CZ2002387A3

CZ2002387A3 - Beta-karbolinová léčiva ve formě volných částic

Info

Publication number: CZ2002387A3
Application number: CZ2002387A
Authority: CZ
Inventors: Neil R. Anderson; Kerry J. Hartauer; Martha A. Kral; Gregory A. Stephenson
Original assignee: Lilly Icos Llc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2002-10-16
Also published as: ZA200200825B; HUP0202781A2; HK1044278A1; MY125428A; HU229443B1; DZ3180A1; CZ300151B6; SK286365B6; EA004302B1; EP1200092B1; HUP0202781A3; IL147642A0; EP1200092A2; PL353268A1; SK1722002A3; DE60010089T2; MXPA02001197A; KR20020063842A; NO20020531D0; HK1044278B

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká oblasti farmaceutické a organické chemie a β-karbolinových sloučenin, které jsou použitelné pro léčbu různých onemocnění, u kterých je žádoucí inhibice cGMP-specifické fosfodiesterasy typu 5 (PDE5).

Přesněji vynález poskytuje volné formy částic β-karbolinu velikosti umožňující uniformní zpracování vedoucí k zisku stabilních farmaceutických prostředků, zejména prostředků majících požadovanou biologickou dostupnost, které doposud v oboru nejsou k dispozici.

Dosavadní stav techniky

Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterasy specifické pro cyklický guanosin-3', 5'monofosfát (cGMP-specifické PDE) ukazují na jejich použitelnost při léčbě různých onemocnění, u kterých je žádoucí modulace funkce hladkého svalu, ledvin, hemostázy, zánětu a/nebo endokrinního systému. cGMP-specifická fosfodiesterasa typu 5 (PDE5) je hlavním enzymem fosforylujícím cGMP v hladkém svalu cév a byla také popsána její exprese v corpus cavernosum penisu (Taher et al., J. Urol. 149: 285A (1993)). Proto je PDE5 atraktivním cílem pro léčbu sexuální dysfunkce (Murray, DnandP 6(3): 150-156 (1993)).

US patent č. 5895006 (Daguan) popisuje třídu β-karbolinových sloučenin a farmaceutické prostředky obsahující β-karboliny, které jsou použitelné při léčbě onemocnění, při kterých je žádoucí inhibice PDE5. PCT přihláška č. WO 97/03675 popisuje použití této třídy β-karbolinových sloučenin při léčbě sexuální dysfunkce.

• · • 4 44

4 4 4

4 44

4 4 4

44

Špatná rozpustnost mnoha β-karbolinových sloučenin použitelných jako inhibitory PDE5 vedla k vývoji koprecipitátových prostředků, jak jsou popsány v PCT přihlášce WO 96/38131 a v US patentu č. 5985326 (Butler). Stručně, připravily se například koprecipitáty β-karbolinu s polymerním hydroxypropylmethyl-celulosa-ftalátem, ty se rozemlely, smísily se s dalšími přísadami a lisovaly se do tablet pro orální podání. Testy však ukázaly, že existují obtíže při výrobě přesně reprodukovatelných šarží ko-precipitátových produktů, což znemožňuje použití ko-precipitátů ve farmaceutických prostředcích.

Dále, klinické testy týkající se podávání koprecipitátových tablet ukázaly, že maximální sérové koncentrace β-karbolinové sloučeniny je dosaženo během 3-4 hodin, s tím, že průměrná doba nástupu terapeutického efektu nebyla přesně stanovena. Při léčbě sexuální dysfunkce, jako je mužská erektilní dysfunkce nebo ženská sexuální porucha, je žádoucí rychlejší nástup účinku a déletrvající účinek. Proto v oboru stále trvá potřeba orálních β-karbolinových sloučenin a farmaceutických prostředků obsahujících β-karbolin, které by byly účinné v určitém časovém rozmezí.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytují přípravky volné formy βkarbolinové sloučeniny ve formě částic majících specifickou a předem definovanou velikost. Definovaná velikost částic umožňuje uniformní přípravu stabilních farmaceutických prostředků. Konkrétně předkládaný vynález poskytuje prostředky, které vykazují rychlé dosažení maximální sérové koncentrace inhibitoru PDE5 a/nebo rychlý nástup terapeutického účinku ve smyslu inhibice PDE5.

• ·

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I):

O

a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde tato sloučenina je volné léčivo ve formě částic, a kde alespoň 90% částic má velikost částic menší než přibližně 40 mikronů, a lépe menší než 30 mikronů. Značně výhodné částicové formy βkarbolinové sloučeniny (I) mají alespoň 90% částic menších než 25 mikronů. Nejvýhodnější částicové formy β-karbolinové sloučeniny (I) mají alespoň 90% částic menších než 10 mikronů.

Předkládaný vynález proto poskytuje volnou formu βkarbolinové sloučeniny a prostředky obsahující β-karbolinovou sloučeninu, které mohou být použity jako účinná terapie pro léčbu onemocnění, u kterých je přínosem inhibice PDE5. Volná forma β-karbolinové sloučeniny (I) má takovou velikost částic, že k nástupu klinicky výhodných účinků ve smyslu inhibice PDE5 dochází za relativně krátkou dobu po podání.

Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) ve formě částic a jeden nebo více farmaceuticky nosičů, ředidel nebo přísad. Vynález dále poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) a farmaceutických prostředků pro léčbu sexuální dysfunkce, například mužské erektilní dysfunkce a ženské poruchy vzrušivosti.

Jinými slovy, předkládaný vynález poskytuje použití výše • · uvedených částicových forem sloučeniny vzorce (I) pro výrobu léků pro léčbu sexuální dysfunkce. Mezi specifická onemocnění, které mohou být léčena způsobem a sloučeninami podle předkládaného vynálezu, patří mužská erektilní dysfunkce a ženská sexuální dysfunkce, například ženská porucha vzrušivosti, též známá jako ženská sexuální dysfunkce.

