DE60223254T2

DE60223254T2 - Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon

Info

Publication number: DE60223254T2
Application number: DE60223254T
Authority: DE
Inventors: Anand R. Wappingers Falls Baichwal; Huai-Hung Syosset KAO; Troy W. Germantown MCCALL
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Current assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 2001-07-06
Filing date: 2002-07-03
Publication date: 2008-08-14
Anticipated expiration: 2022-07-04
Also published as: EP1404331A1; NO20031019D0; NO326375B1; US20030129230A1; ATE376832T1; ES2292775T3; US20030129234A1; PL208484B1; KR20030048026A; HK1064921A1; DK1404331T3; PL366430A1; EP1404331B1; WO2003004029A1; PL207748B1; EP1404332A1; US20080050431A1; DE60223254D1; PL367277A1; NO20031019L

Description

Verwandte Anmeldungen
Diese Anmeldung beansprucht Priorität zu Vorläufiger US-Anmeldung Nr. 60/329426, eingereicht am 15. Oktober 2001, Vorläufiger US-Anmeldung Nr. 60/329352, eingereicht am 15. Oktober 2001, und zu Vorläufiger US-Anmeldung Nr. 60/303357, eingereicht am 6. Juli 2001.
Bereich der Erfindung
Die Erfindung sieht verzögert freisetzende Formulierungen von Oxymorphon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; Verfahren zum Herstellen der verzögert freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon; und Verfahren zum Verwenden der verzögert freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, um Patienten zu behandeln, welche an Schmerzen leiden, vor.
Hintergrund der Erfindung
Schmerz ist das am häufigsten berichtete Symptom und er ist ein alltägliches klinisches Problem, mit dem der Krankenhausarzt konfrontiert wird. Viele Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten leiden unter schwerem Schmerz, der chronisch unterbehandelt oder unangemessen gehandhabt wird. Die klinische Brauchbarkeit der schmerzlindernden Eigenschaften von Opioiden ist seit Jahrhunderten erkannt worden und Morphium und seine Derivate sind seit Jahrzehnten bei einer Vielfalt von klinischen Schmerzzuständen weit verbreitet als Analgetika verwendet worden.
Oxymorphon HCl (14-Hydroxydihydromorphinonhydrochlorid) ist ein halb-synthetischer Phenanthren-Derivat Opioid-Agonist, welcher bei der Behandlung von akutem und chronischem Schmerz mit schmerzlindernder Effizienz, die mit anderen Opioid-Analgetika vergleichbarer ist, verwendet wird. Oxymorphon wird gegenwärtig als Injektion (1 mg/ml in 1 ml Ampullen; 1,5 mg/ml in 1 ml Ampullen; 1,5 mg/ml in 10 ml Mehrfachdosis-Vialen) zur intramuskulären, subkutanen und intravenösen Verabreichung und als 5 mg rektale Zäpfchen vermarktet. Zu einer Zeit wurde eine 10 mg orale Sofortabgabe Tablettenbildung von Oxymorphon HCl vermarktet. Oxymorphon HCl wird prinzipiell in der Leber metabolisiert und unterläuft Konjugation mit Glucuronsäure und Reduktion zu 6-Alpha- und Beta-Hydroxyepimeren.
Ein wichtiges Ziel schmerzlindernder Therapie ist es, kontinuierliche Linderung von chronischem Schmerz zu erreichen. Im Allgemeinen ist regelmäßige Verabreichung eines Analgetikums erforderlich, um sicherzustellen, dass die nächste Dosis gegeben wird, bevor sich die Wirkungen der vorherigen Dosis abgenutzt haben. Compliance mit Opioiden steigt, wenn die erforderliche Dosierungsfrequenz sinkt. Non-Compliance ergibt suboptimale Schmerzkontrolle und als Ergebnisse schlechte Lebensqualität. Vorher festgelegte Verabreichung von Opioiden anstatt „wie benötigt" wird gegenwärtig in Richtlinien zu ihrer Verwendung beim Behandeln von chronischem nicht-bösartigen Schmerz empfohlen. Unglücklicherweise legen Beweise aus vorherigen klinischen Versuchen und klinischer Erfahrung nahe, dass die kurze Wirkungsdauer von sofort freigesetztem Oxymorphon Verabreichungen alle 4 Stunden notwendig machen würde, um optimale Grade von Schmerzlosigkeit bei Patienten mit chronischem Schmerz beizubehalten. Darüber hinaus weist sofort freigesetztes Oxymorphon niedrige orale Bioverfügbarkeit auf, weil Oxymorphon in der Leber umfassend metabolisiert wird.
Es gibt daher einen Bedarf nach Stand der Technik für neue Formulierungen von Oxymorphon, die weniger häufiges Dosieren erfordern. Die Erfindung richtet sich auf diese, als auch andere wichtige Resultate.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem umfassen, wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel (welches kationisch sein kann), und mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel umfasst. Das verzögert freisetzende Abgabesystem kann ferner ein oder mehrere zusätzliche hydrophobe Polymere oder Vernetzungsverbindungen umfassen. Die Zusammensetzungen können gegebenenfalls einen äußeren Überzug umfassen, welcher mindestens eine wasserunlösliche Verbindung umfasst, und gegebenenfalls einen oder mehrere Weichmacher und/oder wasserlösliche Verbindungen.
Die Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, welche einen inneren Kern und einen äußeren verzögert freisetzenden Überzug umfassen, wobei der innere Kern Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst und der äußere verzögert freisetzende Überzug mindestens eine wasserunlösliche Verbindung umfasst. Der äußere verzögert freisetzende Überzug kann gegebenenfalls ferner einen oder mehrere Weichmacher und/oder wasserlösliche Verbindungen umfassen.
Die Erfindung sieht Verfahren zum Behandeln von Schmerz bei Patienten durch Verabreichen einer wirksamen Menge von einer der Zusammensetzungen der Erfindung vor. Der Schmerz kann mäßig bis schwer sein und kann akut oder chronisch sein.
Die Erfindung sieht ebenfalls Verfahren zum Herstellen solcher Zusammensetzungen vor.
Diese und weitere Aspekte der Erfindung werden hierin detailliert beschrieben.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist ein Graph in linearem Maßstab ohne Standardabweichungen, welcher die mittlere Oxymorphon-Plasma-Konzentration gegenüber Zeit bei Patienten, welche mit den verzögert freisetzenden Oxymorphontabletten der Erfindung nach Fasten (A) behandelt wurden, bei Patienten, welche mit verzögert freisetzenden Oxymorphontabletten der Erfindung nach einer fettreichen Mahlzeit (B) behandelt wurden, bei Patienten, welche mit einer Oxymorphonlösung nach Fasten (C) behandelt wurden, und bei Patienten, welche mit Oxymorphonlösung nach einer fettreichen Mahlzeit (D) behandelt wurden, zeigt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Um die Schwierigkeiten in Verbindung mit der sehr niedrigen Bioverfügbarkeit der oralen Sofortabgabeformulierung von Oxymorphon und mit einer Dosierungshäufigkeit von Oxymorphon alle 4 Stunden zu überwinden, sieht die Erfindung eine orale verzögert freisetzende Formulierung von Oxymorphon vor, welche eine analgetisch wirksame Menge von Oxymorphon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon umfasst. Die Bioverfügbarkeit der oralen verzögert freisetzenden Formulierungen der Erfindung ist ausreichend groß, dass die verzögert freisetzenden Formulierungen verwendet werden können, um Patienten, welche an Schmerzen leiden, mit nur einmaliger oder zweimaliger täglicher Dosierung zu behandeln.
Die Erfindung sieht Zusammensetzungen vor, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem umfassen, wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem (i) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel und mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel; (ii) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel, mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel und mindestens ein hydrophobes Polymer; (iii) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel, mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel und mindestens ein kationisches Vernetzungsmittel, welches sich vom ersten Vernetzungsmittel unterscheidet; (iv) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens, ein Vernetzungsmittel, mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel, mindestens eine kationische vernetzende Verbindung, welche sich von dem ersten Vernetzungsmittel unterscheidet, und mindestens ein hydrophobes Polymer; (v) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens eine kationische vernetzende Verbindung und mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel; oder (vi) mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens eine kationische vernetzende Verbindung, mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel und mindestens eine hydrophobe Verbindung umfasst.
Das Oxymorphon kann im verzögert freisetzenden Abgabesystem homogen dispergiert sein. Vorzugsweise kann das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 200 mg, bevorzugter in einer Menge von etwa 1 mg bis etwa 100 mg, noch bevorzugter in einer Menge von etwa 5 mg bis etwa 80 mg in der Zusammensetzung vorhanden sein. Vorzugsweise kann das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von etwa 80 mg bis etwa 420 mg, bevorzugter von etwa 80 mg bis etwa 360 mg, noch bevorzugter von etwa 80 mg bis etwa 200 mg in der Zusammensetzung vorhanden sein. „Oxymorphon" schließt Oxymorphon, Metaboliten davon, Derivate davon und/oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein. Metaboliten von Oxymorphon schließen zum Beispiel 6-Hydroxy-oxymorphon (z. B. 6-α-Hydroxy-oxymorphon und/oder 6-β-Hydroxy-oxymorphon) ein.
Oxymorphon kann die Form eines jeden nach Stand der Technik bekannten pharmazeutisch annehmbaren Salzes haben. Beispielhafte pharmazeutisch annehmbare Salze schließen Salz-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Malein-, Apfel-, Ascorbin-, Zitronen-, Wein-, Pamoa-, Laurin-, Stearin-, Palmitin-, Olein-, Myristin-, Laurylschwefel-, Naphthalinsulfon-, Linol-, Linolensäure und Ähnliche ein. Das Hydrochloridsalz von Oxymorphon wird bevorzugt.
Das verzögert freisetzende Abgabesystem umfasst mindestens eine hydrophile Verbindung. Die hydrophile Verbindung bildet vorzugsweise eine Gelmatrix, die das Oxymorphon oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon bei einer verzögerten Rate bei Aussetzung unter Flüssigkeiten freisetzt. Die Freisetzungsrate des Oxymorphons oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon aus der Gelmatrix hängt vom Verteilungskoeffizienten der Arznei zwischen den Bestandteilen der Gelmatrix und der wässerigen Phase innerhalb des Magen-Darm-Trakts ab. In den Zusammensetzungen der Erfindung ist das Gewichtsverhältnis von Oxymorphon zu hydrophiler Verbindung im Allgemeinen im Bereich von etwa 1:0,5 bis etwa 1:25, vorzugsweise im Bereich von etwa 1:0,5 bis etwa 1:20. Das verzögert freisetzende Abgabesystem umfasst im Allgemeinen die hydrophile Verbindung in einer Menge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, bevorzugter in einer Menge von etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, noch bevorzugter in einer Menge von etwa 50 Gew.-%.
Die hydrophile Verbindung kann jede nach Stand der Technik bekannte sein. Beispielhafte hydrophile Verbindungen schließen Gummis, Celluloseether, Acrylharze, Polyvinylpyrrolidon, von Protein abgeleitete Verbindungen und Gemische davon ein. Beispielhafte Gummis schließen Heteropolysaccharidgummis und Homopolysaccharidgummis wie Xanthan, Tragant, Pektine, Akazie, Karaya, Alginate, Agar, Guaran, Hydroxypropyl-Guaran, Carrageen, Johannisbrotgummis und Gellangummis ein. Beispielhafte Celluloseether schließen Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyalkylcellulosen ein. Bevorzugte Celluloseether schließen Hydroxyethylcellulosen, Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen und Gemische davon ein. Beispielhafte Acrylharze schließen Polymere und Copolymere von Acrylsäure, Methacrylsäure, Methylacrylat und Methylmethacrylat ein. In einigen Ausführungsformen ist die hydrophile Verbindung vorzugsweise ein Gummi, bevorzugter ein Heteropolysaccharidgummi, insbesondere bevorzugt ein Xanthangummi oder Derivat davon. Derivate von Xanthangummi schließen zum Beispiel deacyliertes Xanthangummi, die Carboxymethylester von Xanthangummi und die Propylenglycolester von Xanthangummi ein.
