[go: up one dir, main page]

HU230736B1 - Tachikinin receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati nanorészecskéjű készítmény - Google Patents

Tachikinin receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati nanorészecskéjű készítmény Download PDF

Info

Publication number
HU230736B1
HU230736B1 HU0402596A HUP0402596A HU230736B1 HU 230736 B1 HU230736 B1 HU 230736B1 HU 0402596 A HU0402596 A HU 0402596A HU P0402596 A HUP0402596 A HU P0402596A HU 230736 B1 HU230736 B1 HU 230736B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
particle size
composition
disorders
less
drug
Prior art date
Application number
HU0402596A
Other languages
English (en)
Inventor
William H. Bosch
Elaine Liversidge
Suhas D. Shelukar
Karen C. Thompson
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23331619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230736(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp. filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp.
Publication of HUP0402596A2 publication Critical patent/HUP0402596A2/hu
Publication of HUP0402596A3 publication Critical patent/HUP0402596A3/hu
Publication of HU230736B1 publication Critical patent/HU230736B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Tachikinin receptor entagonietét tertalmezé gyógyászati nanoráezeeskéjn készítmény
A találmány tárgya tachikinin receptor antagomstát tartalmazó gyógyászat! nanorészeoskéjü készítmény.
A P anyag természetes elóforduiésű. a peptidek tachikinin családjához tartozó nndékapepkd. ezeket a peptideket az extravaszkuiáris simaizom szövetre gyakorolt gyors osszahúzó hatás miatt nevezik így. Λ tachikininekel konzervált karüoxií terminális szekvenciájukká! küiönhözteihatjük meg A SP-n kivitt az ismeri emlős iáChikíninekhez tartozik még a neurokinín A és neurokinin 8. A jelenleg használatos nomenklatúra a P anyagra, a neurokinsn .A ra és neurokinin Bre a receptorokat neurokin;n-í-nek íNK-1}. neuroktnin 2-nek (ΝΚ-3Ϊ és neuroktntn 3-nak (NK--35 nevezi.
Megvizsgálták a bizonyítékot a tachikinin receptor antagonisták hasznosságának szempontjából fájdalom, fejfájás, különösen migrén, Aizheimer kór. multiplex szklerOzts, morfin megvonási tünetesnek csökkentése, kardíovaszkulgris változások, ödéma, pl. hOsérüles által előidézett Ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, pl. reumatoirí arfntisz, asztma/hórgö hipeneaktiviiás és egyéb légúti betegségek, pl allergiás nátha, gyulíadásos bélbetegségek., pl fekéíyes koküsz és Crobn betegség, szemsérüíés és gyulladásos szembetegségek, burjánzásod vitreoretinopátía, smTábdis hélszlrirtrörna. bötyagmükődési rendellenességek, pl. búíyaggyulladás és hólyag detrusor hipeneflexia ueítextőkuzodás) esetében davasoíták továbbá, hogy a tachikinin receptor antagonisták a következő rendellenességek ellen alkalmazhatók, szorongás, depresszió, diszlfmiás rendellenességek, krónikus légúti elzáródásos betegség, túlérzékenységi rendellenességek, pi. mérges szömaroe betegség, érgörcs betegségek, pt, angina és Reynauld kór, fihrózisos és kollagén betegségek, pi szkteroderma és eosinofil paraziták által okozott fertőzés, reflex szimpatikus diszirófia. pl. váii/kéz szindróma, függőségi rendellenességek. pl. alkoholizmus, stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességek, neuropátsa, neuraígia, az immttnfokezássai vagy -elnyomással kapcsolatos rendellenesség, pl. sziszfemikus iupus erytkemaiosos. szemészeti betegségek. pl. kötöhártya-gyuíladés. tavaszi kötöhártya-gyulladás stb.. és kután betegségek, pl kontakt dermatüisz. atépiás börgyuliadás. csalánkiütés és egyéb ekcérnás bósgy«{«adások.
Kísérletet tettek 'arra, hogy kidolgozzanak antagomstákat a P anyag és más tachikinin peptxiek receptoraira annak érdekébe!·',, hogy hatékonyabban lehessen kezelni a különböző fenti rendellenességeket és betegségeket Különösen a WO 94/(50440 sz. nemzetközi közzététel- iratbein, a 0,577,394 sz.. európai nyilvánosságra hozatali iratban, a WO 95016079 sz. nemzetközi közzététel! iratbari, az 5,7tö, 147 és 6.096,743 sz. USA szabadalmi leírásban írnak le bizonyos moffoíln és t-omortüiin vegyüíetéket, mint P anyag antagenIstákat. Az 5,?1S, 147 sz. USA szabadalmi leírás 75 példája szerinti vegyületk.ént írják le a 2-íR)-{1-(85-(3,5-biszttnfiuör-mátilpfenlhéfexii-3-(S}-'4-f!uof}--fef!;!--t''(3-í5-oxo-ltl,4l{-''l,2,4--triazofe5-métii-mörfe!irit.
Először az 5,145,634 sz. USA szabadalmi lelíásban irtok le olyan rtanerészecskéjü készítményeket, ahol a készítmények gyengén oldódó terápiás vagy diagnosztikai szerből állnak, melynek felületére nem térhálós felületi stabilizáior van adszorbeálva. Ez, illetve a későbbi referenciák
Akfaszáu-unk 100588-2(53? Sí. íme
SZTN
H-18ÖÖ56384 ηβη·« i'gák te azt a nanorészeeskéjü készítményt. amely 2.(R>-n--<R)-{3.6--bfsz(trifíuor-‘rneüí}-fef«i»~ étoxi)-3--(8)-(4 fluoi}'tenSM'{3{5'0X0' 1 H.4H-1,2,4'triazoloj-metíl-moffoilnt tartalmaz.
A találmány tárgya a 2-(Rj-( 1 -ÍR; -(3.5--btsz(tfífÍuör-metii'5-fenÍI}-étoxip3-(S}-t4-fluor)-fentl-4 (3-< 5-öXG· 1l-l,4H-1.2.4--íriazoio}-meffl-morfolln! tartalmazó Oj gyógyszerkészítmény az igénypontokban meghatározott rnóöon . A találmány szerinti gyégyszéíkészitiéény alkalmazható olyan betegségek és rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amelyekre előnyös a tachiktnirf receptor antagenista alkalmazása. ilyen rendellenességek példás! a központ! idegrendszeri rendellenességek, pl. pszichiátriai rendellenességek, beleértve a depressziói és szorongást, gyulladásos betegségek és hányás A 2 -(R)-( 1'(Rj-(3.5'ő;sz(tri!!uor-metii)-íeni!:-öiox!}·3-(8)-íd-lkioö-feriii -4- (3- (5 oxo·· 1ίΊ,4Η-1 ^.d-triazolöl-metií-modoitn Ismert gyógyszerkészítményeihez képest ezek a gyógyszerkészítmények előnyösek, amennyiben orális biohozzáterhetöségük megnő.
A leien találmány tárgya ál gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként 2-(RH1-(R)(3,ő-bisz(trif!uor-meíii)-tenin-étoxi)-3-íS}-(4-f!uorj-fé!-fi-4-(3-(ő--oxo-i H.4H-1 ,2,4-ft lazolohmetil-morfoüot tartalmaznak az igénypontokban megbatározott mádon.
A 2-(R)-{ 1 -(R}-(3.5-biszftri8uór-metii}-teniÍ)-etöxt}-3-(S}-(4..tloor}.tenlí-4-(3-(S-oxo-lH,4H1.2.4'ίπ3ζοΐ}-Γηοΐ!!νη&ΓΐοΙΙπ az (A) képlettel jellemezhető, és ez a vegyűlst egy feohikínín receptor aníagonista, amellyel olyan rendellenességek kezelhetők, amelyeknél előnyös a tachiktnin receptor entagonisták alkalmazása, ilyen betegségek a központi idegrendszeri rendellenességek, pl. a pszichiátriái rendellenességek, pl. depresszió és szorongás, gyulladásos betegségek, fájdalom vagy migrén, asztma és hártyáé.
A jelen találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely a 2-(R)-('!--R)-(3.b-b!sz(nifluor-méti!)' feniij-etoxij-S-(S}-(4-áuor) feriil-4 (3-(5-oxo-1 H,4H~1.2.4-tnazolo)-ruetfl-rnorfo!!n nanorészecskéjü készítményeire vonatkozik. A nanorészecskéiü készítmény tartalmazza hatóanyagként a 2-(Rj-t1íR)-(3.b-bísz(írii:luor-méti!}-féní!)-e!ox!5-3-(R|-(4-fíuor)-feni!-4'(3-(3-oxo-1 H,4H-t .2,4-trlazolj-meíil· rnodolint és legalább tölhíéh stabilizátort, amely utóbbi abszorbeálva van a vegyidet teiülatém.
A találmány egy további vonatkozása gyógyszerkészítmény. amely a S-íRK’-tRH^bbisz{tíifiucr-mefif )·feni! · etoxi) 3 ·(SΉ4-fiuért--fenfí'4-{3-íő-oxo-111,411-1,2,4-irsazüloj-metü-morfoiin nanorészécskéjá készítményéből ál! A gyógyszerkészítmény tartalmazza vegyidéiként a 2-(R)-(1(Rj-'iő.ft-biszt'tf-tloor-·ηΊοΐΙ!)'Ιοη!Ι}-θΐΰ>ί!'ί'-3·!3)-(4-ί!οοί}·4βηί!-4·-(3-·ί0·οχο·': i--l,4H-'!,2,.4-tíiazok.ij-mét!!morfoiini. a gyógyszer felületére abszorbeált legalább egy felület! stabilizétorl. és gyógyászatliag elfogadható hordozót, valamint bármilyen segédanyagot
A jelen találmány feltalálói váratlanul azt találtuk, hogy a 2-(R)-ti-(R)-(3,b-biszttrif!uPí'-metil)|·5:ίΙί!-ο(οχϊ-3-ί5)-(4-ΙΙί.:θί·;-?0!··ίΙ-4-(3-(?>-οζο 111.4=-1--1,2,á-frlazoioi-metfl-mortoiin szuszpenztója. diszperziója vagy szilárd dózisformája kb. 1000 nm-nél kisebb részecskékkel rendelkezik, és tartalmaz egy felületi stabilizálod, pl nidroxi-propil-oelínlőzt, amely lényegesen javítja a vegyület biológiái hozzáférhetőségét,
A félén találmány tárgya nanorészecskéjü készítmény, azaz nanorészecskék, amelyek hatóanyagként 2-fR}-(1 -i'R}'í3.S--bisz(tnflfiöi'-mefi!}'i:adil) éto>;i)--3-(S)-(4--fluc>r;--fénil'4-(3--i'ő-öxo- IH,4H1,2,4-tfrazolo)-metll-morfoílnt vagy gyógyászalriag elfogadható sóját iartaimázzák, ahoi a vegyidet felületére féíüieü stabilizáló van abszorbeálva, olyan mennyiségben, amely elegendő ahhoz, hogy a hatásos átlagos részecskeméret kisebb, mint 1033 -h előnyösen kisebb, rnint 400 fim, még előnyösebben. .kisebb, mmt kb. 250 nm. és legelőnyösebben k-sebb. mini kb. 100 nnt lágyén. Azt á vegyüiefel, antelynek felületére felületi stabilizálor van adszorbeálva annak érdekében hogy a hatásos átlagos részecskeméret kb. 1ÖÖÖ nm-néí kisebb legyen (előnyösen kisebb, ihint 40ö nm, még előnyösebben kisebb, rmot 250 nm. és legelőnyösebben kisebb, min? 100 nrnj nevezhetjük nanorészecske hatóanyagnak vagy nanorészecskéiü gyógyszer részecskéknek.
A találmány· egyik változata szenet a találmány tárgya nanörészecskéjö készítmény, ahol a fejősei! stabilizátór leket HPC, HPMC; HPC-SL vagy HPÜ-i...