Proto předkládaný vynález v jednom aspektu poskytuje volnou sloučeninu vzorcě (I) ve formě částic, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde alespoň 90% částic má velikost částic menší než přibližně 40 mikronů.

Jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující volnou sloučeninu vzorce (I) ve formě částic mající d90 menší než 40, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, a způsob výroby takového prostředku.

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby sexuální dysfunkce u pacientů potřebujících takovou léčbu, při kterém je pacientům podáno terapeuticky účinné množství prostředků obsahujícího volnou sloučeninu vzorce (I) ve formě částic mající d90 menší než 40, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad. Sexuální dysfunkcí může být, například, mužská erektilní dysfunkce nebo ženská porucha vzrušivosti.

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, kde prostředek má C_max přibližně 180 až 280 pg/l nebo AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pg.hodinu/litr, za použití 10 mg dávky sloučeniny. Prostředek může být ve formě pevného prostředku, suspenze nebo roztoku.

• ·

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad, kde prostředek má C_max přibližně 180 až 280 gg/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 pg.hodinu/litr, za použití 10 mg dávky sloučeniny. Prostředek může být ve formě pevného prostředku, suspenze nebo roztoku.

Ještě jiným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující: (a) volnou formu sloučeniny vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty,. kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad a jejich biologicky ekvivalentních kompozic. Prostředek může být ve formě pevného prostředku nebo suspenze.

Tyto a další aspekty předkládaného vynálezu budou jasné z následujícího podrobného popisu vynálezu.

Popis obrázků na připojených výkresech

Obr. 1 je graf znázorňující % rozpuštěné sloučeniny (I) vs. čas a ilustruje rozpouštění sloučeniny vzorce I s různou velikostí částic in vitro.

Podrobný popis vynálezu

V předkládaném vynálezu jsou použity následující termíny.

Termín „léčba označuje prevenci, zpomalení, zastavení nebo zvrácení progrese nebo závažnosti léčeného onemocnění. V této souvislosti vynález zahrnuje jak terapeutické, tak profylaktické podávání prostředků.

• · · φ ► · · « > · ··

I · · 4 » · · «

ΦΦ Φ·

Termín „účinné množství je množství sloučeniny vzorce (I) nebo prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I), které je účinné při léčbě daného onemocnění nebo příznaku. Účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro léčbu sexuální dysfunkce u muže je množství dostatečné pro dosažení a udržení erekce dostatečné pro penetraci do partnerky. Účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro léčbu sexuální dysfunkce u ženy je množství dostatečné pro dosažení a udržení vzrušenosti u ženy.

Termín „volná forma léku označuje pevné částice sloučeniny vzorce (I), které nejsou v těsném spojení s polymerním koprecipitátem.

Termín „suspenze označuje kapalný prostředek obsahující volnou sloučeninu vzorce (I) ve formě částic. Termín „roztok označuje kapalnou kompozici obsahující rozpuštěnou sloučeninu vzorce (I).

Termín „solvát označuje jednu nebo více molekul sloučeniny (I) v asociaci s jednou nebo více molekulami rozpouštědla, například vody nebo kyseliny octové.

Termín „orální dávková forma označuje obecně farmaceutické prostředky podávané ústy. Pevné dávkové formy jsou známé odborníkům v oboru a patří mezi ně tablety, kapsle a aerosoly.

Termín „farmaceuticky přijatelný označuje nosiče, přísady, ředidla, soli sloučeniny vzorce (I) a a jiné složky použité při přípravě, které jsou kompatibilní se všemi dalšími složkami prostředku a které nejsou škodlivé pro jedince léčené prostředkem.

Výraz popisující velikost částic sloučeniny vzorce (I) je běžně používán a značí se jako „d90. Například d90=40 znamená, ·· ·· • 11 1

1 1 lil

111 • · 1111

Ί ·· ·« ·· *♦.

• » · » 1119

111 · **· • · 1 111 11 ·

1111 1111

19 ·· ·* že alespoň

90% částic má velikost částic menší než 40 mikronů.

Jak bylo uvedeno výše, poskytuje předkládaný vynález sloučeninu strukturálního vzorce (I) a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde tato sloučenina je ve volné formě a ve formě částic, kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.

Bylo zjištěno, že zpracováním (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methylpyrazino[l' ,2' : 1, 6jpyrido[3,4-b]indol-l, 4-dionu, alternativně označovaného jako (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl) pyrazino[l' ,2' : 1, 6]-pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dion, které je popsáno v US patentu č. 5859006, kde uvedená sloučenina má strukturální vzorec (I):

tak, že jsou získány částice s určitým úzkým rozmezím velikosti, se značně zlepší výroba a může být připraven farmaceutický prostředek s lepší biologickou dostupností aktivní složky, t.j. sloučeniny (I).

Předkládaný vynález zahrnuje částice volné sloučeniny vzorce (I), kde alespoň 90% částic volného léku má velikost částic menši než přibližně 40 mikronů {t.j. d90=40), a výhodně menši než 30 mikronů. Lépe má alespoň 90% částic velikost menši než 25 mikronů, ještě lépe menši než 15 mikronů a pro dosaženi plné

4« 4 4 « » * · ♦ 4 44 • · · · • · · · ♦ 4 44

4« 44

4 · ♦ • 4 ·

4 · ♦ ·

4· 4444 výhody předkládaného vynálezu je d90 menší než 10 mikronů. Částice mající d90 v řádu nanometrů (například přibližně 200 nm nebo méně, nebo přibližně 50 nm nebo méně), se také předpokládají při provedení předkládaného vynálezu. Nicméně, s částicemi sloučeniny vzorce (I) velikosti v řádu nanometrů se špatně manipuluje a špatně se zpracovávají a mají tendenci k agregaci. Proto je výhodný rozsah d90 pro částice volné sloučeniny vzorce (I) přibližně 1 až přibližně 40 mikronů.

