DE60010089T2

DE60010089T2 - Beta-carbolin arzneistoffprodukte

Info

Publication number: DE60010089T2
Application number: DE60010089T
Authority: DE
Inventors: R. Neil ANDERSON; J. Kerry HARTAUER; A. Martha KRAL; A. Gregory STEPHENSON
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2020-08-02
Also published as: AR033953A1; IL147642A0; WO2001008688A2; AU773666B2; CA2380087A1; CZ2002387A3; NO20020531L; HK1044278B; JP4456788B2; EA004302B1; HRP20020091B1; CZ300151B6; MY125428A; EA200200119A1; PL199469B1; HK1044278A1; ES2220506T3; CA2380087C; CN1377270A; UA71629C2

Description

Diese Anmeldung nimmt die vorläufige Patentanmeldung Serial No. 60/147,048, eingereicht am 3. August 1999, in Anspruch
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete der pharmazeutischen und organischen Chemie und eine β-Carbolin-Verbindung, die zur Behandlung verschiedener medizinischer Indikationen nützlich ist, bei denen die Hemmung von cGMP-spezifischer Phosphodiesterase Typ 5 (PDES) gewünscht ist. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine freie Arzneistoffform von β-Carbolin-Teilchen in einem Größenbereich zur Verfügung, der gleichförmige Formulierung stabiler pharmazeutischer Zusammensetzungen ermöglicht, insbesondere Zusammensetzungen, die gewünschte Bioverfügbarkeitseigenschaften bereitstellen, die bisher im Stand der Technik nicht bereitgestellt worden sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die biochemischen, physiologischen und klinischen Wirkungen von Inhibitoren der cyclischen Guanosin-3',5'-monophosphat-spezifischen Phosphodiesterase (cGMPspezifischen PDE) legt ihre Nützlichkeit bei einer Vielzahl von Erkrankungen nahe, bei denen die Modulation der Glattmuskel-, Nieren-, hämostatischen, Entzündungs- und/oder endokrinen Funktion gewünscht ist. cGMP-spezifische Phosphodiesterase Typ 5 (PDES) ist das wichtigste cGMP-hydrolysierende Enzym in Gefäßglattmuskeln und seine Expression im Corpus cavernosum des Penis ist berichtet worden (Taher et al., J. Urol., 149: 285A (1993)). Somit ist PDES ein attraktiver Zielstoff bei der Behandlung sexueller Funktionsstörung (Murray, DN&P 6(3): 150–156 (1993)).
Daugan U.S.-Patent Nr. 5,859,006 offenbart eine Klasse von β-Carbolin-Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die β-Carboline enthalten, die nützlich sind bei der Behandlung von Zuständen, bei denen die Hemmung von PDES gewünscht ist. PCT-Veröffentlichung WO 97/03675 offenbart die Verwendung dieser Klasse von β-Carbolin-Verbindungen bei der Behandlung sexueller Funktionsstörung.
Die schlechte Löslichkeit vieler β-Carbolin-Verbindungen, die als PDES-Inhibitoren nützlich sind, hat zur Entwicklung von Copräzipitat-Zubereitungen geführt, wie offenbart in PCT-Veröffentlichung WO 96/38131 und Butler U.S.-Patent Nr. 5,985,326 . Kurz gesagt wurden Copräzipitate eines β-Carbolins mit z. B. polymerem Hydroxypropylmethylcellulosephthalat hergestellt, vermahlen, mit Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten für orale Verabreichung verpreßt. Studien zeigten jedoch, daß Schwierigkeiten auftauchten bei der Herstellung genau reproduzierbarer Chargen von Copräzipitat-Produkt, was die Verwendung von Copräzipitaten weniger als ideal in pharmazeutischen Formulierungen macht.
Zusätzlich zeigten klinische Studien, die die Verabreichung von Copräzipitat-Tabletten betrafen, vorläufig, daß die maximale Blutkonzentration der β-Carbolin-Verbindung nach 3 bis 4 Stunden erreicht wird, wobei die durchschnittliche Zeit für das Einsetzen der therapeutischen Wirkung noch nicht genau bestimmt ist. Bei der Behandlung sexueller Funktionsstörung, wie etwa der erektilen Funktionsstörung des Mannes oder der sexuellen Erregungsstörung der Frau, ist jedoch häufig ein schnelleres Erreichen maximaler Blutkonzentration, zusammen mit einer höheren Aussicht auf schnelles Einsetzen der therapeutischen Wirkung, von Personen erwünscht, die schnellere und/oder weniger verlängerte Wirkungen wünschen. Demgemäß besteht nach wie vor ein Bedürfnis im Stand der Technik nach oral verabreichbaren β-Carbolin-Verbindungen und β-Carbolin enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Fähigkeit besitzen, eine therapeutische Wirkung innerhalb eines wünschenswerten, oder zumindest akzeptablen, Zeitrahmens bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt teilchenförmige Zubereitungen einer freien Arzneistoffform einer β-Carbolin-Verbindung mit spezifischen und definierten Teilchengrößeneigenschaften bereit. Die definierte Teilchengröße erlaubt eine gleichförmige Formulierung stabiler pharmazeutischer Zusammensetzungen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die ein schnelles Erreichen maximaler Blutkonzentration von PDES-Inhibitor und/oder ein schnelles Einsetzen einer therapeutischen PDES-hemmenden Wirkung zeigen.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung mit der Formel (I)
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben bereit, wobei die Verbindung ein freier Arzneistoff in Teilchenform ist und wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen und vorzugsweise weniger als 30 Mikron. Bei hoch bevorzugten Teilchenformen der β-Carbolin-Verbindung (I) haben wenigstens 90% der Teilchen eine Größe von weniger als 25 Mikron. Die bevorzugtesten Formen der freien Verbindung (I) sind diejenigen, bei denen 90% der Teilchen eine Größe von weniger als 10 Mikron haben.
Die vorliegende Erfindung stellt daher eine freie Form einer β-Carbolin-Verbindung, und Zusammensetzungen, die die β-Carbolin-Verbindung enthalten, bereit, die verwendet werden kann in einer wirksamen Therapie von Zuständen, bei denen die Hemmung von PDES einen Vorteil bietet. Die freie Form der β-Carbolin-Verbindung (I) hat eine solche Teilchengröße, daß das Einsetzen günstiger Wirkungen der PDES-Hemmung in einer relativ kurzen Zeit nach der oralen Verabreichung gezeigt wird.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine teilchenförmige freie Arzneistoffform einer Verbindung mit einer Formel
und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate derselben bereit, in der die Verbindung als feste Teilchen vorliegt, die nicht innig in einem polymeren Copräzipitat eingebettet sind, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusanmensetzungen, die die teilchenförmige Verbindung (I) und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe umfassen. Die Erfindung stellt weiter die Verwendung von Verbindung (I) und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung sexueller Funktionsstörung, z. B. erektiler Funktionsstörung des Mannes und sexueller Erregungsstörung der Frau, bereit.
