CN110638770A - 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种他达拉非片剂的制备方法。该方法通过将他达拉非原料与部分亲水性稀释剂混合进行微粉化，微粉化后的微粉化组合物粉末不会出现聚团，保持较好的流动性，便于后续加工，因此节省时间，缩短片剂制备的整体工序耗时，尤其适合工业化大规模生产。包含所述微粉化组合物制得的他达拉非片剂具有较佳的溶出度，与原研药片溶出性能基本一致；配方和工艺的相结合，制备得到的他达拉非片剂同时具有总杂质、单杂含量变化小的优点。

Description

他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地，涉及一种他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂。

背景技术

他达拉非(Tadalafil)是一种可逆的、选择性PDE5抑制剂，由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍(ED)，2003年11月23日经FDA批准上市，化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构如下：

他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙酮的固体，具有低水溶性的化合物具有低溶解速度和低生物利用度，BCS分类为II类或IV类，为难溶性药物。

美国专利US6841167公开他达拉非在25℃时在水中的溶解度为2ug/ml，所以其具有较低的溶解速度及较低的生物利用度。FDA的“Orange Book”中登记了产品的美国专利US6821975，该专利涉及他达拉非的“游离型药物微粒形式”，具体为“其中至少90％的微粒粒度小于约40微米的粒度”，优选至少90％的微粒粒度小于10微米。

国际专利申请WO 01/08686公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以“游离药物”型含有他达拉非的药物制剂。

CN104188912B专利中公告开了他达拉非固体分散体的制备方法，其固体分散体是由他达拉非和载体材料(聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、泊洛沙姆中的一种或两种)组成，超声溶解于无水乙醇中，其无水乙醇减压旋转蒸发后，真空干燥，粉碎过筛后再与填充剂，崩解剂，润滑剂制成片剂。

为了提高片剂中他达拉非的溶出度，从而提高药效是本领域技术人员的研究热点。常见的就是尽可能地把他达拉非粉碎，使其以小尺寸的微粒存在于片剂中来提高溶出度，例如，CN107303284A中，公开了将他达拉非与表面活性剂混合，再进行微粉化的工艺，其公开这种加工方式得到的他达拉非片剂溶出性及生物利用度得到改善，并且缩短了片剂的制备工艺。然而，他达拉非在粉碎过程中随着颗粒度变小，颗粒所带的电荷、水份、范德华力等表面能越大，流动性迅速变差，导致出现聚团现象造成加料不顺畅，这种现象在大规模的工业化生产中尤其明显，即使是CN107303284A使用他达拉非与表面活性剂预混合也无法克服该问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种他达拉非片剂的制备方法。该制备方法能大大减少微粉化后发生的聚团的发生，特别适合工业化大规模生产。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

他达拉非片剂的制备方法，包括微粉化、辅料预处理、预混合、制粒、整粒、干燥、总混、压片步骤，所述微粉化为将他达拉非原料与部分亲水性稀释剂混合后，过筛，进行气流粉碎处理，得到含他达拉非的微粉化组合物；

所述他达拉非原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1～1:5。

稀释剂是制备片剂过程中的常用助剂，通常在制粒的步骤加入。而发明人通过大量试验总结分析发现，用适量的亲水性稀释剂与他达拉非原料混合，能有显著改善他达拉非原料微粉化后出现的聚团现象，因此在微粉化过程中，能获得粒度更细的颗粒并保障后续优良的应用。

优选地，所述他达拉非原料与部分亲水性稀释剂的质量比优选为1:1～1:3。

优选地，所述部分亲水性稀释剂优选为乳糖和/或微晶纤维素。

优选地，所述气流粉碎处理的条件为：进料气压0.4～0.8MPa，粉碎气压0.2～0.6Mpa。在这种条件下，能更容易地达到本发明所述粒度。

优选地，所述气流粉碎处理的次数为1次。

所用的他达拉非原料，其粒径分布一般在为：D10＝6～10um，D50＝35～45um，D90＝80～100um。

一般地，微粉化处理的颗粒，已经达到足够小的尺寸，优选地，本发明中，所述含他达拉非的微粉化组合物中，微粒的粒度优选为D90≤10um、D50≤4um、D10≤2um。

