HUP0202781A2 - Béta-karbolin szemcsés formája, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények, előállításaik és alkalmazásuk - Google Patents
Béta-karbolin szemcsés formája, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények, előállításaik és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202781A2 HUP0202781A2 HU0202781A HUP0202781A HUP0202781A2 HU P0202781 A2 HUP0202781 A2 HU P0202781A2 HU 0202781 A HU0202781 A HU 0202781A HU P0202781 A HUP0202781 A HU P0202781A HU P0202781 A2 HUP0202781 A2 HU P0202781A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- particles
- pharmaceutically acceptable
- particle size
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az (I) képletű vegyület, gyógyászati szempontbólelfogadható sói és szolvátjai, ahol a vegyület olyan szemcsés formájúszabad gyógyszer, ahol a szemcséknek legalább 90 %-a mintegy 40 malatti részecskeméretű. A találmány tárgyát képezik az ilyenhatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények, a vegyületekelőállítása, a vegyületek és készítmények alkalmazása hím és nőiszexuális rendellenességek kezelésére, valamint ilyen rendellenességekkezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására. Ó
Description
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
P02 02 7 8 1 ‘-'Olíh'lilÍT, p 7^- ' *„'Τ PlLNhX '·
B-KARBOLIN GYÓGYSZERTERMÉKEK Π cuuHíKYiZLc ( íZúcM-LiTA'XfHIZ Ó MMWA Útié
A találmány a gyógyszerkémia és a szerves kémia területéhez tartozó, olyan β-karbolin-vegyületre vonatkozik, amely különféle olyan gyógyászati indikációk kezelésénél hasznos, amelyeknél az 5-típusú cGMP-fajlagos foszfodiészteráz (PDE5) gátlása kívánatos. Közelebbről, a találmány tárgyát olyan β-karbolin részecske szabad gyógyszer forma képezi, amelynek mérettartománya lehetővé teszi stabil gyógyászati készítmények egyenletes formálását, különösen olyan készítményekét, amelyek olyan kívánatos biológiai hozzáférhetőségi jellemzőkkel bírnak, amelyek a technika állásából nem voltak ismertek.
A gyűrűs guanozin 3’,5’-monofoszfát fajlagos foszfodiészteráz (cGMP-fajlagos PDE) inhibitorok biokémiai, fiziológiai és klinikai hatásai különféle olyan kóros állapotokban való hasznosságukat sugallják, amelyekben a simaizom, vese, vérzéscsillapító, gyulladásos és/vagy endokrin funkció modulálása kívánatos. Az 5-típusú cGMP-fajlagos foszfodiészteráz (PDE5) az ér simaizomban a legnagyobb cGMP hidrolizáló enzim, pénisz üreges testben való kifejeződését már leírták [Taher és munkatársai, J. Urol., 149, 285A (1993)]. így a PDE5 a szexuális diszfunkciók kezelésének vonzó célja [Murray, DN&P 6(3), 150-156 (1993)].
Az US 5 859 006 számú szabadalmi leírásban Daugan a β-karbolin vegyietek egy olyan körét, valamint β-karbolineket tartalmazó olyan gyógyászati kompozíciókat ismertet, amelyek az olyan állapotok kezelésében hasznosak amelyekben PDE5 gátlása kívánatos. A WO 97/03675 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban a β-karbolin vegyületek ezen osztályának szexuális diszfunkciók kezelésére való alkalmazását ismertetik.
A PDE5 inhibitorokként hasznos β-karbolin vegyületek közül sok gyengén oldható, ez sürgette a koprecipitációs készítmények kifejlesztését, amint az a WO 96/38131 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban és az US
96173-4440 - TEL/Ko
-25 985 326 számú szabadalmi leírásban (Butler) szerepel. Röviden, például β-karbolin polimer hidroxipropilmetilcellulóz-ftaláttal való koprecipitátumát készítették el, őrölték, és töltőanyagokkal elegyítették, majd orális adagolásra szolgáló tablettákká préselték. A vizsgálatok azonban azt fedték fel, hogy nehézségekbe ütközik a koprecipitátum termék pontosan reprodukálható adagjainak létrehozása, ezáltal a koprecipitátum egyáltalán nem ideális gyógyászati készítményként.
Továbbá, a koprecipitátum tabletták adagolásával végzett előzetes klinikai vizsgálatok felfedték, hogy a β-karbolin vegyület maximális vérkoncentrációja 3-4 óra elteltével jelentkezik, míg a terápiás hatás bekövetkeztének átlagos idejét még nem határozták meg pontosan. A szexuális diszfunkciók kezelésében, például a hím merevedési diszfunkció vagy a női szexuális izgalmi rendellenesség esetén azonban a maximális vérkoncentráció jóval gyorsabb elérése szükséges, valamint a terápiás hatás gyors bekövetkeztének nagyobb valószínűsége kívánatos, gyakorta az egyének jóval inkább azonnali és/vagy kevésbé nyújtott hatást kívánnak. Ennek megfelelően továbbra is fennáll az igény olyan orálisan adagolható β-karbolin vegyületek és β-karbolin-tartalmú gyógyászati készítmények iránt, amelyek kívánatos, vagy legalábbis elfogadható időhatáron belül képesek a terápiás hatás kiváltására.
A találmány összegzése
A találmány tárgyát egy sajátos és meghatározott részecskeméret jellemzőkkel bíró β-karbolin vegyület szabad gyógyszer formájának szemcsés készítményei képezik. A meghatározott részecskeméret stabil gyógyászati készítmény egyenletes formálását teszi lehetővé. Közelebbről, a találmány olyan készítményekre vonatkozik, amelyek a PDE5 inhibitor maximális vérkoncentrációjának gyors elérését és/vagy a terápiás PDE5 gátló hatás gyors bekövetkeztét biztosítják.
-3A találmány tárgyát az (I) képletű vegyület, gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai képezik, ahol a vegyület szabad gyógyszer szemcsés formájú, és a részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 40 mikron alatti, előnyösen 30 mikron alatti részecskeméretú. Az (I) képletű β-karbolin vegyület igen előnyös szemcsés formája legalább 90 % 25 mikron alatti méretű részecskét tartalmaz. Az (I) képletű szabad vegyület legelőnyösebb formái azok, amelyekben a részecskéknek 90 %-a 10 mikron alatti méretű.
A találmány tárgyát fentieknek megfelelően a β-karbolin vegyületek szabad formája és a β-karbolin vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek olyan állapotok hatékony kezelésére alkalmazhatók, amelyekben a PDE5 gátlása jótékony hatással bír. A szabad formájú (I) képletű β-karbolin vegyület részecskemérete olyan, hogy a PDE5 gátlás jótékony hatása az orális adagolást követően viszonylag rövid időn belül bekövetkezik.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (I) képletű vegyület szemcsés formáját és egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy segédanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletű vegyület és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazása szexuális diszfunkciók, például hím merevedési diszfunkció és női szexuális izgalom rendellenesség kezelésére.
Másként megfogalmazva, a találmány tárgya az (I) képletű vegyület fent leírt szemcsés formáinak alkalmazása szexuális diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására. A találmány szerinti vegyülettel és készítményekkel kezelhető sajátos állapotok közé tartozik - a korlátozás szándéka nélkül - a hím merevedési diszfunkció és a női szexuális diszfunkció, például a női izgalmi rendellenesség, amely női szexuális izgalmi rendellenességként is ismert.
Ennek megfelelően a találmány egyik szempontját tekintve az (I) képletű vegyület, szabad gyógyszer szemcsés formájára, gyógyászati szempontból el-4 fogadható sóira és szolvátjaira vonatkozik, amelyek a vegyület olyan részecskéit tartalmazzák, amelyeknek legalább 90 %-a mintegy 40 mikron alatti részecskeméretű.