In einer weiteren Ausführungsform kann das verzögert freisetzende Abgabesystem ferner mindestens ein Vernetzungsmittel umfassen. Das Vernetzungsmittel ist vorzugsweise eine Verbindung, die in der Lage ist, die hydrophile Verbindung zu vernetzen, um eine Gelmatrix in Gegenwart von Flüssigkeiten zu bilden. Wie hierin verwendet schließt „Flüssigkeiten" zum Beispiel Magen-Darm-Flüssigkeiten und wässerige Lösungen wie jene ein, welche für in vitro Lösungstests verwendet werden. Das verzögert freisetzende Abgabesystem umfasst im Allgemeinen das Vernetzungsmittel in einer Menge von etwa 0,5% bis etwa 80% nach Gewicht, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2% bis etwa 54% nach Gewicht, bevorzugter in einer Menge von etwa 20% bis etwa 30% nach Gewicht, noch bevorzugter in einer Menge von etwa 25% nach Gewicht.
Beispielhafte Vernetzungsmittel schließen Homopolysacharide ein. Beispielhafte Homopolysaccharide schließen Galactomannangummis wie Guaran, Hydroxypropylguaran und Johannisbrotgummi ein. In einigen Ausführungsformen ist das Vernetzungsmittel vorzugsweise ein Johannisbrotgummi oder ein Guaran. In weiteren Ausführungsformen können die Vernetzungsmittel Alginsäurederivate oder Hydrokolloide sein.
Wenn das verzögert freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung und mindestens ein Vernetzungsmittel umfasst, kann das Verhältnis von hydrophiler Verbindung zu Vernetzungsmittel von etwa 1:9 bis etwa 9:1, vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 3:1 sein.
Das verzögert freisetzende Abgabesystem der Erfindung kann eine oder mehrere kationische Vernetzungsverbindungen umfassen. Kationische Vernetzungsverbindungen können anstelle von oder zusätzlich zu dem Vernetzungsmittel verwendet werden. Die kationischen Vernetzungsverbindungen können in einer Menge verwendet werden, welche ausreichend ist, die hydrophile Verbindung zu vernetzen, um eine Gelmatrix in Gegenwart von Flüssigkeiten zu bilden. Die kationische Vernetzungsverbindung ist in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von etwa 0,5% bis etwa 30% nach Gewicht, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 20% nach Gewicht vorhanden.
Beispielhafte kationische Vernetzungsverbindungen schließen einwertige Metall-Kationen, mehrwertige Metall-Kationen und anorganische Salze, einschließlich Alkalimetall und/oder Erdalkalimetallsulfate, Chloride, Borate, Bromide, Zitrate, Acetate, Lactate und Gemisch davon ein. Zum Beispiel kann die kationische Vernetzungsverbindung eine oder mehrere von Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumcitrat, Natriumacetat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat, Natriumfluorid oder Gemische davon sein.
Wenn das verzögert freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung und mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung umfasst, kann das Verhältnis von hydrophiler Verbindung zu kationischer Vernetzungsverbindung von etwa 1:9 bis etwa 9:1, vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 3:1 sein.
Zwei Eigenschaften von wünschenswerten Bestandteilen dieses Systems (z. B. der mindestens einen hydrophilen Verbindung und dem mindestens einen Vernetzungsmittel; oder der mindestens einen hydrophilen Verbindung und mindestens einen kationischen Vernetzungsverbindung), die bei Aussetzung unter Flüssigkeiten eine Gelmatrix bilden, sind schnelle Hydratation der Verbindungen/Wirkstoffe und die Fähigkeit, eine Gelmatrix mit einer hohen Gelstärke zu bilden. Diese beiden Eigenschaften, welche benötigt werden, um eine langsam freisetzende Gelmatrix zu erzielen, werden in der Erfindung durch die besondere Kombination von Verbindungen (z. B. der mindestens einen hydrophilen Verbindung und dem mindestens einen Vernetzungsmittel; oder der mindestens einen hydrophilen Verbindung und der mindestens einen kationischen Vernetzungsverbindung) maximiert. Zum Beispiel haben hydrophile Verbindungen (z. B. Xanthangummi) hervorragende Wasser-saugende Eigenschaften, welche schnelle Hydratation vorsehen. Die Kombination von hydrophilen Verbindungen mit Materialien, die in der Lage sind, die streng spiralförmig geordnete Struktur der hydrophilen Verbindung zu vernetzen (z. B. Vernetzungsmittel und/oder kationische Vernetzungsverbindungen) wirkt dabei synergistisch, um eine höhere Viskosität der Gelmatrix als erwartet (also hohe Gelstärke) vorzusehen.
Das verzögert freisetzende Abgabesystem umfasst ferner einen oder mehrere nach Stand der Technik bekannte pharmazeutische Verdünnungsmittel. Beispielhafte pharmazeutische Verdünnungsmittel schließen Monosaccharide, Disaccharide, mehrwertige Alkohole und Gemische davon ein. Bevorzugte pharmazeutische Verdünnungsmittel schließen zum Beispiel Stärke, Lactose, Dextrose, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol, Xylitol, Fructose und Gemische davon ein. In weiteren Ausführungsformen ist das pharmazeutische Verdünnungsmittel wasserlöslich, wie Lactose, Dextrose, Sucrose oder Gemische davon. Das Verhältnis von pharmazeutischem Verdünnungsmittel zu hydrophober Verbindung ist im Allgemeinen von etwa 1:8 bis etwa 8:1, vorzugsweise von etwa 1:3 bis etwa 3:1. Das verzögert freisetzende Abgabesystem umfasst im Allgemeinen einen oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel in einer Menge von etwa 20% bis etwa 80% nach Gewicht, vorzugsweise etwa 35% nach Gewicht. In weiteren Ausführungsformen umfasst das verzögert freisetzende Abgabesystem ein oder mehrere pharmazeutische Verdünnungsmittel in einer Menge von etwa 40% bis etwa 80% nach Gewicht.
Das verzögert freisetzende Abgabesystem der Erfindung kann einen oder mehrere hydrophobe Polymere umfassen. Die hydrophoben Polymere können in einer Menge verwendet werden, welche ausreichend ist, die Hydratation der hydrophilen Verbindung zu verlangsamen, ohne sie zu unterbrechen. Zum Beispiel kann das hydrophobe Polymer in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von etwa 0,5% bis etwa 20% nach Gewicht, vorzugsweise in einer Menge von etwa 2% bis etwa 10% nach Gewicht, bevorzugter in einer Menge von etwa 3% bis etwa 7% nach Gewicht, noch bevorzugter in einer Menge von etwa 5% nach Gewicht vorhanden sein.
Beispielhafte hydrophobe Polymere schließen Alkylcellulosen (z. B. C_1-6-Alkylcellulosen, Carboxymethylcellulose), weitere hydrophobe Cellulosematerialien oder Verbindungen (z. B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), Polyvinylacetatpolymere (z. B. Polyvinylacetatphthalat), Polymere oder Copolymere, abgeleitet von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, Zein, Wachse, Schellack, hydrierte Pflanzenöle und Gemische davon ein. Das hydrophobe Polymer ist vorzugsweise Methylcellulose, Ethylcellulose oder Propylcellulose, bevorzug ter Ethylcellulose.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können ferner mit einem oder mehreren Benetzungsmitteln (wie polyethoxyliertem Castoröl, polyethoxyliertem hydrierten Castoröl, polyethoxylierter Fettsäure von Castoröl, polyethoxylierter Fettsäure von hydriertem Castoröl), einem oder mehreren Schmiermitteln (wie Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat und Ähnlichem), einem oder mehreren Puffermitteln, einem oder mehreren Farbstoffen und/oder weiteren herkömmlichen Inhaltsstoffen vermischt werden.
In weiteren Ausführungsformen sieht die Erfindung orale verzögert freisetzende feste Dosierungsformulierungen vor, welche von etwa 1 mg bis 200 mg Oxymorphonhydrochlorid, vorzugsweise von etwa 5 mg bis etwa 80 mg Oxymorphonhydrochlorid; und etwa 80 mg bis etwa 200 mg eines verzögert freisetzenden Abgabesystems, vorzugsweise von etwa 120 mg bis etwa 200 mg eines verzögert freisetzenden Abgabesystems, bevorzugter etwa 160 mg eines verzögert freisetzenden Abgabesystems umfassen; wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem etwa 8,3 bis etwa 41,7% Johannisbrotgummi, vorzugsweise etwa 25% Johannisbrotgummi; etwa 8,3 bis etwa 41,7% Xanthangummi, vorzugsweise etwa 25% Xanthangummi; etwa 20 bis etwa 55% Dextrose, vorzugsweise etwa 35% Dextrose; etwa 5 bis etwa 20% Calciumsulfatdihydrat, vorzugsweise etwa 10% Calciumsulfatdihydrat; und etwa 2 bis 10% Ethylcellulose, vorzugsweise etwa 5% Ethylcellulose umfasst.
In weiteren Ausführungsformen sieht die Erfindung orale verzögert freisetzende feste Dosierungsformulierungen vor, welche von etwa 1 mg bis 200 mg Oxymorphonhydrochlorid, vorzugsweise von etwa 5 mg bis etwa 80 mg Oxymorphonhydrochlorid; und etwa 200 mg bis etwa 420 mg eines verzögert freisetzenden Abgabesystems, vorzugsweise von etwa 300 mg bis etwa 420 mg eines verzögert freisetzenden Abgabesystems, bevorzugter etwa 360 mg eines verzögert freisetzenden Abgabesystems umfassen; wobei das verzögert freisetzende Abgabesystem etwa 8,3 bis etwa 41,7% Johannisbrotgummi, vorzugsweise etwa 25% Johannisbrotgummi; etwa 8,3 bis etwa 41,7% Xanthangummi, vorzugsweise etwa 25% Xanthangummi; etwa 20 bis etwa 55% Dextrose, vorzugsweise etwa 35% Dextrose; etwa 5 bis etwa 20% Calciumsulfatdihydrat, vorzugsweise etwa 10% Calciumsulfatdihydrat; und etwa 2 bis 10% Ethylcellulose, vorzugsweise etwa 5% Ethylcellulose umfasst.
Die verzögert freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon sind vorzugsweise oral verabreichbare feste Dosierungsformulierungen, welche zum Beispiel Tabletten, Kapseln, welche eine Vielzahl an Körnchen umfassen, sublinguale Tabletten, Pulver oder Granalien; vorzugsweise Tabletten sein können. Die Tabletten können ein enterischer Überzug oder ein hydrophiler Überzug sein.
Das verzögert freisetzende Abgabesystem in den Zusammensetzungen der Erfindung kann durch Trockengranulation oder Nassgranulation, bevor das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon zugegeben wird, hergestellt werden, obwohl die Bestandteile durch eine Agglomerationstechnik zusammengehalten werden können, um ein annehmbares Produkt herzustellen. In der Nassgranulationstechnik werden die Bestandteile (z. B. hydrophile Verbindungen, Vernetzungsmittel, pharmazeutische Verdünnungsmittel, kationische Vernetzungsverbindungen, hydrophobe Polymere usw.) zusammen gemischt und dann mit einer oder mehreren Flüssigkeiten befeuchtet (z. B. Wasser, Propylenglycol, Glycerol, Alkohol), um eine befeuchtete Masse herzustellen, welche nachfolgend getrocknet wird. Die getrocknete Masse wird dann mit herkömmlicher Ausrüstung zu Granalien des verzögert freisetzenden Abgabesystems gemahlen. Danach wird das verzögert freisetzende Abgabesystem in den gewünschten Mengen mit dem Oxymorphon oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und gegebenenfalls einem oder mehreren Benetzungsmitteln, einem oder mehreren Schmiermitteln, einem oder mehreren Puffermitteln, einem oder mehreren Farbstoffen oder weiteren herkömmlichen Inhaltsstoffen gemischt, um eine granulierte Zusammensetzung herzustellen. Das verzögert freisetzende Abgabesystem und das Oxymorphon könen zum Beispiel mit einem Hochschermischer vermischt werden. Das Oxymorphon wird vorzugsweise fein und homogen in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem dispergiert. Die granulierte Zusammensetzung wird in einer Menge, welche ausreichend ist, um eine gleichförmige Charge von Tabletten herzustellen, Tablettierung in einer Tablettierungsmaschine mit herkömmlichem Herstellungsmaßstab bei normalen Kompressionsdrucken, also etwa 2000–16000 psi unterworfen. Das Gemisch sollte nicht bis zu einem Punkt komprimiert werden, wo es eine nachfolgende Schwierigkeit mit Hydratation bei Aussetzung unter Flüssigkeiten gibt.