优选地，所述过筛为过60目筛。

优选地，所述辅料预处理为将粘合剂溶解，并加入表面活性剂，搅拌至溶清，得到混合溶液。

更具体地，所述辅料预处理可以按照如下进行：将粘合剂加入热的纯化水，搅拌溶解，然后加入表面活性剂，搅拌均匀后，再加入常温纯化水，搅拌至溶清。

优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素，表面活性剂为十二烷基硫酸钠。

优选地，所述预混合为将余下量亲水性稀释剂、含他达拉非的微粉化组合物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到预混合物。

优选地，所述预混合在制粒机中进行。预混合的条件优选为在搅拌转速为2～5rps下，混合3～6min。

优选地，所述制粒为往预混合得到的混合物中喷雾加入预处理后的辅料(即所述混合溶剂)，进行湿法制粒。

优选地，所述预处理后的辅料加入时，控制搅拌转速为2～5rps，切刀转速为8～12rps。

湿法制粒形成的软材，会进行过筛整粒，优选采用直径为1.0mm的筛进行整粒。

整粒后的颗粒的干燥，优选在流化床中进行。干燥的条件优选为进风温度50～70℃，进行80～100m³/h，干燥至LOD≤3.0％。

在获得干燥的颗粒后，会将颗粒与润滑剂进行总混，为压片进行准备。

所述润滑剂可以是硬脂酸镁。

优选地，压片过程根据颗粒含量计算应压片重，硬度控制在40～90N。

优选地，压片后还包括包衣步骤，包衣增重质量控制在2～5％。

优选地，所述制备方法每次制备的片数为0.1～100万片。优选为，所述制备方法每次制备的片数为10～50万片。

基于本发明所述制备方法，本发明提供一种优选的他达拉非片剂，由如下按重量百分比计算的组分组成：

所述他达拉非片剂中稀释剂总量占他达拉非片剂总重量的80.62％。

稀释剂在所述他达拉非片剂中，包括两种原始形态，一种是与他达拉非形成的微粉组合物，另一种是在制备片剂的过程中，作为常规助剂加入的稀释剂。

最优选地，上述粘合剂为羟丙基纤维素，表面活性剂为十二烷基硫酸钠，润滑剂为硬脂酸镁。

本发明制备方法制备得到的他达拉非片剂，具有较好的溶解度，其溶解性能与对照品

基本一致。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明通过对现有工艺的改变，减少了微粉化后他达拉非的聚团现象，使获得的含他达拉非的微粉化组合物具有良好的流动性。由于微粉化后的他达拉非具有良好的流动性，便于加工，因此节省时间，缩短片剂制备的整体工序耗时，尤其适合工业化大规模生产。

基于本发明的新工艺，本发明还提供了一个更佳的他达拉非片剂配方，该配方制备得到的他达拉非片剂具有更好的溶出度，配方和工艺的相结合，使制备得到的他达拉非片剂的具有总杂质、单杂含量变化小的优点。

附图说明

图1：实施例1微粉化组合物的外观情况；

图2：实施例2微粉化组合物的外观情况；

图3：实施例3微粉化组合物的外观情况；

图4：实施例4微粉化组合物的外观情况；

图5：对比例1微粉化组合物的外观情况；

图6：对比例2微粉化组合物的外观情况；

图7：对比例3微粉化组合物的外观情况；

图8：实施例1微粉化组合物粒径分布图；

图9：实施例2微粉化组合物粒径分布图；

图10：实施例3微粉化组合物粒径分布图；

图11：实施例4微粉化组合物粒径分布图；

图12：实施例5微粉化组合物粒径分布图；

图13：实施例6微粉化组合物粒径分布图；

图14：对比例1微粉化组合物粒径分布图；

图15：对比例2微粉化组合物粒径分布图；

图16：对比例3微粉化组合物粒径分布图。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本发明的范围；若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例中，微粉化过程后的含他达拉非的微粉化组合物的聚团情况通过目测检测。

他达拉非片剂溶出度按照如下方法检测：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作；在10分钟与30分钟时，取溶液5ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密移取含量测定项下对照品溶液3ml置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(50:50)为流动相，检测波长为225nm，柱温40℃。精密量取对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，拖尾因子不大于1.5。精密量取供试品溶液与对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。在10分钟与30分钟时的溶出量应分别相应为不得少于标示量的40％与不得少于标示量的80％，应符合规定。

实施例1

依照表1的处方制备1000片他达拉非片。

表1(1000单片用量及成分占比，各成分的计量单位为克)