A találmány egy további szempontját tekintve az (I) képletű vegyület szabad gyógyszer szemcsés formáinak részecskéit tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amely részecskeméretre d90 = 40 (azaz a szemcsék legalább 90 %-a 40 mikron alatti részecskeméretú), és a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy segédanyagot tartalmaznak, valamint a találmány tárgyát képezi az ilyen készítmények előállítási eljárása is.
Egy még további szempontját tekintve a találmány szexuális diszfunkciók kezelésére vonatkozik erre szoruló betegekben, amely abban áll, hogy az erre szoruló betegnek az (I) képletű vegyület olyan szabad gyógyszer szemcsés formáját tartalmazó készítmény hatásos mennyiségét adjuk be, amelyben a szemcsék legalább 90 %-a 40 mikron alatti részecskeméretű, és amely egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy segédanyagot tartalmaz. A szexuális diszfunkció lehet többek között hím merevedési diszfunkció vagy női izgalmi rendellenesség.
A találmány további tárgyát képezik olyan gyógyászati készítmények, amelyek (a) az (I) képletű vegyület szabad gyógyszer formáját, gyógyászati szempontból elfogadható sóit és szolvátjait és (b) egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy segédanyagot tartalmaznak, amely készítmény jellemzői a következők: Cmax mintegy 180- 280 pg/l, vagy AUC (0 - 24) mintegy 2280 - 3560 pg.h/l 10 mg vegyület dózis alkalmazásával mérve. A készítmény lehet szilárd, szuszpenzió vagy oldat.
A találmány egy másik szempontját tekintve olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amelynek összetevői: (a) (I) képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai, és (b) egy vagy több gyógyá-5szati szempontból elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag vagy segédanyag, amely készítmény Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti, és AUC (0 - 24) értéke mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l közötti a vegyület 10 mg-os dózisának alkalmazásával mérve. A készítmény lehet szilárd vagy szuszpenzió.
Egy másik szempontját tekintve a találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amelynek összetevői: (a) az (I) képletű vegyület szabad gyógyszer formája, gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai, amelynél a részecskék legalább 90 %-a mintegy 10 mikron alatti részecskeméretű, és (b) egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag vagy segédanyag, és ezek bioekvivalens kompozíciói. A készítmény lehet szilárd vagy szuszpenzió.
A fentiek, és a találmány további szempontjai a találmány alábbi részletes leírásából válnak nyilvánvalóvá.
A rajz rövid leírása
Az 1. ábrán az (I) képletű vegyület különböző mintáinak százalékos oldódását mutatjuk be az idő függvényében, a különböző részecskeméretű (I) képletű vegyület in vitro oldódási jellemzőit illusztráljuk.
A találmány részletes leírása
Az itt kinyilvánított és leírt találmány vonatkozásában alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
A „kezelés” megjelölésen a kezelendő állapot vagy tünetek megelőzését, csökkentését, megállítását, előrehaladásának vagy súlyosságának visszafordítását értjük. Ily módon a találmány mind a terápiás, mind a megelőző adagolást magában foglalja szükség szerint.
A „hatásos mennyiség az (I) képletű vegyületnek vagy azt tartalmazó készítménynek az a mennyisége, amely az érintett állapot vagy tüntet kezelésében hatásos. Az (I) képletű vegyület hím szexuális diszfunkció kezelésére
-6hatásos mennyisége az a mennyiség, amely elegendő az olyan merevedés létrehozására és fenntartására, amely a partnerbe való behatolást lehetővé teszi. Az (I) képletü vegyület női szexuális diszfunkció kezelésére hatásos mennyisége, különösen a női szexuális izgalmi rendellenesség kezelésére hatásos mennyisége az a mennyiség, amely elegendő ahhoz, hogy a nő az izgalmi állapot elérje vagy fenntartsa.
A „szabad gyógyszer megjelölés az (I) képletü vegyület olyan szilárd részecskéire vonatkozik, amelyek nincsenek bensőségesen beágyazva polimer koprecipitátumba.
A „szuszpenzió” megjelölés az (I) képletü vegyület szabad gyógyszer részecskéit tartalmazó folyékony készítményt jelöli. Az „oldat megjelölés olyan folyékony készítményre vonatkozik, amely az (I) képletű vegyületet oldatban tartalmazza.
A „szolvát” egy vagy több (I) képletü molekulát tartalmaz egy vagy több molekula oldószerrel, például vízzel vagy ecetsavval társultan.
Az „orális dózisforma” megjelölésen általános értelemben a szájon át adagolt gyógyászati készítményeket értünk. A szilárd orális dózisformák szakember számára ismerten olyan dózisformákat foglalnak magukban, mint például a tabletták, kapszulák és aeroszolok.
A „gyógyászati szempontból elfogadható” megjelölés olyan hordozóanyagokat, segédanyagokat, hígítóanyagokat, az (I) képletű vegyület olyan sóformáit és egyéb olyan formáló összetevőket jelent, amelyek a készítmény minden más összetevőjével kompatibilisek, és amelyek a készítménnyel kezelt egyénre nem károsak.
Az (I) képletű vegyület részecskeméretét leíró nomenklatúra a szokásosan alkalmazott, itt mint „d90” szerepel. Például a d90 = 40 megjelölés azt jelenti, hogy a részecskéknek legalább 90 %-a 40 mikron alatti részecskeméretú.
-Ί Amint azt említettük, a találmány az (I) képletű vegyületekre, gyógyászati szempontból elfogadható sóikra és szolvátjaikra vonatkozik, amelyekre az jellemző, hogy a vegyület szemcsés formájú szabad gyógyszer, amelyben a részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 40 mikron alatti méretű.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) képletű (6R-transz)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metilpirazino[T,2’:1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion, más néven (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metiléndioxifenil)pirazino[2’,T:6.1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dion US 5 859 006 számú szabadalmi leírásban (Daugan) ismertetett módon előállított formáját olyan szemcsékként előállítva, amelyekben a részecskeméret szűk tartományon belüli, fokozódik a gyártókapacitás, és olyan gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek a hatóanyag, azaz az (I) képletű vegyület jobb biológiai hozzáférhetőségével bírnak.
A találmány felöleli az (I) képletű szabad vegyület olyan részecskéit, amelyeknél a szabad gyógyszer részecskéinek legalább 90 %-a mintegy 40 mikron alatti méretű (azaz d90 = 40), előnyösen 30 mikron alatti méretű. Még előnyösebben a részecskéknek legalább 90 %-a 25 mikron alatti méretű, ennél is előnyösebben 15 mikron alatti méretű, és a találmány előnyének teljes kihasználása érdekében d90 10 mikron alatti. Számításba jönnek az olyan részecskék is, amelyeknél d90 a nanométertartományba esik (például mintegy 200 nm vagy ez alatti, vagy mintegy 50 nm vagy ez alatti). Az (I) képletű vegyület nanométer méretű részecskéinek kezelése és formálása azonban nehéz, ezek aggregálódásra hajlamosak. Ezért az (I) képletű szabad vegyület részecskéinek előnyös d90 tartománya mintegy 1 és mintegy 40 mikron közötti.
Előnyösen a szabad gyógyszer kristályos. Számításba jönnek, és a találmány oltalmi körébe tartoznak azonban az (I) képletű vegyület amorf és részlegesen amorf formái is.
-8Az aprítási eljárások területén jártas személyek számára ismert, hogy a részecskék 90 %-ára vagy ennél nagyobb részére vonatkozó méretkorlát szokásos aprítási eljárások alkalmazása mellett a találmány szerinti szemcsés vegyültek további megkülönböztető jellemzője a nagyobb részecskeméret eloszlású részecskékhez képest. Annak folytán, hogy minden olyan anyag, amelynek méretét aprítási eljárással csökkentik, különböző méretű részecskékkel bír, a részecskeméret különbségének fenti módon való kifejezése szakember számára könnyen elfogadható.