Alternativ ausgedrückt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der oben beschriebenen Teilchenformen von Verbindung (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung sexueller Funktionsstörung bereit. Spezifische Zustände, die mit der Verbindung und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen erektile Funktionsstörung des Mannes und sexuelle Funktionsstörung der Frau, z. B. Erregungsstörung der Frau, auch bekannt als sexuelle Erregungsstörung der Frau, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Demgemäß ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine teilchenförmige freie Arzneistoffform einer Verbindung (I), und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate derselben, bereitzustellen, die Teilchen der Verbindung umfassen, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusanmensetzung bereitzustellen, die Teilchen der teilchenförmigen freie Arzneistoffform von Verbindung (I) mit einem d90 von weniger als 40 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe umfassen, und ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitzustellen, die die teilchenförmige freie Arzneistoffform einer Verbindung (I) umfasst, zur Herstellung eines Arzneistoffes zur Behandlung sexueller Funktionsstörung bei Patienten, die dieser bedürfen, welches das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung an einen Patienten, der dieser bedarf, umfasst, die Teilchen der teilchenförmigen freien Arzneistoffform von Verbindung (I) mit einem d90 von weniger als 40 und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe umfasst. Die sexuelle Funktionsstörung kann z. B. erektile Funktionsstörung des Mannes oder Erregungsstörung der Frau sein.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche umfasst: (a) eine freie Arzneistoffform von Verbindung (I), und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate derselben, und (b) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe, wobei die Zusammensetzung eine C_max von 180 bis 280 Mikrogramm/Liter oder eine AUC (0–24) von 2280 bis 3560 Mikrogramm·Stunde/Liter, gemessen unter Verwendung einer 10-Milligramm-Dosis der Verbindung, zeigt. Die Verbindung kann ein Feststoff, eine Suspension oder eine Lösung sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche umfasst: a) Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben und b) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe, wobei die Zusammensetzung eine C_max von 180 bis 280 Mikrogramm/Liter und eine AUC (0–24) von 2280 bis 3560 Mikrogramm·Stunde/Liter, gemessen unter Verwendung einer 10-Milligramm-Dosis der Verbindung, zeigt. Die Verbindung kann ein Feststoff oder eine Suspension sein.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche umfasst: (a) eine freie Arzneistoffform von Verbindung (I), und pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten derselben, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron besitzen, und (b) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe, und bioäquivalente Zusammensetzungen davon. Die Zusammensetzung kann ein Feststoff oder eine Suspension sein.
Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung deutlich werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 enthält Diagramme der % gelöste Verbindung (I) gegen die Zeit und veranschaulicht die in-vitro-Lösungseigenschaften von Verbindung (I) in einer variierenden Teilchengröße.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Für die Zwecke der beanspruchten Erfindung, wie hierin offenbart und beschrieben, werden die folgenden Begriffe und Abkürzungen wie folgt definiert.
Der Begriff "Behandlung" schließt das Verhindern, Vermindern, Stoppen oder Umkehren des Fortschreitens oder der Schwere eines zu behandelnden Zustandes oder zu behandelnder Symptome ein. Als solche schließt die vorliegende Erfindung jenachdem sowohl therapeutische als auch prophylaktische Verabreichung ein.
Der Begriff "wirksame Menge" ist eine Menge von Verbindung (I), oder einer Zusammensetzung, die Verbindung (I) enthält, die darin wirksam, den interessierenden Zustand oder das interessierende Symptom zu behandeln. Eine wirksame Menge einer Verbindung (I), um sexuelle Funktionsstörung bei einem Mann zu behandeln, ist eine Menge, die ausreichend ist, um für eine Erektion zu sorgen und diese aufrechtzuerhalten, die in der Lage ist, den Partner zu penetrieren. Eine wirksame Menge einer Verbindung (I), um sexuelle Funktionsstörung bei der Frau zu behandeln, insbesondere sexuelle Erregungsstörung bei der Frau, ist eine Menge, die ausreichend ist, um die Fähigkeit einer Frau zu verstärken, einen Erregungszustand zu erreichen oder aufrechtzuerhalten.
Der Begriff "freier Arzneistoff" bezieht sich auf feste Teilchen von Verbindung (I), die nicht innig in ein polymeres Copräzipitat eingebettet sind.
Der Begriff "Suspension" bezieht sich auf eine flüssige Zusammensetzung, die freie Arzneistoffteilchen von Verbindung (I) enthält. Der Begriff „Lösung" bezieht sich auf eine flüssige Zusammensetzung, in der Verbindung (I) gelöst ist.
Der Begriff "Solvat" umfasst ein oder mehrere Moleküle von Verbindung (I), assoziiert mit einem oder mehreren Molekülen eines Lösungsmittels, z. B. Wasser oder Essigsäure.
Der Begriff "orale Dosisform" wird in einem allgemeinen Sinn verwendet, um sich. auf pharmazeutische Produkte zu beziehen, die über den Mund verabreicht werden. Es ist von den Fachleuten anerkannt, daß feste orale Dosisformen solche Formen wie Tabletten, Kapseln und Aerosole einschließen.
Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" bedeutet Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Verdünnungsmitteln, Salzformen von Verbindung (I) und andere Formulierungsinhaltsstoffe, die mit allen anderen Inhaltsstoffen einer Zusammensetzung kompatibel sind und die für ein mit der Zusammensetzung behandeltes Individuum nicht schädlich sind.
Die Nomenklatur, die die Teilchengröße von Verbindung (I) beschreibt, wird im Allgemeinen und hierin als der "d90" bezeichnet. Ein d90 von 40 (oder d90 = 40) bedeutet zum Beispiel, daß wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 40 Mikron besitzen.
Wie angegeben, stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit Strukturformel (I), und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben, zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung ein freier Arzneistoff in Teilchenform ist, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen.
