CN103479643A - 一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法，它是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；所采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得，药物以纳米或微米状态分散在辅料中。将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。

Description

一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及用于治疗高血压复方胶囊剂的制备方法；特别是采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

背景技术

缬沙坦是一种新型的非肽类、口服有效的血管紧张素II (AT)受体拮抗剂，可竞争性地拮抗AT，介导的生理效应，扩张血管，改善心室及血管重塑，抑制醛固酮，从而降低血压，适用于轻、中度原发性高血压。缬沙坦在偏酸性中极微溶使其在很大程度上影响了药物在体内主要吸收部位的吸收，因此缬沙坦仅具有约25%(宽范围为10~35%)的绝对口服生物利用度。

氨氯地平苯磺酸盐是二氢吡啶类钙拮抗剂，选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，本品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。氨氯地平苯磺酸盐微溶于水中，并仅具有64~90%的绝对生物利用度。

氢氯噻嗪是临床上广泛应用的作用于肾小管远端的利尿剂，作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na⁺-K⁺交换，K⁺分泌增多。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压。适用于水肿和高血压的治疗，能有效控制中度高血压，不良反应发生率低。氢氯噻嗪微溶于水中，并仅具有60~80%的口服生物利用度。

作为这些复杂的生物药剂学性质的结果，口服常规的剂量，其中有近一半（氨氯地平苯磺酸盐64~90%的绝对生物利用度、氢氯噻嗪仅具有60~80%的口服生物利用度）甚至多半的药物(缬沙坦仅具有约25%的绝对口服生物利用度)不能为人体吸收利用，从而造成药物毒性的累积和药物资源的浪费，因此开发提高缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的体外溶出度和口服体内生物利用度的制备方法和制剂是具有挑战牲的，也是非常必要的。

所采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；所采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得，药物以纳米或微米状态分散在辅料中。将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。

目前，美国FDA批准诺华公司氨氯地平+缬沙坦+氢氯噻嗪片商品复方片剂(amlodipine+valsartan+hydrochlorothiazide，Exforge HCT)上市治疗高血压，这为那些应用两种类型抗高血压药物联合治疗后效果不佳患者提供了一种重要的新选择。下表为FDA批准的该复方片剂的用量：

编号	氨氯地平mg	氢氯噻嗪mg	缬沙坦mg
				1	5	12.5	160
2	5	25	160
				3	10	12.5	160
4	10	25	160
				5	10	25	320

现有发明专利(CN101478956A)公开一种氨氯地平+缬沙坦+氢氯噻嗪复方片剂，但这种剂型存在一些不足，在制备过程基本是：经过将三种原料中的缬沙坦与辅料混合、经辊轧机压制成大片，再经过研磨过筛（实际就是经过摇摆式制粒机之类摇摆研磨同时过孔径较大的筛，以便制成流动性较好的颗粒）制成流动性符合压片要求的颗粒，再与氨氯地平和/或氢氯噻嗪以及硬脂酸镁混合，压片（有时根据需要还得包衣）而成。

此专利制备过程中没有涉及任何对起治疗作用的氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪进行针对提高体外溶出度和口服体内生物利用度的方法描述或研究，工艺需要再经两次混合和多次压片，工艺没有采用新制剂技术，工艺过程较为繁琐，双层、三层片对设备的要求较高，制剂中成品率相对低，出现废片较多等现象，尤其是处方中为压片加入的碱性润滑剂硬脂酸镁会与苯磺酸氨氯地平反应从而影响其稳定性和溶出度测定结果。

另外，发明专利（CN 201668750U）同样公开一种胶囊本体1和填装于胶囊本体1中的氨氯地平片2、缬沙坦片3和氢氯噻嗪片4，该实用新型便于质量控制，可以在成品检验时，片剂直接从胶囊中取出，三个片剂可以按各自的标准进行检验。但是该方法需要制备三种微片，然后装入胶囊中，生产工序繁多；处方中为压片加入的碱性润滑剂硬脂酸镁会与苯磺酸氨氯地平反应从而影响其稳定性和溶出度测定结果。。