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyászati készítmények is, amelyek szemcsés (I) képletű vegyületet és egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot, hígítóanyagot vagy hordozóanyagot tartalmaznak. A készítményekben alkalmazott segédanyagok, hígítóanyagok vagy hordozóanyagok lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. Fentieknek megfelelően az (I) képletű szabad vegyület részecskéit tartalmazó gyógyászati készítmények lehetnek szilárd készítmények vagy a szabad (I) képletű vegyület folyékony segédanyagban, hígítóanyagban vagy hordozóanyagban lévő szuszpenziói.
Az (I) képletű vegyület ismert eljárásokkal állítható elő, például az US 5 859 006 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, amely leírást referenciaként építjük leírásunkba. Az US 5 859 006 számú szabadalmi leírásban specifikusan az (I) képletű vegyület előállítását ismertetik.
A részecskék méretének meghatározására szolgáló eljárások szakember számára ismertek. Alkalmazható például a 4 605 517 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be. A következőkben leírunk egy módszert a korlátozás szándéka nélkül.
A találmány szerinti szemcsés vegyület előállításánál először fordul elő, hogy egy (I) képletű vegyületet nyers állapotában ekvivalens szférikus térfogat átmérő mérésére szolgáló berendezés alkalmazásával mérete szerint jellem-9zünk, például Horiba LA910 lézerszórásos részecskeméret-eloszlás elemző berendezéssel vagy ezzel ekvivalens berendezéssel. Jellemzően az az elvárás, hogy egy (I) képletü vegyület reprezentatív mintája nyers állapotában mintegy 75 és mintegy 200 mikron közötti d90 ekvivalens szférikus térfogat átmérővel és széles részecskeméret eloszlással bírjon.
Miután a szabad gyógyszer vegyületet nyers állapotában mérete szerint jellemeztük, megöröljük, például megfelelő malom forgási sebesség és betáplálás! sebesség mellett működtetett tűs malmon, így a részecskeméretet a fenti találmány szerinti tartományba hozzuk. Az őrlés hatékonyságát mintavétellel követjük nyomon, a mintát a Horiba LA910 lézerszórásos részecskeméret-eloszlás elemző berendezésen vizsgáljuk, és a végtermék részecskeméretét hasonló módon határozzuk meg. Ha a malmon való első áthaladás során nem nyerünk kívánt részecskeeloszlást, még egy, vagy még több áthaladást biztosítunk. Az itt leírt méretű részecskék előállítására más módszerek is könnyen hozzáférhetőek, köztük számos őrlési eljárás, például a kalapácsos malommal vagy folyadékenergiával működtetett malmokkal való őrlés.
Az (I) képletű vegyület részecskéi nyers állapotukban, valamint őrlést vagy más részecskeméret-csökkentő eljárást követően szabálytalan formájúak. Ezért szükséges, hogy a részecskéket az aktuális mérettől eltérő mérési móddal jellemezzük, mint például a vastagság vagy hosszúság, vagy valamely jellemzővel, mint a visszavert fény intenzitása és szöge, és ezt a mérési eredményt beazonosítjuk az azonos jellemzővel bíró ismert gömb alakú részecskék átmérőjével. A részecskékhez így egy „ekvivalens szférikus átmérőt” rendelünk. Az „ismeretlen” részecskék nagy számából nyert jellemző értéket kumulatív gyakoriságként ábrázolhatjuk az átmérő függvényében, vagy más eljárásoknál a tömeget az átmérő függvényében, szokásosan a méreten aluli mértékek százalékos mennyiségét elfogadva a kumulatív gyakoriságként vagy tömegként. Ez olyan jellemző görbét ad, amely a minta méreteloszlását jellemzi, azaz ku-10mulatív százalékos méreten aluli eloszlási görbét. Az értékek a görbéről közvetlenül leolvashatók, vagy más módon, a mérési eredmények ábrázolhatok logaritmuspapíron, így egyenes vonalat nyerünk, és az értékeket erről olvassuk le.
Az így kapott d90 ekvivalens szférikus térfogat átmérő a kumulatív gyakoriság pontsoron a 90 %-os pont statisztikus reprezentációja. Amint azt már említettük, az (I) képletű vegyületek őrölt részecskéinek d90 ekvivalens szférikus térfogat átmérőjét Horiba LA910 lézerszórásos részecskeméret-eloszlás elemző berendezésen vagy más hasonló, szakember számára elfogadott berendezésen értékeljük. Az ilyen eszközök alkalmazásával az ismeretlen méretű részecskéket tartalmazó szuszpenziókra kapunk egy értéket, és a berendezést olyan kontrollminta alkalmazásával ellenőrizzük, amelynek részecskéi a kontrollminta statisztikus analízisén alapuló várt mérettartományon belüliek.
Az (I) képletű vegyület részecskeméretét gyógyászati készítménnyé történő formálása előtt például a következő módon mérhetjük. Az aprított, mintegy 180 ml diszpergáló oldószerben szuszpendált anyag kis mintáján elvégezzük a lézerszórásos részecskeméret-eloszlás elemzést. A minta szuszpendálása előtt 0,1 % SPAN 80-t tartalmazó ciklohexán oldat diszpergáló oldatot készítünk, és ezt az (I) képletű vegyülettel előzetesen telítjük. A diszpergáló oldószert 0,2 mikronos mikropórusos membránszűrőn szűrjük, így részecskementes diszpergálóoldatot nyerünk. Ezután a mintát a diszpergálóoldathoz adjuk a lézerfény elhomályosodás megfelelő szintjének eléréséig, ezen a ponton mérjük a részecskeméret-eloszlást.
Legalább három párhuzamos mintát vizsgálunk, hogy a) minél megbízhatóbb mérési eredményt nyerjünk, és b) hogy ellenőrizzük a szuszpendált anyagból való ekvivalens mintavételt. Az eredményeket automatikusan regisztráljuk, és grafikusan ábrázoljuk, így a minta kumulatív százalékos méreten aluli részeinek az átmérő függvényében és a gyakoriság százalékos értékének az
- 11 átmérő függvényében való ábrázolását nyerjük. Ebből származtatjuk a d90 ekvivalens szférikus térfogat átmérő értéket (90 % kumulatív méreten aluli érték).
Ezután az (I) képletű vegyület fenti határokon belüli szabad részecske formáját segédanyagokkal, hígítóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal elegyíthetjük szükség szerint, így például száraz porokat, aeroszolokat, szuszpenziókat, szuszpenzióval vagy szilárd anyaggal töltött kapszulákat és préselt tablettákat készíthetünk az (I) képletű vegyület orális dózisformáiként.
Meghatározható az (I) képletű szabad vegyület részecskemérete gyógyászati készítményben is. Például, az (I) képletű vegyület d90 részecskemérete meghatározható a formált dózisformában vagy a szabad gyógyszer részecskéjeként mikroszkópos eljárással. Először, a készítményt egyedi komponenseivé választjuk szét, vagy legalább az (I) képletű vegyületet választjuk el a készítményből. Szakember számára ismertek azok az elválasztási eljárások, amelyek mellett az (I) képletű vegyület részecskeméretét az elválasztási eljárás során megőrzi. Például, a készítmény vízoldható összetevői vízzel kioldhatok, visszahagyva a vízben igen rosszul oldható (I) képletű vegyület részecskéit anélkül, hogy az (I) képletű vegyület részecskéinek mérete megváltozna.