A nsnorészecskék a hatóanyag felületén abszorbeált legalább egy további felületi stabilizálod tárta imaenak.
A jelen találmány tárgya továbbá szilárd adagolása nanorészecskéjí! készítmény, amely a találmány szerinti nanorészecskéket tartalmazza
A jaten találmány tárgya tehát gyógyszer diszperzió is, amely folyékony diszpergálő közegből ás a fent leírt, abban diszpergák nartorészeeskákböi áll A '‘diszperzió'' vagy sznszpenzfó'’ kifejezések szinonim fogalmak, és váltakozva használhatók. és egy olyan készítményre utálnak, amelyben a hatóanyag nanorészecskéi szuszpendáivá vagy ísioldaíisnui maradnak egy folyadékban, pl vizben.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás; 2--(R}-(f-iR;-(3,5-bisz(trlfiüor-mstiü-ier!Íi}-eioxi}-3(·3ρ(4-Ι;ΙοοΓ)-!θίί!ΐ-4·-(ό-(5Όχο-'ΐί·1,4|·1-Ί.2,3-kiezoíoj-meíil-marfohn vagyaiét nanorészecskéjü készítményének előállításéra, ahol a készítmény legalább egy felületi stabilizálod tartalmaz a vágyó iét felületére abszorbeálva Az ilyen eljárások abból állnak, hogy érintkezésbe hozzuk a 2-(R}-í I(R) (3,5-biszttrifkiör-rneí·!j-feníh-eloxi-3-(S;-(4-ik.ior}-íenll-4-(3 (5 oxo-1 H,4H -1,2,4-trlazölo)-metll·moífoilnt legalább egy felületi sáabilizátorral annyi ideig és Olyan körülmények között, hogy nanerészecskeífeiületl stabíkzálor készítményt kapjunk. .A felületi stabilizátorokat érintkezésbe hozhatják a vegyűlettel a vegyidet méretériek csökkentése előtt, alatt vagy után.
A jelen találmány tárgya továbbá kezelési eljárás, amellyel a páciensnek hatékony mennyiségben adagolunk találmány szerinti gyógyszerkészítményt.
A találmány szerinti nanorészecskéiü készítmények 2-tR;-(í-íRj-í3.ft-bÍSZ(frifiüor-meti!}· fenilj-eioxi5-3-(S5-(4-fiüori-?enfÍ-4-í3-(5-őXO-fH.4H-n2;4-ír{azn{o}-rr»etilmorfoítnt tádsímsznák, amely a felületén legalább egy felületi stabil Izátort tartalmaz adszoreeáiva. A nanorészöcskéjü készítmények hatékony átlagos részecskeméreté kisebb, mint ka. 1000 nm. Előnyösen a hatékony átlagos részecskeméret kisebb, mint kb. 000 nm, kisebb, mint kb, SCO nm, kisebb, mint ko 500 nm. kisebb, mint kb, 400 nm, kisebb, mint kb. 300 nm, kisebb, mint kb 2SG nm. kisebb, mint kb. 100 nm vagy kisebb, mint kb 50 nm. A felületi sfabilizátorok fizikailag tapadnak a vegyülő! felületéhez, de kémiailag a gyógyszerrei vagy önmagával nem reagálnak A felületi stablhzátor egyedileg adszot beáll molekulái lényegében nem tartalmaznak moiekeiák közötti térhálókat.
A leien találmány kitárjad azon nanorészécskéjü készítményekre le. amelyek felületükre adszorbéálva legalább egy felületi stábliizátort tartalmaznak, és amelyet az sgy vagy több nem toxikus, fiziológiailag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy oldószerrel, egyszóval hordozóval együtt szereinek ki. A készítményeket kiszerelhetjük parenteráíis injekció formájában, orális adagolásé szilárd vagy folyékony tormában, mkláhs vagy foptkáíis adagolásra, aerosoi adagolásra sib.
-4 A taláimány szét inti nanorészecskék -(Rj-'t^S-bisziírf^uor-metiíbíánin-öfoxii-'S-fS)ί44!υοή-ίβη(Μ'{3-(5~οχο~ 1Η.4ΗΊ^.á-trigzoioVmetii-morfoliot tartalmaznak A vegyulet vagy különálló kristályos lázls vagy amorf fázis tormájában Sétezik A kristályos fázis a nem kristályos vagy amorf fázistól eltér, ami kicsapódást technikából származik
Az irodalomból ssmstf hasznos tetüiel- stab-lizátomk megtalálhatók például az 5.145,684 sz. USA szabadalmi leírásba·!, ás Idetartoznak azok az anyagok, amelyek a hatóanyag felületéhez fizikailag tapadnak, de kémiailag nern kelődnek vagy nem reagálnak a hatóanyaggal. A felüfeh stabiszátor a z-(R)-{1-{R)-(3,b--b!sz{thtiuór-meiii)--fenil)-atox-)-3-fS)-{4-ffuor|-fen-i'4-{3-(5-oxoUH,4H1,2,4't.rlazoío} rnetii-modoiin felületére adszorbeálódik elegendő mennyiségben ahhoz, hogy fennmaradjon a kb. 2000 nm-nél kisebb hatékony átlagos részecskeméret a hatóanyagra, Ezenkívül, a felületi stabilizáló?' egyénileg abszorbeált molekulái lényegében mentesek molekulák közötti térhálóktól. Két vagy több falúiét: sfabiíizátor alkalmazható a találmány szerinti készítményekben és eljárásokban..
Megfelelő felüfeti síabiltzátorokat kaphatunk előnyösen ismert szerves vagy szervetlen gyógyászati segédanyagok bök Ilyen segédanyagok a különböző polimerek, kis molekulatömeg ú ollgomerek. természetes termékek és íeíületsklív anyagok. Előnyős felületi sfabiüzátorokhoz tartoznak a nerníonos ás ionos felület aktív anyagok.
A felületi stabllizátorok például a következők lehetnek' zselatin, kőzete, fented (foszfatidok). dexfrán, gumisráblkem, koleszterin, tregantmézga. szteerinsav. benzaíkOniurn'klond, kalolumsztearái. giioerlremöiroszreanát: cefoszfearil-etkobol, cetomakrogo! emuigeáió v-asz. szoibitánészterek. poii ozietlléh-alktt-éterek. pl mekrogol-éíerek, pi. cetomakrogol 1000. poíi-oxietiiénrioinusoíaj származékod poliOxietilén-szorbitán-zsirsavészterek, pl. a kereskedelemben kapható t'weenfe-ek, pi. Tween 20(0 és íween 80® {IC! Specialhy Chemicals); potietiiámgükolok, pl Carbowax 3660® és 334® (Union Carbide), polnoxietilémsztearátok, kolloid sztfíclum-dioxid, foszfátok, nátrium'dodedl-szelfét, karboxi-meül-celiuioz- kalcium, kárboxi-metil-cetiuióz-náfriuni. rneöicellulóz, hidroxi-etihcellulóz. liidroxi-propii-oeiiulöz. iádroxi-pröpli-metll-ceiiulöz, hidroxi'propti-rnetiloeltuióz-halát, nem kristályos cellulóz, magnéziuíh-aiuminium-sziiikéi. íriaianoiamtn. poiivteilaikohol, polivíníl-pirróÍsdon, etilén oxiddal és formaldehiddel képezett 4-<1 J lO-telrametil batil;·· fertol polimer {amely hioxápolként, szuparionként és tritonként is Ismert), poioxamerek. pi Píurontos F88® és El 08®, amelyek etilén-oxld és piopitén-oxid blokk kopoümsrjsi, poioxarotnok, pl íetronic áöö®, amely Poloxamtee 908C-ként is ismert, és amely propilén oxld és eillén-oxid etilemdiarosnhoz egymást követően történő hozzáadásából származó ietrafunkciós blokk kopoliftter (BASF, Wyandotta Corporation, Parsippany. NJ.|, Tetronic 1508® {T-1508) {BASF Wyendotie Corporation), nátrium-szelíd -boroetyánkösav diaikilésztarel. pi. Aörosoi OT®, amely náírium-szulfoboroslyánkósav dioktíiésztere (American Cyanámíd-, dtektil néfriüm-szulto-szukoinát (DOSS), dokuzáí-nátrium (.Ashland Chem. Co.. Columbus, OH); Duponoi P®, amely egy nátrium -laurilszulfát (Dul-torií;·, Triton X-200®, amely aikll-aui-polléier-szuitonát {Rohm and liaas), Crodsstas FUiO-ő, amely szacharóz-sztearál es szacharóz diasztearát etegye (Crods inc.i, pata izononiíferioxi-pofi-ígficídoí). amely Olín-IOGA-ként is Ismert, vagy Surfáotsnf 10--G® (Oiin Chemicals, Staroford, C'r|, Crodestas Si-40® (Groda. Inc); és -SAOOfiCO. amely ChsHjyCfbí'CONfCHj)· 5
CHj(CHOH}í(CH2OH}2 (Esstman Kodak Co); dekánoif-N-metii-glukátnid, n-decif-ő-D-glükopiranozici, o-dacilp-D-iYiaitopifanozid; n-dodecii-b-Dglukopirarioztd; n-dodacil-fiD-maltozid; hsptsnoil-N· metü-glnkamid. n-hepíil-p-ü-glukopiranoztd. ri-hetil-h-D-tiogfékozId; n-hexit-fk-D-gtüköpitánozid, nonanoil N-mstü-gtukamid: n-noii-})-0-g!ukopiranozid; okianoii-N-metil-giukamid, rs-oktii-0-t5-ghjkopimnozld; akUi--(J--D--üO'-gHihopsfar>O2k1 stb.
Ezen felületi stabifizátorok nagy része isméit gyógyászati segédanyag, és részletesen megtalálhatók a Handttoak of Pharmaneufical Exapswite cfmö könyvben. amelyet az American Pharmaceuticai Association és a The Phsrmaceuticai Socieiy of Great Brita-n (The Pharmaceuticai Press. 1986} együttesen adtak ki. A felületi stahilizátorok a kereskedelemben hozzáférhetők és/vagy az irodalomból ismert módon áíilihaték élő.
A találmány szerinti nanorészecskék a hatóanyag elkülönülő fázisát tartalmazzák a felületen adszorbeált felületi stabliiZátorraí agyút!. Azt találtuk, hogy a felüteis sfahíiizátor fizikailag tapad a hatóanyaghoz, de kémiailag nem kötődik, vagy kémiailag nem reagál a gyógyszernek .Az ilyen kémiai kötés vagy kölcsönhatás nem volttá kívánatos, mert a gyógyszer itatásának megváltozását eredményezné. .A felületi stabilizator a hatóanyag felületen elegendő mennyiségben adszorbeáiódrk ahhoz, hogy fenrifartsa a hatásos átlagos részecskémé retet, amely kb. 1000 nrn-nél kisebb, még előnyösebben kb. 4ö0 nm-néi, és még előnyösebben kh 250 nm-néí kisebb továbbá a felületi stabllfzátor küiön-külőn adszorbeált molekulái lényegében mentesek a molekulán belüli férhálösodástól.
A találmány szedők felületi stabilizátor lehet hiöroxf-propii-cellulóz t'HPC}, amely cellulózéter. HPC szuper alacsony viszkozitású íHPC-SL}, HPC alacsony viszkozitású (HPC-l) és hidroxl· propit-msill-ceíSalóz íHPMCi Az előnyös felületi sisbilízétorokhoz tartozik például a hidroxi-prop;!ceíiulóz (HPC), HPC-SL, f-iPC-L, matii-celíalóz, liidroxi-etii-csllijlóz, kafboxi-metil-ceilulózmátrium vagy bidroxi-propll-n'ieti!-c:eik.ilőz {HP.MC} (fesd pt Remington, 1304-1308.o}. Előnyösen a HPC-t, a HPC-SL-t. a HPC-L·1 vagy a HPMC-t használjuk felületi stabiiizátorként, felületi sfebiiízátOi'hérit különösen a HPC-SL előnyös .A 2-(ikl-(1'tPkf3,5-bisz{tíifiüOr-mefil}“fedl!j-étöxÍ}-3iSr-(4-l:lÍior;-fer!Íl}-A-f3tö-oxo-l!Í14íi··
1.2.4-inazoio}-meíii morfolfn és egy vagy több felületi stabdlzétar egymáshoz viszonyílotí mennyisége széles határok közöd változhat. A felületi stahilizátorok optimális mennyisége függhet például a bidrofiMipofii egyensúlytól tHLB}, őz öivődásponttöi és a felületi stabilizátor vízoldékonyságátói. valamint a stabilizátor vizes oldatainak felületi tenziéjétói stb.