Die durchschnittliche Partikelgröße der granulierten Zusam mensetzung ist von etwa 50 μm bis etwa 400 μm, vorzugsweise von etwa 185 μm bis etwa 265 μm. Die durchschnittliche Dichte der granulierten Zusammensetzung ist von etwa 0,3 g/ml bis etwa 0,8 g/ml, vorzugsweise von etwa 0,5 g/ml bis etwa 0,7 g/ml. Die aus den Granulationen gebildeten Tabletten haben im Allgemeinen eine Härte von etwa 6 bis etwa 8 kg. Der durchschnittliche Fluss der Granulation ist von etwa 25 bis etwa 40 g/Sek.
In weiteren Ausführungsformen sieht die Erfindung verzögert freisetzende Überzüge über einen inneren, Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassenden Kern vor. Zum Beispiel kann der Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassende innere Kern mit verzögert freisetzendem Film überzogen werden, welcher bei Aussetzung unter Flüssigkeiten das Oxymorphon oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon bei einer anhaltenden Rate aus dem Kern freisetzt.
In einer Ausführungsform umfasst der verzögert freisetzende Überzug mindestens eine wasserunlösliche Verbindung. Die wasserunlösliche Verbindung ist vorzugsweise ein hydrophobes Polymer. Das hydrophobe Polymer kann gleich oder unterschiedlich vom hydrophoben Polymer sein, welches in dem verzögert freisetzenden. Abgabesystem verwendet wurde. Exemplarische hydrophobe Polymere schließen Alkylcellulosen (z. B. C_1-6-Alkylcellulosen, Carboxymethylcellulosen), weitere hydrophobe Cellulosematerialien oder Verbindungen (z. B. Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), Polyvinylacetatpolymere (z. B. Polyvinylacetatphthalat), Polymere oder Copolymere, abgeleitet von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, Zein, Wachse (allein oder in Vermischung mit Fettalkoholen), Schellack, hydrierte Pflanzenöle und Gemische davon ein. Das hydrophobe Polymer ist vorzugsweise Methylcellulose, Ethylcellulose oder Propylcellulose, bevorzugter Ethylcellulose. Die verzögert freisetzenden Formulierungen der Erfindung können mit einer wasserunlöslichen Verbindung bis zu einem Gewichtgewinn von etwa 1 bis etwa 20 Gew.-% überzogen werden.
Der verzögert freisetzende Überzug kann ferner mindestens einen Weichmacher wie Triethylcitrat, Dibutylphthalat, Propylenglycol, Polyethylenglycol oder Gemische davon umfassen. Der verzögert freisetzende Überzug kann auch mindestens eine wasserlösliche Verbindung wie Polyvinylpyrrolidone, Hydroxypro pylmethylcellulosen oder Gemische davon enthalten. Der verzögert freisetzende Überzug kann mindestens eine wasserlösliche Verbindung in einer Menge von etwa 1% bis etwa 6% nach Gewicht, vorzugsweise in einer Menge von etwa 3% nach Gewicht umfassen.
Der verzögert freisetzende Überzug kann auf den Oxymorphonkern durch Sprühen einer wässerigen Dispersion der wasserunlöslichen Verbindung auf den Oxymorphonkern aufgetragen werden. Der Oxymorphonkern kann eine granulierte Zusammensetzung sein, hergestellt zum Beispiel durch Trocken- oder Nassgranulation von gemischten Pulvern von Oxymorphon und mindestens einem Bindemittel; durch Überziehen einer inerten Perle mit Oxymorphon und mindestens einem Bindemittel; oder durch Sphäronisieren gemischter Pulver von Oxymorphon und mindestens einem Sphäronisierungsmittel. Beispielhafte Bindemittel schließen Hydroxypropylmethylcellulosen ein. Beispielhafte Sphäronisierungsmittel schließen mikrokristalline Cellulosen ein. Der innere Kern kann eine Tablette sein, hergestellt durch Komprimieren der Granalien oder durch Komprimieren eines Pulvers, welches Oxymorphon oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon umfasst.
In weiteren Ausführungsformen werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem umfassen, wie hierin beschrieben, mit einem verzögert freisetzenden Überzug, wie hierin beschrieben, überzogen. In noch weiteren Ausführungsformen werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem wie hierin beschrieben umfassen, mit einem hydrophoben Polymer wie hierin beschrieben überzogen. In noch weiteren Ausführungsformen werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem wie hierin beschrieben umfassen, mit einem enterischen Überzug wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer, Schellack, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetattrimelliat oder Gemischen davon überzogen. In noch weiteren Ausführungsformen werden die Zusammensetzungen, welche Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem wie hierin beschrieben umfassen, mit einem hydrophoben Polymer wie hierin beschrieben überzogen und ferner mit einem enterischen Überzug wie hierin beschrieben überzogen. In jeder der hierin beschriebenen Ausführungsformen können die Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem wie hierin beschrieben umfassenden Zusammensetzungen gegebenenfalls mit einem hydrophilen Überzug überzogen sein, welcher über oder unter dem verzögert freisetzenden Film, über oder unter dem hydrophoben Überzug und/oder über oder unter dem enterischen Überzug aufgetragen werden kann. Bevorzugte hydrophile Überzüge umfassen Hydroxypropylmethylcellulose.
Die Erfindung sieht Verfahren zum Behandeln von Schmerz durch Verabreichen einer wirksamen Menge der verzögert freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon an einen Patienten vor, der dessen bedarf. Eine wirksame Menge ist eine Menge, welche ausreichend ist, den ganzen Schmerz zu beseitigen oder den Schmerz zu lindern (also den Schmerz verglichen mit dem vor Verabreichung der Oxymorphon verzögert freisetzenden Formulierung vorhandenen Schmerz zu verringern). „Verzögert freisetzen" bedeutet, dass das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon bei einer kontrollierten Rate aus der Formulierung freigesetzt wird, so dass die therapeutisch zuträglichen Blutspiegel (aber unterhalb von toxischen Levels) des Oxymorphons oder pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon über einen verlängerten Zeitraum beibehalten werden. Die verzögert freisetzenden Formulierungen von Oxymorphon werden in einer Menge verabreicht, welche ausreichend ist, Schmerz für einen verlängerten Zeitraum, vorzugsweise etwa 8 Stunden bis etwa 24 Stunden, bevorzugterweise für einen Zeitraum von etwa 12 Stunden bis etwa 24 Sunden zu lindern. Die Oxymorphon verzögert freisetzenden oralen festen Dosierungsformulierungen der Erfindung können ein bis viermal am Tag, vorzugsweise einmal oder zweimal täglich, bevorzugter einmal täglich verabreicht werden. Der Schmerz kann gering bis mäßig bis schwer sein und ist vorzugsweise mäßig bis schwer. Der Schmerz kann akut oder chronisch sein. Der Schmerz kann mit zum Beispiel Krebs, Autoimmunkrankheiten, Infektionen, chirurgischen Traumata, Unfalltraumata oder Osteoarthritis in Verbindung stehen. Der Patient kann ein Tier, vorzugsweise ein Säuger, bevorzugter ein Mensch sein.
Bei oraler Einnahme der Oxymorphon verzögert freisetzenden Formulierung und Kontakt der Formulierung mit Magen-Darm-Flüssigkeiten schwillt und geliert die verzögert freisetzende Formulierung in bestimmten Ausführungsformen, um eine hydrophile Gelmatrix zu bilden, aus welcher das Oxymorphon freigesetzt wird. Das Schwellen der Gelmatrix verursacht eine Verringerung der Schüttdichte der Formulierung und sieht den Auftrieb vor, welcher notwendig ist, um es der Gelmatrix zu ermöglichen, auf dem Mageninhalt zu treiben, um eine langsame Abgabe des Oxymorphons vorzusehen. Die hydrophile Matrix, deren Größe von der Größe der ursprünglichen Formulierung abhängt, kann beträchtlich anschwellen und nahe der Pylorusöffnung blockiert werden. Da das Oxymorphon durch die Formulierung hindurch (und folglich durch die Gelmatrix hindurch) dispergiert ist, kann eine konstante Menge an Oxymorphon pro Zeiteinheit in vivo durch Dispersion oder Erosion der äußeren Anteile der hydrophilen Gelmatrix freigesetzt werden. Der Prozess setzt sich mit der Gelmatrix auftreibend im Magen verbleibend fort, bis im Wesentlichen das gesamte Oxymorphon freigesetzt ist.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Chemie von bestimmten Bestandteilen der Formulierung, wie der hydrophilen Verbindung (z. B. Xanthangummi) so, dass die Bestandteile als selbstpuffernde Wirkstoffe angesehen werden, welche gegenüber der Löslichkeit des Oxymorphons und den pH-Veränderungen entlang der Länge des Magen-Darm-Trakts im Wesentlichen unempfindlich sind. Darüber hinaus wird von der Chemie der Bestandteile angenommen, dass sie bestimmten bekannten muco-adhäsiven Substanzen wie Polycarbophil ähnlich ist. Muco-adhäsive Eigenschaften sind für bukkale Abgabesysteme wünschenswert. So kann die verzögert freisetzende Formulierung locker mit dem Mucin im Magen-Darm-Trakt interagieren und dadurch einen weiteren Modus vorsehen, durch welchen eine konstante Abgaberate des Oxymorphons erzielt wird.
Die beiden oben diskutierten Phänomene (Auftrieb und muco-adhäsive Eigenschaften) sind Mechanismen, durch welche die verzögert freisetzenden Formulierungen der Erfindung mit dem Mucin und den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts interagieren und eine konstante Abgaberate des Oxymorphons vorsehen können.
Wenn durch USP Procedure Drug Release USP 23 (hierin durch Verweis in seiner Gesamtheit eingeschlossen) gemessen, weisen die verzögert freisetzenden Formulierungen der Erfindung eine in vitro Lösungsrate von etwa 15 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% Oxymorphon nach 1 Stunde, etwa 45 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% Oxymorphon nach 4 Stunden, und mindestens etwa 80 Gew.-% Oxymorphon nach 10 Stunden auf. Die in vitro und in vino Freisetzungskennzeichen der verzögert freisetzenden Formulierungen der Erfindung können unter Verwendung von Gemischen aus einem oder mehreren unterschiedlichen wasserunlöslichen und/oder wasserlöslichen Verbindungen, unter Verwendung unterschiedlicher Weichmacher, variierender Dicke des verzögert freisetzenden Films, einschließlich Vorsehen Abgabe-modifizierender Verbindungen in dem Überzug und/oder durch Vorsehen von Durchgängen durch den Überzug modifiziert werden.
Wenn oral an Patienten verabreicht, weisen die verzögert freisetzenden Formulierungen der Erfindung die folgenden in vivo Kennzeichen auf: (a) ein Peak-Plasmalevel von Oxymorphon tritt innerhalb von etwa 2 bis etwa 6 Stunden nach Verabreichung auf; (b) die Dauer der analgetischen Oxymorphonwirkung ist von etwa 8 bis etwa 24 Stunden; und (c) die relative Oxymorphon-Bioverfügbarkeit ist etwa 0,5 bis etwa 1,5, verglichen mit einer oral verabreichten wässerigen Lösung von Oxymorphon.
Während die Zusammensetzungen der Erfindung als einzige wirksame pharmazeutische Verbindung in den hierein beschriebenen Verfahren verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen verwendet werden, welche als therapeutisch gegen Schmerz wirksam bekannt sind.
Die Erfindung sieht ebenfalls pharmazeutische Kits vor, welche einen oder mehrere Behälter umfassen, gefüllt mit einer oder mehreren Zusammensetzungen der Erfindung. Die Kits können ferner weitere nach Stand der Technik als therapeutisch gegen Schmerz wirksam bekannte pharmazeutische Verbindungen und Anweisungen zur Verwendung umfassen.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind nur für veranschaulichende Zwecke und sind nicht beabsichtigt, den Umfang der angehängten Ansprüche einzuschränken.
Beispiele 1 und 2
Zwei verzögert freisetzende Abgabesysteme wurden durch Trockenmischen von Xanthangummi, Johannisbrotgummi, Calciumsulfatdehydrat und Dextrose in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/Gra nulator für 3 Minuten hergestellt. Durch Mischen von Ethylcellulose mit Alkohol wurde eine Aufschlämmung hergestellt. Während Chopper/Impeller liefen, wurde die Aufschlämmung zum trocken gemischten Gemisch zugegeben und für weitere 3 Minuten granuliert.