总之，现有产品都没有解决氨氯地平苯磺酸盐、氢氯噻嗪口服生物利用度较低，尤其是缬沙坦口服生物利用度很低的问题。

发明内容

基于现有制剂上的一些不足，本发明采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

因此，本发明的目的是提供一种含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂制备方法，提高缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的体外溶出度和体内生物利用度，以便提高药物的疗效、减少药物的服用剂量、降低药物的毒副作用。

为实现上述目的本发明公开了一种用于治疗高血压复方胶囊剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

（2）采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；

（3）采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得，药物以纳米或微米状态分散在辅料中。

（4）将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。

本发明所述的制备方法，其中缬沙坦为50~700 mg，氨氯地平为2.0~25mg，氢氯噻嗪5.0~60mg。

本发明所述的制备方法，采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；气流粉碎所使用设备主要指气流粉碎机或称流能磨，研磨所使用设备主要指球磨机等。

所述的固体分散技术中可以选用以下水溶性药用辅料中的一种或几种：为甘露醇、山梨糖醇、乳糖等糖醇类；或选自平均分子量为1000—10000的聚乙二醇；或选自聚维酮等水溶性聚合物类，泊洛沙姆等表面活性剂；固体分散技术中也可以选用以下水不溶性药用辅料中的一种或几种：微晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素，磷酸二钙、磷酸钙等无机盐类，淀粉、预胶化淀粉等淀粉类。

本发明所述的通过喷雾干燥法制备固体分散体方法，其步骤为：

(a) 制备含缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪的溶液或微粉混悬液，并含有至少一种水溶性辅料或水不溶性辅料；

(b) 通过喷雾干燥将步骤（a）所述溶液制得含缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种、两种或三种药物的粉末或颗粒状固体分散体。其中步骤(a) 所制备的溶液或混悬液是将缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种完全溶解或混悬于适宜溶剂中，再将其与含有至少一种辅料的溶液混合。

本发明所述溶液制备方法为：将10重量份的缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种溶解或混悬于8重量份以上的溶剂中，将其与含有0.5重量份以上的至少一种辅料（水溶性或水不溶性辅料）的水或有机溶液或混悬液混合，喷雾干燥即得。所述溶剂为水、或有机溶剂：乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃等以上任一种或几种的混合溶剂。

本发明所述的通过研磨法制备固体分散体方法，其步骤为：将10重量份的缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种与3重量份以上的至少一种辅料（水溶性或水不溶性辅料）混合均匀，经球磨机研磨至理想程度制成固体分散体，即得。本发明涉及氨氯地平游离碱以氨氯地平苯磺酸盐的形式提供。

在本发明涉及胶囊剂中所用的缬沙坦的量优选是约50 mg至约700 mg，优选是160 mg或320mg；所用的氨氯地平的量是约2.0mg至约20mg，并优选是5mg或10mg；所用的氢氯噻嗪的量优选是约6.25mg至约50mg，并优选是12.5mg或25mg。

本发明可以采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别或组合制备成微粉末或者固体分散体，混合后直接制成胶囊剂，或将混合物料制成颗粒后，制成胶囊剂。

本发明涉及采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪制备成微粉末或者是固体分散体粉末，再与药学上可接受的添加剂选自稀释剂、助流剂组合，混合均匀，制成胶囊剂。

本发明涉及采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪制备成微粉末或者是固体分散体粉末的基础上，进一步将它们与药学上可接受的添加剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂等混匀，通过干法或者湿法制粒技术制备成适当大小的颗粒；将颗粒按比例混合，加入适量助流剂，混合均匀，填装胶囊成胶囊剂。

本发明涉及的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的超微粉末可以通过气流粉碎机或者球磨机等粉碎成粒径在100nm~60μm的粉末。