A. találmány egy másik vonatkozása szerint a találmány kiterjed a fent leirt nanorészecskélü gyöyyszerrészecskák előállítási módszerére. A módszer szerint egy hatóanyagot folyékony diszperziós közegben diszpergáíunk, és mechanikai eszközzé! öriökozeg jelenlétében csökkentjük a hatóanyag átlagos részecskeméretéi löüi) nm-néi, még előnyösebben kb. 400 nm-nei, és még előnyösebben kb. 230 nm-néi kisebb átlagos részaoskemagyságra. A gyógyszerrészecskéket méretben egy feiüiefi stabilizátor jelenlétében csökkenthetjük, vagy a gyégyszerrészeoskéksí szátdörzsölés után hozhatjuk érintkezésbe egy felületi stabflizátorraí.
.A faiáirnány egy másik vonatkozása szerint előállítunk egy nanorészeoskéjü gyógyszerkészítményt tabietialormában A. találmány szerinti eljárás során a nanorészecskéket tablettákká préseljük A tabletták általában legalább egy győgyészatrlag elfogadható hordozót ss tartalmaznak.
Egy roásrk vonatkozás szerint a találmány tárgya nsnörészacskéjd gyógyszarkészitmérry, amelyben a felületi síabríizátor és a nanorészacskéjú 2-{R}-<l-(R)-(3.5-biSZ(trlfíuor-metil}-fani!}etoxi)-3-(S}-(4fi:.{öri-?fcntM-i3rt5OXO'-tlf.4H-t12,4~tr(azölot-meti{-morfe{in vegyüteí diszperzióját permetezve szárítjuk. vagy permetezve egy szilárd hordozóra visszük, amely tehet cellulóz vagy cukergömbök. vagy agy másik gyógyszer segédanyagra alkalmazzak.
Közelebbről· a találmány szerint! eljárással nanoréazecskéjü készítményt áititüük elő oly módé:!, kegy (aj a z-í&H í(R) t?'bÍSz;írfi|!,;or'rnetiri fenríj-etoxi}-3'i;S!'í4-fí·ít>r}-fef!;í-4-(.3-(0 oxe· :!-l;4H·
1,2,4-tfiazoloj-metli-morfoiint folyékony diszperziós közegben diszpergáljuk.
ib; a vegyutetet nedvesen megörüljük merev őrlési közeg jelenlétében amelynek átlagos részecskeméfete kisebb, mint kb 3 mm. és egy felületi siab-irzétor jelenlétében, amellyel csökkentjük a hatóanyag részecskeméretet egy hatékony átlagos részecskeméretre, amely kisebb, mint. kb 1000 rrm. előnyösei? kisebb, mint kb 400 n;n. és még előnyösebbért kisebb, mint kb 2ö0 nm, és (c) a kapott nsnorészecskéiü készítményt az őrlési közegből izoláljuk.
A találmány egyik változata egy Ilyen eljárássá; előállított nanorészacskéiü készítményre vonatkozik
A találmány szerint továbbá nanorészecskéjü készítményt állítunk elő a következő módon.
(a) a 2-fRk ·-;R}“i3,;bbíez(ínfíoor-mfcfii>'feni')-etf;JXíj·3 (δΗ·4·ΙΙ»..!0!·}4»ηιί-4-í4-;5-oxo-iH.dtb f .2,4-ifíöZ£;lo}--meti!--moffelln vegyülsfat folyékony diszperziós közegben diszpergáiiuk.
(b) a vegyeietét nedvesen megörüljük merev őrlési közeg jelenlétében, melynek átlagos részecskemérete kisebb, mint kb. 0 mm, és így diszperziós közeget képezünk, (m a megörőlt hatóanyagot tartalmazó diszpergéió közeget érintkezésbe hozzuk a felületi sfebriizátorrai oly módon, hogy a felületi stabiilzátorl .összekevertük a diszperziós közeggel, és így átlagosan kisebb, mint kb 1000 nm. előnyösen kisebb, mint kb. 400 nm, és még előnyösebben kisebb, mint kb. 2ö0 nm hatékony részecskamérelü részecskéket képezünk, és (d) a kapott nenorészecskéjü készítményt az őrlési közegből szolái-uk.
A taíáimány további tárgya az ilyen eljárással előállított nenorészecskéju készítmény.
A jelen találmány továbbá kiterjed egy eljárásra a 2-(lk)-(í -(Rí'(3.ő--b;sz(irlfloof-mékl)-fenil)eloxi)-3-(S) (s-fiuort-fenrí -4-í3-(ó-oxf.;-n i 4l i-1.2,4-tfíazoloj-mofit-nmrfekn gyógyszerkészítmény előállítására oly módon, hogy előállítjuk a 2-(13)-(1 -(R)-l3,Ő-b-sz(triik.iOf-mofii}-fenilí-etoxl)·3-(3)-(4--fluor)-fensi-4-(3.(5-oxo1H,4H' l(2.4-tiiazo-lo)-r:Krtil-rnorfolin és egy feiüieti stabilizálor, pl. bidroxí-pfööii-cellulóz nartorészeeskejü szuszpenziójét:
hozzáadunk egy üjrtadiszpergéló szart, pl szacharózt, a szuszpenziöi permetezve teSvisszuk egy szilárd hordozóra, pl. céilblözgömbökm, és így bevont gömböket képezünk;
a bevont gömböket egy nedvesliőszerrei, pl. nátrtum-iáunt-Ssz.ülíátíaf nedvesítjük; adóit esetben a kapott terméket kernényzseiatrn kapszulákká kapszulázzuk A találmány tárgya továbbá ez ilyen eljárással előállítóit (gyógyászati készítmény
Továbbá a találmány tárgya eljárás gyógyászati diszperzió előállítására oiy módon, hogy a nanorészec&kéjö készítményt. amelyet fent leírtunk, agy folyékony diszpergáló közegben összekever i uk (szesz pendálj uk)
Közelebbről, a találmány egy gyógyszer diszperzióra vonatkozunk, amelyet égy kapunk, begy a nancrészeoskéjú készítményt folyékony dtszporgálő közegben összekeverjük (szuszpendáljdk);
Λ találmány további példája egy gyógyszerkészítmény, amelyet e lent Seirt módszerek bármelyikével előállíthatunk
A részecskeméretet az átlagos részecskeméret tömegének alapján határozzuk meg, amelyet szokásos részecskeméret mérő módszerrel mérünk, ami a szakember számára jól Isméd.. Az ilyen módszer· lobot például az ölepedési mező áramlási frakcíonálása, a ‘öten korrelációs spektroszkópia, lényszórás és lemez centrifuga.
A diszperzió és “szuszpenzió” fogalmak szinonim fogalmak, és váltakozva használjuk, ás olyan készítményre alkalmazzuk, ahol a hatóanyag részecskék feloldatlan és szuszpendált állapotban maradnak egy fluidban, pl vízben.
A “páciens vagy “alany” kifejezés egy állatra, előnyösen emlősre, meg előnyösebben emberre vonatkozik (felnőttként ideértjük az idősebb felnőtteket is, pl idősebb férfiakat vagy nöketi. aki a kezelés, kísér let vagy megfigyelés tárgya
A 'gyógyászatllag hatékony mennyiség” a hatóanyag vagy gyógyszerkészítmény azon mennyisége, amely biológiai vagy orvosi reakciót vált ki egy szövetben, rendszerben, állaton vagy emberen, amit. egy kutató, áílatofvos vagy humán orvos vagy egyéb klinikus vizsgái, ideértve a kezelendő betegség tüneteinek csillapítását
A. gyógyászatiiag elfogadható kifejezés olyan vegyülstekre. anyagokra, készítményekre és/vagy dózisformákra utal, amelyek az orvosi megítélés köréit beiül alkalmasak teihasználásré emberek és állasok szöveteivel érintkezésben túlzott toxlcrtás. irntácsö. allergiás reakció vagy egyéb probléma vagy szövődmény nélkül, az ésszerű haszon/nz-kó aránnyal összemérftafóen.
A gyógyészátiíag elfogadható sók” kifejezés olyan származékokra vonatkozik, ahol a kiindulási vegyidet módosítva van savas vagy bázikus sók előállítása révén. A gyógyászatiig elfogadható sók lehetnek például a bázikus maradékok, pl aromck ásványi vagy szerves savas sói; a savas maradékok, pl. karbonsavak alkáli- vagy szerves sói stb A gyógyászatsiag elfogadható sokhoz tartoznak a szokásos nem toxikus sók vagy kvatemer amrnóniumsók. amelyek a kiindutási vegyúlefböi keletkeznek, például ilyen savak, a nem toxikus szervetlen vagy szemes savak. így például a szokásos nem toxikus sókhoz tartoznak a szervetlen savakból, pl, sósavból, bidrogén-bromidből. kénsavból, szuiíaminsavbói, foszfórsavbóí. salétromsavból stb. képezett sók; valamint a szerves savakból, pl ecetsavből, proplonsavhóf, borostyánkősavból. gkkolsavbőí, szteannsavbői. tejsavbói, aknasavböi. porkösavből, cibomsavból. aszkorbinsavhől, pamoesavból, maleinsavból. hidrox;· meleihsavból, fenli-ocelsávböl. glutamlnsavböí, benzoésavból, szalieilsavbói, szúlíániisavbo!, 2acefoxi-benzoesavból, fumársevbői, toiuolezuifonsavból, mefánszulfonsavből, atán-diszuSfonse'vből, oxálsavböl, izefionsavőől képezett sók .A gyogyászatilag elfogadható sók a kiindulási vegyúíetböl eiöállíthatök. amely bázikus vagy csoportot tartalmaz. és a szokásos kémia: módszereket alkalmazzak Általában ezek a sók eiőállit·* δ hatók úgy. hegy a szabad sav- vagy bázikns formát magéitatjuk sztochiometrlkus mennyiségű megfelelő bázissá! vagy savval vízben '/agy szerves oldószerben vagy a kettő eiegyébsn: általában vízmentes közeget, pí- étert, efif-acetátof, eíanolf. Izcpropanolf vagy acstonítriít használunk előnyösen. Az előnyös sók megtalálhatók például a Remington's Pharmaceoticai Sciences 17. kiadásában. Maok Fublishlng Company, 6asf.cn, PA, 1985, 1416.0.