Az oldatlan részecskéket ezután mikroszkóp alatt vizsgálhatjuk. Az (I) képletű vegyület kristályai vizuálisan megkülönböztethetők a készítmény amorf összetevőitől. Az (I) képletű vegyület részecskéinek méretét vizuális megszemléléssel határozhatjuk meg, és összehasonlíthatjuk ismert méretű standardizált részecskékkel. Annak biztosítására, hogy valóban az (I) képletű vegyület részecskéinek méretét határozzuk meg, a részecskéket infravörös mikropróbával vizsgálhatjuk, hogy (I) képletű vegyületként való azonosságukat megerősítsük.
A tabletták formálásához bármely gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot használhatunk. A tabletták jellemzően mintegy 1-20 mg (I) képletű vegyületet tartalmaznak. így például az (I) képletű szemcsés vegyületet
-12általában elismerten biztonságos gyógyászati segédanyagokkal elegyíthetjük, köztük folyékony hígítóanyagokkal, szilárd hígítóanyagokkal (előnyösen vízoldható hígítóanyagokkal), nedvesítőszerekkel, kötőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és csúszást elősegítő szerekkel. Lásd például a Handbook of Pharmaceutical Excipients 2. kiadás, Amer. Pharm. Assoc. (1994) szakirodalmi helyen. Az előnyös szilárd segédanyagok körébe tartoznak a laktóz, hidroxipropilcellulóz, nátrium-lauril-szulfát, mikrokristályos cellulóz, talkum, kollodiális szilícium-dioxid, keményítő, magnézium-sztearát, sztearinsav és kroszkarmellóz-nátrium. A folyékony segédanyagok körébe tartoznak például a propilén-glikol, glicerin és etanol. A gyógyászati készítményeket szokásos gyógyászati gyártási eljárásokkal készíthetjük, mint például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, US szakirodalmi helyen leírtak szerint. Az ilyen eljárások közé tartoznak például a nedves granulálás azt követő szárítással, az őrlés és tablettákká történő préselés filmbevonat készítésével vagy anélkül; a száraz granulálás azt követő őrléssel, a tablettákká történő préselés filmbevonat készítésével vagy anélkül; a száraz elegyítés, majd ezt követően tablettákká történő préselés filmbevonat készítésével vagy anélkül; tabletták préselése, tasakos készítmények; szuszpenziók készítése; nedves granulálás, majd szárítás és zselatin kapszulákba való töltés; száraz elegy töltése zselatin kapszulákba, vagy szuszpenziók töltése zselatin kapszulákba. A szilárd készítményeken általában azonosító jelek vannak, amelyeket azok felületébe ütünk vagy domborítunk. Az ilyen gyógyászati készítmények össz-hatóanyag tartalma a készítmény össz-tömegére vonatkoztatva 0,1 -99,9 tömeg%, előnyösen mintegy 1-10 tömeg%. A segédanyagok relatív százalékos mennyisége előnyösen az alábbi:
| Mennyiség (tömeg%) | |
| (I) képletü vegyület | 1 -6 |
| Laktóz (hígítószer) | 50-75 |
| Hidroxipropilcellulóz (kötőanyaq/hígítószer) | 1 -5 |
| Kroszkarmellóz-nátrium (szétesést elősegítő szer) | 3-10 |
| Nátrium-lauril-szulfát (nedvesítőszer) | 0-5 |
| Mikrokristályos cellulóz (hígítóanyag/szétesést elősegítő szer) | 5-50 |
| Magnézium-sztearát (csúszást elősegítő szer) | 0,25-2,0 |
A találmány szerinti (I) képletü vegyület sajátos dózisát természetesen az adott körülmények figyelembevételével kell megállapítani, köztük például az adagolás útjától, a kezelendő beteg állapotától és a kezelendő patológiás állapottól függően. A jellemző napi dózis mintegy 1 -20 mg/nap (I) képletü vegyület, ez egy nem-toxikus dózis. Az előnyös napi dózis általában mintegy 1 - 20 mg/nap, főként 5 mg-os, 10 mg-os és 20 mg-os tabletták formájában szükség szerint adagolva.
A találmány szerinti készítmény az adott dózisformának megfelelően különféle utakon adagolható, előnyös az orális adagolás. A vegyületeket adagolás előtt előnyösen gyógyászati készítményekké formáljuk. A dózis megválasztása a kezelőorvos feladata.
Az (I) képletü vegyület/hidroxipropilmetilcellulóz-ftalát koprecipitátumot általában az US 5 985 326 számú szabadalmi leírásban (Butler) ismertetett eljárással készítjük. A koprecipitátum elkészítése után azt viszonylag nagy méretű és viszonylag széles részecskeméret eloszlású (azaz d50 = 200 mikron) részecskékké őröljük. A koprecipitátumot ezután olyan pH értéken szabályozottan oldjuk, amelynél az (I) képletü vegyület szokásosan nem válik szabaddá a polimer koprecipitátum komponensből. Arra a felismerésre jutottunk, hogy a koprecipitátum az (I) képletü vegyület szabad gyógyszer formájának egy részét nem a koprecipitátum polimerbe beágyazva tartalmazza. Klinikai vizsgálatok
-14ban (lásd a 2. példában) továbbá azt a felismerést tettük, hogy az (I) képletű vegyület adagolást követő 30 percen belüli vérszintje a koprecipitátum készítményben jelenlévő szabad gyógyszernek tulajdonítható.
Ezek az eredmények meglepőek a Butler által az US 5 985 326 számú szabadalmi leírásban ismertetettek tükrében, amely leírásban az (I) képletű vegyület szilárd diszperziójának koprecipitátumként való elkészítésére szolgáló módszert ismertetnek. A Butler által az US 5 985 326 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás és koprecipitátum olyan, vízben gyengén oldható hatóanyag szilárd diszperziójának biztosítására irányul, amely a vízben gyengén oldódó hatóanyag szabad részecskéihez viszonyítva jobb biológiai hozzáférhetőséggel bír. Ezért Butler (US 5 985 326) megkísérli a hatóanyag szabad formájának elkerülését. Az US 5 985 326 számú szabadalmi leírásban Butler általánosan ismerteti a koprecipitátum őrlését, de nem ismerteti az őrlés után kapott koprecipitátum részecskék méretét, és különösen hiányzik annak ismertetése, hogy az (I) képletű vegyület szabad gyógyszer formája jelen van-e, vagy ha jelen van, milyen annak részecskemérete.
A fenti megfigyelések alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy az (I) képletű vegyület bimodális szabadonbocsátása lenne elérhető a szabad gyógyszer gyors szabadonbocsátásával, majd azt követően a gyógyszer lassúbb, pH érzékeny szabadonbocsátásával a polimer koprecipitátum részecskékből. Ezek a megfigyelések viszont annak a lehetőségnek adnak teret, hogy a gyors gyógyszer szabadonbocsátás az (I) képletű vegyületet teljesen szabad gyógyszer formájában tartalmazó készítményekkel valósítható meg, feltéve, hogy ha megfelelő stabilitás érhető el, és ha a gyógyszer részecskék mérete a készítmények gyártásához jól meghatározható tartományban szabályozható. Ezek szerint az (I) képletű vegyület a találmány szerinti gyógyászati készítményekben előnyösen teljesen szabad szemcsés gyógyszer formában van jelen, de más módon, a készítmények tartalmazhatják a szemcsés szabad gyógyszer
-15forma és a beágyazott hatóanyag kombinációját bimodális hatóanyag szabadonbocsátás biztosítására. Előnyösen a szabad gyógyszer a készítmény (I) képletű vegyület tartalmának több, mint 75 %-át, még előnyösebben több, mint 90 %-át teszi ki.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint az (I) képletű vegyület szabad gyógyszer formája és a gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagok, hígítóanyagok és hordozóanyagok olyan gyógyászati készítményben vannak jelen, amelynek Cmax értéke [azaz az (I) képletű vegyület észlelt maximális plazmakoncentrációja] mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti, vagy AUC (0-24) értéke (azaz a plazmakoncentráció 0 és 24 óra közötti görbe alatti területe) mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l értékű a vegyület 10 mg-os dózisát alkalmazva a mérésre.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a készítmény Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti, és AUC értéke mintegy 2280 és mintegy 3650 pg.h/l közötti a vegyület 10 mg dózisának mérésre való alkalmazásával. Ennél a megvalósítási módnál a készítmény lehet szilárd, például tabletta vagy por, ebben az esetben szilárd hígítóanyagokat, hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat alkalmazunk, vagy lehet szuszpenzió, például lágygélbe kapszulázva vagy folyékony hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal készült oldat.
