DE2530563C2

DE2530563C2 - Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential

Info

Publication number: DE2530563C2
Application number: DE2530563A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr. Hiltmann; Friedrich Prof. Dr. Hoffmeister; Helmut Dr. 5674 Berg Kramer; Hartmund Dr. 5600 Wuppertal Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1975-07-09
Filing date: 1975-07-09
Publication date: 1986-07-24
Also published as: JPS5210415A; DE2530563A1; FR2361914A1; GB1517480A; BE843865A; CA1064397A; US4070494A; FR2361914B1

Description

Tabelle 1

Löslichkeitsprüfung von Propiram-Tabletten mit und ohne Methylcellulose4000 cp-Zusatz

Versuch	Tabletten- bzw.Suppositorien- zahl/Propirammenge	Extrak tions- menge ml Aq. desL	Filter- Art	Filtrat ml	Ausb.	Konzentration im Filtrat mg/ml %	0 0 0,19 0	Ausbeute an Propiram in % ber.aufdie eingesetzte Menge
1/lO-W 1/10-F 1/20-W 1/20-F	6TabL50 mg=300 mg Formel-Beispiel 2	O O O O <-· ■— CN CS	Watte Filter Watte Filter	0 0 2,6 0	0 0 13 0	0 0 5,06/2,6 0	2^8 0,71	0 0 1,69 0
2/10-W 2/20-W	Kontrolle ohne Methyl cellulose 4000 cp	10 20	Watte Watte	4,6 13,8	46,0 69,0	118,5/4,6 98,1/13,8	0,12 0 0,13 0,26	39,5 32,7
3/10-W 3/10-F 3/20-W 3/20-F	6TabL25mg=150mg Formel-Beispiel I	O O O O — — CN IN	Watte Filter Watte Filter	1,5 0 10 1,0	15,0 0 50 5,0	1,87/1,5 0 133/1,0 2,55/1,0	1,16 039	1,25 0 83 1,7
4/10-W 4/20-W	Kontrolle ohne Methyl- celtulose4000cpk	10 20	Watte Watte	5,6 14,2	56,0 71,0	643/5,6 52,9/14,2	0 0 0,17 0,12	433 353
5/10-W 5/10-F 5/20-W 5/20-F	3 Suppos750 mg = 150 mg Formel-Beispiel 15	10 10 20 20	Watte Filter Watte Filter	0 0 9 3,6	0 0 45 18	0 0 15,2/9,0 4,4/3,6	0,97 034	G 0 10,1 23
6/10-W 6/20-W	Kontrolle ohne Methyl- celluiose4000cp	10 20	Watte Watte	5,9 14,0	59,0 70,0	57,2/53 48,0/14,0	38,1 32,0

Die in der Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Extrahierbarkeit des an sich leicht wasserlöslichen, mit Wasser aus enteral anwendbaren pharmazeutischen Zubereitungen durch Zusatz der Methylceüalose stark eingeschränkt oder ganz verhindert werden kann und daß dadurch das Mißbrauchspotential dieser Zubereitungen wesentlich vermindert wird.

Daß durch diese Maßnahmen allerdings auch die Bioverfügbarkeit wasserlöslicher Wirkstoffe ungünstig beeinflußt werden könnte, war eine naheliegende Annahme. Es ist nun überraschend und war nkht vorauszusehen, daß der Zusatz von Methylcellulose zu den enteral anwendbaren Zubereitungen die Bioverfügbarkeit des in den Zubereitungen enthaltenen Wirkstoffs in keiner Weise herabsetzt

Das zeigen die in der Tabelle 2 angeführten, mitteis-Wärmestrahltest am Rattenschwanz erhaltenen pharmakologischen Ergebnisse.

Tabelle 2

Wirkung von Propiram-Tabletten mit und ohne Methylcellulose 400 cp-Zusatz im Wärmestrahltest am Rattenschwanz

Substanz

Wärmestrahltest am Rattenschwanz Signifiant

DE 50 mg/kg p.o.*) Relative Wirksamkeit") unterschieden

Propiramtablette nach Formel-Beispiel 1 183(13,2—22,5) 1,16(0,88—1,57) nein

Propiramtablette ohne Methylcellulose 21,2(16,6—26,7) 1,00 —

4000 cp

*) Statistische Berechnung: Probitanalyse nach Fink und Hund (1965).
·*) Statistische Berechnung: Probitanalyse nach Fink, Hund und Meysing(1966).

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen mit vermindertem Mißbrauchspotential stellt also eine Bereicherung der Pharmazie dar.

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25

Wärmestrahltest am Rattenschwanz

Der Schwanz von männlichen Ratten im Gewicht vcn 130 bis 150 g wird mit einem fokussierten Wärmestrahi bestrahlt Unbehandelte Tiere reagieren nach einer Bestrahlungszeit im Mittel nach 5,1 ±0,9 see (Reaktionszeit) mit Wegziehen des Schwanzes.