Výhodně je volný lék krystalický. Amorfní a částečně amorfní formy sloučeniny vzorce (I) mohou být také použity a spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Odborníkům bude jasné, že limit nastavený pro 90% nebo více částic, za použití normálních technik mletí, je vlastností, která dále odlišuje sloučeniny ve formě částic podle předkládaného vynálezu od částic majících větší distribuci velikosti. Vzhledem k variacím velikosti, ke kterým dochází během mletí, budou odlišnosti ve velikosti částic snadno akceptovány odborníky v oboru.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceutické prostředky obsahující uvedenou sloučeninu vzorce (Γ) ve formě částic a jednu nebo více farmaceuticky přijatelných přísad, ředidel nebo nosičů. Přísada, ředidlo nebo nosič může být pevná složka nebo kapalná složka. Proto mohou být farmaceutické prostředky obsahující volnou sloučeninu vzorce (I) pevné prostředky nebo se může jednat o suspenzi částic volné sloučeniny vzorce (I) v kapalné přísadě, ředidle nebo nosiči.

Sloučenina strukturálního vzorce (I) může být připravena známými způsoby, jako jsou způsoby podrobně popsané v US patentu č. 5859006, který je zde uveden jako odkaz. Příprava sloučeniny strukturálního vzorce (I) je specificky uvedena v US patentu č. 5859006.

·· ·· ·♦ • · · · * · • ·· · · ·· ♦ · · · · · · • · · ♦ ♦ ·

Způsoby pro stanovení velikosti částic jsou dobře známé v oboru. Například může být použit obecný způsob US patentu č.

4605517, který je zde uveden jako odkaz. Následující metody jsou uvedeny pouze jako ilustrativní.

Při přípravě sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě částic se sloučenina vzorce (I) - ve svém surovém stavu nejprve charakterizuje z hlediska velikosti za použití přístroje upraveného pro měření průměru sférického objemu, jako je například Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer nebo ekvivalentní přístroj. Obvykle se předpokládá, že representativní vzorek sloučeniny strukturálního vzorce (I) bude obsahovat, ve svém surovém stavu, částice mající d90 ekvivalentní průměru sférického objemu přibližně 75 až přibližně 200 mikronů, a širší distribuci velikosti částic.

Po charakterizaci velikosti částic v surovém stavu se volná sloučenina rozemele, například za použití hrotového mlýnku, za použití vhodné rychlosti rotace mlýnku a přísunu suroviny, za zisku hodnoty velikosti částic, která je ve výše uvedeném rozmezí podle předkládaného vynálezu. Účinnost mletí se sleduje odběrem vzorků, za použití například Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer, a konečná velikost částic se potvrdí podobným způsobem. Pokud se při prvním zpracování v mlecím zařízení nedosáhne požadované distribuce velikosti částic, provede se jedno nebo více dalších zpracování. Další způsoby pro přípravu zde uvedených částic jsou známé v oboru, jako například použití kladivových nebo fluidních mlecích zařízení.

Částice sloučeniny vzorce (I) v surovém stavu, stejně jako po mletí nebo jiném zpracování vedoucím ke zmenšení velikosti, mají nepravidelný tvar. Proto je nutné charakterizovat částice

94 • 9 4 · • 4 44

4 4 4 4 • 9 4 9

49

44

9 4 4

4 44

4 4 4

9 4 9

44

94

4 4 9

4 «

9 9 9

4 4

4· 4444 jinak než měřením skutečné velikosti, jako je délka nebo šířka, například pomocí intenzity a úhlu odraženého světla a porovnáním této hodnoty s průměrem známých sférických částic majících stejné naměřené hodnoty. Částice jsou takto určeny jako částice s ekvivalentním sférickým průměrem. Hodnoty získané z charakterizace velkého počtu neznámých částic mohou potom být zakresleny do grafu kumulativní frekvence vs. průměru, nebo v jiné metodě hmotnosti vs. průměru, obvykle za použití procenta hodnot pod limitem pro kumulativní frekvenci nebo hmotnost. Takto se získá charakteristická křivka reprezentující distribuci velikosti ve vzorku, tj. kumulativní procento hodnot pod limitem křivky distribuce. Hodnoty mohou být odečteny přímo z křivky, nebo jsou hodnoty zaznamenány v logaritmickém měřítku za zisku přímky, ze které mohou být hodnoty odečítány.

Takto zjištěný d90 ekvivalentní průměr sférického objemu je statistickým znázorněním 90% bodu grafu kumulativní frekvence. Jak je uvedeno, d90 ekvivalentní průměry sférického objemu částic namleté sloučeniny vzorce (I) jsou hodnoceny za použití například Horiba LA910 Laser Scattering Particle Size

Distribution Analyzer nebo jiného podobného přístroje známého odborníkům v oboru. Za použití takového přístroje se získají hodnoty pro suspenzí částic neznámé velikosti a funkce přístroje se sleduje za použití kontrolního vzorku obsahujícího částice s velikostí v rozmezí předpokládaném podle statistické analýzy kontrolního vzorku.

Velikost částic sloučeniny vzorce (I) před zpracováním do farmaceutického prostředku může být měřena například následujícím způsobem. Analýza distribuce velikosti částic za použití rozptylu laseru se provede na malém vzorku redukovaného materiálu, který se suspenduje v přibližně 180 ml disperzního roztoku. Před suspenzí vzorku se připraví disperzní roztok obsahující 0,1% SPÁN 80 v cyklohexanu a ten se předem nasytí

0« «0 • 0 0 0

0 00

0 0 ·

0 0 0

00

0 0 0

0 00

0 0 0

0 0* «0 00

0 0 *

0 ·

0·

0 0 <· 0000 sloučeninou vzorce (I). Disperzní roztok se předem přefiltruje přes 0,2 mikronovou mikroporosní membránu za zisku disperzního roztoku neobsahujícího částice. Vzorek se potom přidává do disperzního roztoku do té doby, dokud není dosaženo přijatelné hladiny rozptylu laserového světla, a v tuto dobu se změří distribuce velikosti částic.

