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CN105611918A - 含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法 - Google Patents

含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法 Download PDF

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CN105611918A CN201580001889.8A CN201580001889A CN105611918A CN 105611918 A CN105611918 A CN 105611918A CN 201580001889 A CN201580001889 A CN 201580001889A CN 105611918 A CN105611918 A CN 105611918A
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Abstract

本发明提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。本发明的口腔崩解型膜制剂不出现口腔吸收，并且可以被制剂化为与含有他达拉非的片剂显示出生物等效性。另外，本发明的口腔崩解型膜制剂显示出优异的稳定性。

Description

含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有他达拉非作为活性成分的口腔崩解型膜制剂，更详细地，本发明涉及一种包含普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂的、含他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(erectiledysfunction；ED)是一种常见疾病，成人男性中的约10％患有该疾病，据报道，目前全世界范围内约有1亿5千万名患有该疾病，美国有3千万名，韩国有250-300万名。由于社会的老龄化所导致的老年人口的增加、以及社会的产业化和急剧变化所导致的压力和过劳，因此，勃起障碍患者人数呈急剧增加的趋势。预计到2020年，患者人数将达到3亿以上，比目前的人数会增加两倍以上。
他达拉非具有下述结构，其化学名称为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮((6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dion)，他达拉非类似于西地那非(伟哥(viagra))及伐地那非(艾力达(Levitra))，作为第5型环鸟苷3',5'-单磷酸磷酸二酯酶(cGMPPDE5)的抑制剂，其由于比西地那非对PDE5/PDE6的选择性更好，因此，最近，作为用于治疗勃起功能障碍的物质受到瞩目：
另一方面，最近，考虑到勃起功能障碍治疗剂所使用到的情况及携带性等，正在对用膜剂型来代替现有的片剂、胶囊剂等口服剂型方面进行研究。这种膜剂型的优点在于，难以吞咽药物的患者也容易服用，而且不用喝水也能够口服。通常，对于膜制剂来说，活性成分不被溶解，是通过分散或悬浮而制成，因此，对于诸如他达拉非等的水难溶性物质来说，制备成这种膜剂型会更有效。
然而，他达拉非是属于生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticsClassificationSystem，BCS)II型或IV型的溶解性非常低的药物，已知他达拉非实质上为水不溶性物质，仅微量溶解于诸如甲醇、乙醇及丙酮等的部分有机溶剂中。尤其是他达拉非口腔崩解型膜制剂对于聚合物基(polymerbase)来说，因聚合物基体(polymermatrix)和他达拉非的结合而使他达拉非的溶出率显著降低。因此，制备他达拉非口腔崩解型膜制剂时，最为优先考虑的问题是，通过增加药物(活性成分)的溶解性来提高溶出率。在这方面，作为用于改善难溶性活性物质的溶解度的方法之一为通过粉碎难溶性物质或使难溶性活性物质微粉化来增加活性物质的粒子表面积的方法(WO01/08688号)。更具体地，通过将他达拉非的粒径减小到40μm以下，使得实现目标溶解度或释放性。目前出售的片剂产品(西力士片剂：CialisTablet)，使用了粒径小于40μm的他达拉非。
另外，对于含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂来说，优选确保其与市售片剂(即，西力士片剂)显示出生物等效性，并且被要求不出现根据口腔崩解型膜制剂的特性(即，快速崩解)而可能发生的实质性的口腔吸收(buccalabsorption)。然而，根据口腔崩解型膜制剂的聚合物基的结构，会显示出完全不同的他达拉非溶出模式，而且导致稳定性低下。
发明内容
要解决的技术问题
本发明人为了开发出一种不出现口腔吸收，并且与含有他达拉非的片剂显示出生物等效性的口腔崩解型膜制剂而进行了多种研究。尤其是本发明人将多种聚合物基(即，膜形成剂)作为对象，对他达拉非的药代动力学特性及稳定性等进行了测试。令人惊奇的是，本发明人发现了当将特定膜形成剂的组合，即，将普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂时，可以制备出不出现口腔吸收，并且与含他达拉非的片剂显示出生物等效性，而且显示出优异的稳定性的口腔崩解型膜制剂。
因此，本发明的目的在于，提供一种包含普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂的、含他达拉非的口腔崩解型膜制剂。