Unter dem Einfluß von analgetisch wirksamen Substanzen wird diese Reaktionszeit verlängert Tiere, bei denen die Reaktionszeit nach der Applikation einer Substanz mindestens 20 see beträgt, werden als analgetisch betrachtet

Pro Dosis werden 5 Tiere eingesetzt, die Versuchsdauer beträgt 90 bis 180 min.

Die ED» ist diejenige Dosis, die im Mittel bei 50% der eingesetzten Tiere die Reaktionszeit auf mindestens see verlängert

Literatur

WOLFF, H. G, J. D. HARDY and H. GOODEL: Studies on pain. Measurement of the effect of Morphine, Codeine and other opiales on the pain treshold and an analysis of their relation to the pain experience. J. Clin. Invest, 19,659—680 (1940).

Zusatz von Methylcellulose zu Formulierungen, die Propiramfumerat enthalten, wurden durch die WHO und durch die United Nations Narcotic Commission als ausreichend angesehen, um das Mißbrauchspotential der Substanz so weit zu vermindern, daß die an sich wie ein Opiat zu behandelnde Substanz (Schedule II, Single Convention 1961) in Form der beschriebenen Tablettenformulierungen von den Vorschriften sär die Verschreibung solcher Stoffe ausgenommen (exempted) und in Schedule HI (Single Convention 1961) einge&rdnet wurde.

Formulierungsbeispiele !.Tabletten zu 25 mg Propiram:

I i

Teil A

3,55 kg Propiramfumarat, entsprechend 2,5 kg Propiram

4,85 kg Milchzucker
3,00 kg Cellulosepulver
3,00 kg Methylcellulose 4000 cp
3,00 kg Maisstärke
0,05 kg hochdisperse Kieselsäure

werden gemischt und 1 χ mittels einer Tablettenpresse komprimiert. Die Komprimate werden anschließend durch ein Sieb mit 3,0 mm, dann durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite gesiebt Der Mischung werden noch
0,05 kg Magnesiumstearat zugemischt.
17,50 kg

Aus der Mischung werden auf einer Tablettenpresse Tabletten mit einem Gewicht von 175,0 mg und einem Durchmesser von 8 mm hergestellt Die Tabletten werden anschließend in einem Dragierkessel nach bekannten Verfahren mit einem nicht magensaftresistenten Lack auf Basis Hydroxypropylmethylcellulose überzogen. Die Tabletten zerfallen in Wasser von 37° C in maximal 15 Min.

2. Tabletten zu 50 mg Propiram:

7,10 kg Propiramfumarat=5,0 kg Propiram

9,70 kg Milchzucker

6,00 kg Cellulosepulver

6,00 kg Methylcellulose 4000 cp

6,00 kg Maisstärke

0,10 kg hochdisperse Kieselsäure

0,10 kg Magnesiumstearat

35,00 kg

Die Herstellung erfolgte nach der im Formulierungsbeispiel 1 angegebenen Arbeitsweise. Die dabei erhaltenen Tabletten mit einem Gewicht von 350 mg und einem Durchmesser von 103 mm werden anschließend lackiert

65

3. Suppositorien zu 50 mg Propiram:

0,071 kg Propiramfumarat, entsprechend 0,050 kg Propiram

0,200 kg Methycellulose 4000 cp

1,869 kg Hartfett

2,140 = 1000 Suppositorien

Claims

Patentanspruch:

Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential für enterale Applikation, enthaltend Propiram und/oder Propiramsalze als Wirkstoff und Methylcellulose als Quellstoff, wobei der Quellstoff in einem Gewichtsverhältnis von 10% bis 30%, bezogen auf die Tablettenmasse, vorliegen soll.

ίο Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Herabsetzung des Mißbrauchspotentials von enteral anwendbaren Zubereitungen des PrGpirams.

Es ist bekannt, daß viele mittel bis stark wirksame Analgetika mit vorwiegend zentralem Angriffspunkt opioide Eigenschaften haben und demzufolge bei Versuchstieren und vor allem am Menschen physische und psychische Abhängigkeit hervorrufen können. Hierzu gehören das Propiram und seine Salze.

Es ist weiter bekannt daß diese Verbindungen häufig von Personen, die von anderen opiatähnlichen Stoffen abhängig sind, mißbräuchlich verwendet werden können.