Provedou se minimálně tři měření, (a) pro zajištění větší spolehlivosti měření, a (b) pro zajištění rovnocenného odběru vzorku ze suspendovaného materiálu. Výsledky se zaznamenávají automaticky a znázorní se graficky za zisku kumulativního % hodnot pod limitem vs. průměr a procenta frekvence vs. průměru pro daný vzorek. Z těchto hodnot se odvodí hodnota d90 ekvivalentního průměru sférického objemu (90% kumulativní hodnoty pod průměrem).

Sloučenina strukturálního vzorce (I) ve formě volných částic velikosti ve výše uvedených mezích může být potom smísena s přísadami, ředidly nebo nosiči za zisku, například, suchých prášků, aerosolů, suspenzí nebo plněných kapslí a lisovaných tablet, což jsou orální dávkové formy pro sloučeninu vzorce (I) ·

Také může být určena velikost částic sloučeniny vzorce (I) ve farmaceutickém prostředku. Například se předpokládá, že d90 velikosti částic pro sloučeninu vzorce I) může být určeno jak ve farmaceutické dávkové formě, tak ve volném léku za použití mikroskopické metody. Nejprve se prostředek separuje na jednotlivé složky, nebo se alespoň sloučenina vzorce (I) odseparuje z prostředku. Odborníkům v oboru budou známé techniky separace, které zachovají velikost částic sloučeniny vzorce (I) během separace sloučeniny vzorce (I) z prostředku. Například mohou být složky prostředku rozpustné ve vodě rozpuštěny ve vodě, což zanechá ve vodě nerozpustné částice sloučeniny vzorce (I) bez změny velikosti.

• fl flfl fl flfl · • · flfl fl flfl flfl « flfl · • fl ·· • fl ·· • flfl fl • flflfl • flfl flfl fl flfl · flfl flfl • fl • fl « fl 9 fl · • « • fl • flflfl

Nerozpuštěné částice mohou být potom analyzovány pod mikroskopem. Krystalická sloučenina vzorce (I) může být vizuálně odlišena od amorfních složek prostředku. Velikost částic sloučeniny vzorce (I) může být potom určena vizuálně a srovnání se standardizovanými částicemi známé velikosti. Pro zajištění toho, že je analyzována velikost částic sloučeniny vzorce (I), může být použita infračervená mikrosonda pro potvrzení identity částic jako částic sloučeniny vzorce (I).

Pro přípravu tablet může být použito jakýchkoliv farmaceuticky přijatelných přísad. Tablety obvykle obsahují od přibližně 1 do přibližně 20 mg sloučeniny vzorce (I). Tak může být sloučenina vzorce (I) ve formě částic smísena se známými bezpečnými farmaceutickými přísadami, jako jsou kapalná ředidla, pevná ředidla (výhodně ředidla rozpustná ve vodě), smáčivá činidla, pojivá, činidla podporující rozpadavost a kluzná činidla. Viz, například, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Amer. Pharm. Assoc. (1994). Mezi výhodné pevné přísady patří laktosa, hydroxypropylcelulosa, lauryl síran sodný, mikrokrystalická celulosa, talek, koloidní oxid křemičitý, magnesium-stearát, kyselina stearová a kroskarmellosa sodná. Mezi vhodné kapalné přísady patří, například, propylenglykol, glycerin a ethanol. Farmaceutické prostředky se připraví za použiti standardních technik výroby farmaceutických prostředků, jak jsou popsány v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydání (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA. Mezi takové techniky patří, například, granulování za vlhka následované sušením, mletí a lisování do tablet s nebo bez potahování filmem; granulování za sucha následované mletím a lisování do tablet s nebo bez potahování filmem; míšení za sucha následované lisováním do tablet; s nebo bez potahování filmem; odlévání tablet; výroba váčků s lékem; suspenzí; granulování za vlhka, sušení a plnění do želatinových kapslí; míšení za sucha a plnění do želatinových kapslí; nebo

4* 44 « 4 4 4

4 4

4 4 ♦4 4444

4« 4·

4 4

4 44 ·4

4 4 4

4» »4 44 « 4 4 4

4 4«

4 4 4

4 4 4 · ·4 plnění suspenze do želatinových kapslí. Obvykle mají pevné prostředky identifikační značky, které jsou vyryty nebo vlisovány na jejich povrchu. Celkové množství aktivních složek v takových farmaceutických, prostředcích je od 0,1% do 99,9%, lépe od přibližně 1 do 10% hmotnostních z celkové hmotnosti prostředku. Výhodná relativní hmotnostní procenta přísad jsou následující:

	Množství (% hmotnostní)
sloučenina vzorce (I)	1 až 6
laktosa (ředidlo)	50 až 75
hydroxypropylcelulosa (poj ivo/ředidlo	1 až 5
kroskarmellosa sodná (činidlo podporující rozpadavost)	3 až 10
lauryl síran sodný (smáčivé činidlo)	0 až 5
mikrokrystalická celulosa (ředidlo/ činidlo podporující rozpadavost)	5 až 50
magnesium-stearát (kluzné činidlo)	0,25 až 2,0

Specifická dávka sloučeniny vzorce (I) podaná ve způsobu podle předkládaného vynálezu je - samozřejmě - určena konkrétními okolnostmi případu, včetně, například, způsobu podání, stavu pacienta a léčeného patologického stavu. Obvyklou denní dávkou je netoxická dávka od přibližně 1 do 20 mg sloučeniny vzorce (I)/den. Výhodné denní dávky jsou od přibližně 1 do přibližně 20 mg/den, konkrétně 5 mg, 10 mg a 20 mg tablety, podávané podle potřeby.

49

4 9 · • 4 · • · · 9 « 9

9449 ·

• · • · ·

*4 *» ♦ * * • 4 ·* • · 4 • 4 4 ··

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být podávány různými způsoby vhodnými pro konkrétní dávkové formy a výhodně jsou podávány orálně. Tyto sloučeniny jsou výhodně připraveny před podáním do formy farmaceutických prostředků. Výběr dávky je rozhodnutím ošetřujícího lékaře.