A Cmax és az AUC (0 — 24) értékeket az (I) képletű vegyület plazmában való elemzésével határozzuk meg validált LC/MS/MS eljárással, ahol a mennyiségi meghatározás alsó határa 0,5 ng/ml. Az analitokat, és egy belső standardot, azaz az (I) képletű vegyület [13C] [2H3] izotópját a plazmából szilárd fázisú extrahálással különítjük el, 150 pl 90 : 10 arányú metanol : víz elegyet és 3 ml-es Empore SD C2 hüvelyt alkalmazunk. Az analitokat nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással választjuk el Penomenex Luna fenil-hexil oszlopon (4,6 mm x 100 mm, 5 p) víz és acetonitril 10 : 90 arányú mozgó fázi
-16sának 1,0 ml/perc áramlási sebessége mellett. A detektálást Perkin Elmer Sciex API III Plus tandem tömegspektrométeren végezzük légköri nyomású kémiai ionizálás (APCI) alkalmazásával pozitív ion módban.
Megjegyezzük, hogy a Cmax és AUC (0 - 24) plazma-értékek dózisfüggőek. Például az (I) képletű vegyület 20 mg dózisát tartalmazó készítmény által adott Cmax és AUC (0-24) értékek mintegy kétszeresei a 10 mg dózist tartalmazó készítményekre kapott értékeknek. Hasonló módon, az 5 mg (I) képletű vegyület dózist tartalmazó készítmény Cmax és AUC (0 - 24) értékei mintegy felét teszik ki a 10 mg dózist tartalmazó készítmény hasonló értékeinek.
Fentieknek megfelelően a találmány magában foglalja például az olyan készítményeket, amelyek 20 mg (I) képletű vegyület dózist tartalmaznak, és Cmax értékük mintegy 360 és mintegy 560 pg/l közötti és/vagy AUC (0 - 24) értékük mintegy 4506 és mintegy 7120 pg.h/l közötti; valamint az olyan készítményeket, amelyek 5 mg (I) képletű vegyület dózisúak, és Cmax értékük mintegy 90 és mintegy 140 pg/l közötti és/vagy AUC (0-24) értékük mintegy 1140 és mintegy 1780 pg.h/l közötti. Szakember számára ismertek azok az eljárások, amelyekkel az olyan (I) képletű vegyületet tartalmazó készítmények Cmax és AUC (0-24) értékei, amelyek 10 mg dózistól eltérőek, összehasonlíthatók vagy standardizálhatok a 10 mg dózisú (I) képletű vegyületet tartalmazó készítmények Cmax és AUC (0 - 24) értékeihez.
Egy másik megvalósítási mód szerint a találmány szerinti készítmény az (I) képletű vegyületet szabad gyógyszer formájában önmagában vagy szabad gyógyszerként az (I) képletű vegyület koprecipitátumával elegyítetten tartalmazza, és emellett gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat, hígítóanyagokat és hordozóanyagokat tartalmaz, a készítmény Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti, és AUC (0-24) értéke mintegy 2280 és mintegy 3650 pg.h/l közötti. Ennél a megvalósítási módnál a készítmény szilárd vagy szuszpenzió formájú lehet.
-17A találmány egy még további megvalósítási módja szerint olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely az (I) képletü vegyület részecskéinek terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza, és emellett gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat, hígítóanyagokat és segédanyagokat tartalmaz, és amelyben az (I) képletü vegyület részecskéinek legalább 90 %-a mintegy 10 mikron alatti részecskeméretú, valamint az ezzel biológiailag ekvivalens készítményekre. A „biológiailag ekvivalens készítmény” megjelölésen olyan készítményt értünk, amelynek Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti és AUC (0-24) értéke mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l közötti a d90 = 10 méretű (I) képletü vegyület részecskéinek 10 mg-os dózisát humán vizsgálati személyen alkalmazva.
A Cmax és AUC (0 - 24) értékeket szakember számára jól ismert eljárásokkal határozhatjuk meg, például emberek, főemlősök, kutyák, nyulak vagy rágcsálók (például patkányok, egerek, tengerimalacok és hörcsögök) biológiai ekvivalencia tekintetében való vizsgálati alanyokként való alkalmazásával.
Az alábbi szemléltető példák a találmány jobb megértését szolgálják: az 1. példában a különböző szemcseméretü (I) képletü szabad gyógyszerek in vitro oldódási jellemzőit mutatjuk be; a 2. és 3. példák in vivo vizsgálatok, amelyekben a találmány szerinti szemcsés formát tartalmazó gyógyászati készítményeket hasonlítjuk össze koprecipitátumot tartalmazó készítményekkel és viszonylag nagy szemcseméretü (I) képletü vegyületet tartalmazó készítménnyel; a 4. és 5. példák olyan gyógyászati készítményekre vonatkoznak, amelyekben különböző dózisokban alkalmazunk találmány szerinti szemcsés szabad gyógyszert.
1. PÉLDA
In vitro oldási vizsgálatokat végzünk olyan (I) képletü vegyület alkalmazásával, amelyet nyers állapotú szemcsés formából (d90 = 75-200 mikron) őrléssel készítettünk, és amely szemcsés készítmények d90 (mikron) értékei a
-18következők: 1. tétel: d90 = 4; 2. tétel: d90 = 22; 3. tétel: d90 = 55; 4. tétel: d90 = 65; 5. tétel: d90 = 73; és 6. tétel: d90 = 116. A különböző tételek kialakításához különféle őrlési eljárásokat alkalmaztunk. Például, az 1. tételt 30,5 cm-es (12 inch) sugármalomban aprítottuk 28-30 kg/h betáplálási sebességgel, és olyan őrlési nyomással, amellyel d90 = 4 anyagot nyertünk. A 2. tételt tűs korongokkal (szöges lemezek) ellátott, mintegy 10000 fordulat/perc sebességgel működtetett Alpine VPZ-160 univerzális malomban készítettük.
A tételeket in vitro értékeltük ki mintegy 10 mg ömlesztett hatóanyag vizsgálati csőbe való pontos bemérésével, amelyhez 1 ml tisztított vizet adtunk, és a por megnedvesítésének biztosítására 2 percen át ultrahanggal kezeltük. A gyógyszer-szuszpenziót ezután 1000 ml 0,5 %-os vizes nátrium-lauril-szulfát oldatot tartalmazó, 37 °C hőmérsékletű oldóberendezés tartályába vittük át. A vizsgálati cső tartalmát meleg oldó közeg több részletével öblítettük, és az oldótartályba visszajuttattuk. Az oldásnál a lapátsebesség 50 fordulat/perc, 5, 10, 20 és 30 perc elteltével vettünk mintákat, és ezeket nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással vizsgáltuk. Eredményeinket az 1. ábrán mutatjuk be, amelyről látható, hogy annál jobb az in vitro oldhatóság, minél kisebb az (I) képletű vegyület szemcsemérete.