Es ist festgestellt worden, daß durch das Verarbeiten von (6R-trans)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion, alternativ bezeichnet als (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, wie offenbart in Daugan U.S.-Patent Nr. 5,859,006 und dargestellt durch Strukturformel (I):
um die Teilchengröße in einen bestimmten engen Bereich zu bringen, die Herstellungskapazität erhöht wird und pharmazeutische Zusammensetzungen hergestellt werden können, die eine verbesserte biologische Verfügbarkeit des aktiven Inhaltsstoffes, d. h. von Verbindung (I), zeigen.
Die vorliegende Erfindung umfasst Teilchen der freien Verbindung (I), bei denen wenigstens 90% der Teilchen des freien Arzneistoffes eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen (d.h. d90 = 40) und vorzugsweise weniger als 30 Mikron. Bevorzugter besitzen wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 25 Mikron, noch bevorzugter weniger als 15 Mikron, und um den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erreichen, ist d90 kleiner als 10 Mikron. Teilchen mit einem d90 im Nanometer-Bereich (z. B. etwa 200 nm oder weniger oder etwa 50 nm oder weniger) werden ebenfalls in Betracht gezogen. Teilchen von Verbindung (I) mit Nanometer-Größe sind jedoch schwierig zu handhaben und zu formulieren und neigen dazu zu aggregieren. Daher ist ein bevorzugter d90-Bereich für die Teilchen der freien Verbindung (I) etwa 1 bis etwa 40 Mikron.
Vorzugsweise ist der freie Arzneistoff kristallin. Amorphe und teilweise amorphe Formen von Verbindung (I) werden jedoch ebenfalls in Betracht gezogen und sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Von denjenigen, die mit Zerkleinerungsverfahrenstechniken vertraut sind, wird verstanden werden, daß die Grenze, die für die Größe von 90% oder mehr der Teilchen gesetzt ist, unter Verwendung normaler Vermahlungstechniken ein Merkmal ist, um die teilchenförmigen Verbindungen der Erfindung weiter von Teilchen zu unterscheiden, die eine breitere Größenverteilung zeigen. Wegen der Variation in der Größe, die bei jedem Material anzutreffen ist, das mit einem Zerkleinerungsverfahren in der Größe vermindert wird, wird das Ausdrücken von Unterschieden in der Teilchengröße in der hierin beschriebenen Art und Weise ohne weiteres von den Fachleuten anerkannt.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die besagte teilchenförmige Verbindung (I) und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe umfassen. Der Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff kann eine feste Komponente der Zusammensetzung oder eine flüssige Komponente sein. Demgemäß können pharmazeutische Zusammensetzungen, die Teilchen der freien Verbindung (I) enthalten, eine feste Zusammensetzung sein oder können eine Suspension von Teilchen der freien Verbindung (n in einem flüssigen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Trägerstoff sein.
Die Verbindung mit der Strukturformel (I) kann gemäß etablierten Verfahren hergestellt werden, wie etwa denjenigen, die detailliert beschrieben sind in U.S.-Patent Nr. 5,859,006, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist. Die Herstellung der Verbindung mit Strukturformel (I) wird spezifisch bereitgestellt in U.S.-Patent Nr. 5,859,00 6.
Verfahren zur Bestimmung der Größe von Teilchen sind im Stand der Technik gut bekannt. Das allgemeine Verfahren von U.S.-Patent Nr. 4,605,517 könnte zum Beispiel eingesetzt werden. Das folgende ist eine Beschreibung eines nicht-beschränkenden Verfahrens.
Bei der Herstellung der teilchenförmigen Verbindung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Strukturformel (I), in ihrem Rohzustand, zunächst unter Verwendung eines Instruments in Bezug auf die Größe charakterisiert, das angepasst ist, um äquivalenten Kugelvolumendurchmesser zu messen, z. B. ein Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer oder ein gleichwirkendes Instrument. Typischerweise wird erwartet, daß eine repräsentative Probe einer Verbindung mit Strukturformel (I), in ihrem Rohzustand, Teilchen mit einem zu d90 äquivalenten Kugelvolumendurchmesser von etwa 75 bis etwa 200 Mikron, und mit einer breiten Größenverteilung.
Nachdem sie in ihrem Rohzustand in Bezug auf ihre Größe charakterisiert worden ist, wird die freie Arzneistoffverbindung anschließend vermahlen, zum Beispiel unter Verwendung einer Stiftmühle unter geeigneten Bedingungen von Mühlendrehgeschwindigkeit und Zuführgeschwindigkeit, um den Teilchengrößenwert in die oben genannten Grenzen der vorliegenden Erfindung zu bringen. Die Effizienz des Vermahlens wird durch Probennahme überwacht, unter Verwendung eines Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzers, und die endgültige Teilchengröße wird in einer ähnlichen Art und Weise bestätigt. Wenn ein erster Durchgang durch die Mühle nicht zur Erzeugung der gewünschten Größenverteilung führt, werden ein oder mehrere weitere Durchgänge durchgeführt. Andere Methodiken, um Teilchen, wie hierin beschrieben, herzustellen, sind ohne weiteres verfügbar, einschließlich einer Vielzahl von Vermahlungstechniken, wie etwa Hammer- oder Strahlmühlen.
Die Teilchen von Verbindung (I) im Rohzustand sowie nach Vermahlen oder anderen Teilchengrößenverringerungstechniken sind unregelmäßig in ihrer Form. Daher ist es notwendig, die Teilchen durch eine Messung zu kennzeichnen, die unterschiedlich ist von der tatsächlichen Größe, wie Dicke oder Länge, zum Beispiel durch Messung einer Eigenschaft wie Intensität und Winkel von gebeugtem Licht, und diese Messung ins Verhältnis zu setzen mit dem Durchmesser bekannter kugelförmiger Teilchen mit derselben gemessenen Eigenschaft. Den Teilchen wird so ein "äquivalenter Kugeldurchmesser" zugewiesen. Die Werte, die aus der Charakterisierung einer großen Anzahl von "unbekannten" Teilchen gewonnen werden, können als kumulative Häufigkeit gegen Durchmesser aufgetragen werden, oder bei anderen Verfahren Gewicht gegen Durchmesser, üblicherweise durch Auswahl von prozentualen Untergrößenwerten für kumulative Häufigkeit oder Gewicht. Dies liefert eine charakteristische Kurve, die die Größenverteilung der Probe darstellt, d. h. kumulative prozentuale Untergrößenverteilungskurve. Werte können direkt aus der Kurve abgelesen werden, oder die Messungen werden alternativ auf einem Logarithmenwahrscheinlichkeitspapier aufgetragen, um eine gerade Linie zu ergeben, und die Werte können daraus abgelesen werden.