另外，本发明的目的在于，提供一种所述含有他达拉非口腔崩解型膜制剂的制备方法。
技术方案
本发明在一方面提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
对于本发明的口腔崩解型膜制剂，所述他达拉非的d90粒径可以为40μm以下，优选为5～25μm。另外，所述普鲁兰的重量平均分子量可以为50,000～200,000，所述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量可以为700,000～2,500,000。在一具体实施例中，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比可以为1:1.8～2.5:0.8～1.3，优选为1:2:1。
本发明的口腔崩解型膜制剂可以进一步包含羟丙基纤维素作为助溶剂，并且以口腔崩解型膜制剂总重量计，可以包含1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤维素。
本发明的口腔崩解型膜制剂可以进一步包含选自表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上的药学上可接受的添加剂。在一具体例中，所述表面活性剂可以为月桂基硫酸钠；所述增塑剂可以为聚乙二醇；所述甜味剂可以为三氯蔗糖及甘露醇的混合物。
在本发明的一具体例中，提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂的每单位制剂包含15～20重量％的他达拉非、30～40重量％的普鲁兰、15～20重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1.5～3重量％的羟丙基纤维素、0.3～1.0重量％的表面活性剂、3～7重量％的增塑剂、18～23重量％的甜味剂、1.5～3重量％的芳香剂及1.5～3重量％的着色剂。在本发明的另一具体例中，提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂的每单位制剂包含20mg的他达拉非、40mg的普鲁兰、20mg的聚乙烯吡咯烷酮、2mg的羟丙基纤维素、0.5mg的表面活性剂、5mg的增塑剂、22mg的甜味剂、2mg的芳香剂及2mg的着色剂。
本发明在另一方面，提供一种口腔崩解型膜制剂的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：
(a)选择性地将助溶剂和药学上可接受的添加剂与他达拉非、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散于乙醇或乙醇水溶液中，从而形成溶液或分散液；以及
(b)将步骤(a)中得到的溶液或分散液涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。
在本发明的制备方法中，所述乙醇水溶液中的乙醇和水的重量比可以为1:2.5～5.0。另外，在所述步骤(b)中，可以通过对步骤(a)中得到的溶液或分散液进行脱气而去除气泡后，将其涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。
有益效果
本发明的口腔崩解型膜制剂不出现口腔吸收，并且可以被制剂化为与含他达拉非的片剂显示出生物等效性。另外，本发明的口腔崩解型膜制剂显示出优异的稳定性。
附图说明
图1示出在实施例中制备的口腔崩解型膜制剂及比较制剂的比较溶出试验结果。
图2示出给药本发明的口腔崩解型膜制剂及比较制剂时的血浆中的浓度发展趋势。
图3示出给药仅包含普鲁兰作为形成剂的的口腔崩解型膜制剂及比较制剂时的血浆中的浓度发展趋势。
最佳实施方式
本发明提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
用作活性成分的他达拉非可以以治疗有效量(therapeuticallyeffectiveamount)使用在本发明的口腔崩解型膜制剂中，例如，在本发明的口腔崩解型膜制剂中，对口腔崩解型膜的每单位制剂可以使用1～40mg的他达拉非，优选使用约20mg的他达拉非，但并不限定于此。优选地，所述他达拉非的d90粒径为40μm以下，优选为5～25μm。
本发明的口腔崩解薄膜制剂包含普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂。本发明已公开，当将所述普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合作为膜形成剂来使用时，可以制备不出现口腔吸收，并且与含他达拉非的片剂(tablet)显示出生物等效性，并且具有优异的稳定性的口腔崩解型膜制剂。所述普鲁兰的重量平均分子量可以为50,000～200,000，优选为80,000～150,000。另外，所述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量可以为700,000～2,500,000，优选为800,000～2,000,000。为了制剂化为与含他达拉非的片剂显示出生物等效性，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比优选为1:1.8～2.5:0.8～1.3的范围，尤其优选为1:2:1。
本发明的口腔崩解型膜制剂可以进一步包含羟丙基纤维素作为助溶剂。所述羟丙基纤维素有以下作用：使他达拉非和膜形成剂之间的相互作用最优化；并且在制备过程中，通过增加他达拉非在膜形成剂溶液中的溶解度来增加均匀性。以口腔崩解型膜制剂总重量计，可以包含1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤维素。