成分	用量(g)	成分占比(％))
			他达拉非	20	5.37
乳糖	180	48.37
			微晶纤维素	120	32.25
低取代羟丙纤维素	10	2.69
			羟丙纤维素	10	2.69
交联羧甲基纤维素钠	15	4.03
			十二烷基硫酸钠	1.5	0.40
硬脂酸镁	3.6	0.97
			胃溶型薄膜包衣预混剂	12	3.22

制备工艺如下：

微粉化：

他达拉非、乳糖按照质量比1:3混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.4MPa，粉碎气压0.2MPa，采用马尔文粒径检测仪对含他达拉非的微粉化组合物进行检测。

辅料预处理：

先将羟丙纤维素加入热纯化水，搅拌均匀，加入十二烷基硫酸钠，搅拌均匀后再加入常温纯化水，搅拌至溶清，得到混合溶液，待用。

预混合、制粒、整粒、干燥：

将他达拉非的微粉化组合物、微晶纤维素、剩余的乳糖、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，搅拌转速3rps，混合5min，混合均匀。喷雾加入上述的羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠混合溶液，搅拌转速3rps，切刀转速10rps，制软材，控制气压0.3MPa，喷完继续搅拌3min。将软材过筛整粒，用直径1.0mm筛整粒，之后将湿颗粒进行干燥，控制进风温度60℃，100m³/h，干燥至LOD≤3.0％。

总混、压片：

将干颗粒过24目筛，将颗粒、硬脂酸镁加入混合机中，转速10rpm，混合8min。根据颗粒含量计算应压片重，硬度70N，压片，得到素片。

包衣：

将素片包衣，包衣增重控制2～5％。

实施例2

处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，他达拉非、乳糖按照质量比1:1混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.6MPa，粉碎气压0.4MPa，采用马尔文粒径检测仪对他达拉非与可溶性乳糖的混合物进行检测。

实施例3

处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，他达拉非、乳糖按照质量比1:5混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.6MPa，粉碎气压0.4MPa，采用马尔文粒径检测仪对他达拉非与可溶性乳糖的混合物进行检测。

实施例4

处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，他达拉非、微晶纤维素按照质量比1:3混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成含他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.4MPa，粉碎气压0.2MPa，采用马尔文粒径检测仪对他达拉非与可溶性乳糖的混合物进行检测。

实施例5

处方与实施例1相同，区别在于，微粉化过程中，他达拉非、乳糖和微晶纤维素的混合物按照质量比1:3混合过60目筛，其中乳糖和微晶纤维素是按照1:2质量比混合的，经气流粉碎处理1次，形成含他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。

气流粉碎的条件为：进料气压0.4MPa，粉碎气压0.2MPa，采用马尔文粒径检测仪对他达拉非与可溶性乳糖的混合物进行检测。

实施例6

依照表2的处方制备20万片的他达拉非片，制备方法步骤及参数与实施例1相同。

表2(20万片用量，各成分的计量单位为千克)

成分	用量(Kg)	成分占比(％)
			他达拉非	4	5.37
乳糖	36	48.37
			微晶纤维素	24	32.25
低取代羟丙纤维素	2	2.69
			羟丙纤维素	2	2.69
交联羧甲基纤维素钠	3	4.03
			十二烷基硫酸钠	0.3	0.40
硬脂酸镁	0.72	0.97
			胃溶型薄膜包衣预混剂	2.4	3.22

对比例1

处方与实施例1的相同，不同之处在于，他达拉非原料的微粉化过程中，不加入乳糖，而是直接将他达拉非原料药过60目筛，经气流粉碎处理1次。气流粉碎的条件为：进料气压0.4MPa，粉碎气压0.2MPa，采用马尔文粒径检测仪对微粉化后的他达拉非进行检测。其他步骤都相同。

观察发现微粉化后的他达拉非流动性较差，微粉化后的他达拉非有聚团现象，造成加料不顺畅的问题。

对比例2

制备工艺相同，不同之处在于，处方中用淀粉替代乳糖，微粉化过程中，也是用淀粉替代乳糖，他达拉非与淀粉的质量比为1:3混合过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。采用马尔文粒径检测仪对他达拉非与淀粉的混合物进行检测。其余步骤与实施例1相同。