Der so gefundene, zu d90 äquivalente Kugelvolumendurchmesser ist eine statistische Darstellung des 90%-Punktes auf einem Diagramm der kumulativen Häufigkeit. Wie angegeben, werden die zu d90 äquivalenten Kugelvolumendurchmesser der Teilchen der vermahlenen Verbindung von Formel (I) unter Verwendung eines Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzers oder einer anderen derartigen Ausrüstung, die von den Fachleuten anerkannt ist, bewertet. Unter Verwendung eines solchen Instrumentes werden Werte für eine Suspension der Teilchen mit unbekannter Größe erhalten, und das Instrument wird unter Verwendung einer Kontrollprobe mit Teilchen innerhalb des erwarteten Größenbereiches, auf der Basis statistischer Analyse der Kontrollprobe, überwacht.
Die Teilchengröße von Verbindung (I) vor der Formulierung zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann zum Beispiel wie folgt gemessen werden. Die Laserstreuungs-Teilchengrößenverteilungsanalyse wird durchgeführt an einer kleinen Probe des verringerten Materials, das in ungefähr 180 ml Dispersionsmittellösung suspendiert ist. Vor der Probensuspension wird eine Dispersionsmittellösung hergestellt, die 0,1 % SPAN 80 in Cyclohexan enthält, und mit Verbindung (I) vorgesättigt. Die Dispersionsmittellösung wird durch einen mikroporösen Membranfilter mit 0,2 Mikron filtriert, um eine teilchenfreie Dispersionsmittellösung zu liefern. Die Probe wird dann zur Dispersionsmittellösung zugegeben, bis ein annehmbares Niveau von Laserlichtverdunklung erreicht ist, wobei an diesem Punkt die Teilchengrößenverteilung gemessen wird.
Dreifachmessungen werden als ein Minimum durchgeführt, a) um verlässlichere Messungen zu liefern und b) um die äquivalente Probennahme des suspendierten Materials zu überprüfen. Die Ergebnisse werden automatisch aufgezeichnet und graphisch dargestellt, um für die Probe einen kumulativen % Untergröße gegen Durchmesser und einen Häufigkeitsprozentanteil gegen Durchmesser zu ergeben. Hieraus wird der zu d90 äquivalente Kugelvolumendurchmesserwert abgeleitet (90% kumulativer Untergrößenwert).
Die Verbindung mit Strukturformel (I) in einer freien Teilchenform innerhalb der oben genannten Grenzen kann dann mit Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt werden, wie es erforderlich ist, um zum Beispiel trockene Pulver, Aerosole, Suspensionen, mit Suspension oder Feststoff gefüllte Kapseln und verpresste Tabletten als orale Dosisformen von Verbindung (I) zu liefern.
Die Teilchengröße der freien Verbindung (I) in einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann ebenfalls bestimmt werden. Es ist zum Beispiel daran gedacht, daß die d90-Teilchengröße von Verbindung (I) entweder in einer formulierten Dosisform oder als Teilchen des freien Arzneistoffes mit einem mikroskopischen Verfahren bestimmt werden kann. Zunächst wird die Zusammensetzung in ihre einzelnen Komponenten getrennt oder wenigstens Verbindung (I) aus der Zusammensetzung abgetrennt. Fachleuten werden Trenntechniken bekannt sein, die die Teilchengröße von Verbindung (I) während der Abtrennung von Verbindung (I) aus der Zusammensetzung aufrechterhalten. Wasserlösliche Bestandteile der Zusammensetzung können zum Beispiel in Wasser gelöst werden, was die wasserunlöslichen Teilchen von Verbindung (I) zurücklässt, ohne die Teilchengröße von Teilchen der Verbindung (I) zu verändern.
Die ungelösten Teilchen können dann unter einem Mikroskop untersucht werden. Die kristalline Verbindung (I) kann visuell von amorphen Zusammensetzungsinhaltsstoffen unterschieden werden. Die Teilchengröße von Verbindung (I) wird durch visuelle Inspektion und durch Vergleich mit standardisierten Teilchen einer bekannten Größe bestimmt. Um sicherzustellen, daß die Teilchengröße von Teilchen der Verbindung (I) bestimmt wird, kann eine Infrarot-Mikrosonde verwendet werden, um die Teilchen zu testen und ihre Identität als Verbindung (I) zu bestätigen.
Alle pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe können verwendet werden, um Tabletten zu formulieren. Die Tabletten enthalten typischerweise etwa 1 bis etwa 20 mg Verbindung (I). Somit kann die teilchenförmige Verbindung (I) zum Beispiel mit allgemein als sicher anerkannten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt werden, einschließlich flüssigen Verdünnungsmitteln, festen Verdünnungsmitteln (vorzugsweise wasserlöslichen Verdünnungsmitteln), Benetzungsmitteln, Bindemitteln, Desintegrationsmitteln und Gleitmitteln. Siehe z. B. Handbook of Pharmaceutical Excipients 2nd Edition, Amer. Pharm. Assoc. (1994). Bevorzugte feste Hilfsstoffe schließen Lactose, Hydroxypropylcellulose, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalline Cellulose, Talkum, kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure und Croscarmellose-Natrium ein. Flüssige Hilfsstoffe schließen zum Beispiel Propylenglykol, Glycerin und Ethanol ein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden hergestellt mit pharmazeutischen Standardherstellungstechniken, wie beschrieben in Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Solche Techniken schließen zum Beispiel Nassgranulierung, gefolgt von Trocknen, Vermahlen und Verpressen zu Tabletten mit oder ohne Filmüberzug; Trockengranulierung, gefolgt von Vermahlen, Verpressen zu Tabletten mit oder ohne Filmüberzug; Trockenvermischen, gefolgt von Verpressen zu Tabletten, mit oder ohne Filmüberzug; Formtabletten; Sachets; Suspensionen; Nassgranulierung, getrocknet und gefüllt in Gelatinekapseln; Trockengemisch, gefüllt in Gelatinekapseln; oder Suspension, gefüllt in Gelatinekapseln, ein. Im allgemeinen haben feste Zusammensetzungen Identifizierungsmarkierungen, die auf der Oberfläche eingeprägt oder eingedruckt sind. Die aktiven Inhaltsstoffe insgesamt in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen von 0,1 bis 99,9, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung. Vorzugsweise sind die relativen Gewichtsprozente der Hilfsstoffe wie folgt:
Die spezifische Dosis von Verbindung (I), die gemäß dieser Erfindung verabreicht wird, wird natürlich durch die besonderen Umstände bestimmt, die den Fall begleiten, einschließlich z. B. des Verabreichungsweges, des Zustandes des Patienten und des zu behandelnden pathologischen Zustandes. Eine typische tägliche Dosis enthält ein nicht-toxisches Dosierungsniveau von etwa 1 bis etwa 20 mg/Tag Verbindung (I). Bevorzugte tägliche Dosen sind im allgemeinen etwa 1 bis etwa 20 mg/Tag, insbesondere 5 mg-, l0 mg- und 20 mg-Tabletten, verabreicht nach Erfordernis.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können über eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden, die für teilchenförmige Dosierungsformen geeignet sind, und werden vorzugsweise oral verabreicht. Diese Verbindungen sind vorzugsweise vor der Verabreichung als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert. Die Auswahl der Dosis wird vom betreuenden Arzt entschieden.