采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别或组合制备成超微粉末或者是固体分散体粉末后，可以采用干法制粒制成颗粒。即先将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别或组合制备成微粉或者是固体分散体粉末与适当的崩解剂、稀释剂、黏合剂和着色剂混合均匀，采用干法制粒技术进行制粒、整粒，得到颗粒，用于填充胶囊。适当的稀释剂包括（不限于）微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖或其它糖或糖衍生物、低取代的羟基丙基纤维素、磷酸二钙和其组合，稀释剂可以占胶囊剂内容物重量的约0%至约80%、优选约32%至约50%的量使用。适当的崩解剂包括（不限于）交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、L-羟基丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和其组合，崩解剂可以占胶囊剂内容物重量的约0.5%至约30%、优选约5%至约14%的量使用。

采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪制备成微粉或者是固体分散体粉末后，可以采用湿法制粒制成颗粒。即先将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别或组合制备成超微粉末或者是固体分散体粉末，再与适当的崩解剂、稀释剂、黏合剂混合均匀，采用湿法制粒技术制备得到干颗粒，用于填充胶囊。适当的稀释剂包括（不限于）微晶纤维素、甘露醇、蔗糖或其它糖或糖衍生物、低取代的羟基丙基纤维素、磷酸二钙、乳糖和其组合，稀释剂可以占胶囊剂内容物重量的约0%至约80%、优选约32%至约50%的量使用。适当的崩解剂包括（不限于）交聚维酮、羧甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和其组合，崩解剂可以以胶囊剂内容物重量的约0%至约30%、优选约5%至约14%的量使用。适当的粘合剂包括（不限于）聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、0~10%淀粉浆和其组合。当粘合剂是1~10%淀粉浆时，用量适量制备软材即可；当粘合剂聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉等时，粘合剂可以占胶囊剂内容物重量的0.5%至约40%、优选约10%的量使用，选用水或不同浓度的乙醇水溶液制备软材。

本发明的制备方法重点考察了如下的因素：

1、处方因素（例如，辅料是否对主药有影响）；

2、工艺水平是否先进，制备方法是否简便易行，尤其是制剂新技术的应用；

3、溶解性差的药物粒径对溶出度的影响；

4、采用制剂新技术减小药物粒径对药物体内生物利用度的影响；

根据以上因素筛选确定辅料；最后确定的制备方法解决的关键问题：

（1）采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术等制剂新技术减小药物粒径使其达到纳米或微米级，提高药物在体外的溶出度以及提高药物在体内的生物利用度。

（2）在重点筛选了药物粉碎的方法和考察了药物粉碎的粒度基础上，选用药用常用辅料作为稀释剂，最后确定了本发明采用纳米技术、微粉化技术优选的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪复方胶囊剂的制备方法：将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别用气流粉碎机或球磨机粉碎至粒径为100nm~60μm的粉末。取处方量的缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平苯磺酸盐粉末（或与药用辅料）混合均匀，装入胶囊，即得。

（3）在重点筛选药物溶剂和固体分散体载体的基础上，最后确定了本发明采用固体分散技术的另一优选缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的复方胶囊剂的制备方法如下： 将缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平溶解于无水乙醇中，将适量甘露醇溶解于水，加热甘露醇水溶液至约75℃，在搅拌下将其加入到上述有机溶液中，将所得溶液置于约75℃条件下，经喷雾干燥机喷雾干燥，最终制得干燥缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平的固体分散体粉末，混合均匀，装入胶囊，即得。

本发明一个优选的治疗高血压复方胶囊剂的制备方法如下：

采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别或组合制备成微粉或者固体分散体，混合后将混合物料制成颗粒后，制成胶囊剂。

本发明另一个优选的治疗高血压复方胶囊剂的制备方法如下：

采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪制备成微粉末或者是固体分散体粉末，将它们与药学上可接受的添加剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂等混匀，通过干法或者湿法制粒技术制备成适当大小的颗粒；将颗粒按比例混合，加入适量助流剂，混合均匀，填装胶囊成胶囊剂。

本发明再一个优选的治疗高血压复方胶囊剂的制备方法如下：

采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别或组合制备成微粉末或者固体分散体，混合后直接制成胶囊剂。

本发明再一个优选的治疗高血压复方胶囊剂的制备方法如下：

采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪制备成微粉末或者是固体分散体粉末，再与药学上可接受的添加剂选自稀释剂、助流剂组合，混合均匀，制成胶囊剂。