Koprecipitát sloučeniny vzorce (I)/hydroxypropylmethylcelulosa-ftalátu je vyroben způsobem podle Butlerova US patentu č. 5985326. Po přípravě koprecipitátu se koprecipitát namele za zisku částic s relativně velkou velikostí částic a s relativně širokou distribucí velikosti částic, například d50 = 200 mikronů. Koprecipitát se potom zpracuje řízeným rozpuštěním při pH, které neuvolní sloučeninu vzorce (I) z polymerního koprecipitátu. Předkladatelé vynálezu zjistili, že koprecipitát obsahoval podíl volné sloučeniny vzorce (I), které nebyla zanořená v koprecipitátovém polymeru. V klinickém pokusu (viz příklad 2) předkladatelé vynálezu dále zjistili, že koncentrace sloučeniny vzorce (I) v krvi během 30 minut po podání byly způsobené přítomností volného léčiva v koprecipitátových prostředcích.

Výsledky jsou překvapivé vzhledem k Butlerově US patentu č. 5985326, který se týká způsobu přípravy pevné disperze sloučeniny vzorce (I) jako koprecipitátu. Popsaný způsob podle Butlerova US patentu č. 5985326 se týká pevné disperze léčiva špatně rozpustného ve vodě, která má lepší biologickou dostupnost ve srovnání s volnými částicemi léčiva špatně rozpustného ve vodě. Butlerův US patent č. 5985326 se proto pokouší eliminovat přítomnost volné formy léku. Butlerův US patent č. 5985326 obecně popisuje mletí koprecipitátu, ale nepopisuje velikost částic koprecipitátu po mletí, a zejména nepopisuje ani přítomnost volných forem sloučeniny vzorce (I), ani - pokud by byly přítomny - velikost částice volné formy sloučeniny vzorce (I).

*· t * *· ·

· • 4

9» **

111 i i 11 iiii 1 11 · »4 4 4 *» • » 1 1 11 1

111 1 111

1191

Z těchto výsledků lze usuzovat, že při bimodálním podání sloučeniny vzorce (I) může být dosaženo rychlejšího podání volného léku, po kterém následuje pomalejší podání léku po uvolnění z polymerních koprecipitátových částic, které jsou sensitivní na pH. Tato pozorování dále naznačují, že rychlého podání léku může být dosaženo pomocí prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) ve volné formě, za předpokladu dosažení vhodné stability a za předpokladu kontroly velikosti částic léčiva ve vhodném rozmezí při výrobě prostředku. Proto je sloučenina vzorce (I) ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu výhodně zcela ve formě volných částic, ale alternativní prostředky mohou obsahovat kombinaci léčiva ve formě volných částic a částic zanořených do polymeru, čímž se dosáhne bimodálního způsobu uvolňování. Výhodně tvoří volné léčivo v takových prostředcích více než 75% (nejlépe více než 90%) sloučeniny vzorce (I).

V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou volná forma sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné přísady, ředidla nebo nosiče přítomny ve farmaceutickém prostředku, který vykazuje C_max (tj . maximální pozorovanou plasmatickou koncentraci sloučeniny (I)) přibližně 180 až přibližně 280 gg/l, nebo AUC (0—24) (tj. plochu pod křivkou plasmatické koncentrace od 0 do 24 hodin) přibližně 2280 až 3560 gg.h/l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny. Ve výhodném provedení má prostředek C_max přibližně 180 až přibližně 280 gg/l a AUC (0-24) přibližně 2280 až 3560 gg.h/l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny. V tomto provedení může být prostředek v pevné formě, například ve formě tablety nebo prášku, který obsahuje pevná ředidla, nosiče a/nebo přísady, nebo ve formě suspenze, například ve formě enkapsulované v měkkém gelu, nebo ve formě roztoku využívajícího kapalné nosiče, ředidla a/nebo přísady.

C_max a AUC(0—24) se určí analýzou plasmy na sloučeninu vzorce «9

9* *»· «9 • · · • ··

9 ·

9 · *♦ • 9 99 • 9 9 i

9 ·

9 9

9 9 «9 9999 (I) za použití ověřené LC/MS/MS metody, s dolním limitem kvantifikace 0,5 ng/ml. Analyt a vnitřní standard, tj.

[¹³C] [²H₃] izotop sloučeniny vzorce (I) , se extrahují z plasmy extrakcí na pevné fázi za použití 3 ml Empore SD C2 náplní a 150 μΐ 90:10 směsi methanolu/vody. Analyty se separují za použití vysoce výkonné kapalinové chromatografie s Penomenex Luna fenylhexylovou kolonou (4,6 mm x 100 mm, 5 μ) a s mobilní fází voda:acetonitril (10:90) při průtoku 1,0 ml/minutu.

Detekce se provede za použití Perkin-Elmer Sciex API III Plus tandemového hmotnostního spektrometru za využití chemické ionizace za atmosférického tlaku (APCI) v modu pozitivních iontů.

Je třeba si uvědomit, že C_max a AUC (0-24) v plasmě jsou závislé na dávce. Například, prostředky obsahující 20 mg sloučeniny vzorce (I) budou mít Cmax a AUC (0-24) přibližně dvojnásobné než prostředky obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (I). Obdobně, prostředky obsahující 5 mg sloučeniny vzorce (I) budou mít C_max a AUC (0-24) přibližně poloviční než prostředky obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (I).

Proto předkládaný vynález zahrnuje, například, prostředky obsahující 20 mg dávku sloučeniny vzorce (I), které mají Cm_ay přibližně 360 až přibližně 560 μg/l a/nebo AUC(0-24) přibližně 4560 až přibližně 7120 μg.h/l; a prostředky obsahující 5 mg dávku sloučeniny vzorce (I) , které mají C_max přibližně 90 až přibližně 140 μg/l a/nebo AUC(0-24) přibližně 1140 až přibližně 1780 μg.h/l. Odborníkům v oboru budou známé techniky, pomocí kterých mohou být Cma_X a AUC (0-24) prostředků obsahujících dávku sloučeniny jinou než 10 mg srovnávány nebo standardizovány s C_max a AUC (0-24) prostředků obsahujících 10 mg dávku sloučeniny (I).