Ein Copräzipitat aus Verbindung (I) und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat wurde allgemein mit dem in Butler U.S.-Patent Nr. 5,985,326 angegebenen Verfahren hergestellt. Nach Herstellung des Copräzipitats wurde das Copräzipitat vermahlen, um Teilchen mit einer relativ großen Teilchengröße und einer relativ breiten Teilchengrößenverteilung, d. h. d50 = 200 Mikron, bereitzustellen. Das Copräzipitat wurde dann einer kontrollierten Auflösung bei einem pH unterzogen, der üblicherweise Verbindung (I) nicht aus der polymeren Copräzipitat-Komponente freisetzen würde. Die Anmelder haben herausgefunden, daß das Copräzipitat einen Teil der freien Arzneistoffform von Verbindung (I) nicht eingebettet in das Copräzipitat-Polymer enthielt. In klinischen Studien (siehe Beispiel 2) haben die Anmelder weiter entdeckt, daß die Blutspiegel von Verbindung (I) innerhalb von 30 Minuten nach Verabreichung dem in den Copräzipitat-Zusammensetzungen vorhandenen freien Arzneistoff zugeschrieben werden konnten.
Diese Ergebnisse sind angesichts von Butler U.S.-Patent Nr. 5,985,326 überraschend, das auf ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion von Verbindung (I) als Copräzipitat gerichtet ist. Das offenbarte Verfahren und Copräzipitat von Butler U.S.-Patent Nr. 5,985,326 ist darauf gerichtet, ein feste Dispersion eines schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes bereitzustellen, die eine erhöhte biologische Verfügbarkeit aufweist, vergleichen mit freien Teilchen des schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes. Butler U.S.-Patent Nr. 5,985,326 versucht daher, die freie Form des Arzneistoffes zu vermeiden. Butler U.S.-Patent Nr. 5,985,326 offenbart allgemein das Vermahlen des Copräzipitäts, offenbart aber nicht die Größe der Copräzipitat-Teilchen nach dem Vermahlen und offenbart insbesondere nicht entweder das Vorhandensein der freien Arzneistoffform von Verbindung (I) oder, falls vorhanden, eine Teilchengröße der freien Arzneistoffform von Verbindung (I).
Auf der Grundlage dieser Beobachtungen wurde geschlossen, daß eine bimodale Abgabe von Verbindung (I) erreicht werden könnte, mit einer schnellen Abgabe des freien Arzneistoffes, gefolgt von einer langsameren Abgabe des Arzneistoffes bei der pH-empfindlichen Freisetzung aus den polymeren Copräzipitat-Teilchen. Diese Beobachtungen ihrerseits führten zu der Möglichkeit, daß schnelle Arzneistoffabgabe durch Zusammensetzungen bewirkt werden könnte, die Verbindung (I) vollständig in freier Arzneistoffform enthalten, vorausgesetzt, daß geeignete Stabilität erreicht werden könnte, und daß die Teilchengröße des Arzneistoffes in einem gut definierten Bereich zur Herstellung der Zusammensetzung eingestellt wird. Demgemäß besteht Verbindung (I) in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise vollständig aus freiem Arzneistoff in Teilchenform, aber alternativ kann die Zusammensetzung eine Kombination aus freiem Arzneistoff in Teilchenform und einer eingebetteten Arzneistoffform enthalten, um eine bimodale Arzneistoffabgabe bereitzustellen. Vorzugsweise macht der freie Arzneistoff in solchen Zusammensetzungen mehr als 75% freier Arzneistoff (am bevorzugtesten mehr als 90% freier Arzneistoff) von Verbindung (I) aus.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegen die freie Arzneistoffform von Verbindung (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Trägerstoffe in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die eine C_max (d. h. die maximale beobachtete Plasmakonzentration von Verbindung (I)) von 180 bis 280 μg/l (Mikrogramm/Liter) oder eine AUC (0–24) (d. h. die Fläche unter Plasmakonzentrationskurve von null bis vierundzwanzig Stunden) von 2280 bis 3560 μg·h/l (Mikrogramm·Stunde/Liter) zeigt, gemessen unter Verwendung einer 10 mg-Dosis der Verbindung. In einer bevorzugten Ausführungsform zeigt die Zusammensetzung eine C_max von etwa 180 bis etwa 280 μg/l und eine AUC von etwa 2280 bis 3650 μg·h/l, gemessen unter Verwendung einer 10 mg-Dosis der Verbindung. In dieser Ausführungsform kann die Zusammensetzung einen Feststoff, z. B. eine Tablette oder ein Pulver, durch Verwendung fester Verdünnungsmittel, Trägerstoffe und/oder Hilfsstoffe, oder eine Suspension, z. B. eingekapselt in ein weiches Gel, oder eine Lösung, bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe, sein.
Die C_max und AUC (0–24) wurden durch Analysieren auf Verbindung (I) in Plasma unter Verwendung einer validierten LC/MS/MS-Methode bestimmt, mit einer Untergrenze der Quantifizierung von 0,5 ng/ml. Die Analyten und ein interner Standard, d. h. das [¹³C][²H₃]-Isotop von Verbindung (I), wurden aus dem Plasma durch Festphasenextraktion mit 3 ml Empore SD C2-Patronen unter Verwendung von 150 μl 90 : 10 Methanol : Wasser extrahiert. Die Analyten wurden unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit einer Penomenex Luna Phenylhexyl (4,6 mm × 100 mm, 5μ) Säule mit einer mobilen Phase Wasser : Acetonitril (10 : 90) bei 1,0 ml/Minute getrennt. Der Nachweis wurde durchgeführt unter Verwendung eines Tandem-Massenspektrometers Perkin Elmer Sciex API III Plus unter Verwendung chemischer Ionisation unter atmosphärischem Druck (APCI) in Positivionen-Modus.