本发明公开的用于治疗高血压复方胶囊剂的制备方法与现有制剂制备方法的区别在于：

（1）现有专利的制备方法均为采用普通片剂的制备方法制备片剂（单层片剂或者多层片剂），或采用普通片剂的制备方法分别制备成含三种不同药物的片剂后再装胶囊。因此，均没有解决现有产品氨氯地平苯磺酸盐、氢氯噻嗪口服生物利用度较低，尤其是缬沙坦口服生物利用度很低的问题。

（2）本发明采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术等制剂新技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。即区别在于：

①本发明为真正意义上的胶囊剂；处方合理（无碱性润滑剂硬脂酸镁，不会与苯磺酸氨氯地平反应从而影响其稳定性和溶出度测定结果）工艺简单可行；而现有专利是片剂或片剂胶囊，处方不合理（处方中为压片加入的碱性润滑剂硬脂酸镁会与苯磺酸氨氯地平反应从而影响其稳定性和溶出度测定结果），工艺繁琐，复杂。

②本发明采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术等制剂新技术制备胶囊内容物进而制备胶囊，现有专利的制备方法均为采用普通片剂的制备方法制备片剂或制成片剂后再装胶囊。

③本发明解决了氨氯地平苯磺酸盐、氢氯噻嗪、缬沙坦口服生物利用度低问题。现有专利均没有解决现有产品氨氯地平苯磺酸盐、氢氯噻嗪口服生物利用度较低，尤其是缬沙坦口服生物利用度很低的问题。

附图说明：

图 1为比格犬口服市售片剂和处方4自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊的平均血药浓度时间曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。本发明所用到的各种原料、制剂均有市售。

 

实施例1

使用下面处方1中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方1

缬沙坦               160g

氢氯噻嗪             12.5g  

氨氯地平苯磺酸盐     5g（氨氯地平计）

 

                    1000粒胶囊

将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别用粉碎机（如：气流粉碎机）或球磨机粉碎至粒径为100nm~60μm大小的粉末。取处方量的缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平苯磺酸盐粉末混合均匀，装入胶囊，即得。

实施例2

使用下面处方2中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方2

缬沙坦                160g

氢氯噻嗪             12.5 g  

氨氯地平苯磺酸盐     5g（氨氯地平计）

微晶纤维素            10g

胶体二氧化硅           3g  

                    

1000粒胶囊

将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别用粉碎机（如：气流粉碎机）或球磨机粉碎至粒径为100nm~60μm的粉末。取处方量的缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平苯磺酸盐粉末与辅料混合均匀。装入胶囊，即得。

 

实施例3

使用下面处方3中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方3

缬沙坦               160 g

氢氯噻嗪             12.5 g  

氨氯地平苯磺酸盐     5g（氨氯地平计）

10%淀粉浆            适量

交联聚维酮            40g

                     

1000粒胶囊

将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别用粉碎机（如：气流粉碎机）或球磨机粉碎至粒径为100nm~60μm的粉末。取处方量的缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平苯磺酸盐粉末与辅料混合均匀，经湿法制粒，得干燥颗粒后。装入胶囊得胶囊剂。

实施例4

使用下面处方4中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方4

缬沙坦                160g

氢氯噻嗪             12.5g  

氨氯地平苯磺酸盐     5g（氨氯地平计）

微晶纤维素             30g

交联聚维酮             20g

                    

1000粒胶囊

将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪分别用粉碎机（如：气流粉碎机）或球磨机粉碎至粒径为100nm~125μm的粉末。取处方量的缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平苯磺酸盐粉末与辅料混合均匀，经干法制粒制成颗粒后，装入胶囊得胶囊剂。

实施例5

使用下面处方5中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方5

缬沙坦                        160g

氢氯噻嗪                     12.5 g  

氨氯地平苯磺酸盐            5g（氨氯地平计）

甘露醇                          50g

微晶纤维素                    20g

交联聚维酮                     5g

 