Die Granulation wurde dann zu einem LOD (Trocknungsverlust) von weniger als etwa 10 Gew.-% getrocknet. Die Granulation wurde dann unter Verwendung eines 20 Maschensiebs gemahlen. Die relativen Mengen der Inhaltsstoffe werden in Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1

Verzögert freisetzendes Abgabesystem	Beispiel 1	Beispiel 2
Arzneimittelträger	%	%
Johannisbrotgummi, FCC	25,0	30,0
Xanthangummi, NF	25,0	30,0
Dextrose, USP	35,0	40,0
Calciumsulfatdihydrat, NF	10,0	0,0
Ethylcellulose, NF	5,0	0,0
Alkohol, SD3A (wasserfrei)¹	(10)¹	(20,0)¹
Gesamt	100,0	100,0

1. Flüchtig, entfernt während der Verarbeitung

Beispiele 3 bis 7

Eine Folge von Tabletten, welche unterschiedliche Mengen Oxymorphonhydrochlorid enthielten, wurden unter Verwendung des verzögert freisetzenden Abgabesystems von Beispiel 1 hergestellt. Die Mengen der Inhaltsstoffe pro Tablette werden in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2

	Bsp. 3	Bsp. 4	Bsp. 5	Bsp. 6	Bsp. 7
Bestandteil	mg	mg	mg	mg	mg
Oxymorphon HCl, USP	5	10	20	40	80
Verzögert freisetzendes Abgabesystem	160	160	160	160	160
Silifizierte mikrokristalline Cellulose, N.F.	20	20	20	20	20
Natriumstearylfumarat, NF	2	2	2	2	2
Gesamtgewicht	187	192	202	222	262
OPADRY^® (gefärbt)	7,48	7,68	8,08	8,88	10,48
OPADRY^® (klar)	0,94	0,96	1,01	1,11	1,31

Beispiele 8 und 9

Zwei Chargen von Tabletten wurden wie oben für Beispiele 1–7 beschrieben unter Verwendung des verzögert freisetzenden Abgabesystems von Beispiel 1 hergestellt. Eine Charge wurde formuliert, um relativ schnelle verzögerte Freisetzung vorzusehen, die andere Charge wurde formuliert, um relativ langsame verzögerte Freisetzung vorzusehen. Zusammensetzungen der Tabletten werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

	Beispiel 8 langsame Freisetzung	Beispiel 9 schnelle Freisetzung
Inhaltsstoffe	mg/Tablette	mg/Tablette
Oxymorphon, HCl, USP	20	20
Verzögert freisetzendes Abgabesystem	360	160
Silifizierte mikrokristalline Cellulose, NF	20	20
Natriumstearylfumarat, NF	4	2
Überzug (Farbe)	12,12	12,12
Gesamtgewicht	416,12	214,12

Die Tabellen von Beispielen 8 und 9 wurden auf in vitro Freisetzungsrate gemäß USP Procedure Drug Release USP 23 getestet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4