A 2-(H)-i 1-{Rí-{3l5'bisz{trifiuof-metÍt5->feni0-etox!}3-(S}-(4“fiiJor)»fenií-4{3-{6-oxo-'tH;4H··
1,2,4-triázoiöbmefií-morfolirt eíöáífi fásának módszerét teljes mértékben megtalálhatók az b/Zíö.MZ, 6,696.742, 6,255.545, 6,29/,376. 6,350,916. 6,407,255 és 6.469,164 sz USA szabadalmi leírásokban
A 2-fRj-i 1 -{Rj-rá,5-bíszifnflí.iOf-!t!Stll}-feníi!-etöxl}-3-íS}-í4-5uorífenií'4-;3-(6nxC'lH.4H1 ,.2,-4'triazole'i'metií mcrfeiirÍ hatóanyag-tartalmú gyógyászati készítmények vonatkozásában a találmány szerint; gyógyszerkészítmények váratlan tulajdonságokkal rendelkeznek, Ilyenek pélöéei a vizölíiéhonysággaí, stabilitással, az előállítás könnyűségével és/vagy az anyagcserével kapcsolatos torozott orális bsoStözzéfőrhetóség vagy abszorpció.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények gyógyszerkészítmény formájában állíthatók elő, pl. szilárd, félig szilárd vagy folyékony formában, melyek egy vagy több találmány szedeti vegyületet tartalmaznak hatóanyagként a külső, belső vagy parenterálss adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóval vagy segédanyaggal összekeverve. A hatóanyag lehel példán! összeprésel· ve a szokásos nem toxikns, gyögyászatiíag elfogadható hordozókkal, pl tabletta, paliét, kapszula, kúp, oldat, emulzió, szuszpenzlo es más, alkalmazásra megfelelő formában Használhatunk hordozóként vizet, glukózt, íaktózt, gumiarábikumot, zselatint,, mannitot, keményítőpépet, magnézium* trisztkkáfof. {alkumat, kukonoaksményftöl, keratint, kolloid sztilcium-dtoxidol. burgonyakeménystöf, karbamidot es más hordozókat, amelyek az előállítási eljáráshoz megfelelőek, a készítmények szilárd, félig szilárd vagy folyékony formában lehelnek, és ezenkívül hozzáadhatunk, még segédanyagot, stabslizátort, súrítöszert vagy szinezöszert és parfümöt. A hatékony célvegyuief a gyógyszerkészltmónyfsen elegendő mennyiségben van jelen ahhoz. hogy a betegség folyamatára vagy állapotára a kívánt hatást eféhük,
A találmányhoz tartózik a gyógyászati diszperzió, ahol a folyékony diszperziós közeg sebet víz, sáfrányotaj. etanol, t-butánál, hexán vagy giikol. A. folyékony diszperziós közeg előnyösen víz
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több kötőanyagból, töltőanyagból, csúszást elősegítő szerbül, szuszpendáíó szerből, édesítő, ízesítő vagy konzerváló szerből, puffé·· rekböi, nedvesltöszerekből, szétesést elősegítő szerekből, pezsgő szerekből és egyéb segédanyagokból állnak. Az Ilyen segédanyagok az. irodalomból ismertek.
A felületi stahiíizétórt együtt tö alkalmazhatjuk egy vagy több más feiuíeti sfahllrzátorral Megfelelő további felületi sfobilRtafort választhatunk előnyösen ismert szemes ás szervetlen gyógyásza* fi hordozók közöl, ilyen hordozókhoz tartoznak a különböző polimerek, alacsony molekulatömegei oligomerek, természetes termékek és lalbletakhv anyagok. Az előnyős további felületi stabilizáíorok közül megemlítjük a nemionos és anlonos felületaktív anyagokat A segédanyag lehet például z.selaii.n, kezeim lécéin ífoszfatafok). gnmiaráhfoum, koleszterin, tragantmézga. szfeadnsev. benzaíkóninrrt'kÍofid, kaícium-szfearát, glicerin-monosztearát, cetosztearrl-aíkohöí, ceiomakrogoi emui* geáiö viasz, szőrökén-észterek, poüoxsétíien-alksl-éterek, pl makrogol éterek, pl. cetomakrogo!
- 9 1000, poli-oxiefifén-r-cihüsofaj'Származékok, pőlf-oxietfién-szorbitón zsirsavészterek, pi. a kereskedelemben Kapható Tween-ök, poltófilén-glíkotók, poii-o.Xief.iíén-sztearátok, kolloid sziiioium-dioxid, fősz tótok, nátnom-dödecíbszuifál, karboxt-metil-csüülóx-kalcium, karboxi-metfi-Céllulóz-náírium, rnetil -ceiiuióz. hídrox--etíí'Cfölkíiöz., hiílroxi'-propií-met.ít ceiíulóx-hatót, neír. kristályos cellulóz, magnézium-aiuminiürn-sziiikét, trietanohamin. pcin/íníi-alkohol és ροϊΜηϋ-ρΐποΙίόοη A segédanyagok nagy részét részletesen megtalálhatjuk a /-/aodbcoA of Phurmacoi/ffoat &eíptórtfs irodalomban, amelyet egyidejűleg lettek közzé az .American Pharmaceufieaí Assocíarion és a The Pharmacsuíicai Socfety of Great Britéin ílhe Phermöceutical Press, 1986). A felületi stabiiizátorok a kereskedelemben hozzáférhetők és/vegy irodalomból ismert módon állíthatók elő.
Különösen előnyős, felületi stafcifestornk, amelyeket együtt használhatunk a felületi stabiiizátorral, pl. a poüvinií -pirroiídon, Piuronlc FüSP) és FlObék. amelyek etiién oxid és propilén-cxid blolrk kopöiimerjföi, s Tetroníc 908<ív. amely etiién-oxid és propfíén-oxid ehlén^iaminboz egymást követően hozzáadott íelrafunkcionális blokk kopolfm&r. lováhbé dextrárt, leoitin. Aerosoi ΟΪΑ). amely nátrium--s.zulfo borostyánkösav dsoktli-észtóre. amely az .American Cyanemfd tói származik, diöktiináfdum-szuító-szukánál. Ouponol Ptó, amely egy náfrium-tóurií-szulfát tC-uPont termék}. Triton XÜOOtó, amely a Rohm and Haas alkil-adi.pohéíer'szülfonátia, Twoon 80<«>, amely poíi-cxiefiíám szorbitén-zsirsavészter pCi Specsaity Chemicals}, és Carbowax 336ί)Α· és öődtó. amelyek a Union C a rbide poi-et lléi i-g likoljai.
A töltőanyagok lehetnek pl, laktöz-monohidrát, vízmentes laktóz és különböző keményítők; a kötőanyagok lehetnek pl különböző cellulózok és térhálós poiivsnii-pifrülidon. mikrokristályos cellulóz, pl. Aviceii& PH 101 és AvicekA PH iS2. mikrokristályos cellulóz és szíiíciumozotf mikrokristályos cellulóz {$MCC). Z1. szilárd hordozók, amelyek bázisul szolgálhatnak a permetezve szárítóit vagy permetezve bevont nanorészecskéjii készítményekhez, lehetnek példáiul a cellulóz gömbök, pl. mikrokristályos cellulóz gömbök, keményítő gömbök, cukorgömbök, cukor-keményítő gömbök, laktóz gömbök vagy más. irodalomból ismert gyógyászat; segédanyagok,
Csúszást elősegítő szerként alkalmasak az, olyan szerek, amelyek a préselendő por folyékonyságát befolyásolják, ilyenek a nátnum-lauribszultál; a kolloid sziiíciufYi-dioxid. pl. Aerosib?) 20C, lelkűm, sztearinsav. magnézium-sztearát, kalcium-sztearéi és sziiikagéi
Édesítőszerként nasznáíhatunk bármilyen természetes vagy mesterséges édesítőszert, pl. szacharózt. xílitót, nátrium-szacharint, ciklamétot. aszpártámot és eceszulfámot Az ízesítőszerre példaképpen említhető a Magnasweető? -MAf-CO védjegy}, rágógumi ízesítő és gyümölcsízek stb. Konzerváló szer lehet pi. káliUín-szorbát, nteül-parabén, propil-parabén, benzoesav és sói. parehidroxi-benzoesav egyéb észterei, pl butil-parabén. alkoholok, pl eiil- vagy benzii-alkohoi, fenolos vegyüietek. pi fenol, vagy kvótáméi vegyüietek, pl. benzaikónium-którid.
Higltószérkérti használhatunk gyógyászatiíag elfogadható mert töltőanyagokat. pl mikrokristályos csihilOzí, isktőzt. kétértékű kaicium-iosziátct, szácharidokát és/vagy a fentiek bármilyen elegyét. Hinitöszerkánt használhatunk például mikrokristályos csiluiözt. pl. Avtcei-S- PHWl-et és AviceSG W2-t; íaktózt. pl. tóidőz miormhidrafoi, vízmentes íaktóztés Pharmatose^ DCL21-er. kétértékű kalcium-foszfátot. p! Bmcompress<-í, manóitól, keményítői, szerbitől, szacharózt és glükózt
Szétesést elősegítő széfként használhatunk enyhén térhálós pciivinii-pirroiidoni, kukoricakeményítőt, burgonyakeményHőt. módosított keményítőket. kroszkarrneíioz-náfíjumot, térhálós povjőont, riófriurri-keményitö-gllkoSátoi és ezek elegyét. Pezsgést elősegítő szerként példaként használhatunk pezsgő párokat, pí szerves savót és karbonátot vagy bikarbónától. Szerves savként használhatunk például citrom savat, borkösavet, aimasevat, fumáusavat. aüipinsavat. borostyán kősavat és alglnsavakat. és anhidriőeket vagy savanyú sókat Karbonátként és hidragénkerbonátként használhatunk például nátrium-karbonátot, nátrium hidrogén-kai bonétól, káliumkarbonátot, káhum-hidrogén-kar bonétól, magnézium-karbonátot, nátnum-glicin-kafbonátot, 1.-Ι·ζίηkaröortáiot és arginímkarbonátot. Egy másik változat szerint a pezsgő párnak csak a nátriumbidrogén-karbonát komponense vart jelen
A nanorészecskéjű készítményekéi előállíthatjuk például őrlési vagy kicsapásí módszerekké: A nanorészecskéjű készítmények eiöáiíitásénak. példái megtalál halók az S.14ő,Ö84 és ö .882,999 sz. USA szabadalmi leírásokban.
A jelen találmány szerinti nenorészecskéjü győgyszerrészaket úgy átüljük elő. begy először dfsxpergáíjuk a 2-(RH I •(Ri-fa.ÖbfszOnfiuor-mettlí-feniií-etöKí!-34S)-{4-ffoor)·iénsi-4-{3-{S-nxoΙΗ,4Η-1,2,4-irsázóioj-metfí-modolint ágy folyékony diszperziós közegben, majd mechanika! eszközt alkalmazunk ödökőzeg jelenlétében, hegy a hatóanyag részecskeméretéi hatékony átlagos, 1000 nm-néi. előnyősén 400 nm-nél. és még előnyösebben 280 nm-nél kisebb részecskemérete* csökkentsük A gyógyszer részecskéket méretben a telületi slab-iizáfor jelenlétében csökkenthetjük, vagy a gyógyszer részecskéket szétdörzsöiés után hozhatjuk érintkezésbe a íeíuiéíi siabillzátortai.