V jiném provedení vykazuje prostředek obsahující sloučeninu ·· · · ···· vzorce (I), buď ve formě volného léku samotného nebo ve formě volného léku smíšeného s koprecipitátem sloučeniny vzorce (I), a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, a přísady, C_maxpřibližně 180 až přibližně 280 pg/l a AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3650 gg.h/l. V tomto provedení může být prostředkem pevný prostředek nebo suspenze.

Ještě jiným provedení předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující terapeuticky účinné množství částic sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla a přísady, kde alespoň 90% částic sloučeniny vzorce (I) má velikost částic menší než přibližně 10 mikronů, a jemu bioekvivalentní prostředky. Termín bioekvivalentní prostředek označuje prostředek mající C_max přibližně 180 až přibližně 280 pg/l a AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3650 pg.h/l, při měření pro 10 mg dávku částic sloučeniny vzorce (I) majících d90=10 a lidského jedince.

Cmax a AUC (0-24) mohou být určeny způsoby dobře známými odborníkům v oboru za použití lidí, primátů, psů, králíků nebo hlodavců )například krys, myší, morčat a křečků) jako testovacích jedinců pro hodnocení bioekvivalence. Výhodnými testovacími subjekty jsou lidé a psi.

Předkládaný vynález bude lépe pochopitelný po prostudování následujících příkladů, kde: příklad 1 popisuje charakteristiky rozpustnosti volné formy sloučeniny vzorce (I) s různou velikostí částic in vitro; příklady 2 a 3 popisují in vivo testování farmaceutického prostředku obsahujícího částice podle předkládaného vynálezu ve srovnání s prostředky obsahujícími koprecipitát a ve srovnání se sloučeninou vzorce (I) s relativně velkou velikostí částic; a příklady 4 a 5 se týkají farmaceutických prostředků obsahujících volné částice léčiva podle předkládaného vynálezu v různých dávkách.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Testy rozpouštění in vitro se provedly za použití sloučeniny vzorce (I), která byla zpracována mletím ze surové částicové formy (d90=75-200 mikronů) . na částicové prostředky mající následující hodnoty d90 (mikrony): šarže 1, d90=4; šarže 2, d90=22; šarže 3, d90=55; šarže 4, d90=65; šarže 5, d90=73; a šarže 6, d90=116. Alternativní technologie mletí se použily pro přípravu různých šarží. Šarže 1 se například připravila za použití 12 palcového (30,2 cm) kotoučového tryskového mlýnu s rychlostí doplňování suroviny 28-30 kg/hodinu s dostatečným tlakem drcení pro výrobu materiálu s d90=4. Šarže 2 se připravila v Alpíne VPZ-160 univerzálním mlecím přístroji vybaveném diskem opatřeným hroty (kolíky) a pracujícím při přibližně 10000 otočkách/hodinu.

Šarže se hodnotily in vitro pomocí přesného odvážení přibližně 10 mg surového léčiva do testovací zkumavky, přidáním 1 ml přečištěné vody a sonikací po dobu 2 minut pro zajištění zvlhčení prášku. Potom se kaše léčiva přenesla do baňky rozpouštěcího přístroje obsahujícího 1000 ml 0,5% vodného roztoku lauryl síranu sodného o teplotě 37 °C. Testovací zkumavka se potom vypláchla více podíly zahřátého rozpouštěcího media a tyto podíly se přidávaly do rozpouštěcí nádoby.

Rychlost lopatky byla 50 otoček za hodinu a vzorky se odebíraly v 5, 10, 20 a 30 minutách a potom se analyzovaly HPLC. Výsledky jsou uvedeny na obr. 1 a ukazují, že k lepšímu rozpouštění in vitro dochází při menší velikosti částic sloučeniny vzorce (I).

Příklad 2

Lepší biologická dostupnost a reprodukovatelnost ·· ·· ♦ · • · 0 0 · 0 0 • 0 00 • «0 · farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu byla demonstrována in vivo na lidech. Následující tabulka 1 ukazuje srovnání farmaceutických prostředků připravených v příkladech 4 a 5 s volnými částicemi léčiva majícími d90 8,4 mikronů s prostředkem obsahujícím koprecipitovanou sloučeninu vzorce (Ij s hydroxypropylmethylcelulosa-ftalátem (koprecipitát).

V každém případě bylo složení tablety takové, aby dodávala 10 mg sloučeniny vzorce (I) .

Tabulka 1: Hodnocení in vivo

Farmaceutický prostředek	Počet pacientů	T_max (hodiny)
Sloučenina vzorce (I) ve volné formě	18	2,0
Koprecipitát sloučeniny vzorce (I)	18	3,5

Prostředek obsahující léčivo ve formě volných částic majících d90 8,4 mikronů vykazovalo významně lepší T_max než prostředek obsahující koprecipitát (T_max je doba dosažení maximálních koncentrací léku v krvi a ukazuje na lepší nástup účinku). Proto má prostředek obsahující volné částice rychlejší absorpci sloučeniny vzorce (I) do plasmy, za dosažení geometrického průměru plasmatické koncentrace ve 30 minutách 51 ng/ml (nanogramů na mililitr), ve srovnání s 29 ng/ml pro prostředek obsahující koprecipitát.

Příklad 3

Byl proveden pokus pro stanovení bioekvivalence tablet obsahujících sloučeninu vzorce (I) s různou velikostí částic. Tablety obsahovaly sloučeninu vzorce (I) s velikostí částic d90=8,4 μ (mikronů), d90=20 μ nebo d90=52 μ.