2. PÉLDA
A gyógyászati készítmények biológiai hozzáférhetőségének és reprodukálhatóságának találmány szerint lehetővé tett javulását in vivo emberekben mutattuk ki. Az alábbi 1. táblázatban a 4. és 5. példák szerint előállított, d90 = 8,4 mikronos szemcsés szabad gyógyszert tartalmazó gyógyászati készítményeket hasonlítunk össze olyan készítménnyel, amely az (I) képletű vegyületet hidroxipropilmetilcellulóz-ftaláttal, abba koprecipitátumként beépülve tartalmazza. A tablettázott készítményt minden esetben 10 mg (I) képletű vegyületet szabadon engedővé formáltuk.
-191. táblázat
In vivo értékelés
| Gyógyászati készítmény | A betegek száma | |
| (I) képletű vegyület szabad gyógyszer | 18 | 2,0 |
| (I) képletű vegyület koprecipitátum | 18 | 3,5 |
A d90 = 8,4 értékű szemcsés szabad gyógyszer formát tartalmazó készítmény jelentősen javult Tmax értékűnek bizonyult a koprecipitátumot tartalmazó készítményhez képest (a Tmax érték azt az időt jelöli, amely alatt a hatóanyag a vérben a maximális szintet eléri, és jelző értékű a javult hatás bekövetkeztére vonatkozóan). A szemcsés szabad gyógyszer készítményből ennek megfelelően az (I) képletű vegyület plazmába való felszívódási sebessége gyorsabb, 30 perc elteltével 51 ng/ml plazmaszint mértani átlagot biztosítva, míg a koprecipitátum készítmény hasonló értéke 29 ng/ml.
3. PÉLDA
Vizsgálatokat végeztünk az (I) képletű vegyület különböző szemcseméreteit tartalmazó tabletták biológiai ekvivalenciájának meghatározására. A tabletták d90 = 8,4 μ, d90 = 20 μ vagy d90 = 52 μ szemcseméretű (I) képletű vegyületet tartalmaztak.
A vizsgálatokat 24 egészséges, 18-65 év közötti férfin nyílt jelölésű, randomizált, három helycserés időszakban folytattuk le, a vizsgált személyeket két 12 fős csoportra osztottuk. Mindhárom időszakban egyetlen 10 mg-os orális dózist adtunk be 180 ml vízben, és összehasonlítottuk a különböző részecskeméretű (I) képletű vegyületet tartalmazó tabletták farmakokinetikáját.
A beadás után a vizsgált személyektől farmakokinetikai vizsgálatra vérmintát vettünk. Az egyes kezelési időszakokban a vizsgált anyagok beadása között legalább 10 napos időszakot tartottunk, hogy az előző kezelési időszakból származó (I) képletű vegyület minden maradéka kiürüljön. A vizsgálatot kö
-20vető értékelést az utolsó adagolás után 7 és 14 nap közötti időtartamban végeztük.
Az (I) képletű vegyület viszonylag gyorsan szívódott fel a d90 = 52, 30, és 8,4 μ részecskeméretű készítmények orális beadását követően. Az (I) képletü vegyület felszívódásának sebessége és mértéke azonban a részecskeméret csökkenésével növekedett. A Cmax és AUC (0-24) adatok összehasonlítása azt mutatta, hogy a részecskeméretben különböző készítményekből legnyilvánvalóbban az adagolás utáni első 24 órában tűnt ki a felszívódás különbözősége. Amint azt itt használjuk, a Cmax érték definíciója az (I) képletű vegyület maximális észlelt plazmakoncentrációja, az AUC (0 - 24) érték definíciója a 0 és 24 óra közötti plazmakoncentráció görbe alatti terület. Mind a Cmax, mind az AUC (0 - 24) változók jól ismertek, és szakember számára érthetőek.
A Cmax érték tekintetében a d90 = 52 μ és d90 = 20 μ értékű készítmények nem bizonyultak biológiailag ekvivalensnek a d90 = 8,4 μ értékű készítménnyel, mivel 90 %-os konfidencia tartományuk (Cl) a 0,8 - 1,25 ekvivalencia határokon kívül esett. Közelebbről, a Cmax érték az 52 μ-os készítménynél 36 %-kal, a 20 μ-os készítménynél 23 %-kal alacsonyabb, mint a 8,4 μ-os készítménynél. Az 52 μ-os készítmény nem volt ekvivalens a 8,4 μ-os készítménnyel az AUC (0 - 24) érték tekintetében sem. (AUC értéke 23 %-kal alacsonyabb, mint utóbbié.) Az AUC (0-24) érték tekintetében a 20 μ-os és a 8,4 μ-os készítmény biológiailag ekvivalensnek bizonyult. A 8,4 μ-os, a 20 μ-os és az 52 μ-os készítmények biológiailag ekvivalensek az AUC tekintetében, azaz a plazmakoncentráció idő függvényében adott görbéjének 0-végtelen tartományban való görbe alatti területe tekintetében.
A vizsgálatok azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület felszívódási sebessége a Cmax és a tmax értékek (utóbbi a maximális észlelt hatóanyag-plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő) alapján lassúbb az 52 μ-os készítmény esetén, mint a 8,4 μ-os készítménynél. Amint azt az előzőekben már is
-21 mertettük, a Cmax nem ekvivalens az 52 μ-os és 20 μ-os készítmények esetén a 8,4 μ-os készítményhez viszonyítva. Az 52 μ-os készítménynél az átlagos tmax 1 órával későbbi, de hasonló, mint a 20 μ-os és 8,4 μ-os készítményeknél.
Az alábbi táblázatban az (I) képletű vegyület egyetlen 10 mg-os dózisának orális adagolása után nyert különféle farmakokinetikai paramétereket mutatjuk be a d90 = 52 μ-os, 20 μ-os, illetve 8,4 μ-os részecskeméretü készítmények esetén,____________________________________
| d90 = 52 μ | d90 = 20 μ | d90 = 8,4 μ | |
| Cmax (Pg/I) | 142 | 189 | 224 |
| tmax (h)1) | 3,00 | 2,00 | 2,00 |
| AUC (0 —24)2) | 2201 | 2667 | 2849 |
átlagos adatok μ. h/l.
Vizsgálataink azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület részecskeméretének találmány szerinti csökkentése hatással bír az (I) képletű vegyület szilárd dózisformából való in vivo felszívódási sebességére, és ennek folytán az (I) képletű vegyület biológiai hozzáférhetőségére. Például, az 52 μ-os készítmény esetén statisztikai analízis alapján a tmax érték szignifikánsan (azaz 1 órával) későbbi, mint a 8,4 μ-os készítménynél. Nem találtunk szignifikáns különbséget a tmax értékben a 20 μ-os és a 8,4 μ-os készítmények között. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyületnek tulajdonítható terápiásán kedvező hatás a beadás után szignifikánsan gyorsabban következik be a 8,4 μ-os és a 20 μ-os készítményeknél, mint az 52 μ-os készítménynél.
Az oldódáson és az in vivo felszívódáson túlmenően a találmány szerinti szemcsés β-karbolin készítmények fizikai jellemzőinek egy további fontos szempontja a gyógyszertermék feldolgozási eljárás különféle egység-műveleteire gyakorolt hatásuk. Miközben a sajátos részecskeméret a gyógyszermolekulának a gasztrointesztinális traktusban való felszívódási helyhez való kon
-22zisztens szállítását biztosítja, ezzel együtt a tablettagyártási eljárás során jobb szabályozhatóságot biztosít.
Az alábbi formálási példák a találmány szemléltetését szolgálják a korlátozás szándéka nélkül.