                    1000粒胶囊

将缬沙坦溶解在1200ml无水乙醇中，在搅拌下将 50g甘露醇溶解于500ml的水，加热甘露醇水溶液至75℃，然后在搅拌下，将其加入到上述有机溶液中，将所得溶液置于不低于75℃条件下，用喷雾干燥机喷雾干燥，最终制得干燥缬沙坦固体分散体粉末。

将处方量的氨氯地平和氢氯噻嗪分别用粉碎机（如：气流粉碎机）或球磨机粉碎至粒径为100nm~60μm的粉末，与缬沙坦固体分散体粉末、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，经干法制粒机制得干颗粒，装入胶囊成胶囊剂。

实施例6

使用下面处方6中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方6

缬沙坦                    160 g

氢氯噻嗪                  12.5 g  

氨氯地平苯磺酸盐     5g（氨氯地平计）

微晶纤维素              100 g

5%淀粉浆                适量

                    

1000粒胶囊

将缬沙坦、氢氯噻嗪溶解在800ml乙醇中，在搅拌下将未将纤维素混悬于600ml 75℃水中，在搅拌下，将其与上述有机溶液混合，将所得溶液置于不低于75℃条件下，用喷雾干燥机喷雾干燥，最终制得干燥缬沙坦、氢氯噻嗪固体分散体粉末。

将缬沙坦、氢氯噻嗪固体分散体粉末与处方量的氨氯地平苯磺酸盐超微粉、微晶纤维素混合均匀，置高速搅拌造粒机中，以5%淀粉浆为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒，得到的干颗粒，装入胶囊，即得。

实施例7

使用下面处方7中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂。

处方7

缬沙坦                       160 g

氢氯噻嗪                    12.5 g  

氨氯地平苯磺酸盐          5g（氨氯地平计）

甘露醇                         50 g

胶体二氧化硅                 3 g  

 

                    1000粒胶囊

将缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平溶解在1200ml无水乙醇中，在搅拌下将 50g甘露醇溶解于500ml的水，加热甘露醇水溶液至75℃，然后在搅拌下，将其加入到上述有机溶液中，将所得溶液置于不低于75℃条件下，用喷雾干燥机喷雾干燥，最终制得干燥缬沙坦、氢氯噻嗪和氨氯地平的固体分散体颗粒，固体分散体颗粒与胶体二氧化硅混合均匀，装入胶囊，即得。

以下表 1 处方1~7为自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊（制备方法见实施例1~7）与市售复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平片剂中缬沙坦的溶出数据的比较（n=6），溶出度测定法采用如下方法进行（为便于比较，市售复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平片剂溶出度测定也用与测定自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊溶出度测定法相同的中国药典2010 年版二部附录Ⅹ C 第一法即篮法进行）。

溶出度测定方法：

取本品，照溶出度测定法（中国药典2010 年版二部附录Ⅹ C 第一法）（篮法），以磷酸盐缓冲液（pH 6.8）1000ml 为溶出介质，转速为每分钟100 转，依法操作，经30 分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取苯磺酸氨氯地平对照品6.93mg，缬沙坦对照品160mg 和氢氯噻嗪对照品12.5mg，置100ml 量瓶中，加乙腈10ml 超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，按外标法以峰面积分别计算每粒的溶出量。氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪的限度均为标示量的80%，应符合规定。

含量测定方法：

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-磷酸(10:90:0.05) 为流动相A，乙腈-水-磷酸(90:10:0.05) 为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min；检测波长为225nm。量取有关物质项下的系统适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，氢氯噻嗪峰与杂质Ⅰ峰的分离度应大于3.0。

时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
			0	90	10
20	20	80
			22	90	10
30	90	10

测定法：取装量差异项下的内容物，混匀，研细，精密称取适量（约相当于缬沙坦160mg），置100ml量瓶中，加50%乙腈适量，超声15 分钟使氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪溶解，用50%乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml 量瓶中，用50%乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取苯磺酸氨氯地平、缬沙坦与氢氯噻嗪对照品适量，精密称定，加50%乙腈溶解并定量稀释制成每1ml 约含氨氯地平5μg，缬沙坦160μg 和氢氯噻嗪12.5μg 的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