Studie byla otevřená, randomizovaná troj fázová překřížená a byla provedena na 24 zdravých mužích ve věku 18 až 65 let, kteří byli rozděleni do dvou skupin po 12. jedna 10 mg orální dávka byla podána se 180 ml vody v každé ze tří léčebných period, a srovnávaly se farmakokinetiky tablet obsahujících · sloučeninu vzorce (I) s různou velikostí částic.

Po podání se provedl odběr krve od jedinců pro farmakokinetická měření. Mezi jednotlivými dávkami byl interval alespoň 10 dnů z důvodu eliminace jakékoliv zbytkové sloučeniny vzorce (I) z předešlé aplikace. Hodnocení po testu se provedlo za 7 až 14 dnů po aplikaci poslední dávky.

Sloučenina vzorce (I) byla absorbována relativně rychle po orální aplikaci prostředků s částicemi velikosti d90=52, 30 a 8,4 μ. Nicméně, rychlost a rozsah absorpce sloučeniny (I) se zvyšoval s klesající velikostí částic. Srovnání Cmax a AUC(0-24) ukázalo, že rozdíl v absorpci mezi prostředky s různou velikostí částic byl největší během prvních 24 hodin po podání dávky. Cmax je maximální pozorovaná plasmatická koncentrace sloučeniny vzorce (I) a AUC(0-24) je definována jako plocha pod křivkou plasmatické koncentrace od 0 do 24 hodin. Cmax i AUC (024) jsou proměnné dobře známé odborníkům v oboru.

Z hlediska Cmax nebyly prostředky s d90=52 μ a d90=20 μ biologicky ekvivalentní prostředku s d90=8,4 μ, protože 90% interval spolehlivosti (Cl) byl mimo limity ekvivalence 0,81,25. Konkrétně, C_max byla o 36% a o 23% nižší pro prostředky s 52 μ a 20 μ, v příslušném pořadí, než pro prostředek s 8,4 μ.

μ prostředek také nebyl ekvivalentní 8,4 μ prostředku z hlediska AUC(0-24), která byla o 23% nižší než pro 8,4 μ prostředek. 20 μ a 8,4 μ prostředky byly biologicky ekvivalentní z hlediska AUC(0-24). 8,4μ, 20μ a 52 μ prostředky byly biologicky ekvivalentní z hlediska AUC, tj. jako plochy pod křivkou plasmatické koncentrace od 0 do 24 hodin.

• ·

Pokus ukázal, že rychlost absorpce sloučeniny vzorce (I), podle Cmax a t_max (tj. doby do dosažení maximální pozorované plasmatické koncentrace léku) byla pomalejší pro 52 μ prostředek ve srovnání s 8,4 μ prostředkem, jak bylo uvedeno výše, Cmax nebyla ekvivalentní pro 52 μ a 20 μ prostředky ve srovnání s 8,4 μ prostředkem. Medián t_max byl pozorován o hodinu později pro 52 μ prostředek, ale byl podobný pro 20 μ a 8,4 μ prostředky.

Následující tabulka shrnuje různé farmakokinetické parametry pro sloučeninu vzorce (I) po orálním podání jediné 10 mg dávky prostředků s velikostí částic d90 52 μ, 20 μ a 8,4 μ.

	d90=52 μ	d90=20 μ	d90=8,4 μ
C (gg/i)	142	189	224
tmax (h)	3,0	2,0	2,0
AUC(0-24)²	2201	2667	2849

¹ medián ² v μς.ύ/Ι

Tento pokus ukázal, že redukce velikosti částic sloučeniny vzorce (I) způsobem podle předkládaného vynálezu má vliv na rychlost absorpce sloučeniny vzorce (I) z pevné dávkové formy in vivo a proto i na biologickou dostupnost sloučeniny vzorce (I) - Například, podle statistické analýzy se t_max pro 52 μ prostředek dosáhlo významně (tj. o 1 hodinu) později, než pro 8,4 μ prostředek. Nebyl pozorován významný rozdíl v t_max mezi 2 0 μ a 8,4 μ prostředky. Proto je nástup terapeutického účinku sloučeniny vzorce (I) významně rychlejší pro 8,4 μ a 20 μ prostředky ve srovnání s 52 μ prostředkem.

Kromě rozpouštění a absorpce in vivo má jiný významný aspekt fyzikálních vlastností β-karbolinových prostředků ve formě • 4

4

4 částic podle předkládaného vynálezu vliv na různé kroky zpracování při procesu výroby léčiva. Kromě toho, že zajištění určité velikosti částic určuje konstantní podávání léčiva do míst absorpce v gastrointestinálním traktu, zlepšuje také kontrolu během procesu výroby tablet.

Následující příklady složení prostředků jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 4

Následující složky se použily pro přípravu tablety obsahující 10 mg sloučeniny vzorce (I).

Složka	Množství (mg)
Granulování
Sloučenina vzorce (I) (šarže 1, d90 = 4)	10,00
Laktosa, monohydrát	153,80
Laktosa, monohydrát (sušená postřikem)	25, 00
Hydroxypropylcelulosa (EF Extra Fine)	4,00
Kroskarmellosa sodná	9,00
Hydroxypropylcelulosa (EF)	1,75
Lauryl síran sodný	0,70
Vnější prášky
Mikrokrystalická celulosa (Granular-102)	37,50
Kroskarmellosa sodná	7,00
Magnesium-stearát (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Při výrobě tablet se použila přečištěná voda, USP. Voda se odstranila během zpracování a v konečných tabletách jí zbylo minimální množství.