4. PÉLDA
Az alábbi készítményt alkalmaztuk 10 mg (I) képletű vegyületet tartalmazó tabletta dózisforma készítésére.
| Összetevők | Mennyiség (mg) |
| Granulátum | |
| (I) képletű vegyület (1. tétel, d90 = 4) | 10,00 |
| Laktóz-monohidrát | 153,80 |
| Laktóz-monohidrát (porlasztva-szárított) | 25,00 |
| Hidroxipropilcellulóz (EF extra finom) | 4,00 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 9,00 |
| Hidroxipropilcellulóz (EF) | 1,75 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,70 |
| Külső porok | |
| Mikrokristályos cellulóz (granulált-102) | 37,50 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 7,00 |
| Magnézium-sztearát (növényi) | 1,25 |
| ________________________________________ Összesen: | 250 mg |
A tabletták készítésére USP minőségű tisztított vizet alkalmazunk. A vizet a feldolgozási eljárás során eltávolítjuk, a kész tablettákban minimális mennyisége marad.
A tablettákat nedves granulálási eljárással készítjük. Az eljárást az alábbiakban lépésről-lépésre ismertetjük. A granulálandó (I) képletű vegyületet és a segédanyagokat biztonsági szitálásnak tesszük ki. Az (I) képletű vegyületet a
-23(porlasztva-szárított) laktóz-monohidráttal, hidroxipropilcellulózzal, kroszkarmellóz-nátriummal és laktóz-monohidráttal szárazon elegyítjük. A kapott porelegyet hidroxipropilcellulóz és nátrium-lauril-szulfát vizes oldatával granuláljuk Powrex vagy más megfelelő nagy nyíróhatással működő granuláló berendezés alkalmazásával. A kívánt végpont eléréséhez további vízmennyiség adagolható. A nedves granulum rögöktől való megszabadítására és a száradás megkönnyítésére malmot alkalmazhatunk. A nedves granulumot először fluidágyas szárítón vagy szárítókemencében szárítjuk. Szárítást követően az anyagot minden nagy agglogerátum kiküszöbölésére méret szerint osztályozzuk. A mikrokristályos cellulózt, a kroszkarmellóz-nátriumot és a magnézium-sztearátot biztonsági szitálásnak tesszük ki, és a száraz, méret szerint osztályozott granulumokhoz adjuk. Ezeket a segédanyagokat és a száraz granulumot egyenletesre keverjük szalagkeveröben vagy más megfelelő keveröberendezésben. A keverési eljárást két fázisra osztjuk. A mikrokristályos cellulózt, a kroszkarmellóz-nátriumot és a szárított granulumot a keveröbe adagoljuk, és az első fázisban elegyítjük, majd a második fázisban hozzáadjuk a magnézium-sztearátot.
Ezután az elegyített granulumot rotációs préselő gépen tablettákká préseljük. A magtablettákat megfelelő színezőelegyet tartalmazó vizes szuszpenzióval bevonóserpenyöben (például Accela Cota típusúban) filmbevonattal látjuk el. A bevonattal ellátott tablettákat talkummal enyhén beporozhatjuk, hogy a tabletta kezelhetöségi jellemzőit javítsuk.
A tablettákat műanyag tartályokba töltjük (30 tabletta/tartály), és a csomaghoz a készítmény biztonsági és hatékonysági leírását mellékeljük.
5. PÉLDA
Analóg eljárással állítjuk elő az alábbi készítményt, amely 5,0 mg, illetve 20 mg (I) képletű vegyületet tartalmazó tabletta dózisforma.
| Összetevő | Mennyiség (mg) | Mennyiség (mg) |
| Granulátum | ||
| (1) képletű vegyület (1. tétel, d90 = 4) | 5,00 | 20,00 |
| Laktóz-monohidrát | 109,66 | 210,19 |
| Laktóz-monohidrát (porlasztva-szárított) | 17,50 | 35,00 |
| Hidroxipropilcellulóz | 2,80 | 5,60 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 6,30 | 12,60 |
| Hidroxipropilcellulóz (EF) | 1,22 | 2,45 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 0,49 | _________0,98 |
| Külső porok | ||
| Mikrokristályos cellulóz (granulált-102) | 26,25 | ________52,50 |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 4,90 | 9,80 |
| Magnézium-sztearát (növényi) | 0,88 | _________0,88 |
| Összesen: | 175 mg | | ___ 350 mg |
Az előző leírásban ismertettük a találmány lényegét, előnyös megvalósítási módjait és működésének módjait. Az ismertetett formák azonban nem korlátozó jellegűek, csak a szemléltetést, nem a korlátozást szolgálják. Szakember a találmány különféle változatainak megvalósítására és megváltoztatására képes anélkül, hogy a találmány szellemétől eltérne.
Claims (19)
- -25SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) képletü vegyület szabad gyógyszer szemcsés formája, ennek gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai, amely vegyület részecskéinek legalább 90 %-a mintegy 40 μ alatti részecskeméretü.
- 2. Az 1. igénypont szerinti szabad gyógyszer szemcsés forma, ahol a részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 25 μ alatti részecskeméretű.
- 3. Az 1. igénypont szerinti szabad gyógyszer szemcsés forma, ahol a részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 15 μ alatti részecskeméretű.
- 4. Az 1. igénypont szerinti szabad gyógyszer szemcsés forma, ahol a részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 10 μ alatti részecskeméretű.
- 5. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti szabad gyógyszer szemcsés formát és egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozó-, hígító- vagy segédanyagot tartalmaz.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben a szabad gyógyszer teljes egészében szemcsés formájú.
- 7. Eljárás erre szoruló betegek szexuális diszfunkciójának kezelésére, azzal Jellemezve, hogy a betegnek egy az 1. igénypont szerinti szabad gyógyszer szemcsés formát és egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy segédanyagot tartalmazó készítmény terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hím merevedési diszfunkciót kezelünk.
- 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy női szexuális izgalmi rendellenességet kezelünk.
- 10. Gyógyászati készítmény, amelynek összetevői (a) az (I) képletü vegyület szabad gyógyszer formája és gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai és (b) egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag vagy segédanyag, amely készítmény Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l vagy AUC (0-24) értéke mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l közötti a vegyület 10 mg dózisának mérésre való alkalmazásával.
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti és AUC (0-24) értéke mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l közötti.
- 12. Gyógyászati készítmény, amelynek összetevői (a) egy (I) képletü vegyület, gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai, és (b) egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag vagy segédanyag, amely készítmény Cmax értéke mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti és AUC (0 - 24) értéke mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l közötti a vegyület 10 mg dózisának mérésre való felhasználásakor.
- 13. Gyógyászati készítmény, amelynek összetevői (a) az (I) képletü vegyület szabad gyógyszer formája és gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai, ahol a részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 10 μ alatti részecskeméretü, és (b) egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag vagy segédanyag, valamint ezekkel biológiailag ekvivalens készítmények.
- 14. Eljárás az 1. igénypont szerinti szabad gyógyszer szemcsés forma előállítására, azzal jellemezve hogy (a) biztosítjuk a vegyület szilárd, szabad formáját, és (b) a vegyület szilárd, szabad formáját oly mértékben aprítjuk, hogy a kapott részecskéknek legalább 90 %-a mintegy 40 μ alatti részecskeméretüvé váljon.
- 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépásként a (b) lépésben kapott részecskéket egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal, hígítóanyaggal vagy segédanyaggal elegyítjük.
- 16. Az (I) képletű vegyület, gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy szolvátja es egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag, higitoanyag vagy segédanyag elegyítésével készített gyógyászati készítmény, amelyben a fenti vegyület részecskéi d90 = 40 vagy az alatti jellemzővel bírnak.