根据需要，本发明的口腔崩解型膜制剂可以进一步包含药学上可接受的添加剂。例如，所述药学上可接受的添加剂可以选自表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上。
所述表面活性剂的例子包含月桂基硫酸钠、蔗糖酯(例如，DubSE11S，SubSEXS等)等，优选包含月桂基硫酸钠。以制剂总重量计，例如，可以使用0.3～1.0重量％范围的所述表面活性剂，优选使用0.4～0.6重量％范围的所述表面活性剂，但并不限定于此。
所述增塑剂的例子包括聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、糖稀、甘油、三乙酸甘油酯、甘油油酸酯、蔗糖脂肪酸酯及中链脂肪酸等，优选为聚乙二醇(例如，聚乙二醇200)。以制剂总重量计，可以使用3～7重量％的所述增塑剂，优选使用3～5重量％的所述增塑剂，但并不限定于此。
所述甜味剂的例子包括三氯蔗糖、甘露醇、麦芽糖、高果糖、低聚半乳糖、半乳糖、低聚果糖、糊精、新橙皮苷、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、肌醇、阿司帕坦、甜菊苷、乙酰磺胺酸钾、糖精钠及柠檬油等，优选为三氯蔗糖和甘露醇的组合。以制剂总重量计，可以使用18～23重量％范围的所述甜味剂，优选使用19～21重量％范围的所述甜味剂，但并不限定于此。
所述芳香剂的例子包括口服药学制剂中常规使用的成分，例如，可以包括水果香、薄荷香及橙香等而不受限定。另外，所述着色剂的例子包括口服用药学制剂中常规使用的成分，例如，可以包括天然色素、焦油色素及蓝色1号等而不受限定。可以使用适当的量的所述芳香剂及着色剂，这可以由本领域技术人员适当确定。
在本发明的一具体例中，提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂的每单位制剂包含15～20重量％的他达拉非、30～40重量％的普鲁兰、15～20重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1.5～3重量％的羟丙基纤维素、0.3～1.0重量％的表面活性剂、3～7重量％的增塑剂、18～23重量％的甜味剂、1.5～3重量％的芳香剂及1.5～3重量％的着色剂。在本发明的另一具体例中，提供一种口腔崩解型膜制剂，所述口腔崩解型膜制剂的每单位制剂包含20mg的他达拉非、40mg的普鲁兰、20mg的聚乙烯吡咯烷酮、2mg的羟丙基纤维素、0.5mg的表面活性剂、5mg的增塑剂、22mg的甜味剂、2mg的芳香剂及2mg的着色剂。
本发明还提供一种所述口腔崩解型膜制剂的制备方法。即，本发明提供一种包括下述步骤的口腔崩解型膜制剂的制备方法：(a)选择性地将助溶剂和药学上可接受的添加剂与他达拉非、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散于乙醇或乙醇水溶液中，从而形成溶液或分散液；以及(b)将步骤(a)中得到的溶液或分散液涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。
在步骤(a)中，所述他达拉非的d90粒径可以为40μm以下，优选为5～25μm。所述普鲁兰的重量平均分子量可以为50,000～200,000，优选为80,000～150,000。所述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量可以为700,000～2,500,000，优选为800,000～2,000,000。并且，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比优选为1:1.8～2.5:0.8～1.3，尤其优选为1:2:1。所述助溶剂可以为羟丙基纤维素，以口腔崩解型膜制剂总重量计，可以使用1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤维素。所述药学上可接受的添加剂可以选自表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上，它们的例子及使用量如上所述。步骤(a)中使用的所述乙醇水溶液中的乙醇和水的重量比可以在1:2.5～5.0的范围内，优选在约1:3的范围内。
在步骤(b)中，可以进一步包括通过对步骤(a)中得到的溶液或分散液进行脱气而去除气泡的工序。即，在步骤(b)中，可以通过对步骤(a)中得到的溶液或分散液进行脱气而去除气泡后，将其涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。所述脱气，例如可以在真空(vacuum)下进行。所述疏水性膜包含口腔崩解型膜制剂领域中常规使用的塑料膜，例如，包含经过硅化的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(sliconizedPET膜)。所述干燥可以通过常规的方法来进行，例如，可以在50～100℃范围的温度下进行。
通过本发明得到的口腔崩解型膜制剂可以被制剂化为使其具有100～120μm的厚度，所述厚度可以通过适当地调节所述分散液中的膜形成剂的含量等来得到调节。另外，可以使用铝箔等来包装根据本发明得到的口腔崩解型膜制剂。
下面，将通过实施例及试验例来更加详细地说明本发明。然而，这些实施例及试验例仅是为了例示本发明，本发明并不限定于这些实施例及试验例。
实施例：口腔崩解型膜制剂的制备
按照下述表1的成分及含量制备含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂。表1的含量表示切成7.5cm2大小的单位制剂中的含量(mg)。