Zeit	Beispiel 8 langsame Freisetzung	Beispiel 9 schnelle Freisetzung
0,5	18,8%	21,3%
1	27,8%	32,3%
2	40,5%	47,4%
3	50,2%	58,5%
4	58,1%	66,9%
5	64,7%	73,5%
6	70,2%	78,6%
8	79,0%	86,0%
10	85,3%	90,6%
12	89,8%	93,4%

Beispiel 10: Klinische Studie
Es wurde eine klinische Studie durchgeführt, um (1) die relative Bioverfügbarkeit (Rate und Ausmaß von Absorption) von Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20 mg) (schnell freisetzende Formulierung von Beispiel 9) verglichen mit oraler Lösung von Oxymorphon (10 mg) unter gefasteten Bedingungen zu bewerten, (2) die relative Bioverfügbarkeit von Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20 mg) verglichen mit oraler Lösung von Oxymorphon (10 mg) unter gespeisten Bedingungen zu bewerten, (3) die relative Bioverfügbarkeit von Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20 mg) gespeist, verglichen mit Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20 mg) gefastet zu bewerten, (4) die relative Bioverfügbarkeit von oraler Lösung von Oxymorphon gespeist verglichen mit oraler Lösung von Oxymorphon gefastet zu bewerten, und (5) die relative Sicherheit und Tolerierbarkeit von verzögert freigesetztem Oxymorphon (20 mg) unter gespeisten und gefasteten Bedingungen zu bewerten.
Diese Studie hatte ein Single-Center, Open-Label, analytisch blindes, randomisiertes, Vier-Weg Crossover Design. Für Behandlung A und Behandlung C wie unten beschrieben randomisierte Personen befanden sich nach einem 10-Stunden über Nacht Fasten in einem Fastenzustand. Für Behandlung B und Behandlung D wie oben beschrieben randomisierte Personen befanden sich in einem gespeisten Zustand mit einer fettreichen Mahlzeit, welche zehn Minuten vor der Dosierung beendet wurde. Es gab einen 14-tägigen Washout-Intervall zwischen den vier Dosis-Verabreichungen. Die Personen waren während jeder Studienperiode auf die Klinik beschränkt. Personen, welche dem Erhalten von Behandlung A und Behandlung B zugewiesen worden waren, wurden an Tag 3 nach den 48-stündigen Verfahren aus der Klinik entlassen und Personen, welche dem Erhalten von Behandlung C und Behandlung D zugewiesen worden waren, wurden an Tag 2 nach dem 36-stündigen Verfahren aus der Klinik entlassen. An Tag 1 von jeder Studienperiode erhielten die Personen eine von vier Behandlungen:
Behandlungen A und B erfolgten durch Oxymorphon verzögert freisetzende 20 mg Tabletten. Für Behandlung A randomisierte Personen erhielten eine einzelne orale Dosis von einer 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzenden Tablette, genommen mit 240 ml Wasser nach einer 10-stündigen Fastenperiode. Für Behandlung B randomisierte Personen erhielten eine einzelne Dosis von einer 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzenden Tablette, genommen mit 240 ml Wasser 10 Minuten nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit.
Behandlungen C und D erfolgten durch Oxymorphon HCl Lösungen, USP, 1,5 mg/ml Injektion 10 ml Vialen. Für Behandlung C randomisierte Personen erhielten eine einzelne orale Dosis von 10 mg (6,7 ml) Oxymorphonlösung, genommen mit 240 ml Wasser nach einer 10-stündigen Fastenperiode. Für Behandlung D randomisierte Personen erhielten eine einzelne orale Dosis von 10 mg (6,7 ml) Oxymorphonlösung, genommen mit 240 ml Wasser 10 Minuten nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit.
Es waren insgesamt 28 männliche Personen in dieser Studie eingeschrieben und 24 Personen vollendeten die Studie. Das mittlere Alter der Personen war 27 Jahre (Bandbreite von 19 bis 38 Jahre), die mittlere Größe der Personen war 69,6 Inch (178,5 cm) (Bandbreite von 64,0 (164,1 cm) bis 75,0 Inch (192,3 cm)) und das mittlere Gewicht der Personen war 169,0 Pounds (76,8 kg) (Bandbreite 117,0 (53,2 kg) bis 202,2 Pounds (91,8 kg)). Die Personen durften keine Alkohol-, Koffein- oder Xanthin-enthaltenden Nahrungsmittel oder Getränke für 24 Stunden vor Erhalt der Studienmedikation für jede Studienperiode konsumieren. Die Personen mussten für mindestens 6 Monate vor Einschreiben in die Studie Nikotin- und Tabak-frei sein. Zusätzlich waren im Freihandel erhältliche Medikationen 7 Tage vor der Dosierung und während der Studie untersagt. Verschriebene Medikationen waren 14 Tage vor Dosierung und während der Studie nicht erlaubt.
Die Personen wurden innerhalb von 14 Tagen vor der Studieneinschreibung gescreent. Das Screeningverfahren schloss Krankengeschichte, physikalische Untersuchung (Größe, Gewicht, Frame Size, Lebenszeichen und EKG) und klinische Labortests (Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse, HIV-Antikörper Screen, Hepatitis B Oberflächen Antigen-Screen, Hepatitis C Antikörper-Screen und einen Screen für Cannabinoide) ein.
Während der Studie mussten die Personen für 4 Stunden in einer aufrechten Position (sitzend oder stehend) verbleiben, nachdem die Arznei verabreicht worden war. Wasser wurde 2 Stunden vor der Dosierung bis 2 Stunden nach der Dosierung beschränkt.
Während der Studie durften die Personen nicht an anstrengenden Aktivitäten teilnehmen.
Die Personen meldeten sich am Abend vor jeder Dosierung an der Klinik. Die Personen hielten dann ein 10-stündiges Fasten über Nacht ein. Am Tag 1 erhielten die für Behandlung B und Behandlung D randomisierten Personen innerhalb von 30 Minuten vor der Dosierung ein fettreiches Frühstück. Dann wurde ein standardisierter Mahlzeitenplan mit Mittagessen 4 Stunden nach Dosierung, Abendessen 10 Stunden nach Dosierung und einem kleinen Imbiss 13 Stunden nach Dosierung begonnen. An Tag 2 wurde eine standardisierte Mahlzeit mit Frühstück um 08:15, Mittagessen um 12:00 und Abendessen um 18:00 begonnen. Zu Behandlung A und Behandlung B randomisierte Personen erhielten einen kleinen Imbiss um 21:00 an Tag 2.
Lebenszeichen (Sitzen für 5 Minuten und bestehend aus Blutdruck, Puls, Atmung und Temperatur) und ein 12-Leitungen EKG wurden am –13 Stunden Punkt von jeder Check-in Periode und bei der Beendigung von jeder Periode bewertet. Eine klinische Laborbewertung (Hämatologie, Serumchemie, Urinanalyse) und eine kurze physikalische Untersuchung wurden zur –13 Stunde von jeder Check-in Periode und bei der Beendigung von jeder Periode bewertet. Die Personen wurden angewiesen, den Studienarzt und/oder die Krankenschwestern über jedes nachteilige Ereignis zu informieren, das während der Studie auftrat.
Blutproben (7 ml) wurden während jeder Studienperiode zur Stunde 0 (vor Dosis) und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30, 36 und 48 Stunden nach der Dosis (19 Proben) für die für Behandlung A und Behandlung B randomisierten Personen gesammelt. Blutproben (7 ml) wurden während jeder Studienperiode zur Stunde 0 (vor Dosis) und bei 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 20 und 36 Stunden nach Dosis (21 Proben) für zu Behandlung C und Behandlung D randomisierte Personen gesammelt. Es wurden insgesamt 80 Blutproben (560 ml) pro Person während der Studie für Arzneianalyse gesammelt. Plasmaproben wurden durch Zentrifugation getrennt und dann bei –70°C eingefroren und bis zur Bewertung gefroren gehalten.
Ein LC/MS/MS-Verfahren wurde für die Bestimmung von Oxymorphon in menschlichem EDTA Plasma entwickelt und validiert. Pro ben wurden mit internationalem Standard, d₃-Oxymorphon versetzt und für automatische Festphasenextraktion auf den RapidTrace^® (Zymark Corporation, Hopkinton, MA) platziert. Extrakte wurden unter Stickstoff getrocknet und vor Injektion auf einen LC/MS/MS mit Acetonitril rekonstituiert. Der Perkin Elmer Sciex API III+ oder ein Turbo-Innenspray-Interface verwendendes Äquivalent wurde in dieser Studie eingesetzt. Positive Ionen wurden im MRM-Modus überwacht.

