的方法，该方法进一步包括将步骤(b)的颗粒与一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。
16.一种药用组合物，它是通过将具有下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的颗粒，
与一种或一种以上的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，其中化合物颗粒的d90＝40或更小。
17.具有下式的化合物的游离形式的颗粒在制备用于治疗男性勃起功能障碍或女性性欲唤起障碍的药物中的用途，
其中至少90％的颗粒具有小于约40微米的粒度。
18.具有下式的化合物的游离形式的颗粒在制备用于治疗男性勃起功能障碍或女性性欲唤起障碍的药物中的用途，
所述颗粒在采用10毫克剂量的化合物测定时，表现出约180至约280微克/升的Cmax以及约2280至约3560微克.小时/升的AUC(0-24)。
19.如前文所述的本发明。
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