在乙醇水溶液(3:1，重量比；以他达拉非使用量计，约16倍)中加入表1中记载的各成分并混合均匀。所使用的他达拉非，使用了d90粒径为15μm的原料。在真空下，使用桨来搅拌得到的分散液约5小时，从而去除了气泡。将经过脱气的分散液以一定厚度涂布于经过硅化的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上(SKC聚酯膜公司)，然后对其进行热风干燥。将得到的制剂切成7.5cm2的大小，从而制备了口腔崩解型膜制剂(厚度：约120μm)。
表1
试验例1：口腔吸收试验
将在实施例1-1中得到的口腔崩解型膜制剂放在口腔内溶解30秒后吐出。在0、2、5、10、20、40分钟及1小时时采取血液样品，并通过液相色谱串联质谱(LC-MS-MS)进行分析，从而进行了口腔吸收试验。其结果如下述表2中所示。表2的含量表示血中他达拉非的含量。
表2
时间(分钟) 含量(ng/ml)
0 0.00
2 0.00
5 0.00
10 0.00
20 0.00
40 0.00
60 0.00
从所述表2的结果中可知，本发明的口腔崩解型膜制剂中没有观察到口腔吸收。
试验例2：溶出试验
根据美国药典，使用沉降片对实施例1-1至1-3中得到的口腔崩解型膜制剂(分别，n＝6)进行了溶出试验。使用20mg的西力士片剂(Cialis20mgTablet)作为比较制剂。使用1000ml的含有0.5％月桂基硫酸钠的磷酸缓冲液作为溶出溶剂，并且在37℃下以50rpm的转速旋转桨的同时，测定溶出率45分钟。使用高效液相色谱法(highperformanceliquidchromatography，HPLC)测定了他达拉非的含量，HPLC条件如下：
–柱：EnduroSil，C18,250mm×4.6mm，5μm，120A°
–柱温：40℃
–流速：1.0ml/分钟
–注入量：20μL
–流动相：乙腈，溶液A(45:55，V/V)
溶液A：混合精制水和1.0mL的三氟乙酸后，在其中加入精制水，使得最终体积为1000ml。
–检测器：紫外线(UV)检测器
–波长：285nm。
所述溶出试验的结果如图1所示。美国食品及药物管理局建议在45分钟内溶出85％以上的他达拉非，图1的结果中的实施例1-1及比较制剂均满足上述条件。比较制剂与实施例1-1的制剂相比，虽然显示出相对更低的溶出率，但是推测这是由经过半衰期(shelflifeelapse)所导致的。与此相反，将聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素作为膜形成剂使用的实施例1-2及将聚乙烯吡咯烷酮作为膜形成剂单独使用的实施例1-3的制剂显示出了显著低的溶出率。
试验例3：稳定性试验
在40℃，75％相对湿度的条件下，将在实施例1-1中制得的口腔崩解型膜制剂保存6个月，同时对稳定性进行了评价。通过下述方法来评价了稳定性：分析降解产物(degradationproduct)及总降解产物，并测定崩解时间及45分钟内的溶出率。对于降解产物及总降解产物，根据下述条件，并根据EP7.4进行了分析及测定：
–柱：EnduroSil，C18,250mm×4.6mm，5μm，120A°
–柱温：40℃
–流速：1.0ml/分钟
–注入量：20μL
–流动相：
流动相A：混合精制水和1.0mL的三氟乙酸后，在其中加入精制水，使得最终体积为1000ml。
流动相B：乙腈
时间(分钟) 流动相A(v/v％) 流动相B(v/v％)
0-3 85 15
3-30 85->5 15->95
30-33 5 95
33-35 85 15
35-40 85 15
–检测器：UV检测器
–波长：285nm。
在37℃下，根据EP7.4，在900ml的精制水中使用标准组件来测定了崩解时间，并没有使用圆盘(disk)。通过与所述试验例2相同的方法来测定45分钟内的溶出率。其结果如表3中所示。
表3
从所述表3的结果中可知，本发明的口腔崩解型膜制剂在加速条件(40℃，75％相对湿度)下保存6个月时，也没有观察到实质性的变化。
试验例4：生物等效性试验
使用在实施例1-1中制备的口腔崩解型膜制剂及作为比较制剂的20mg的西力士片剂(Cialis20mgTablet)，进行了生物等效性试验。具体地，将实施例1-1的口腔崩解型膜制剂给药于空腹状态的志愿者(n＝8)的口腔内，并让他们在口腔内完全溶解后吞咽。在0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、7小时、12小时、24小时及48小时时采取血液样品，并通过LC-MS-MS分析了血中浓度。血中浓度的发展趋势如图2中所示(ODF：实施例1-1的制剂，西力士：比较制剂)，由此计算出的药代动力学参数的比值(实施例1-1的制剂/比较制剂)如下述表4中所示。
表4
另外，使用将普鲁兰单独用作膜形成剂的实施例1-4的制剂，以及作为比较制剂使用的20mg的西力士片剂(Cialis20mgTablet)，并通过与上述方法相同的方法来进行了生物等效性试验。得到的药物的血浆浓度发展趋势如图3所示，由此计算出的药代动力学参数的比值(实施例1-4的制剂/比较制剂)如下述表5中所示。
表5
从所述表4及5、图2及3的结果中可知，本发明的口腔崩解型膜制剂与20mg的西力士片剂显示出生物等效性，然而，将普鲁兰作为膜形成剂单独使用的实施例1-4的制剂没有与20mg的西力士片剂显示出生物等效性。

Claims (25)

1.一种口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述口腔崩解型膜制剂包含作为活性成分的他达拉非；以及作为膜形成剂的普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述他达拉非的d90粒径为40μm以下。