Die in Tabelle 5 gezeigten pharmakokinetischen Parameter wurden aus den Plasma-Oxymorphonkonzentration-Zeit Daten errechnet. Tabelle 5

AUC(0–t)	Fläche unter der Arzneikonzentration-Zeit Kurve von Zeit Null bis zur Zeit der letzten quantifizierbaren Konzentration (Ct), errechnet unter Verwendung linearer trapezförmiger Summation.
AUC(0–inf)	Fläche unter der Arzneikonzentration-Zeit Kurve von Zeit Null bis unendlich. AUC(0–inf) = AUC(0–t) + Ct/Kel, wo Kel die terminale Eliminationsratenkonstante ist.
AUC(0–24)	Teilfläche unter der Arzneikonzentration-Zeit Kurve von Zeit Null bis 24 Stunden.
Cmax	Maximal beobachtete Arzneikonzentration
Tmax	Zeit der beobachteten maximalen Arzneikonzentration
Kel	Eliminationsratenkonstante, basierend auf der linearen Regression des terminalen linearen Anteils der LN (Konzentration) Zeit Kurve.
T1/2el	Halbwertszeit, die Zeit, welche erforderlich ist, damit die Konzentration um 50% sinkt, berechnet als LN(2)/Kel

Terminale Eliminationsratenkonstanten wurden unter Verwendung von linearer Regression von mindestens drei Zeitpunkten errechnet, von welchen mindestens zwei aufeinander folgend waren. Kel-Werte für welche Korrelationskoeffizienten kleiner oder gleich 0,8 waren, wurden in den pharmakokinetischen Parameterta bellen nicht berichtet oder in der statistischen Analyse eingeschlossen. So wurden T1/2el, AUC(0–inf), C1/F, MRT und LN-transformierte T1/2el, AUC(0–inf) und C1/F in diesen Fällen ebenfalls nicht berichtet.
Ein parametrisches (Normaltheorie) allgemeines lineares Modell wurde auf jeden der obigen Parameter (ausschließlich Tmax und Frel) und die LN-transformierten Parameter Cmax, AUC(0–24), AUC(0–t), AUC(0–inf), C1/f und T1/2el angewendet. Anfänglich schloss das Varianzanalyse (ANOVA) Modell die folgenden Faktoren ein: Behandlung, Sequenz, Person innerhalb der Sequenz, Zeitraum und Carry-Over Wirkung. Falls die Carry-Over Wirkung nicht signifikant war, wurde sie vom Modell fallen gelassen. Die Sequenzwirkung wurde unter Verwendung der Person innerhalb von Sequenzvarianz getestet und alle anderen Hauptwirkungen wurden unter Verwendung des Restfehlers (mittleres Fehlerquadrat) getestet. Die folgenden Behandlungsvergleiche von relativer Rate und Absorptionsausmaß wurden angestellt: Behandlung B gegenüber Behandlung A, Behandlung A gegenüber Behandlung C (Dosis normalisiert auf 20 mg). Behandlung B gegenüber Behandlung D (Dosis normalisiert auf 20 mg) und Behandlung D gegenüber Behandlung C (Dosis normalisiert auf 20 mg für beide Behandlungen). Die 90% Konfidenzintervalle der Quotienten der kleinsten Quadrate Parametermittelwerte der Behandlung wurden errechnet. Tmax wurde unter Verwendung des Wilcoxon Signed Ranks Tests analysiert. Zusammenfassende Statistiken wurden für Frel präsentiert.
Plasma-Oxymorphonkonzentrationen wurden nach Person zu jeder Sammelzeit aufgelistet und unter Verwendung deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Pharmakokinetische Parameter wurden ebenfalls nach Person aufgelistet und unter Verwendung deskriptiver Statistiken zusammengefasst.
Es waren insgesamt 26 analytische Durchläufe erforderlich, um die klinischen Proben dieser Studie zu verarbeiten. Von diesen 26 analytischen Durchläufen waren 26 annehmbar für Oxymorphon. Standardkurven für die 26 analytischen Durchläufe in EDTA-Plasma, welche in dieser Studie verwendet wurden, deckten eine Bandbreite von 0,0500 bis 20,000 mg/ml mit einer Quantifizierungsgrenze von 0,0500 ng/ml für beide Verbindungen ab. Qualitätskontrollproben, analysiert mit jedem analytischen Durchlauf, hatten Variationskoeffizienten kleiner als oder gleich 14,23% für Oxymorphon.
Insgesamt 28 Personen erhielten mindestens eine Behandlung. Nur Personen, welche alle 4 Behandlungen abschlossen, wurden in die zusammenfassenden Statistiken und statistische Analyse eingeschlossen.
Die mittlere Oxymorphon-Plasmakonzentration gegenüber Zeit Kurven für Behandlungen A, B, C und D werden in 1 gezeigt (linearer Maßstab, ohne Standardabweichung).
Individuelle Konzentration gegenüber Zeit Kurven wurden durch multiple Peaks gekennzeichnet, welche in der anfänglichen 12-stündigen Periode nach der Dosis auftraten. Zusätzlich wurde im Allgemeinen ein kleiner „Höcker" in der Plasma-Oxymorphonkonzentration im 24 bis 48 Stunden nach Dosis Zeitraum beobachtet.

Die arithmetischen Mittelwerte der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen Parameter und die statistischen Vergleiche für Behandlung B gegenüber Behandlung A werden in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6

Zusammenfassung für die pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen B und A
Plasma-Oxymorphon
	Behandlung A		Behandlung B
Pharmakokinetische Parameter	Arithmetisches Mittel	SD	Arithmetisches Mittel	SD	90% Cl	Mittlerer Quotient
Cmax (ng/ml)	1,7895	0,6531	1,1410	0,4537	125,4–191,0	158,2
Tmax (Std.)	5,65	9,39	5,57	7,14
Auc(0–24) (ng·Std./ml)	14,27	4,976	11,64	3,869	110,7–134,0	122,3
AUC(0–t) (ng·Std./ml)	19,89	6,408	17,71	8,471	100,2–123,6	111,9
AUC(0–inf) (ng·Std./ml)	21,29	6,559	19,29	5,028	105,3–133,9	119,6
T 1/2el (Std.)	12,0	3,64	12,3	3,99	57,4–155,2	106,3

Behandlung B = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten, gespeist: Test
Behandlung A = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten, gefastet: Referenz

Die arithmetischen Mittel der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen Parameter und die statistischen Vergleiche für Behandlung A gegenüber Behandlung C wurden in Tabelle 7 zusammengefasst. Tabelle 7

Zusammenfassung für die pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen A und C
Plasma-Oxymorphon
	Behandlung A		Behandlung C
Pharmakokinetische Parameter	Arithmetisches Mittel	SD	Arithmetisches Mittel	SD	90% Cl	Mittlerer Quotient
Cmax (ng/ml)	1,1410	0,4537	2,2635	1,0008	33,4–66,0	49,7
Tmax (Std.)	5,57	7,14	0,978	1,14
Auc(0–24) (ng·Std./ml)	11,64	3,869	12,39	4,116	82,8–104,6	93,7
AUC(0–t) (ng·Std./ml)	17,71	8,471	14,53	4,909	107,7–136,3	122,0
AUC(0–inf) (ng·Std./ml)	19,29	5,028	18,70	6,618	80,2–108,4	94,3
T 1/2el (Std.)	12,3	3,99	16,2	11,4	32,9–102,1	67,5

Behandlung A = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende Tablette, gefastet: Test
Behandlung C = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gefastet: Dosis auf 20 ng normalisiert: Referenz.

Die arithmetischen Mittel der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen Parameter und der statistischen vergleiche für Behandlung D gegenüber Behandlung C werden in Tabelle 8 zusammengefasst. Tabelle 8

Zusammenfassung für die pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen A und C
Plasma-Oxymorphon
	Behandlung B		Behandlung D
Pharmakokinetische Parameter	Arithmetisches Mittel	SD	Arithmetisches Mittel	SD	90% Cl	Mittlerer Quotient
Cmax (ng/ml)	1,7895	0,6531	3,2733	1,3169	42,7–65,0	50,0
Tmax (Std.)	5,65	9,39	1,11	0,768
Auc(0–24) (ng·Std./ml)	14,27	4,976	17,30	5,259	74,4–90,1	82,2
AUC(0–t) (ng·Std./ml)	19,89	6,408	19,28	6,030	92,5–114,1	103,3
AUC(0–inf) (ng·Std./ml)	21,29	6,559	25,86	10,03	75,0–95,2	85,1
T 1/2el (Std.)	12,0	3,64	20,6	19,3	31,9–86,1	59,0

Behandlung B = 1 × 20 mg Oxymorphon verzögert freisetzende Tablette, gespeist: Test
Behandlung D = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gespeist, Dosis auf 30 mg normalisiert: Referenz.

Die arithmetischen Mittel der Plasma-Oxymorphon pharmakokinetischen Parameter und die statistischen Vergleiche für Behandlung D gegenüber Behandlung C werden in Tabelle 9 zusammengefasst. Tabelle 9

Zusammenfassung für die pharmakokinetischen Parameter von Plasma-Oxymorphon für Behandlungen A und C
Plasma-Oxymorphon
	Behandlung D		Behandlung C
Pharmakokinetische Parameter	Arithmetisches Mittel	SD	Arithmetisches Mittel	SD	90% Cl	Mittlerer Quotient
Cmax (ng/ml)	3,2733	1,3169	2,2635	1,0008	129,7–162,3	146,0
Tmax (Std.)	1,11	0,768	0,978	1,14
Auc(0–24) (ng·Std./ml)	17,30	5,259	12,39	4,116	128,5–150,3	139,4
AUC(0–t) (ng·Std./ml)	19,20	6,030	14,53	4,909	117,9–146,5	132,2
AUC(0–inf) (ng·Std./ml)	25,86	10,03	18,70	6,618	118,6–146,6	132,6
T 1/2el (Std.)	20,6	19,3	16,2	11,4	87,3–155,9	121,6

Behandlung D = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gespeist: Dosis auf 20 mg normalisiert, Test.
Behandlung C = 10 mg/6,7 ml Oxymorphon HCl orale Lösung, gefastet: Dosis auf 20 mg normalisiert: Referenz.