és 2-tR}-{ 1 -{P}-í3.5'h:sz{frífo.!or-meí!íHenílj-etoxi:-3-(St fd-fluerj-fenli-44d-fb-oxo-111,411· 1,2,44rlazoíoj-:net:í-:nödoilh vegyuieiet megörölve nanöté&zecskéjű diszperziót kapunk oly módon, hogy a 2-{R)-{ 14Rj-{3.ő blszildfiuör-metili fen:i)-etöXí;-34S}44 fiucr)-lont:-4-t3-(8-oxo-111.411-1,2.4tr-azoioj-mfetíi-morfohn vegyidet részecskéit folyékony diszperziós közegben diszpergáijuk. majd mechanikai eszközt alkalmazunk az őrlő közeg jelenlétében, hogy a vagyaiét részecskeméretéi a Kívánt hatékony átlagos részecskeméretre csökkentsük A vágyóiéi részecskéit méretben csökkenthetjük legalább egy felületi siabiiméior jelenlétében. Egy másik változat szerint a vegyüfet részecskéi? egy vagy több teldlaii sfabílizátofral hozhatjuk érintkezésbe szétdörzsólés után Más vegyüieieket. pl. egy hígitószert adhatunk a 2-(R}-{1-<R}-t'3>S-bis2(trlfluor-n-{et»i>-fénli}-etoxtj-3-(S}-{4·· íioorpfenii-d't's-ibOxo-IH/dl'l.z.á-trlazoloj-metii-inorfoisn J felületi stabilizátor készítményhez a méretcsokkentésí folyamat során. Diszperziókat folyamatosan vagy szakaszos módon állíthatunk elő. A kapott nanorészecskéjű diszperziói szilárd vagy folyékony dóziskéezitményekben alkalmazhatjuk, ok szabályzóit felszabadulásé déziskészitmányekben, szilárd dOz'sú. gyorsai) olvadó készitmenyekbén, aerosoi készítményekben, tablettákban, kapszulákban stb
A kívánt nanorészecskéjű készítmény előállításának tovább· módja a mikrokiesapás. Ezzel a módszerrel a 2-{Ri-í 1-iR>-;3,S-bísz;triíí{jOí-metiS}-fer!::}-etcxi)-3-|S}-{44tu«r)4éni:-4-(3-(5-oxc1H.4H-1,2,4-tnazöiö}-métíi-morfólin stabil diszperzióját, állítjuk elő egy vagy több felületi stablifzátor és egy vagy főbb kolloid stabiilíás-íokozó lelülefi hatóanyag jelenlétében, amelyek nyomnys toxikus ofdószertői vagy szoíubiiízáft nehézfém szennyeződéstől mentesek, tíz a módszer például a kővetkező lépésekből áll. {1} feloldjuk a 24R)-i1-{D)-:3,b-bisz(frifluof-mehí}--fenilj-étöxí}-3-{S}-i44:uhrj:οηίί-4-(3~(ό-οκο-1 H,411-4,2,4-idazofosj-meíii-mcrfolin vegyUretet agy megfelelő oldószerben, (2) az
- 11 · < Vt-es lépésben kapóit készítményt hozzáadjuk egy ofefelhoz, amely legalább egy felületi staöiíizá· tort lartéfmaz, így tiszta oldatot kapunk; és főj a í2jes íéitósben Kopott készítményt kíosapitik megfelelő nem-eldószer segítségével. A módszert Követően a képezett bármilyen sót eltávolítjuk, ha ven jelen, dialízis. vagy dreszürés segítségével, és a diszperziót ismert módon bepótoljuk. A kapott nanerészeosKéji.1 diszperziót szilért! vagy folyékony dözlskészitniényben alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti gyógyszer nanerészeoskek előállításának általános eljárását ez alábbiakban fetíjuk kj A hatóanyagot vagy a Kereskedelemben szerezzük be, vagy önmagában ismeri módon szokásos durva tormában állítjuk aló. Előnyös, de nem lényeges, hogy a kiválasztott gyógyszer részecskenagysága kisebb legyen, mint kb 100 um, szítaanalizssset meghatározva. Ka a gyógyszer durva részecskemérete nagyobb, mini 100 iim. ekkor előnyös, ha a gyógyszer részecskéit kb 100 urn né! kisebb részecskenagyságúra csökkentjük szokásos ödésl módszerrel, pl. légsugár őrléssel vagy fragmenlácfós őrléssel, mielőtt a gyógyszer részecskéit szubmikren részecskeméretre csökkentenénk
A durva gyógyszer részecskéket ezután hozzáad!táljuk egy folyékony közeghez, amelyben a gyógyszer lényegében oldhatatlan, és agy premixet kapunk. A gyógyszer koncentrációja a folyadékban kb 0,1-föl kb. 60 %-tg, előnyösen kb. ft-töl kb 30 íömeg%~fg változhat Előnyös, de nem lényeges, hogy felületi slebikzátor kegyen jelen a premfxben. A felületi siahilizátor koncentrációja ko 0.1-fői kh 9ö %-lg, előnyösen kb. i-tol kb. ?ö %-ks. még előnyösen kb 20-tól 00 tömeg%-;g változhat a hatóanyag és a felületi éiöbíissétor együttes össztomegére vonatkoztatva A prernix szuszperiziö látható viszkozitása előnyösén kevesebb. mint kb. 1000 centlporse.
A premixet közvetlenül használhatjuk úgy. hogy mechanikai eszközzel csökkentjük a diszperzióban levő átlagos részecskeméretei kb. 1000 nm alá, előnyösen kb. 400 nm alá, még előnyösebben kh 2ö0 nm alá. és leginkább kh. I00 nrn alá. Előnyös, ha a promptéi közvetlenül használjuk, ha a szétdórzsöléshaz golyós malmot használunk. Egy másik módszer szerint a hatóanyagot és adott esetben a felölelt xlabiltzáfort folyékony közegben diszpergáihafjuk megfelelő keverés, pl hengermalom vagy Gowles-tipusó keverő segítségével, ameddig homogén diszperziót nem kapunk. Egy homogén diszperzióban szabad szemmel nem láthatók nagyobb agglomerátumok Előnyős. ha a premixet ilyen elööiíési diszperziós lépésnek vetjük alá, ha egy rec-rkülálö közeg malmot használunk a szétdörzsóléshez
A mechanikus eszköz, amelyet a hatóanyag részecskeméretének csökkentésére használunk. egy diszpergáló malom lehel. Megfelelő diszpergáló malmokhoz tartoznak pl. a golyós malom, köves malom, vibrációs malom, és a közeget tartalmazó malom, pl homok melóm vagy győngymalom A közegei tartalmazó maion'! előnyős a viszonylag rövidebb őrlési idő miatt, amely ahhoz szükséges, hogy a részecskeméret kívánt csökkentését előidézzük .A közeggel működő őrléshez a premlx látható viszköziiasa előnyösen kh 1ő0 1000 cenhpc-tse között van A golyós malomban történő őrléshez a premix látható viszkozitása előnyösen kh 1 és töö centtpoise közé esik. Az ilyen tartomány optimális egyensúlyi nyújt a hatásos részecske fragmentácló ás a médium erózió közeit
A szétdörzsöfési idő széles tartományon belül változhat, és elsődlegesen az adott mechanika; eszköztől és a választott feldolgozási feltételektől függ. Golyó malmok esetén szükséges lehet a feldolgozáshoz maximum ö munkanap vagy ennél hosszabb idő. Egy nagy nyirásü, közeggel
- 12 működő fhalom alkalmazásakor az 1 napnál tövitfebh feldolgozási Idő {tartózkodási idő 1 perctől iobfe óráig téried} hozza a kívánt eredményeket.
A gyógyszer részecskéket méretben olya?'! hőmérsékleten kell csökkenteni, amelyen a hatóanyag jelentősen nem bomlik le Rendszerint előnyős feldolgozás· hőmérséklet a kb. 3ö -«0 ”G alatti hőmérséklet. Kivént esetben a feldolgozási berendezést szokásos hűtőberendezéssel hüthetjük, Általában a találmány szerinti eljárásokat szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, és olyan feldolgozás- nyomáson, amely biztonságos és hatékony az őrlési folyamathoz. így például a szobahőmérséklet és az atmoszférikus nyomás tipikus a golyós malmok, dörzsölő malmok és vibrációs malmok esetén. A találmány szennt a hőmérsékletet szabályozzuk, pl. úgy, hogy köpenyt alakítunk ki, vagy az ödökamráf jeges vízbe mer ltjuk
Az eljárás folyamán a nyomás kb 1 psi-íöí {0,07 kg/cmj kb, 50 psi-ig {3.5 kgfen'K) terjed. A feldolgozás során a nyomás rendszerint kb. 10 psl tői 20 psi-lg változik.
A felületi stabiiizátort, he nincs jelen a premlxhen, hozzá kell adni dörzsölés után a diszper zióhoz a fent; premixnéí megadott mennyiségben. Ezután a diszperziót például úgy keverhetjük, hogy intenziven rázzuk. Adott esetben a diszperziót ultrahangos kezelésnek vetjük a;á, pl. ultrahangos energialorrás alkalmazásával. Ennél az eljárásnál az ultrahangos energiaforrás pl. felszabadíthat ultrahang energiát, melynek frekvenciája kb. 20-8(1 kHz, kb 1 -I2ö mp-ig
Miután a dörzsölést befejeztük, az őrlési közegei elválasztjuk a megölő!! részecskéje termáktól a szokásos szétválasztást technika alkalmazásával, pl. szűréssel, szitahalön keresztül történő szólással sth A felületi sfebilizáfert hozzáadjuk a megöröít részácskéjü termékhez az előtt vagy az után, nagy a megöröít terméket az őrlés; közegtől elválasztjuk
Egy előnyös őrlési folyamatban .a részecskéket folyamatosan állítjuk elő Az ilyen folyamatos módszernél a hatőanyag/fefüteti stebilizáior és adott esetben egy további felületi efabkizátor szusz penzióját folyamatosan vezetjük be az örlökamrába. a hatóanyagot folyamatosan hozzuk érintkezésbe az őrlő közeggel, amíg a kamrában van, hogy a hatóanyag részecskeméretét lecsökkentsók, és a hatóanyagot folyamatosan távolüjuk el az öriöksmrából. A felöleli stabilizálod önmagában vagy egy vagy több további felületi stahiliZátcrra! folyamatosan is adagolhatjuk a közeget tartalmazó kamrába a batöanyaggsl együtt, vagy hozzáadhatjuk a hatőanyagboz. amelyet a kamrából az őrlés után eltávolítunk
A kapott találmány szerinti diszperzió stabil, és a fent leirt folyékony diszperziós közegből áll. A felüfeti stebüizátor és a nanofészecskejü hatóanyag diszperzióját permetezve száríthatjuk, permetezve bevonhatunk vele egy szilárd hordozót, pl. ceSlulőzgömböket vagy cukorgomböket vagy más gyógyászati segédanyagokat, az irodalomból ismert módszer segítségével
A részecskeméret csökkentési lépéshez az őrlöközegef merev közegekből választhatjuk ki, melyok előnyösen gömb alakúak vagy részecske fermájúak, és amelyeknek adagos mérete kisebb, mint kb 3 mm. és még előnyösebben kisebb, mint kb. I mm. Az ilyen közegek a találmány szerinti gyógyszer részecskéket rövidébe feldolgozási idő alatt eredményezik, és kevésbé koptatják el az örlöberendezést Az. őrlési közeghez kiválasztott anyag nem döntő. Cirkönium-oxld, pl 85 % ZrO. amely tlinumrna! stabilizált, és i;S % 2rO, amely magnéziummal. stabilizált, dirkönfem-szslfkát és üveg örlökozeg felhasználásával olyan részecskéket kapunk, amelyek a gyógyszerkészítmény előállításához elfogadható szintű szennyeződést tartalmaznak Más közegeket is használhatunk,
- Ο·™· pl. rozsdamentes acélt, titánt és átur.mfurnot. Az előnyös ödöközegek sűrűsége nagyobb, mint kb. 3 g/cm’.
Az örlöközeg tartalmazhat részecskéket. előnyösen gömb alakúikat, pl gyöngyöket, amelyek lényegében polimer gyantái tartalmaznak. Egy alternatív változat szerint az őrlőközegben leltet maggal rendelkező részecske, amelyek hozzátapadó polimer gyantával vannak bevonva. A közeg mérete kb 0, i - 3 mm közötti. Finom őrléshez a részecskék előnyösen kb. 0,2 - 2 mm. még előnyösebben 0.2.5 - 1 mm méretűek.
A poíimef gyanta sűrűsége kb. 0,8 - 3.0 g/cm\ Előnyösek a nagy sűrűségű gyanták, minthogy az Ilyen gyanták hatékonyabb részecskeméret csökkentést Idézhetnek elő.