结论：

（1）上述各种制备方法均可获得理想的胶囊制剂产品。

（2）工艺中制粒（干法或湿法制粒）会使流动性增加（便于灌装胶囊，减少装量差异），内容物体积变小（可用更小号的胶囊灌装，便于患者吞服）。

（3）用于测定市售复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平片剂和自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊的溶出度测定法和含量测定方法来源国家药典委员会网站公布的方法，经过方法学研究，上述方法切实可行。

     表 1 处方1~7为自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊与市售复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平片剂中缬沙坦的溶出数据的比较（n=6）

 

表2 处方4的自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊与市售复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平片剂中缬沙坦的平均血药浓度（n=3）

结论：

（1）相同条件下，自制胶囊比市售制剂平均血药浓度高（约近1倍）；

（2）相同条件下，自制胶囊比市售制剂AUC大得多；

（3）相同条件下，比格犬口服自制复方缬沙坦、氢氯噻嗪、氨氯地平胶囊和市售片剂，前者的缬沙坦口服生物利用度更高。

Claims (8)

1. 一种用于治疗高血压复方胶囊剂的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行：

（1）采用纳米技术、微粉化技术或固体分散技术制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂；其中缬沙坦为50~700 mg，氨氯地平为2.0~25mg，氢氯噻嗪5.0~60mg；

（2）采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；

（3）采用的固体分散技术是将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪和至少一种药用辅料制成固体分散体，固体分散体是将药物与辅料通过喷雾干燥法或研磨法获得，药物以纳米或微米状态分散在辅料中；

（4）将上述制备的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪微粉或固体分散体物料可以单独或与药学可接受的辅料混合后装入胶囊或通过制剂技术制成颗粒后装入胶囊。

2.权利要求1所述的制备方法，采用的纳米技术、微粉化技术是指借助气流粉碎或研磨将缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪制成平均粒径100nm~60μm的纳米或微米粉末；气流粉碎所使用设备主要指气流粉碎机或称流能磨，研磨所使用设备主要指球磨机等。

3.权利要求1所述的制备方法，其中固体分散技术中可以选用以下水溶性药用辅料中的一种或几种：为甘露醇、山梨糖醇、乳糖等糖醇类；或选自平均分子量为1000—10000的聚乙二醇；或选自聚维酮等水溶性聚合物类，泊洛沙姆等表面活性剂；固体分散技术中也可以选用以下水不溶性药用辅料中的一种或几种：微晶纤维素、羟丙基纤维素等纤维素，磷酸二钙、磷酸钙等无机盐类，淀粉、预胶化淀粉等淀粉类。

4.权利要求1所述的通过喷雾干燥法制备固体分散体方法，其步骤为：

(a) 制备含缬沙坦和/或氨氯地平和/或氢氯噻嗪的溶液或微粉混悬液，并含有至少一种水溶性辅料或水不溶性辅料；

(b) 通过喷雾干燥将步骤（a）所述溶液制得含缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种、两种或三种药物的粉末或颗粒状固体分散体。

5.权利要求4所述的制备方法，其特征是，步骤(a) 所制备的溶液或混悬液是将缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种完全溶解或混悬于适宜溶剂中，再将其与含有至少一种辅料的溶液混合。

6.权利要求5所述的制备方法，所述溶液制备方法为：将10重量份的缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种溶解或混悬于8重量份以上的溶剂中，将其与含有0.5重量份以上的至少一种辅料（水溶性或水不溶性辅料）的水或有机溶液或混悬液混合.将上述溶液或混悬液经喷雾干燥即得。

7.权利要求4~6所述的制备方法，所述溶剂为水、或有机溶剂：乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃等以上任一种或几种的混合溶剂。

8.权利要求1所述的通过研磨法制备固体分散体方法，其步骤为：将10重量份的缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪中的任一种或几种与3重量份以上的至少一种辅料（水溶性或水不溶性辅料）混合均匀，经球磨机研磨至理想程度制成固体分散体，即得。

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