对比例3

处方与实施例1的相同，不同之处在于，微粉化过程中，参考CN107303284A的做法，将他达拉非、全部的十二烷基硫酸钠混合并过60目筛，经气流粉碎处理1次，形成他达拉非的微粉化组合物，观察粉碎后获得的含他达拉非的微粉化组合物外观，并对聚团情况进行记录。气流粉碎的条件为：进料气压0.4MPa，粉碎气压0.2MPa，采用马尔文粒径检测仪对他达拉非与十二烷基硫酸钠的混合物进行检测。其余步骤与实施例1相同。

对比例4

处方与实施例1的相同，不同之处在于，辅料预处理步骤，仅仅是将十二烷基硫酸钠配置成溶液，羟丙纤维素与其他成分在总混过程中一并加入体系，其余步骤与实施例1相同。

实施例1、2、3、4、5、6与对比例1～3的含他达拉非的微粉化组合物粒径和聚团现象如表3所示。

表3实施例1～6与对比例1～3

他达拉非原料药的粒径分布为：D10＝6.69微米，D50＝39.3微米，D90＝86.0微米。

为了排除对比例1～3因颗粒较大导致流动性和团聚的问题，对对比例1-3含他达拉非的微粉化组合物进行第二次气流粉碎，其含他达拉非的微粉化组合物粒径和聚团现象如表4所示。

从上述可以看出：他达拉非与乳糖或微晶纤维素或乳糖与微晶纤维素的混合物一起进行微粉化，得到的微粉化组合物的粒度尺寸较小，达到D90≤10um、D50≤4um、D10≤2um，微粒在微粉化后，没有聚团现象，流动性好。不加入乳糖(对比例1)、以其他填充剂(淀粉)代替乳糖(对比例2)、以表面活性剂代替乳糖(对比例3)、二次粉粹后得到的微粒，虽对比例1的微例尺寸与与实施例接近，但是微粉化后明显出现聚团现象；对比例2、3的微粒在D90、D50上面都存在差异，同时还出现聚团现象；从图5～图7中，可见明显的聚成小团，不像图1～4的微粒分散)，流动性差，影响加工。其实施例1～6、对比例1～3的粒径分布图见图8-图13。

制备得到的他达拉非片剂的溶出度及杂质含量见表4和表5。

表4实施例、对照例与对比例累积溶出

从上述可以看出，实施例1～6与对照例(原研片剂)的溶出轨迹相似，30分钟累积溶出达到95以上，对比例1～4不同时间点的溶出度都低于对照例接近10个点，其溶出与对照例(原研片剂)不一致。

表4有关物质与含量检测数据

从表3、4中可以看出，实施例所制备的他达拉非片，具有总杂质＜0.05％、单杂含量＜0.05％，溶出度好的优点。

Claims (10)

1.他达拉非片剂的制备方法，包括微粉化、辅料预处理、预混合、制粒、整粒、干燥、总混、压片步骤，其特征在于，所述微粉化为将他达拉非原料与部分亲水性稀释剂混合后，过筛，进行气流粉碎处理，得到含他达拉非的微粉化组合物，完成微粉化步骤；

所述他达拉非原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1～1:5。

2.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，其中，所述他达拉非原料与部分亲水性稀释剂的质量比为1:1～1:3。

3.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述气流粉碎处理的条件为：进料气压0.4～0.8MPa，粉碎气压0.2～0.6Mpa。

4.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述部分亲水性稀释剂为乳糖和/或微晶纤维素。

5.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述含他达拉非的微粉化组合物中，微粒的粒度为D90≤10um、D50≤4um、D10≤2um。

6.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述辅料预处理为将粘合剂溶解，并加入表面活性剂，搅拌至溶清，得到混合溶液。

7.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述预混合为将余下量亲水性稀释剂、含他达拉非的微粉化组合物、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得到预混合物。

8.根据权利要求1所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述制粒为往预混合得到的混合物中喷雾加入预处理后的辅料，进行湿法制粒。

9.根据权利要求8所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，所述预处理后的辅料加入时，控制搅拌转速为2～5rps，切刀转速为8～12rps。

10.一种权利要求1至9任一项所述制备方法制备得到的他达拉非片剂，其特征在于，其由如下按重量百分比计算的组分组成：：

余量的稀释剂；

所述他达拉非片剂中稀释剂总量占他达拉非片剂总重量的80.62％。

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