Általában a találmány szerint alkalmazható polimer gyanták kémiailag és fizikailag inertek. lényegében fémektől, oldószertől és monomerektől mentesek, és elég kemények és morzsolhatok ahhoz, hogy elkerülhető legyen ez ödés alatt az összetöredezés vagy zúzódés Alkalmas polimer gyanták példáét a térhálós pohsziirciok pl poliszként, amely divínii-nenzolSai var: tödfáibá-ítva, szti rőt kopolimerek. pokkarbenátok, poiieoeiálok, pl. Delrirsé'. vind-klorid polimerek és kopoltnwek, poliijrötánok, pplsamidolí, pöií{tetrafli.ior-etilének j, pl Tefloné-· és niás ftijorozött polimerei'·, nagy sűrűségű polietilének, polipropilének. ce«u!0z·éterek és -észterek, pt. celluióz-acelát. poithidraximetakriláf, polfhldroxi-etfl-akiliát, szilteium'dioxid tartalmú polimerek, pl polisz lloxánek stb. A polimer hsoiebonthafó is tehet A hloiehontható polimerekhez tartoznak például a poilfiakfidck}. lakt-dok és gískoífd poiiiglikoiid) köpohmene·, poíianhidridek. poliibidfoxl -ébi-mstakrilát). poüíimrno-karbonátek). pöti(N-acil-bidroxf-proiin)-észterek. poíifM-palrnitosl-htdröxi-proíinjészterak, eíiién-vtrtff-acélát kopolimerek. polifortoészterek}, poitíkaproiáktonokr, és polr(fosztazánek}. A biodegradálható polimerekhez a kapott készítmény szennyeződése előnyösen sn vívó meteboiszáihafó biológiailag elfogadható termékekké, amelyeket a testből alléval ithatunk.
Az öríökozegei el választjuk a megörült hatóanyag részecskéktől a szokásos szétválasztástechnika alkalmazásával egy második folyamatban, pl. szűréssel, a szűrés mesh szűrön vagy sereen-an keresztül történik, stb Más szétválasztási módszerekét, pi centrsfugéiásf is alkalmazhatunk
A részecske méretének mégha tarozása az átlagos részecskeméret alapján történik, amelyet a szakember számára szokásos módszerrel mernek, pl. ülepedést mező áramlási frakcionáiással, foton korrelációs spektroszkópiával vagy lemez centrifugálássai Ha a részecskék méretének meghatározására foton korrelációs spektroszkópiát (PCS) alkalmazunk akkor az áltagos részecske átmérő a szakember számára ismert Z-átlagos részecske átmérő Egy kb 1000 nm-néí kisebb átlagosan hatékony részecskeméret ezt jeleni, hogy a részecskék legalább 90 tömeg%-ának részecskemérete kisebb, mint 1000 nm, a fent megadott módszerrel mérve Egy előnyős változat szerint a hatékony átlagos részecskeméret kb. 4öö nm-nél kisebb, még előnyösebben kb 250 áronéi kisebb, és még előnyösebben a hatékony átlagos részecskeméret kb. 100 nm-nél kisebb- Előnyös, ha a részecskék legalább 95 % -áriak, még előnyösebben legalább 99 % -ánek a részecskemérete kisebb, mint a hatékony átlag. pl. 1000 nm, Egy különösen előnyös módszer szerint, lényegében az összes részecske mérete kb. 400 nm alatti, még előnyösebben lényegében az összes részecske mérete kisebb, mint 250 nm, egy még előnyösebb változat szerint lényegében az őszszes részecske mérete kisebb, rntnt kb. 100 nm.
• 14 .
A nanorészecskéjü hatóanyag eiöáüitésának módszere szerint tabletta készítményt kapunk, (i s az alábbi módszert alkalmazzuk permetezve szárított kívánt hatóanyag nanorészecskék előállítására: <2j a permetezve szántott nanorészecskék átezltáiáse azt célozza, hegy kh. 20 mesh néi kisebb részecskeméretü terméket kapjunk; (3) a nanorészecskéjü hatóanyagot tebiettázö segéd·· anyagokkal összekeverjük; Í4j az egységes részecskéket tablettákká préseljük táblettázó készülék segítségével, és (S) a tablettákat filmmel bevonjuk
A permetezve száritó módszert használjuk intermedier nanorészecskéjü per előállítására, majd megöröSjük. és a hatóanyagot nanorészecskékké alakítjuk. Egy példaszerű permetezve szárító folyamatnál a magas szilárd anyag tartalmú hatóanyagból Alié nanoszuszpenziót és a felületi stabfilzátorl egy porlasztóba tápláljuk perisztaltikus pampa segítségével, és finom cseppekké porfosztjuk. A permetet forró levegővel hozzuk érintkezésbe egy szárítókamrában, és így a oseppekböl a nedvességet tepároljuk A kapott pemtetet egy ciklonba engedjük, ahol a part elválasztjuk és összegyűjtjük A permetezve szárítás alternatívája a flurdágyas granulálóé, a permetezve szárító granuláiás. a rotációé granulálóé, a tlnidágy/permetazve szárító granuláiás. az extrudálás és a szfsronizálés /< permetezve szárító folyamat befejezésékor az összegyűjtött, permetezve szárított Intermedier a hatóanyag nanorészecskést szuszpendá've tartalmazza a telesed stabiüzátor szilárd polimer mátrixában Az intermedier nedvességtartalmát a permetezve szárító folyamat működési körülményeivel szabályozzuk A nanorészecskéjü por jellemzői kritikusak egy szabad folyású por szempontjából, amelyet más, közvetlenül préselhető tabletta készítményhez alkalmas segédanyagokkal keverünk össze.
A tabletták előállítása közvetlen préselési táblettázó folyamatból áil; vagy egy hengerprése-iéss folyamatot alkalmazunk Egy kőzvstisn préselési folyamatban a permetezve szárítóit intermediert és a sfabrlizátorl átszitáljuk, és az átszitált anyagot összekeverjük. A. kívánt segédanyagokat szitáljuk és hozzáadjuk a keveröbe A keverés befejezésekor a keverő tartalmát áthelyezzük egy tárait gyűjtőkonténerbe, és a tabtetlamagok préselését tableházégépen fejezzük be. Az összekevert anyagot egy töitögaratba tápláljuk, és betömjük e kézi lyukasztó lyukaiba automata betápláló alkalmazásával A tabíettaprés műveleti körülményeket beállíthatjuk úgy, hogy megfelelő vastagságot, keménységet és tömeget kapjunk. A préselés! művelet befejezése után egy fiirnbevonatoi vihetünk fel a tablettamagokra. pl. Vactor-Freund Hl-bevonalú gép alkalmazásával.
Egy henger tömörítési folyamaiban a közeggel végzett őrlési eljárási kővetően a nanorészecskéjü gyógyszer szuszpsnzrét permetezve száríthatjuk egy intermedier előállítására. A permet szárítót összeszerelhetjük egy párhuzamos konfigurációban, rotációs porlasztó alkalmazásával, és a nanoszuszpsnziót betáplálhatjuk á rotációé porlasztóba perisztaltikus pumpa segítségével Egy elfogadható permetezve szárított termék nedvességtartalma nem hasadja meg az t,.ö tameg%-oi
Egy száraz granuláiás! műveletet alkalmazhatunk a hatóanyagot tartalmazó tabletták előállításához. A hatóanyag/feluieti stabillzátor permetezve szárított intermedier és a megfelelő segédanyagok kívánt mennyiségeit átszitálhatjuk és összekeverhetjük. Az összekevert anyagot ezután összeprésefjüfo például egy hengerprés segítségévei. Az összepréseli anyagot ezután granulálhatjuk. A granuláiás után további segédanyagokat, szitálhatunk át és keverhetünk össze á granulál- 15tummal Az összekevert anyagokéi ezután tablettákká préseljük töbíettsprés segítségévei, majd bevonjuk
A találmány szerint; gyógyszerkészítmény Hatóanyagként 2-{R>~i-(R}{3.5-brszftíiffuor-metllb ίβηιί)-6ίοχΙ}··3·(3)-(44ΐυοΓ}··ίβηιΙ-·4··(3·.{5ΌΧ0··|H.4H-1,2,A-triázöiö)-metil-morfclinf tartalmaz 2ő mg. 40 mg, 80 mg, 126 mg, 150 mg. lóö mg vagy 250 mg dózisban.
Az egy vagy több tölüiei; stabiílzátör koncentrációja kb. 0,01 - 90 tömog%. kb. I - rő tömeg’/., kb. 10 60 tömeg0/» vagy kb. 10 ·· 30 íomeg% között változik, a gyógyszer és a felületi stabilizátor összes kombinált száreztömegsre vonatkoztatva A. 2-;Hi-f1íR}-(3.x5-bísz.ítrifluor'-rnetll)·· feníiVstoxli -3 {S)-(4-finör|-fensS-4-.(3 (5-öxo-1H>4H-1 ,2.4-Ui3ZOlo)-métihmorto!in vegyiket koncentrációja kb 99,§s 10 tőmeg%. kb 99 - 26 tőmeg%. kb 90 - kb. 40 tömeg%. kb 90 - ?0 tömeg% között vakítónk, a vegyüiet, a töíüíetí stabílizálor és egyéb segédanyagot összes kombinak száraz tömegére vonatkoztatva.
A feiliieti stabííizáior előnyösen kb. 0,1 - 10 mg/rn* hatóanyag feiOloti taráiét vagy kb. 0,1 - 90 tömeg%. még előnyösebben kb. 5 - 50 törneg% mennyiségben van jelen a száraz részecske őssztömegerő vonatkoztatva Egy másik változat szerint a felületi stsbilizátor kb 1-20 tomeg%. előnyösen kb. 2-15 tömeg1?», és meg előnyösebben kb 3-10 tomeg% mennyiségben ven jelen.
A szilárd hordozó kb. 0-90 tömeg%. előnyösen kb. 6-80 tcrneg%, és még előnyösebben kb. 5-60 tomeg% mennyiségben ven jelen. Az előnyős szilárd hordozók lehetnek pl. cukor, keményítő és cellulóz, ni. mikrokristályos cellulóz, különösen mikrokristályos ceiiutóz gömbök.
Az újra ríiszpergólö szer kb O öö tömcg%. előnyösen kb. 10-50 tömeg%. még előnyösebben kb 1Q-4Ö törneg% mennyiségben van leien. Előnyős újra diszpergáíó szerek pl. a cukrok, pl. a glükóz, manr.it, laktőz, dextróz, >:;!; vagy szacharóz, különösen szacharóz.
A csúszást elősegítő szer mennyisége kb 0-5 tömeg0/», előnyösen kb. 0-2 tömeg0/», még előnyösebben kb 0-1 tömegét. Előnyös csúszási elősegítő szer pl. a nátdurnuaudí-szulfát, keltőid sztlíeium-dtöxid, talkum. szleartnsav. rnagnéziurn-sztoaráf, kalcium-sztearát és szillkagél, különösen a nátrium-faurii-szuifát.
A találmányra példaként említhetők az ;lt leírt készítmények előállítása és afkairnazáss.
A 2''tR}'t1-'tRt-í3,5-biszttí;fiuoemetst)-tériil}-etoxi)-3-{Sj -;4fls.töíj-tenil-4'(3-íő-oxö- 1H 4H1,2,4-triazr.tir.íj-mefii-mörfoiín nanorészeoskéjü készítmények előállítására irányuló eljárás állatában magéban foglalja a szoszpenzlő eieálításái. otöödését. közeggel történő édesét, a diszperziós készítmény bevonását, Wurster oszlop bevonását, szitéiást, keverést és. kapszulazást.
ögy speciális gyártási eljárás a következő lépesekből áll.
(a) egy szuszperszió készítményt állítunk elő a 2-fRj-i 1 -fR)-í3.5-blsz{tr;fiuer-melil)-fenii)etoxs.-O'tSMd-fluor ;-ίοη;ί-4-{3-(0-οχο-111.411-1,2.4-triazoloí'rr.etri-rnerfolin vegyüiet és hrdroxi-propi! oeilulóz-SL vízben történő drszpergáiásávaí, (bt a szuszpenzió vízzel és nétriumiauritszuifáttaí történő elöörlése, íc) közeggel való őrlés;
ídí víz és szacharóz hozzáadása a bevonó diszperzió előállításéra.
(ej szűrés; ifi kitöm OS, (g. mikrokristályos cellulóz gömbökön történő Wurster bevered előállítása, {ti} szitáiás;
(8 mikronizait nátrium iaunf-szuítát hozzáadásával egyidejű keverés.
(j) ez anyag atioioszíása. és (k) kapszuiákba zéiésá.