Die Berechnungen der relativen Bioverfügbarkeit werden in Tabelle 10 zusammengefasst. Tabelle 10: Mittlere (S.D.) relative Oxymorphon-Bioverfügbarkeit, bestimmt von AUC(0–inf) und AUC(0–24)

	Frel BA		Frel AC		Frel BD		Frel DC
AUC(0–inf)		(0,2041)		(0,1874)		(0,2569)		(0,4328)
AUC(0–inf)	1,169		1,040		0,8863		1,368
AUC(0–24)		(0,4638)	(0,9598)	(0,2151)		(0,100)		(0,3922)
AUC(0–24)	1,299				0,8344		1,470

Die Ziele dieser Studie waren es, die relative Bioverfügbarkeit von Oxymorphon aus Oxymorphon verzögerter Freisetzung (20 mg) verglichen mit Oxymorphon oraler Lösung (10 mg) unter sowohl gefasteten, als auch gespeisten Bedingungen zu bewerten, und die Wirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Oxymorphon aus der verzögert freisetzenden Formulierung und aus der oralen Lösung zu bestimmen.
Die Gegenwart einer fettreichen Mahlzeit hatte eine wesentliche Wirkung auf den Oxymorphon Cmax, aber eine geringere Wirkung auf Oxymorphon AUC aus Oxymorphon verzögert freisetzenden Tabletten. Der Mittelwert der kleinsten Quadrate (LS) Cmax war 58% höher und LS-Mittelwert AUC(0–t) und AUC(0–inf) waren 18% höher für die gespeiste Bedingung (Behandlung B) verglichen mit der gefasteten Bedingung (Behandlung A) basierend auf LN-transformierten Daten. Dies war konsistent mit der Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit von AUC(0–inf), da mittlerer Frel 1,17 war. Individuelle Frel-Werte basierend auf AUC(0–24) waren ähnlich (weniger als 20% Unterschied) den auf AUC(0–inf) basierenden Frqel-Werten für alle Personen bis auf 2. Vergleich des mittleren Frel von AUC(0–inf) mit dem mittleren Frel von AUC(0–24) ist irreführend, weil nicht alle Personen einen Wert für AUC(0–inf) hatten. Mittlere Tmax-Werte waren ähnlich (annähernd 5,6 Stunden) und es wurde kein signifikanter Unterschied im Tmax unter Verwendung von nicht-parametrischer Analyse gezeigt. Halbwertzeitdauern waren zwischen den beiden Behandlungen signifi kant unterschiedlich.
Die Wirkung von Nahrung auf Oxymorphon-Bioverfügbarkeit aus der oralen Lösung war ausgeprägter, insbesondere in Bezug auf AUC. LS mittlerer Cmax war 50% höher und LS mittlerer AUC(0–t) und AUC(0–inf) waren 32–34% höher für die gespeiste Bedingung (Behandlung D) verglichen mit der gefasteten Bedingung (Behandlung C), basierend auf den LN-transformierten Daten. Dies war konsistent mit der Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit von AUC(0–inf), da mittlerer Frel 1,37 war. Individuelle Frel-Werte basierend auf AUC(0–24) waren ähnlich (weniger als 20% Unterschied) den auf AUC(0–inf) basierenden Frel-Werten für alle außer 5 Personen. Vergleich von mittlerem Frel von AUC(0–inf) mit mittlerem Frel von AUC(0–24) ist irreführend, weil nicht alle Personen einen Wert für AUC(0–inf) hatten. Mittlerer Tmax (annähernd 1 Stunde) war für die beiden Behandlungen ähnlich und es wurde kein signifikanter Unterschied gezeigt.
Unter gefasteten Bedingungen wiesen Oxymorphon verzögert freisetzende 20 mg Tabletten ein ähnliches Ausmaß an Oxymorphon-Verfügbarkeit auf, verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine 20 mg Dosis (Behandlung A gegenüber Behandlung C). Von LN-transformierten Daten war LS-Mittel AUC(0–t) 17% höher für Oxymorphon verzögerte Freisetzung, während LS-Mittel AUC(0–inf) Werte fast gleich waren (mittlerer Quotient = 99%). AUC(0–t) ist jedoch nicht der beste Parameter, um Biover fügbarkeit zu bewerten, da die Plasmakonzentrationen für 48 Stunden für die verzögert freisetzende Formulierung gegenüber 36 Stunden für die orale Lösung gemessen wurden. Mittlere Frel-Werte, errechnet aus AUC(0–inf) und AUC(0–24), (1,0, bzw. 0,96) zeigten ebenfalls ein ähnliches Ausmaß an Oxymorphon-Verfügbarkeit zwischen den beiden Behandlungen.
Es gab zwei Unterschiede bei Parametern, welche die Absorptionsrate reflektieren. LS-mittlerer Cmax war 49% niedriger für Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten, verglichen mit der Dosis-normalisierten oralen Lösung, basierend auf LN-transformierten Daten. Halbwertzeitdauer war signifikant länger für die verzögert freisetzende Formulierung (Mittelwert, 12 Stunden gegenüber 2,5 Stunden).
Unter gespeisten Bedingungen war die Oxymorphon-Verfügbarkeit aus Oxymorphon verzögerter Freisetzung 20 mg verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine 20 mg Dosis (Behandlung B gegenüber Behandlung D) ähnlich. Von LN-transformierten Daten war LS-Mittel AUC(0–inf) 12% niedriger für Oxymorphon verzögerte Freisetzung. Mittlere Frel-Werte, errechnet aus AUC(0–inf) und AUC(0–24), (0,89 bzw. 0,83), zeigten ebenfalls ein ähnliches Ausmaß an Oxymorphon-Verfügbarkeit aus den Tabletten. Es gab Unterschiede bei den Parametern, welche die Absorptionsrate reflektierten. LS-Mittel Cmax war 46% niedriger für Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten, verglichen mit der Dosis-normalisierten oralen Lösung, basierend auf LN-transformierten Daten. Mittlerer Tmax war 5,7 Stunden für die Tablette, verglichen mit 1,1 Stunden für die orale Lösung. Halbwertzeitdauer war signifikant länger für die verzögert freisetzende Formulierung (Mittelwert, 7,8 Stunden gegenüber 3,1 Stunden).
Die Gegenwart einer fettreichen Mahlzeit schien die Verfügbarkeit nach Verabreichung von Oxymorphon verzögert freisetzenden Tabletten nicht wesentlich zu beeinträchtigen. LS-mittlerer Quotient war 97% für AUC(0–t) und 91% für Cmax (Behandlung B gegenüber A), basierend auf LN-transformierten Daten. Dies war mit der Bestimmung der relativen Bioverfügbarkeit aus AUC(0–24) konsistent, da mittlerer Frel 0,97 war. AUC(0–inf) war kein verlässliches Maß für Bioverfügbarkeit, da Halbwertzeit nicht genau geschätzt werden konnte und in vielen Fällen gar nicht. Halbwertzeit-Schätzungen waren nicht genau, weil bei der Mehrheit der Personen die Werte für Halbwertzeit fast so lang oder länger (bis zu 2,8 mal länger) als der Probenzeitraum waren. Mittlerer Tmax war für die gespeiste Behandlung verglichen mit der gefasteten Behandlung später (5,2 bzw. 3,6 Stunden) und der Unterschied war signifikant.
Unter gefasteten Bedingungen wiesen Oxymorphon verzögert freisetzende 20 mg Tabletten ähnliche Verfügbarkeit verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine 20 mg Dosis, auf (Behandlung A gegenüber Behandlung C). Von LN-transformierten Daten war LS mittlerer Quotient für AUC(0–t) 104,5%. Mittlerer Frel (0,83), errechnet aus AUC(0–24), zeigte ebenfalls ein ähnliches Ausmaß von Oxymorphon-Verfügbarkeit zwischen den beiden Behandlungen. Es gab Unterschiede bei Parametern, welche Absorptionsrate reflektieren. LS-mittlerer Cmax war 57% niedri ger für Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten, verglichen mit der Dosis-normalisierten oralen Lösung. Mittlerer Tmax war 3,6 Stunden für die Tabletten verglichen mit 0,88 für die orale Lösung. Halbwertzeitdauer war signifikant länger für die verzögert freisetzende Formulierung (Mittelwert 11 Stunden gegenüber 2,2 Stunden).
Unter gespeisten Bedingungen war die Verfügbarkeit von Oxymorphon verzögerter Freisetzung 20 mg verglichen mit 10 mg Oxymorphon oraler Lösung, normalisiert auf eine 20 mg Dosis, ähnlich (Behandlung B gegenüber Behandlung D). Von LN-transformierten Daten war das LS-Mittel AUC(0–t) 14% höher für Oxymorphon verzögerte Freisetzung. Mittlerer Frel (0,87), errechnet aus AUC(0–24), zeigte ebenfalls ein ähnliches Ausmaß der Verfügbarkeit zwischen den Behandlungen an. Es gab Unterschiede bei den Parametern, welche Absorptionsrate reflektieren. LS-Mittel Cmax war 40% niedriger für Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten, verglichen mit Dosis-normalisierter oraler Lösung. Mittlerer Tmax war 5,2 Stunden für die Tablette, verglichen mit 1,3 Stunden für die orale Lösung. Halbwertzeitdauer war signifikant länger für die verzögert freisetzende Formulierung (Mittelwert 14 Stunden gegenüber 3,9 Stunden).
Das Ausmaß der Oxymorphon-Verfügbarkeit aus Oxymorphon verzögert freisetzenden 20 mg Tabletten war unter gespeisten und gefasteten Bedingungen ähnlich, da es einen Unterschied von weniger als 20% in den LS mittleren AUC(0–t) und AUC(0–inf) Werten für jede Behandlung gab, basierend auf den LN-transformierten Daten. Tmax war durch Nahrung unbeeinträchtigt; jedoch war LS mittlerer Cmax in Gegenwart der fettreichen Mahlzeit 58% erhöht. Sowohl Rate, als auch Ausmaß von Oxymorphonabsorption der Oxymorphon oralen Lösung wurden durch Nahrung beeinträchtigt, da LS mittlere Cmax und AUC-Werte annähernd 50, bzw. 30% erhöht waren. Tmax war durch Nahrung unbeeinträchtigt. Unter sowohl gespeisten, als auch gefasteten Bedingungen wiesen die Oxymorphon verzögert freisetzenden Tabletten ein ähnliches Ausmaß der Oxymorphon-Verfügbarkeit auf, verglichen mit Oxymorphon oraler Lösung, da es einen Unterschied von weniger als 20% bei den LS mittleren AUC(0–t) und AUC(0–inf) Werten für jede Behandlung gab.
Bioverfügbarkeit nach Oxymorphon verzögert freisetzenden 20 mg Tabletten war unter gespeisten und gefasteten Bedingungen ebenfalls ähnlich, da es weniger als 20% Unterschied bei den LS mittleren Cmax und AUC Werten für jede Behandlung gab. Tmax war für die gespeiste Bedingung später. Die Gegenwart von Nahrung beeinträchtigte nicht das Ausmaß der Verfügbarkeit von Oxymorphon oraler Lösung, da LS mittlere AUC Werte weniger als 20% unterschiedlich waren. Jedoch sank Cmax um 35% in Gegenwart von Nahrung. Tmax war durch Nahrung nicht beeinträchtigt. Unter sowohl gespeisten, als auch gefasteten Bedingungen wiesen Oxymorphon verzögert freisetzende Tabletten ein ähnliches Ausmaß an Verfügbarkeit verglichen mit Oxymorphon oraler Lösung auf, da es weniger als einen 20% Unterschied bei den LS mittleren AUC Werten für jede Behandlung gab.
Verschiedene Modifikationen der Erfindung werden zusätzlich zu den hierin beschriebenen einem Fachmann aus der vorhergehenden Beschreibung offensichtlich sein. Von solchen Modifikationen ist beabsichtigt, dass sie in den Umfang der angehängten Ansprüche fallen.