Man sollte verstehen, daß C_max und AUC (0–24) in Plasma dosisabhängig ist. Eine Zusammensetzung, die eine 20 mg-Dosis von Verbindung (I) enthält, wird z. B. eine C_max und AUC (0–24) zeigen, die etwa zweimal so groß ist wie diejenige einer Zusammensetzung, die eine 10 mg-Dosis enthält. In ähnlicher Weise wird eine Zusammensetzung, die eine 5 mg-Dosis von Verbindung (I) enthält, eine C_max und AUC (0–24) zeigen, die etwa halb so groß ist wie diejenige einer Zusammensetzung, die eine 10 mg-Dosis enthält.
Demgemäß umfasst die vorliegende Erfindung zum Beispiel Zusammensetzungen, die eine 20 mg-Dosis von Verbindung (I) enthalten, die eine C_max von 360 bis 560 μg/l und/oder eine AUC (0–24) von 4560 bis 7120 μg·h/l zeigen; und eine Zusammensetzung, die eine 5 mg-Dosis von Verbindung (I) enthält, die eine C_max von 90 bis 140 und/oder einer AUC (0–24) von 1140 bis 1780 μg·h/l zeigt. Den Fachleuten werden Techniken bekannt sein, in denen die C_max und AUC (0–24) von Zusammensetzungen, die eine Dosis von Verbindung (I) enthalten, die verschieden ist von 10 mg, mit der C_max und AUC (0–24) einer Zusammensetzung, die eine 10 mg-Dosis von Verbindung (I) enthält, verglichen oder standardisiert werden können.
In einer weiteren Ausführungsform zeigt eine Zusammensetzung, die Verbindung (I), entweder als den freien Arzneistoff allein oder als den freien Arzneistoff, vermischt mit einem Copräzipitat von Verbindung (I), und pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Trägerstoffe enthält, eine C_max von 180 bis 280 μg/l und eine AUC (0–24) von 2280 bis 3650 μg·h/l. In dieser Ausführungsform kann die Zusammensetzung ein Feststoff oder eine Suspension sein.
Noch eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von Teilchen von Verbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe enthält, wobei wenigstens 90% der Teilchen von Verbindung (I) eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron besitzen, und biologisch äquivalente Zusammensetzungen derselben. Der Begriff "biologisch äquivalente Zusammensetzungen" ist hierin definiert als eine Zusammensetzung mit einer C_max von 180 bis 280 μg/l und einer AUC (0–24) von 2280 bis 3560 μg·h/l, gemessen unter Verwendung einer 10 mg-Dosis von Teilchen von Verbindung (I) mit einem d90 = 10 und einer menschlichen Testperson.
C_max und AUC (0–24) können mit den Fachleuten gut bekannten Verfahren unter Verwendung von z. B. Menschen, Primaten, Hunden, Kaninchen oder Nagetieren (z. B. Ratten, Mäusen, Meerschweinchen und Hamstern) als Testindividuen für biologische Äquivalenz bestimmt werden. Bevorzugte Testtiere sind Menschen und Hunde.
Die vorliegende Erfindung wird leichter bei Berücksichtigung der folgenden veranschaulichenden Beispiele verstanden werden, in denen: Beispiel 1 in-vitro-Löslichkeitseigenschaften der freien Arzneistoffform von Verbindung (I) mit variierender Teilchengröße betrifft; die Beispiele 2 und 3 in-vivo-Tests von pharmazeutischen Zusammensetzungen betreffen, die eine Teilchenform gemäß der Erfindung enthalten, im Vergleich mit Zusammensetzungen, die ein Copräzipitat enthalten, und im Vergleich mit Verbindung (I) mit einer relativ großen Teilchengröße; und die Beispiele 4 und 5 pharmazeutische Zusammensetzungen betreffen, die teilchenförmigen freien Arzneistoff gemäß der Erfindung in unterschiedlichen Dosierungsstärken einsetzen.
BEISPIEL 1
In-vitro-Lösungstests wurden unter Verwendung von Verbindung (I) durchgeführt, die durch Vermahlen von ihrer Teilchenform im Rohzustand (d90 = 75–200 Mikron) zu teilchenförmigen Zubereitungen mit d90(Mikron)Werten wie folgt verarbeitet worden war: Charge 1, d90 = 4; Charge 2, d90 = 22; Charge 3, d90 = 55; Charge 4, d90 = 65; Charge 5, d90 = 73; und Charge 6, d90 = 116. Alternative Vermahlungstechnologien wurden eingesetzt, um die verschiedenen Chargen zu entwickeln. Charge 1 wurde zum Beispiel unter Verwendung einer 12 Inch-Pancake-Strahlmühle hergestellt, beschickt mit einer Geschwindigkeit von 28–30 kg/Stunde mit ausreichendem Schleifdruck, um das Material mit d90 = 4 herzustellen. Charge 2 wurde in einer Universalmühle Alpine VPZ-160 hergestellt, ausgerüstet mit Stiftscheiben (Bolzenplatten) und betrieben bei ungefähr 10.000 UPM.
Chargen wurden in vitro durch genaues Abwiegen von ungefähr 10 mg Roharzneistoff in ein Reagenzglas, Zugeben von 1 ml gereinigtem Wasser und Beschallen für bis zu 2 Minuten, um sicherzustellen, daß das Pulver benetzt war, bewertet. Die Arzneistoffaufschlämmung wurde anschließend in einen Lösungsapparatbehälter überführt, der 1.000 ml wässriges 0,5% Natriumlaurylsulfat bei 37°C enthielt. Das Reagenzglas wurde mit mehreren Aliquoten warmen Lösungsmediums gespült und in den Lösungsbehälter zurückgegeben. Die Schaufelgeschwindigkeit betrug 50 UPM und Proben wurden nach 5, 10, 20 und 30 Minuten abgenommen und anschließend durch HPLC analysiert. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt und zeigen, daß verbesserte in-vitro-Lösung bei kleinerer Teilchengröße von Verbindung (I) auftritt.