7\z itt leüt eljárásuk alkalmazhatók szakemberek által különböző dözfserősaégö 2-(R}-{1 (Rj· {3,5-bíszitrifiuoffnétíf}-feníí}-e?oxi}-3-fS}-{4-fiuof}-fedii-4-{3'(6-üxo-lH,4H--1,2,4'triazofoirneíilmorfok?'. nanorészecskéjü készítmények előállítására (pl. 25 mg-os, 40 mg-os. 50 mg-os, 80 regös, 100 mg-os, 125 mg-os, 150 mg-os, 160 mg-os, 250 mg-os stb készítmények elöáilltésáraj.
Speciális gyógyszer kapszula készítmények, összetétele
Komponens Összetétel í töltőtömeg ’%) összetétel OW Összetétel («5 összetétel (mg)
□yögyszermassza 37,Ö8> 8Ö.Ö riOi! 180,0
t-ÍÍdrOKi-prepii-cé!iUióZ'SL i :4®i: ; 25,00 32,00
Nátíiuínlaunlszulfát· Ni 0.14 0,20 0,48 6.60
Szacharóz NK 37,85 80,0 125,8 160,0
Mikfoknstáíyos cellulóz gömbök 18,14 »,16 81,21 78,32
Mikronizált nátrium-iaorl!szulfát 0.21 0,4ó 0.67 0,00
Kapszula töltőtömeg 5-..... i 215,8 337,4 431,8
kg, 20 forneg% 2-(R)-t 1 -(Ri-(3<5-bi$2{trifiuor-metil)-fenil)-etoxi'r3-(S)-{4-fluor)-fenit-4-(3· (5-oxo-1 H.4H-1,2.4-triazofoHnoíii-rnorfolín gyógyszerrászecskék szuszpenzióját áiiitjuk eiö vizes ií!r.iro:<j-pr;'.!pií-r.eíiLí!óz Si.. oldatban. egy -tS'-os, iapátosztásu turbinával felszerelt, 150 literes ketfösfaié tartályban. A szuszpenziót ke. 70 -C-ia melegítsük, ezen a höroéfs&kfeter! egy ín-fine íkaworks malomban eSööröijük, és igy elértük, hogy a részecskék áltagos mérnie 60 {miméi kisebb, és a D90 150 pm-néí kisebb legyen. Az élőerőit sznszpenzlöt kb 5 C-ra hűljük Az élőerőit szuszpenzióhoz nátrium-iaurii-szuflá? {SIS} vizes oldatát adjuk A szuszpenriálf szilárd anyagokat ezután 10 literes, közeggel működö malom alkalmazásával, amely poilszüroiiat van megtöltve. mikmnizáíjuk, és így kb. 138 nm átlagos részecskékből álló knlleid diszperziót kapunk A kapott kolloid diszperziót ezután eltávolítjuk és 8 :Con tároljuk.
Vizes szacharóz oldatot állítunk elé agy -Iő'-ős lapát osztású turbina lapátkerék alkalmazásába! egy 60 literes la.déíyban. Olyan mennyiségű szacharóz oldalét keverünk a kolloid diszperzióval 45<:-os tapátoszlású kubina tJghtnin kevatóvei a két rozsdamentes acéldobban. amelynél a szacharóz és a 2-{R}-ii-{R} -(3,5-biszífoííuor-mefii}-feni!i-«foxi}-3-;Si-(4-ffoor}-feiíii-4-t3-{5-oxo1H,áH-1,2,.4--trfazoir.Í>-mí.itii-moríolif: airnéisli súlyaránya 11. és így alöálilíjuk a 20 tömeg/o-os gyógyszer kolloid bevonatú diszperziót A bevonó diszperziókat úgy átütjük efo. hogy két rnegöröil sarzsot alkalmazunk í 1 -5 tépés), maid egy ;,in-iine 30 pm-es polipropilén szúrón keresztül leszűr·· < ? < <
juk. A szűrési lépést azért végezzük, hogy eitávöiitsunk bármilyen lehetséges dörzsölt közegei, amelyet a média öries során állítunk elő Á két megörüli sarzsbói származó bevonó diszperziókat azután összekeverjük egy 34? literes tartályban egy 3-iapátos hajú propeller lightnin keverő alkalmazásával, és igy homogén kolloid bevonó diszperziói kapunk.
A bevonó diszperziót mikrokristályos cellulóz tceiphere} anyag gömbökre permetezzük, és így a végső tömeg 460 tömeg% egy £4 ínchss Glstt Wurster bevonó oszlop alkalmazásával. A gyógyszerrel bevont gyöngyökéi ezután egy nominálisén 864 pm-es és 1632 um-es szitán szitáljuk ál 30 inches Sweco szita alkalmazásával, a finom részecskék (> 864 pm) és az aggregátumok {> 1532 gm) eltávolítására, mely utóbbiakat a bevárté eljárás során állítottunk elő. A kb. 664 pm és kb 1632 pm közötti máretü. gyógyszerre! bevont gyöngyöket összekeverjük a sugármafoniban őrölt nátrium-iauríí-szulfáttal egy 300 literes Sohie-féle keverő alkalmazásával, Az összekeveri bevont gyöngyöket e keverésből a sarasokba vagy aisarssokba helyezzük kívánság szerint .Az összekeveri gyöngyök alsarzsát keményzseiaíirr kapszulákba föftjuk. és a cél föitősúly 126 mg dúzisu kapszulák. A cél töiiösúly a mérési kísérleten alapszik, A kapszufázási Bősen GKí·' 1600 kapszuiatöílövei végezzük, amely paliét táplálóval és agy 10 rnnr-es adagoló kamrával vari f&!szere!ve: mely utóbbi az 1-es számú kapszufemérstre vari beállítva. A, 25 mg-os, 40 mg-os, 60 mg-ös, 30 ntg-os. 100 rng-os, 160 mg-os. 160 mg-os és £50 mg-os dózrsforméfcaí ugyanígy állítjuk alö, de eltérő máretü és töitötömagű kapszulát alkalmazunk.
6zusz{>8nzfó.kásziírnó{iy.és.ejöörlés: Szobahőmérsékleten 77,81 kg USP vizet tökünk egy 150 literes fertályba. Egy 46:5-os lapát osztású turbinával, kb. 175 rpm melletti rotációval hozzáadunk 7000 kg Ιΐ;θ!Όχί'·ρίθρί!-0δί!υίόΖ'3Ι..Ί (HPCL-SLj s tartályhoz Biztosítjuk, hogy a folyadék felülete a BPC-Si. adagolás folyamán fenntartja az örvénytest. szükség esetén a keverő sebességének növelésével További 96 percig keverjük a KPCL-SL adagolás után. hagy biztosítsuk, hogy a HPC-SL a vízben feloldódjon A 45'-cs lapátosztású turbina kb. 200 rpm mellett forog, eközben lassan hozzáadunk 36,00 kg 2 (P) -{i - > R>- (3,6 -bíszítrifiuor-metiI>- fomh-stoxo- 3-(S) - pl-fiuob- fenií-4(3-íb-OKO- 1H,4H- · ,£,4-fnazöiö}-meti!-mö!'fcSim a tartályba. Biztos ittuk, hogy a folyadék felszíná fenntartja az örvényíést a vegyúlet hozzáadása folyamán, a keverő sebességének növelésével, ha ez szükséges. A szuszpenziöt 30 percig keverjük kb 200 rpm mellett A. szuszpenzióí az. ikaworks aiömalmon keresztül áramoltatva a szuszpenziót eiőőríésnek vetjük aiá. A gyógyszer részecskeméretéi az elöörlés alatt mérjük. A szuszpénzrőt 6 'C-ra hűljük A kevarösebességei fenntartjuk annak biztosítására, hogy a folyadék felülete nem örvénylik, mégis megtefelö keverést biztosítunk a fertályban. azaz a folyadék a fertály felárrá! mozog.
Miután a szuszpenzió 30 C alatt: nőmérséktetet ér el, az elöödési leállítjuk. Nátríumdaur:!szulfát iSL.Sj oldatot állítunk elő úgy, hogy 048.5 g USP vizet helyezünk szobahőmérsékleten egy rozsdamentes eoélkoníénsfbe, amely kb 400 rpm mellett forgó lightnin keverőve! van ellátva, lassan a kevert MSP vízbe 138.5 g SIS-f engedünk, és 15 percig keverjük A.z SL.S oldatot lassan az 5 C-os szuszpenzióhoz: adagoljuk a tartályban, ahol a tartály keveröje kb. 200 rpm sebességgel forog, és 15 percig keverjük
Közeggei végzett őrlés· Biztosítjuk. hogy a malom szűrője 160 prn-es szűrövei legyen ellát' va. 5.60 kg {kb. 87,6 % terhelési polimer közeget helyezünk a malomba. A szuszpenzröt elkezdjük a közeggel öröini úgy. hogy a szuszpenziőt a malmon keresztó! cirkuláifatiók. és megindítjuk. az LMZ- iO maforn keverő rotációt. A szeszpenzió áramlási sebességével végzett őrlésnél a szusz.' penzió áramlási sebességének gyorsulási sebességéi, a malom keverési sebességét és a malom keverés! sebességének gyorsulási sebességi értékért az alábbiakban soroljuk fel A szeszpenzró/tíiszperzió eiegyét a tartályban 5 ^C-cn tartjuk. és a keverő sebességét 200 rpm-sn állapítjuk meg a t&l-es média őrlési folyamai során
A médfo őrlés paraméteréi a következők
Lépés Paraméterek I Beáit ;iás
P ΙΛϊΛίίώί?: 1
: : .....λλ.λ . ............. ::,r Plótöitö áramlási sebesség, Ipm
0-3
Γ Z7 EiötöStö íérlogai liter 0-3
í Beindulás Beindtiiáéi áramlási sebesség, Ipm 0-3
Beinrtulási áramlási sebesség gyorsulási sebessége, } prn/pete 0-2
Állandó állapotú áramlási sebesség gyorsulási sebessége, i pm/perc 0-2
Kezdeti óriási térfogat, liter Ö--12GÖ
Kezdet! keverésebesség. rpm 000-1300
Közbensői keverösebesség, rpm 500-1300
Keverő gyorsulási sebessége 1, rpm/pere >1300
i Állandó állapot
Állandó állapoté áramlási sebesség, Ipm 0-20
Keverő véged sebessége, rpm 500-1300
Keverő gyorsulási sebessége 2, rpm/pere IM3ÖÖ:
A, közeggel való őrlés folyaméin rnériük a gyógyszer részecskeméretét A cél részecskémére: eloszlás a bárom különbőzé rnmta állagának eloszlása, arái 138 nm-né! kevesebb, át három minta mindegyikének állaga kisebb, mint 144 nm, a bárom minta O&O átlaga kevesebb, mint 216 nm. a három minta mindegyikének D90 értéke kevesebb, mini 228 nm. Leáüitsuk a közeggel vaiő őrlési a rnalorrskeverö forgásának lezárásával és diszperzió keringésének lezárásával de csak akkor, miután a fenti cél részecskeméret eloszlási csökkentettük A kolloid diszperziót két rozsdamentes acélhordóba helyezzük, a bordókat lezárjuk és 5 C-on tároljuk.
Szacharózoldal és kolloid bevonó diszperzió. Minden kolloid diszperzió sarzsra a szacharóz és a szacharózcidai előállításához szükséges USP víz. mennyisége függ az őrlési eljárás folyamán visszanyert kolloid diszperzió mennyiségétől és a kísérlettől A bevonó diszperzió célzott gyógyszer koncentrációja 20 tömeg%, miközben a szacharóz és a 2--iR)·(1 -{Pj-fO.ö-btsziii'ifiuor-metsSj'tenii)efoxb'3-fS}-i4rt!uorj'fsnil-4'{3-(öOxo-1if.4H í,2,44riazolo)-metll-morfc!tn elméleti iórnegaránya
- 19 Ti. tvlegbatárőzzuk a szacharóz és a szactiarözoidat eiőáüftésához szükséges USP víz mennyiségét minden sarasra az alábbiak alapján: gyógyszer (kg) a sarasban - (izolál! koíictd diszperzió kg-ban)*(gyógyszer kísérlet gyógyszer mg/díszperzló mg-ban); a sarasonként szükséges szacharóz (kg) - 8 fenti gyógyszermennyiség; elméleti eSöáíiltőlt bevonó diszperzió (kg) ~ (STienti gyógyszermennyiség. víz (kg) szaebarózofrfai előállításához - elméleti bevonó diszperzió izoiált káliéin diszperzió - szükséges szacharóz; elméleti szacbarózoidat (kg) ~ szacharóz * vtz Minthogy a kolloid diszperzió minden sarasát szét lehet osztani dobokba, az egyes dobokhoz szükséges szachérőzoídat az egyes dobokban jelenlevő aktuális kolloid diszperzión alapszik (lásd fent). Ezenkívül minden sarashoz előállítunk szacharózodat feleslegei.