- 17. Az (I) képletű vegyület szabad formája olyan részecskéinek alkalmazása, amelyeknek legalább 90 %-a mintegy 40 μ alatti részecskeméretű, hím merevedési diszfunkció vagy női szexuális izgalmi rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer gyártására.
- 18. Az (I) képletű vegyület szabad formája olyan részecskéinek alkalmazása, amelyek áltál kifejtett Cm„ érték mintegy 180 és mintegy 280 pg/l közötti es AUC (0-24) érték mintegy 2280 és mintegy 3560 pg.h/l közötti a vegyület 10 mg dózisának mérésre való alkalmazásával, hím merevedési diszfunkcíó vagy női izgalmi rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 19. A találmány az előzőekben leírtak szerint.A bejelentő helyett a meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.dr. Valyon Józsefné szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14704899P | 1999-08-03 | 1999-08-03 | |
| PCT/US2000/020981 WO2001008688A2 (en) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Beta-carboline drug products |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202781A2 true HUP0202781A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HUP0202781A3 HUP0202781A3 (en) | 2003-10-28 |
| HU229443B1 HU229443B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=22520112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202781A HU229443B1 (en) | 1999-08-03 | 2000-08-01 | Betha-carboline particulate form, pharmaceutical compositions containing it, their preparations and their use |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1200092B1 (hu) |
| JP (1) | JP4456788B2 (hu) |
| KR (1) | KR20020063842A (hu) |
| CN (2) | CN101134019A (hu) |
| AR (1) | AR033953A1 (hu) |
| AT (1) | ATE264680T1 (hu) |
| AU (1) | AU773666B2 (hu) |
| BR (1) | BR0012901A (hu) |
| CA (1) | CA2380087C (hu) |
| CO (1) | CO5200849A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ300151B6 (hu) |
| DE (1) | DE60010089T2 (hu) |
| DK (1) | DK1200092T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ3180A1 (hu) |
| EA (1) | EA004302B9 (hu) |
| ES (1) | ES2220506T3 (hu) |
| HK (1) | HK1044278B (hu) |
| HR (1) | HRP20020091B1 (hu) |
| HU (1) | HU229443B1 (hu) |
| IL (1) | IL147642A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02001197A (hu) |
| MY (1) | MY125428A (hu) |
| NO (1) | NO321602B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ516613A (hu) |
| PE (1) | PE20010480A1 (hu) |
| PL (1) | PL199469B1 (hu) |
| PT (1) | PT1200092E (hu) |
| SK (1) | SK286365B6 (hu) |
| SV (1) | SV2002000137A (hu) |
| TW (1) | TWI235658B (hu) |
| UA (1) | UA71629C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001008688A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200200825B (hu) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DZ3179A1 (fr) * | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Lilly Icos Llc | Compositions pharmaceutiques à base de beta-carboline. |
| EP2216329A1 (en) * | 2004-10-28 | 2010-08-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of tadalafi |
| PT1808164E (pt) | 2006-01-05 | 2009-03-17 | Teva Pharma | Método de granulação húmida para a preparação de composições farmacêuticas de aripiprazole |
| DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
| MD4009C2 (ro) * | 2008-07-15 | 2010-08-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Utilizarea 1-metil-4-(N-metilaminobutil-4)-β-carbolinei în calitate de remediu antituberculos |
| DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
| DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2012085927A2 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-28 | Mylan Laboratories, Limited | Tadalafil compositions |
| WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
| RU2013141446A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Синтон Бв | Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин |
| WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
| WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
| JP5930686B2 (ja) * | 2011-12-07 | 2016-06-08 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| KR102268696B1 (ko) | 2012-03-15 | 2021-06-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 전자 소자 |
| WO2014003677A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil |
| WO2014003678A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil |
| CN105310984A (zh) * | 2014-06-10 | 2016-02-10 | 合肥贝霓医药科技有限公司 | 一种pde5抑制剂的超微粉体及其制备方法 |
| JP6445559B2 (ja) * | 2014-06-24 | 2018-12-26 | ウーシン ラボタチ カンパニー, リミテッドWooshin Labottach Co., Ltd. | タダラフィルを含む口腔内崩壊フィルム製剤およびその製造方法 |
| SI3466951T1 (sl) | 2014-07-23 | 2022-05-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Proces za pripravo zaviralca CGMP-fosfodiesteraze in oralne farmacevtske formulacije, ki obsega koprecipitate tadalafila |
| JP2016106139A (ja) * | 2016-03-07 | 2016-06-16 | 株式会社トクヤマ | 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 |
| BR112020012986A2 (pt) | 2017-12-26 | 2020-12-01 | Ftf Pharma Private Limited | formulações orais líquidas para inibidores de pde v |
| EP3510997B1 (en) | 2018-01-10 | 2020-08-05 | Gap S.A. | Soft gelatin capsules comprising a suspension of tadalafil |
| CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
| EP4531815A1 (en) * | 2022-05-27 | 2025-04-09 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
-
2000
- 2000-01-08 UA UA2002010773A patent/UA71629C2/uk unknown
- 2000-08-01 CZ CZ20020387A patent/CZ300151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 PL PL353268A patent/PL199469B1/pl unknown
- 2000-08-01 EA EA200200119A patent/EA004302B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 DZ DZ003180A patent/DZ3180A1/xx active
- 2000-08-01 AT AT00952371T patent/ATE264680T1/de active
- 2000-08-01 WO PCT/US2000/020981 patent/WO2001008688A2/en active Search and Examination
- 2000-08-01 HU HU0202781A patent/HU229443B1/hu unknown
- 2000-08-01 BR BR0012901-1A patent/BR0012901A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 KR KR1020027001407A patent/KR20020063842A/ko active Search and Examination
- 2000-08-01 SK SK172-2002A patent/SK286365B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 CN CNA2007101408018A patent/CN101134019A/zh active Pending
- 2000-08-01 AU AU65084/00A patent/AU773666B2/en not_active Expired
- 2000-08-01 CN CN00813777A patent/CN1377270A/zh active Pending
- 2000-08-01 IL IL14764200A patent/IL147642A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-01 EP EP00952371A patent/EP1200092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 ES ES00952371T patent/ES2220506T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 JP JP2001513418A patent/JP4456788B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 CA CA002380087A patent/CA2380087C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 DK DK00952371T patent/DK1200092T3/da active
- 2000-08-01 DE DE60010089T patent/DE60010089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-01 MX MXPA02001197A patent/MXPA02001197A/es active IP Right Grant
- 2000-08-01 NZ NZ516613A patent/NZ516613A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-01 PT PT00952371T patent/PT1200092E/pt unknown
- 2000-08-02 CO CO00058156A patent/CO5200849A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 MY MYPI20003524 patent/MY125428A/en unknown
- 2000-08-03 PE PE2000000773A patent/PE20010480A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 TW TW089115586A patent/TWI235658B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-03 AR ARP000104015A patent/AR033953A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 SV SV2000000137A patent/SV2002000137A/es unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020091A patent/HRP20020091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 ZA ZA200200825A patent/ZA200200825B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020531A patent/NO321602B1/no unknown
- 2002-06-19 HK HK02104540.5A patent/HK1044278B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6821975B1 (en) | Beta-carboline drug products | |
| HUP0202781A2 (hu) | Béta-karbolin szemcsés formája, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények, előállításaik és alkalmazásuk | |
| KR100738861B1 (ko) | 베타-카르볼린 약학 조성물 | |
| US10085991B2 (en) | Formulation inhibiting effects of low acid environment | |
| JP2024500406A (ja) | １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンを含む新規な経口投与用製剤 | |
| Tipugade et al. | Development and Evaluation of Orally Disintegrating Tablet of Aripiprazole Co-Crystals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ICOS CORPORATION, US Free format text: FORMER OWNER(S): LILLY ICOS LLC, US |