3.根据权利要求2所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述他达拉非的d90粒径为5～25μm。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述普鲁兰的重量平均分子量为50,000～200,000。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量为700,000～2,500,000。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:1.8～2.5:0.8～1.3。
7.根据权利要求6所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:2:1。
8.根据权利要求1所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述口腔崩解型膜制剂进一步包含羟丙基纤维素作为助溶剂。
9.根据权利要求8所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，以口腔崩解型膜制剂总重量计，包含1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤维素。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述口腔崩解型膜制剂进一步包含选自表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上的药学上可接受的添加剂。
11.根据权利要求10所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，所述表面活性剂为月桂基硫酸钠；所述增塑剂为聚乙二醇；所述甜味剂为三氯蔗糖及甘露醇的混合物。
12.根据权利要求11所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，每单位制剂包含15～20重量％的他达拉非、30～40重量％的普鲁兰、15～20重量％的聚乙烯吡咯烷酮、1.5～3重量％的羟丙基纤维素、0.3～1.0重量％的表面活性剂、3～7重量％的增塑剂、18～23重量％的甜味剂、1.5～3重量％的芳香剂及1.5～3重量％的着色剂。
13.根据权利要求11所述的口腔崩解型膜制剂，其特征在于，每单位制剂包含20mg的他达拉非、40mg的普鲁兰、20mg的聚乙烯吡咯烷酮、2mg的羟丙基纤维素、0.5mg的表面活性剂、5mg的增塑剂、22mg的甜味剂、2mg的芳香剂及2mg的着色剂。
14.一种口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤：
(a)选择性地将助溶剂和药学上可接受的添加剂与他达拉非、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散于乙醇或乙醇水溶液中，从而形成溶液或分散液；以及
(b)将步骤(a)中得到的溶液或分散液涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。
15.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述他达拉非的d90粒径为40μm以下。
16.根据权利要求15所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述他达拉非的d90粒径为5～25μm。
17.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述普鲁兰的重量平均分子量为50,000～200,000。
18.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的重量平均分子量为700,000～2,500,000。
19.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，他达拉非、普鲁兰及聚乙烯吡咯烷酮的重量比为1:1.8～2.5:0.8～1.3。
20.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，助溶剂为羟丙基纤维素。
21.根据权利要求20所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，以口腔崩解型膜制剂总重量计，使用1.5～3重量％范围的所述羟丙基纤维素。
22.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的添加剂为选自表面活性剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂及着色剂中的一种以上。
23.根据权利要求22所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为月桂基硫酸钠；所述增塑剂为聚乙二醇；所述甜味剂为三氯蔗糖及甘露醇的混合物。
24.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中的乙醇和水的重量比为1:2.5～5.0。
25.根据权利要求14所述的口腔崩解型膜制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，对步骤(a)中得到的溶液或分散液进行脱气而去除气泡后，将其涂布于疏水性膜上，然后进行干燥。
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