Es ist weiter bekannt, daß das Mißbrauchspotential der genannten Abhängigkeit hervorrufend«; Verbindungen je nach dem gewählten Applikationsmodus sehr unterschiedlich sein kann. In der Regel ist die Abhängigkeit erzeugende Wirkung bei parenteraler Zufuhr erheblich stärker als bei enteraler Applikation. Nun ist Propiram in Form seiner Salze wasserlöslich und parenteral gut verträglich. Es läßt sich aus seinen für die enterale Anwendung hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien ohne besondere chemische oder pharmazeutische Kenntnisse und Apparaturen mit Wasser leicht extrahieren. Da die so erhaltenen Lösungen parenteral appliziert werden können, kommt auch den oralen Anwendungsformen dieser Stoffe ein hohes Mißbrauchspotential zu.

Es wurde gefunden, daß man das Mißbrauchspotential von Probiram in Form seiner enteral anwendbaren Zubereitungen dadurch stark herabsetzen kann, daß man die Extrahierbarkeit der Wirkstoffe aus pharmazeutischen Zubereitungen so weit hemmt, daß keine zur parenteralen Anwendung geeigneten wäßrigen Lösungen ausreichender Konzentration erhalten werden können. Erfindungsgemäß wird dieses Ziel dadurch erreicht, daß man der Propiram und/oder seine Salze enthaltenden Tabletten- bzw. Suppositorienmasse Methylcellulose zusetzt.

Die Menge der zugesetzten Metyhlcellulose ist sowohl von der Art des Wirkstoffes als auch von der Zusammensetzung der Tabletten- bzw. Suppositorienmasse abhängig. Sie ist so zu bemessen, daß beim Verreiben der Tabletten oder Suppositorien mit einer möglichst geringen Menge Wasser überhaupt keine filtrierbare Flüssigkeit erhalten wird oder daß die Menge an Filtrat und/oder die Wirkstoffkonzentration im Filtrat eine wirksame Applikation an der abhängigen Person zu gering ist. Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß die Methylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von 10% bis 30%, bezogen auf die Tabletten- bzw. Suppositorienmasse, verwendet wird. Die Erfindung betrifft somit den durch den Anspruch gekennzeichenten Gegenstand.

Derartige enterale Zubereitungen, aus denen sich der Wirkstoff nicht mehr als wäßrige injizierbare Lösung wiedergewinnen läßt, können nun gemäß Single Convention 1961 (United Nations, 1961, S. 45) wegen ihres geringen Mißbrauchspotentials von opiatähnlichen Stoffen ausgenommen (exempted) werden.

Für den erfindungsgemäßen Wirkstoff Propiram, das bekanntlich neben morphinantagonistischen Eigenschaften auch morphinanähnliche Wirkungen hat, wird gezeigt, daß der erfindungsgemäße Zusatz von Methylcellulose zur Tabletten- bzw. Suppositorienmasse die Extraktion des inkorporierten Wirkstoffes Propiramfumarat mit Wasser weitgehend oder völlig verhindert. Demgegenüber lassen sich aus Tabletten und Suppositorien, die ohne Methylcellulose hergestellt wurden, bis zu 45% des inkorporierten Propiramfumarats in einfacher Weise herauslösen.

Für jeden Versuch verwandte man jeweils sechs der nach den Angaben des Formulierungsbeispiels 1 hergestellten Tabletten zu 25 mg Propiram mit einem Gesamtinhalt von 150 mg Propiram, jeweils 6 der nach den Angaben des Formulierungsbeispiels 2 hergestellten Tabletten zu 50 mg Propiram mit einem iiesamtinhalt von so 300 mg Propiram und jeweils 3 der nach den Angaben des Formulierungsbeispiels 3 hergestellten Suppositorien zu 50 mg Propiram mit einem Gesamtgehalt von 150 mg °ropiram. Zum Vergleich dienten entsprechend den Formulierungsbeispielen 1,2 und 3 hergestellten Tabletten bzw. Suppositorien ohne Zusatz von Methylcellulose 4000 cp.

Von den Tabletten wurde die Lackhülle abgeschält, die Tablettenkerne grob zerkleinert und mit Wasser von Raumtemperatur 15 min extrahiert. Die Suppositoren wurden mit Hitze einer Gabel grob zerkleinert und mit Wasser von Raumtemperatur 15 min extrahiert.

Filtriert wurde einmal durch engefeuchtete Verbandwatte und zum anderen durch ein Faltenfilter J. C. Binzer Everol B/MDS 0 20/8153. Die Propiram-Bestimmung in den Filtraten erfolgte durch spektrophotometrische Messung im UV-Bereich (258 mn). Da bei allen Versuchen die Filtration durch Papierfilter geringere Ausbeuten an Filtrat bzw. an Wirkstoff ergab als bei Verwendung von Verbandwatte, wurde bei den Kontrollversuchen ohne Zusatz von Methylcellulose auf die Filtration durch Papierfilter verzichtet.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.