Claims

Verzögert freisetzende Formulierung, umfassend Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens ein Vernetzungsmittel und mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel umfasst, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung ein Heteropolysaccharidgummi umfasst und das mindestens eine Vernetzungsmittel ein Homopolysaccharidgummi umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin das Verhältnis von Oxymorphon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zum verzögert freisetzenden Abgabesystem von 1:0,5 bis 1:25 ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von 1 mg bis 200 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 3, worin das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von 5 mg bis 80 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von 80 mg bis 420 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 5, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von 80 mg bis 360 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 6, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von 80 mg bis 200 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist; das mindestens eine Vernetzungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 0,5% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist; und das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 8, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 60% nach Gewicht vorhanden ist; das mindestens eine Vernetzungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 2% bis 54% nach Gewicht vorhanden ist; und das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 9, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 40% bis 60% nach Gewicht vorhanden ist; das mindestens eine Vernetzungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 30% nach Gewicht vorhanden ist; und das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 40% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin das mindestens eine Heteropolysaccharidgummi mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Xanthangummi, Tragantgummi, einem Pektin, Akazie, Karaya, Agar, Carrageen und einem Gellangummi ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das mindestens eine Heteropolysaccharidgummi ein Xanthangummi oder ein Derivat davon ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin das Homopolysaccharidgummi ein Johannisbrotgummi oder ein Guaran ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Stärke, Lactose, Dextrose, Sucrose, mikrokristalliner Cellulose, Sorbitol, Xylitol und Fructose ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Verhältnis der mindestens einen hydrophilen Verbindung zum mindestens einen Vernetzungsmittel von 1:9 bis 9:1 ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin das Verhältnis des mindestens einen pharmazeuti schen Verdünnungsmittels zur mindestens einen hydrophilen Verbindung von 1:8 bis 8:1 ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem ferner mindestens ein hydrophobes Polymer umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 18, worin das mindestens eine hydrophobe Polymer in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 0,5% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 19, worin das mindestens eine hydrophobe Polymer in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 2% bis 10% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 18, worin das hydrophobe Polymer mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einer Alkylcellulose, einem hydrophoben cellulosehaltigen Material, einem Polyvinylacetatpolymer, einem Polymer oder Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern, Zein, einem Wachs, einem Schellack und einem hydrierten Pflanzenöl ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 21, worin die Alkylcellulose Ethylcellulose ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 18 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 oder 18 bis 22, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem ferner mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 24, worin die mindestens eine Vernetzungsverbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 0,5% bis 30% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 25, worin die mindestens eine Vernetzungsverbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 5% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 24, worin die mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einem einwertigen Metall-Kation, einem mehrwertigen Metall, Kation und einem anorganischen Salz ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 27, worin das anorganische Salz ein Alkalimetallsulfat, ein Alkalimetallchlorid, ein Alkalimetallborat, ein Alkalimetallbromid, ein Alkalimetallcitrat, ein Alkalimetallacetat, ein Alkalimetalllactat, ein Erdalkalimetallsulfat, ein Erdalkalimetallchlorid, ein Erdalkalimetallborat, ein Erdalkalimetallbromid, ein Erdalkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallacetat, ein Erdalkalimetalllactat und ein Gemisch daraus ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 24, worin die mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumcitrat, Natriumacetat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat und Natriumfluorid ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 24 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin die verzögert freisetzende Formulierung eine in vitro Lösungsgeschwindigkeit von 15% bis 50% nach Gewicht Oxymorphon nach 1 Stunde hat.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin die verzögert freisetzende Formulierung eine in vitro Lösungsgeschwindigkeit von 45% bis 80% nach Gewicht Oxymorphon nach 4 Stunden hat.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 1, worin die verzögert freisetzende Formulierung eine in vitro Lösungsgeschwindigkeit von mindestens 80% nach Gewicht Oxymorphon nach 10 Stunden hat.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, 18 bis 22 oder 24 bis 29, welche ferner einen äußeren Überzug umfasst, worin der äußere Überzug mindestens ein hydrophobes Polymer umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 34, worin das hydrophobe Polymer mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einer Alkylcellulose, einem hydrophoben cellulosehaltigen Material, einem Polyvinylacetatpolymer, einem Polymer oder Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern, Zein, einem Wachs, einem Schellack und einem hydrierten Pflanzenöl ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 34, worin das hydrophobe Polymer auf der verzögert freisetzenden Formulierung bis zu einer Gewichtszunahme von 1% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, 18 bis 22 oder 24 bis 29, welche ferner einen äußeren Überzug umfasst, worin der äußere Überzug mindestens einen Weichmacher umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung, umfassend Oxymorphon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein verzögert freisetzendes Abgabesystem; worin das verzögert freisetzende Abgabesystem mindestens eine hydrophile Verbindung, mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung und mindestens ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel umfasst, worin die mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung ausgewählt wird aus einem einwertigen Metall-Kation, einem mehrwertigen Metall-Kation und einem anorganischen Salz und die hydrophile Verbindung ein Heteropolysaccharidgummi umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das Verhältnis von Oxymorphon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zum verzögert freisetzenden Abgabesystem von 1:0,5 bis 1:25 ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von 1 mg bis 200 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 40, worin das Oxymorphon oder pharmazeutisch annehmbare Salz davon in einer Menge von 5 mg bis 80 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von 80 mg bis 420 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 42, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von 80 mg bis 360 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 43, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem in einer Menge von 80 mg bis 200 mg in der Formulierung vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist; das mindestens eine kationische Vernetzungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 0,5% bis 30% nach Gewicht vorhanden ist; und das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 60% nach Gewicht vorhanden ist; das mindestens eine kationische Vernetzungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 5% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist; und das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 20% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 46, worin die mindestens eine hydrophile Verbindung in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 40% bis 60% nach Gewicht vorhanden ist; das mindestens eine kationische Vernetzungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 5% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist; und das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 40% bis 80% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das mindestens eine Heteropolysaccharidgummi mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Xanthangummi, Tragantgummi, einem Pektin, Akazie, Karaya, Agar, Carrageen und einem Gellangummi ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das mindestens eine Heteropolysaccharidgummi ein Xanthangummi oder ein Derivat davon ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das anorganische Salz ein Alkalimetallsulfat, ein Alkalimetallchlorid, ein Alkalimetallborat, ein Alkalimetallbromid, ein Alkalimetallcitrat, ein Alkalimetallacetat, ein Alkalimetalllactat, ein Erdalkalimetallsulfat, ein Erdalkalimetallchlorid, ein Erdalkalimetallborat, ein Erdalkalimetallbromid, ein Erdalkalimetallcitrat, ein Erdalkalimetallacetat, ein Erdalkalimetalllactat und ein Gemisch daraus ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin die mindestens eine kationische Vernetzungsverbindung mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Lithiumchlorid, Trikaliumphosphat, Natriumborat, Kaliumbromid, Kaliumfluorid, Natriumbicarbonat, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumcitrat, Natriumacetat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat, Natriumfluorid und Gemischen daraus ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das mindestens eine pharmazeutische Verdünnungsmittel mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Stärke, Lactose, Dextrose, Sucrose, mikrokristalliner Cellulose, Sorbitol, Xylitol und Fructose ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem ferner mindestens ein hydrophobes Polymer umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 54, worin das mindestens eine hydrophobe Polymer in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 0,5% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 55, worin das mindestens eine hydrophobe Polymer in dem verzögert freisetzenden Abgabesystem in einer Menge von 2% bis 10% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 54, worin das hydrophobe Polymer mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einer Alkylcellulose, einem Polyvinylacetatpolymer, einem Polymer oder Copolymer, abgeleitet von Acryl- und Methacrylsäureestern, Zein, einem Wachs, Schellack und einem hydrierten Pflanzenöl ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 57, worin die Alkylcellulose Ethylcellulose ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 54 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin die verzögert freisetzende Formulierung eine in vitro Lösungsgeschwindigkeit von 15% bis 50% nach Gewicht Oxymorphon nach 1 Stunde hat.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin die verzögert freisetzende Formulierung eine in vitro Lösungsgeschwindigkeit von 45% bis 80% nach Gewicht Oxymorphon nach 4 Stunden hat.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, worin die verzögert freisetzende Formulierung eine in vitro Lösungsgeschwindigkeit von mindestens 80% nach Gewicht Oxymorphon nach 10 Stunden hat.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, welche ferner einen äußeren Überzug umfasst, worin der äußere Überzug mindestens ein hydrophobes Polymer umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 63, worin das hydrophobe Polymer mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus einer Alkylcellulose, einem hydrophoben cellulosehaltigen Material, einem Polyvinylacetatpolymer, einem Polymer oder Copolymer von Acryl- und Methacrylsäureestern, Zein, einem Wachs, einem Schellack und einem hydrierten Pflanzenöl ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 63, worin das hydrophobe Polymer auf der verzögert freisetzenden Formulierung bis zu einer Gewichtszunahme von 1% bis 20% nach Gewicht vorhanden ist.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 38, welche ferner einen äußeren Überzug umfasst, worin der äußere Überzug mindestens einen Weichmacher umfasst.
Verzögert freisetzende Formulierung nach Anspruch 66 zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz.
Verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 67, worin das verzögert freisetzende Abgabesystem granuliert ist.
Feste Dosierung, umfassend die verzögert freisetzende Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 68.
Feste Dosierung nach Anspruch 69, wobei die feste Dosierung eine Tablette ist.