BEISPIEL 2
Die Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit und Reproduzierbarkeit von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die durch die vorliegende Erfindung verfügbar gemacht werden, wird in vivo in Menschen bewiesen. Die folgenden Tabelle 1 zeigt die pharmazeutischen Zusammensetzungen, hergestellt wie in den Beispielen 4 und 5, mit teilchenförmigem freien Arzneistoff mit einem d90 von 8,4 Mikron, verglichen mit einer Zusammensetzung, die das Copräzipitat von Verbindung (I) mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (Copräzipitat) enthält. In jedem Fall wurde die tablettierte Zusammensetzung so konzipiert, daß sie eine 10 mg-Dosis von Verbindung (I) lieferte.
Die Zusammensetzung, die eine teilchenförmige freie Arzneistoffform mit einem d90 von 8,4 enthielt, zeigte signifikant verbesserte T_max gegenüber einer Zusammensetzung, die das Copräzipitat enthielt (T_max ist ein Maß für die Zeit, um Peak-Blutspiegel des Arzneistoffes zu erreichen, und ist Indikativ für verbessertes Einsetzen der Wirkung). Die teilchenförmige freie Arzneistoffformulierung lieferte dementsprechend eine schnellere Absorptionsgeschwindigkeit von Verbindung (I) in Plasma hinein, wobei sie einen Plasmaspiegel im geometrischen Mittel bei 30 Minuten von 51 ng/ml (Nanogramm pro Milliliter), verglichen mit 29 ng/ml für die Copräzipitat-Formulierung, lieferte.
BEISPIEL 3
Eine Studie wurde durchgeführt, um die biologische Äquivalenz von Tabletten zu bestimmen, die Verbindung (I) in unterschiedlichen Teilchengrößen enthielt. Die Tabletten enthielten Verbindung (I) in einer Teilchengröße von d90 = 8,4 μ (Mikron), d90 = 20 μ oder d90 = 52 μ.
Die Studie war eine randomisierte Open-Label-Crossover-Studie über drei Perioden, durchgeführt an vierundzwanzig (24) gesunden männlichen Personen im Alter von 18 bis 65 Jahren, eingeteilt in zwei Gruppen von zwölf. Eine einzige orale 10 mg-Dosis wurde mit 180 ml Wasser in jeder der drei Behandlungsperioden verabreicht und die Pharmakokinetiken von Tabletten, die Verbindung (I) in unterschiedlichen Teilchengrößen enthielten, wurden verglichen.
Nach Dosisverabreichung wurden die Personen einer pharmakokinetischen Blutprobennahme unterzogen. Es gab einen Intervall von wenigstens 10 Tagen zwischen den Dosisverabreichungen in jeder Behandlungsperiode, um jegliche restliche Verbindung (I) aus der vorherigen Behandlungsperiode zu eliminieren. Die Nachstudienbewertung wurde zwischen 7 und 14 Tage nach der letzten Dosisverabreichung durchgeführt.
Verbindung (I) wurde relativ schnell im Anschluß an orale Dosisverabreichung aus den Formulierungen mit einer Teilchengröße von d90 = 52, 30 und 8,4 μ absorbiert. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption von Verbindung (I) stieg jedoch mit abnehmender Teilchengröße an. Ein Vergleich der Daten für C_max und AUC (0–24) zeigte, daß der Unterschied der Absorption zwischen Teilchengrößenformulierungen am offensichtlichsten über die ersten 24 Stunden nach Dosisverabreichung war. Wie hierin verwendet, wird C_max als die maximale beobachtete Plasmakonzentration von Verbindung (I) definiert und wird AUC (0–24) als die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve von null bis vierundzwanzig Stunden definiert. Sowohl C_max als auch AUC (0–24) sind gut bekannte und verstandene Variablen für Fachleute.
Im Hinblick auf C_max waren die Formulierungen mit d90 = 52 μ und d90 = 20 μ nicht biologisch äquivalent zur Formulierung mit dem d90 = 8,4 μ, weil das 90%-Vertrauensintervall (CI) außerhalb der Äquivalenzgrenzen von 0,8 bis 1,25 lag. Insbesondere war C_max 36% bzw. 23% niedriger für die Formulierungen mit 52 μ bzw. 20 μ, verglichen mit der Formulierung mit 8,4 μ. Die Formulierung mit 52 μ war auch nicht äquivalent zur Formulierung mit 8,4 μ im Hinblick auf AUC (0–24), die 23% niedriger war als die Formulierung mit 8,4 μ. Die Formulierungen mit 20 μ und 8,4 μ waren biologisch äquivalent im Hinblick auf AUC (0–24). Die Formulierungen mit 8,4 μ, 20 μ und 52 μ waren biologisch äquivalent im Hinblick auf AUC, d. h. die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve von Zeit null bis unendlich.
Die Studie zeigte, daß die Geschwindigkeit der Absorption von Verbindung (I), auf der Basis von C_max und t_max (d. h. Zeit, um die maximale beobachtete Arzneistoff-Plasmakonzentration zu erreichen), langsamer für die Formulierungen mit 52 μ war verglichen mit der Formulierung mit 8,4 μ. Wie oben angegeben, war C_max für die Formulierung mit 52 μ und 20 μ, verglichen mit der Formulierung mit 8,4 μ, nicht äquivalent. Durchschnittliche t_max trat eine Stunde später für die Formulierung mit 52 μ auf, war aber ähnlich für die Formulierungen mit 20 μ und 8,4 μ.
Die folgende Tabelle fasst verschiedene pharmakokinetische Parameter von Verbindung (I) im Anschluß an orale Verabreichung einer einzigen 10 mg-Dosis der Formulierungen mit einer Teilchengröße d90 von 52 μ, 20 μ und 8,4 μ, zusammen.
Diese Studie zeigte, daß die Verringerung der Teilchengröße von Verbindung (I) gemäß der vorliegenden Erfindung einen Einfluß auf die in-vivo-Geschwindigkeit der Absorption von Verbindung (I) aus einer festen Dosisform und damit auf die biologische Verfügbarkeit von Verbindung (I) hat. Aus der statistischen Analyse trat z. B. t_max für die Formulierung mit 52 μ signifikant (d.h. 1 Stunde) später ein als für die Formulierung mit 8,4 μ. Es gab keine signifikanten Unterschied in t_max zwischen den Formulierungen mit 20 μ und 8,4 μ. Demgemäß ist das Einsetzen eines therapeutischen Nutzens, der Verbindung (I) zugeschrieben wird, nach Verabreichung signifikant schneller für die Formulierungen mit 8,4 μ und 20 μ, verglichen mit der Formulierung mit 52 μ.