Tablety se připravily za použití procesu granulování za vlhka. Postupovalo se následujícím způsobem. Sloučenina vzorce (I) a granulované přísady se důkladně prosely. Sloučenina vzorce (I) se za sucha smísila s monohydrátem laktosy (sušeným postřikem), hydroxypropylmethylcelulosou, kroskarmellosou sodnou a monohydrátem laktosy. Získaná prášková směs se granulovala za použití vodného roztoku hydroxypropylcelulosy a lauryl síranu sodného za použití Powrex nebo jiné vhodné granulace s vysokým střihem. Pro dosažení žádaného výsledku se může přidat další voda. Pro další zpracování granulačního materiálu a usnadnění sušení se může použít mlýnek. Materiál získaný granulací za vlhka se suší buď za použití fluidního lože, nebo za použití pícky. Po sušení se materiál prosel pro eliminaci velkých aglomerátů. Mikrokrystalická celulosa, kroskarmellosa sodná a magnesium-stearát se prosely a přidaly se k suchým prosetým granulím. Tyto přísady a materiál získaný granulací za vlhka se mísily do homogenity za použití bubnového mísícího přístroje, páskového mixéru nebo jiné vhodného mísícího přístroje. Proces míšení může být rozdělen do dvou fází. Mikrokrystalická celulosa, kroskarmellosa sodná a suchý granulovaný materiál se přidají do mixéru a směs se mísí během první fáze, po které následuje přidání magnesium-stearátu a druhá fáze míšení.

Směs se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisu. Jádra tablet ser potáhnou filme za použití vodné suspenze vhodné barvy v potahovací peci (například Accela Cota). Potažené tablety mohou být lehce poprášeny talkem pro zlepšení možnosti manipulace s tabletami.

Tablety se potom plní dó plastových zásobníků (30 tablet/zásobník) a přidá se k nim příbalový leták popisující bezpečnost a účinnost prostředku.

Příklad 5

Podobným způsobem se připraví tablety obsahující 5,0 a 20 mg « 9 *· 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 99 • · · · 9 ♦ ·· · • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 19

91

11 · • · ·

9 · • · 99 9 9 sloučeniny vzorce (I).

Složka	Množství (mg)	Množství (mg)
Granulování
Sloučenina vzorce (I) (šarže 1, d90 = 4)	5,00	20,00
Laktosa, monohydrát	109,66	210,19
Laktosa, monohydrát (sušená postřikem)	17,50	35,00
Hydroxypropylcelulos a (EF Extra Fine)	2,80	5,60
Kroskarmellosa sodná	6,30	12,60
Hydroxypropylcelulos a (EF)	1,22	2,45
Lauryl síran sodný	0,49	0,98
Vnější prášky
Mikrokrystalická celulosa (Granular102)	26,25	52,50
Kroskarmellosa sodná	4,90	9,80
Magnesium-stearát (rostlinný)	0,88	0,88
Celkem	17 5 mg	350 mg

Byly popsány principy, výhodná provedení a způsoby provádění předkládaného vynálezu. Tento popis však neomezuje rozsah předkládaného vynálezu a variace a modifikace vynálezu spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

• · 4 · 4 • 4 4« ·· 4* 444

4 4 4 4

4 4 4

4 4444

Claims

Patentové n oky

1. Volné částice sloučeniny vzorce o

0—/ (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.
2. Léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 25 mikronů.
3. Léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 15 mikronů.
4. Léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů.
5. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že volné léčivo je zcela ve

99 ·· 99 99 ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ·· 9 · 9 9 9 9 9 • 9 9 999 9« 999 9 · • 9 9 9 9 99 9 9 «9 ** 99 99 99 99 9999 formě částic.
7. Způsob léčby sexuální dysfunkce u pacienta potřebujícího léčbu vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství prostředku obsahujícího léčivo ve formě volných částic podle nároku 1 a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad.
8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sexuální dysfunkcí je mužská erektilní dysfunkce. )
9. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že sexuální dysfunkcí je porucha vzrušivosti u žen.
10. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) volnou formu sloučeniny vzorce

O (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad;

kde prostředek vykazuje C_max přibližně 180 až přibližně 280 μς/1 nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 pg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny.
11. Prostředek podle nároku 10 vyznačující se • 0 · • 00 • 0 0 0 0

0«

0 0 0

0 0 • · 0 ·· ·0 0 00 00

0 0

0*00 tím, že vykazuje Cmax přibližně 180 až přibližně 280 μρ/l nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 gg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny.
12. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) sloučeninu vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad;

kde prostředek vykazuje C_max přibližně 180 až přibližně 280 μg/l nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 gg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny.
13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) volnou formu sloučeniny vzorce • · «

49 • · · ·

4*4 • 4 • 4 4 4

4 4

4 4

4444 • I» a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, kde alespoň

90% částic má velikost menší než přibližně 10 mikronů; a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo přísad;

a prostředky bioekvivalentní tomuto prostředku.
14. Způsob výroby volné formy léčiva podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje:

(a) poskytnutí pevné, volné formy sloučeniny; a (b) zmenšení pevné volné formy sloučeniny za zisku částic sloučeniny, kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok smísení částic ze stupně (b) s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči nebo přísadami.
16. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že je připravený smísením částic sloučeniny vzorce

O (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči nebo přísadami, kde částice sloučeniny mají d90=40 nebo menší.
17. Použití částic volné formy • 4 44 » 4 · 4 • 4 44 • 4 4 4 4

4 4 4

4« 44

4«

4 4 «

4 44

4 4 ·

4 4 4

4* 44

44

9 4 4

4 4

4»

4 4

4« 4444 sloučeniny vzorce

O (I) kde alespoň 90% částic má velikost menší než přibližně 40 mikronů, pro výrobu léčiva pro léčbu mužské erektilní dysfunkce nebo poruchy vzrušivosti u žen.
18. Použití částic volné formy sloučeniny vzorce

O která vykazuje C_max přibližně 180 až přibližně 280 gg/l nebo AUC(0-24) přibližně 2280 až přibližně 3560 gg.hod./l, při měření pro 10 mg dávku sloučeniny, pro výrobu léčiva pro léčbu mužské erektilní dysfunkce nebo poruchy vzrušivosti u žen.
19. Vynález jak byl zde popsán.

1/1

XSTSrovnání profilu rozpouštění surových léčivých substancí ouagsndzoj % čas, minuty