Zusätzlich zu Lösung und in-vivo-Absorption ist ein weiterer wichtiger Aspekt der physikalischen Eigenschaften von teilchenförmigen β-Carbolin-Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung der Einfluß auf die verschiedenen Betriebseinheiten des Arzneistoffprodukt-Herstellungsverfahrens. Obgleich die Teilchengrößenspezifikation konsistente Zuführung des Arzneistoffmoleküls zu den Absorptionsstellen im Magen-Darm-Trakt sicherstellt, verleiht sie auch bessere Steuerung während des Tablettenherstellungsverfahrens.
BEISPIEL 4
Die folgende Formel wurde verwendet, um die endgültige Dosisform einer Tablette herzustellen, die 10 mg von Verbindung (I) liefert.
Gereinigtes Wasser, USP, wurde bei der Herstellung der Tabletten verwendet. Das Wasser wurde während der Verarbeitung entfernt und minimale Gehalte verblieben in den fertiggestellten Tabletten.
Tabletten werden unter Verwendung eines Nassgranulationsverfahrens hergestellt. Eine schrittweise Beschreibung des Verfahrens folgt. Verbindung (I) und Hilfsstoffe, die zu granulieren sind, werden sicherheitsgesiebt. Verbindung (I) wird trocken vermischt mit Lactose-Monohydrat (sprühgetrocknet), Hydroxypropylcellulose, Croscarmellose-Natrium und Lactose-Monohydrat. Das resultierende Pulvergemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose und Natriumlaurylsulfat unter Verwendung einer Powrex-Granulation oder einer anderen geeignete Granulation mit hoher Scherung granuliert. Zusätzliches Wasser kann zugegeben werden, um den gewünschten Endpunkt zu erreichen. Eine Mühle kann verwendet werden, um das Nassgranulat zu zerkleinern und die Trocknung zu erleichtern. Das Nassgranulat wurde unter Verwendung entweder eines Wirbelschichtbetttrockners oder eines Trockenofens getrocknet. Nach dem Trocknen kann das Material gesiebt werden, um alle großen Agglomerate zu eliminieren. Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat wurden sicherheitsgesiebt und zu den trockenen gesiebten Körnern zugegeben. Diese Hilfsstoffe und das trockene Granulat wurde bis zur Gleichförmigkeit unter Verwendung einer Trommel, eines Bandmischers oder einer anderen geeigneten Mischausrüstung vermischt. Das Mischverfahren kann in zwei Phasen aufgetrennt werden. Die mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und das getrocknete Granulat wurden zum Mischer zugegeben und während der ersten Phase vermischt, gefolgt von der Zugabe des Magnesiumstearats zu diesem Granulat und einer zweiten Mischphase.
Das gemischte Granulat wurde dann unter Verwendung einer Rotationspreßmaschine zu Tabletten verpresst. Die Kerntabletten wurden filmbeschichtet mit einer wässrigen Suspension einer Mischung mit geeigneter Farbe in einer Beschichtungspfanne (z. B. Accela Cota). Die beschichteten Tabletten können leicht mit Talkum bestäubt werden, um die Tablettenhandhabungseigenschaften zu verbessern.
Die Tabletten werden in Plastikbehälter gefüllt (30 Tabletten/Behälter) und mit einer Packungsbeilage versehen, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Formulierung beschreibt.
BEISPIEL 5
Mit analogen Verfahren wurde die folgende Formel verwendet, um die endgültige Dosisform einer Tablette herzustellen, die 5,0 mg und 20 mg von Verbindung (I) liefert.
Die Prinzipien, bevorzugten Ausführungsformen und Betriebsmodi der vorliegenden Erfindung sind in der vorstehenden Beschreibung beschrieben worden.

Claims

Teilchenförmige freie Arzneistoffform einer Verbindung mit einer Formel
und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate derselben, in der die Verbindung als feste Teilchen vorliegt, die nicht innig in einem polymeren Copräzipitat eingebettet sind, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen.
Teilchenförmige freie Arzneistoffform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 25 Mikron besitzen.
Teilchenförmige freie Arzneistoffform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 15 Mikron besitzen.
Teilchenförmige freie Arzneistoffform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron besitzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfaßt: (a) eine freie Arzneistoffform einer Verbindung mit der Formel
und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate derselben, in der die Verbindung als feste Teilchen vorliegt, die nicht innig in einem polymeren Copräzipitat eingebettet sind, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 40 Mikron besitzen; und (b) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung vollständig als feste Teilchen vorliegt, die nicht innig in einem polymeren Copräzipitat eingebettet sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikron besitzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfaßt: (a) eine freie Arzneistoffform einer Verbindung mit der Formel
und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate derselben, in der die Verbindung als feste Teilchen vorliegt, die nicht innig in einem polymeren Copräzipitat eingebettet sind; und (b) einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe, wobei die Zusammensetzung eine C_max von 180 bis 280 Mikrogramm/Liter oder eine AUC (0–24) von 2280 bis 3560 Mikrogramm·Stunde/Liter, gemessen unter Verwendung einer 10-Milligramm-Dosis der Verbindung, zeigt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung eine C_max von etwa 180 bis etwa 280 Mikrogramm/Liter und eine AUC (0–24) von 2280 bis 3560 Mikrogramm·Stunde/Liter zeigt.
Verfahren zur Herstellung der teilchenförmigen freien Arzneistoffform nach Anspruch 1, welches umfaßt: (a) Bereitstellen einer festen, freien Form der Verbindung, in der die Verbindung als feste Teilchen vorliegt, die nicht innig in einem polymeren Copräzipitat eingebettet sind, und (b) Zerkleinern der festen, freien Form der Verbindung, um Teilchen der Verbindung bereitzustellen, wobei wenigstens 90% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als etwa 40 Mikron besitzen.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es weiter den Schritt des Vermischens der Teilchen von Schritt (b) mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen umfaßt.
Teilchenförmige freie Arzneistoffform nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren.
Verwendung von Teilchen einer teilchenförmigen freien Arzneistoffform nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sexueller Funktionsstörung.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die sexuelle Funktionsstörung eine erektile Funktionsstörung des Mannes ist.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die sexuelle Funktionsstörung eine sexuelle Erregungsstörung der Frau ist.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von sexueller Funktionsstörung.
Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die sexuelle Funktionsstörung eine erektile Funktionsstörung des Mannes ist.
Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die sexuelle Funktionsstörung eine sexuelle Erregungsstörung der Frau ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel für orale Verabreichung bis zu einer maximalen täglichen Dosis von 20 mg pro Tag formuliert ist.