Ax< USP víz. meghatározott mennyiségét egy 60 literes tartályba helyezzük. Ά 45<;-os lapátosztású turbina kb 75 rpm mellett forog, így lassan hozzáadjuk a megbatározott mennyiségű szacharózt a 60 literes tartályhoz 90 percig folytatjuk a keverést a szacharóz adagolása után. hogy biztosítsuk, hogy a szacharóz, a vízben lel legyen oldva. A hideg tárolásból eltávolítjuk á kolloid diszperziót tartalmazó dobot. A. kolloid diszperziót elkezdjük keverni lighínsn keverő alkalmazásává! A kékeid diszperzióhoz szükséges mennyiségű szacbarózoldatot leeresztjük egy rozsdamentes aoálkohtónerbo. Ezt a szacharóz-oldatot lassan, folyamatos keverés közben a dobbe öntjük, és 60 percig keverjük A bevonó diszperziót a dobból egy másik rozsdamentes dobba visszük át egy in-tme, kb. 5 láb' 30 prn-es polipropilén kapszuiaszürőn keresztül. A leszúrt bevonó diszperziót tartalmazó dobot lezárjuk és 6 ‘C-on tároljuk, ameddig a bevonáshoz fel nem használjuk.
Wyrsteí...^ 23,6 Iga mikrokristályos cellulóz gömböket vagy ceípbere-t vákuumban befőttünk egy 2« incnes bevonó oszlopba, amely B&ö bázisiemezekkel, 1,5 mm-es Schlick fúvókával, 100 mesh szitával az aiaplemazeken van felszerelve, továbbá fel van szerelve egy 69 mesb leszívó szűrővel, nagy sebességű betéttel, betét meghosszabbítással. 40 mrn-es síváfasztónyltássa! és kei NIP kémcsövei a gyűrűben. A oeíphere” kezdet? melegítése a bevezető folyamatba?! 900 scfm levegő áramlási sebesség mailen, SO <!C hőmérséklet mellett, és 12 '!C ha?matponfnáí megy végbe. A levegő áramlását porfasztjuk ö scfm mellett a fűtési periódus alatt. Á kezdeti bevonás 2S scírn porlasztó levegőáramlási sebesség mellett megy végbe, amikor az ágy hőmérséklete meghaladja a 70 '’C-ot Fenntartjuk a bevezető légáramlás? sebességet 500 és 2500 scfm között, és a permetezési sebesség profilt 200 és 900 g/perc között, a bevonás alatt Λ permetezést leállítjuk, amikor megfelelő bevonó diszperziót permeteztünk fel A poriasztó levegőt 5 scfmre csökkentjük, és a bevont gyöngyökét 5 percig szárítjuk. bevezető levegő alkalmazásával 80 ;>Con, 900 scfm és 12 ;C harmatpont melleit, ö percig szárítjuk, majd a hűtést beindítjuk oly módon, hogy a bevezető levegő áramlást sebességének hőmérsékletét 2S eC-ra csökkentjük. A levegő áramlásét leállítjuk. amikor az ágy hőmérséklete 45 !>C alá süllyed Eltávolítjuk a bevont gyöngyöket egy kettős polietilén zsákkal bélelt hbergiass dobba.
Sjdtájíjs. Egy 30 mohos Sweco szlhirázót állítunk fel 854 pm-es szitával az 1532 pm-es szita alá A szita sókért víbráitafjuk, készei ez összes bevont gyöngyöt lassan az 1532 pm-es szita tőle öntjük A 8Ö4 pm-ηέί kisebb, a 864 μηι es 1532 pro közötti és az 1532 pm feset-i bevont gyöngyöket külön Izoláljuk kettős polietilén zsákkal bélelt fiherglass dobokba. A dohot lezárjuk, és további feldolgozásig tároljuk
- ?0
Keverés. Ζ\ 864 pm és 1S32 pm közötti bevont gyöngyöket betöl-jük egy 300 literes Öohlefele keveröbe 260 g mlkronizáflfsugámtalomban megöröit náírium-laurihszulfátot (SLSj átszitáljuk 00 rnesh nyitású szitán keresztül a kevaröben tevő bevont gyöngyök tetejére. í Az SLS-t mikronizáijuk. hogy a bevon! gyöngyöktől való elválását. minimalizáljuk.) A bevont gyöngyöket összekeverjük a mikrorúzáii nábiumdaurtl-szulfáttai úgy, hogy a. keverötö rpm sebességgel rotáljuk 15 percig. Az. összekevert gyöngyöket S alsarzsra osztjuk, melyek egyenként 41,3, 27,0. 22,0, 13,6, 13.0 kgosak, és a maradékot (kb. 13,0 kg) a kettős polietilén zsákkal belelt hal froerglass dobba öntjük. Az összekevert gyöngyöket tovább; Feldolgozásig tároljak
Kapszulázás: Egy bosch GKE löOö kapszulázol beállítunk egy pellet beíápláíóvai és egy 10 mmes edágoiOkamrávu! a magadott kapszulámé retus. A kapszulázó sebességet. ?S áltornás/percre állítjuk, A kapszulákéi egy kapszuíatOlcsérbe töltjük Az. összekevert gyöngyöket egy pétiét betápláló tölcsérbe töltjük. Meghatározzuk a keveri bevont, gyöngyök vizsgálatán alapuló cél töilölömagét és a oél kapszula töifösúiyí. A kapszuiázást azután indítjuk be. hogy a kamra téftogalát heálltjuk, hogy elérjük a cél töltött kapszulatorneget 76 áliomás/perc kapszulázó sebesség melleit A cél töltött kapszuiatürnegeí a lenti Felső és alsó korlátok kozott tartjuk Szükség esetén a kamra térfogatát beállítva fenntartjuk a kívánt, cáitomeget. A töltött kapszulákat a kettős, polietilén zsákkal bőiéit fibergiaas dobokba helyezzük A kapszula termeket addig tároljuk, ameddig csomagoláshoz nem transz ieraiiuk .A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk embernek ás állatnak bármilyen gyógyászatiiag elfogadható módon, pl orálisan, tűdön keresztül, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intram-.iszkulárlsan vagy szuhhután), infraoiszfemálisan, sntrevaginálisan, intraperitoneáiisan, helyileg -por. kenőcs vagy csepp formájában} vagy száj- vagy orrspray formájában.
Sziiárd készítmények, pl. tabletta előállításához a nanorészecskéjü készítményt gyögyásza·iiiag elfogadható hordozóval összekeverjük, pí. használhatjuk a szokásos fabfettázási segédanyagokat, pi kükonoakeményitöi, laktözt, szacharózt, szorbitoi. ialkumot. szteanosavat, magnáziumszfaarátot. d (kalcium-foszfátot vagy gumikat, és más gyógyászati hígítót, pí vizet, és igy otyan szilárd elökészlíményl kapunk, amely a találmány szerinti vegyidet vagy egy nem toxikus, gyógyászaftfag elfogadható sója homogén alegyét tartalmazza. Ka ezeket az eíölörrnáit készítményeket homogéneknek nevezzük, akkor ezen azt értjük, hogy a hatóanyagot diszponáljuk egyeníetosen a készítményben úgy. hogy a készítményt könnyen el lehessen osztani egyenlő hatékony egységdózis formákra, pl tablettákra, pirulákra és kapszulákra. Ezt a szilárd eiőformált készítményt ezután feloszthatjuk további egységdózis formákká a fent leírt típusokból, amelyek 0.1 - kb. 50Ö mg találmány szennti hatóanyagét tartalmaznak Az új készítmény tablettáját vagy piruláját bevonhatjuk vagy másképp összepréselhetjök, és igy nyújtott hatás előnyét nyújtó dózisformát kapjuk. így például a tabletta vagy pirula tartalmazhat agy belső és egy külső dóziskomponensl, utóbbi az előbbi borítéka formájában Fordul elő. A kél komponenst eotsrosz.olvens réteggel választhatjuk kólón, amely arra szolgál, hogy megakadályozza a gyomorban való szétesést, és lehetővé teszi, hogy a belső komponens érintetlenül jusson a nyembélbe. vagy késleltesse a felszabadulást. Az Ilyen enteroszolvens bevonatokra vagy rétegekre alkalmazhatunk különböző anyagokat, pl polimer savakat és polimer savak sehakkai, cetit-aikeboiiai vagy cellulóz-acetáítaí képezett eiegveit.
A fent említett kfrnrkai állapotok és betegségek kezelésére a találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk orálisan, teprkáfrsan. parenterálisarr, tnhafáfó sprayvef vagy rektálisan dózisegység készítmény formájában, amely a szokásos nem toxikus, gyógyászailiag elfogadható hordozókat, segédanyagokat és oldószereket tartalmazza. A paronferáirs kifejezésen szubkután injekciókat: intravénás, >ntramuszkuiáns, ffitrasteraátis injekciókat vagy infúziós módszereket értünk.
A találmány szedni! gyógyszerkészítmények alkalmasak a klinikai állapotok széles skálájának megelőzésére és kezelésére. Ezeket a betegségek a tachfüjnin feleslegének jelenléte, különösen a P anyag aktivitás jelenléte jellemzi. így például a tachikfnin feleslege, és különösen a P anyagé, szerepei játszik a közpomi idegrendszer különböző rendellenességeiben. Az ilyen rendellenességek például a hangulati rendeilenesságek. pl. depresszió vagy közelebbről a depressziós rendellenességek, pl. egyetlen epizódos vagy újra előforduló major depressziós rendellenességek és disztlmiás tendaiienességsk. vagy bipoíáros rendellenességek, pl. bipoíáros í rendellenesség, bipoíáros ii rendellenesség és oikiotfmiás rendellenesség, szorongásos rendellenességek, pl. pánrfcbétsgség agorafóbiávai vagy anélkül, agorafőbia pánik'rendellenesség története nélkül, speciális fóbiák, pl. apeciáks aiiais fóbiák, szociális föbsak, kényszer képzet rendellenesség, stressz rendellenesség, ideértve a poszt-tmumaiiküs stressz rendellenességei és akid stressz rendellenességet és általános szorongásos rendellenességet, skizofrénia és más pszichotikus rendellenességek, pl skizofrenríorm rendellenességek, skizoaiiahtív rendellenességek, érzékesaiódási rendellenességek, rövid pszichotrkus rendellenességek, megosztott pözichotikus rendellenességek és érzékcsaiódássai vagy heliuolnációvai járó pszichoílkus rendellenességek: deíirium, demencra, amnéziás és más kognitív vagy neurodegeneratlv rendellenességek, pl. Aizhaimer kór, szenilis démonaié. Alzheimer típusú demencia. vászkuláris dernenoia és egyéb demenciék. pl. HÍV betegség következtében, fejsérülés. Parfunson kór, Hunfington kör, Píck betegség, Creutzíetdí-Jakob kór következtében vagy muftipféx ei-oíógrák következtében fennálló demanciák; Parkrnson kör és más extrapiramidáiis mozgási rendélienességok, pl gyógyszerezés által előidézek mozgás· rendellenességek, pl. neuiOisstikusan előidézett parkinzoruzmus, neuroleptikirs rosszindulatú szindróma, neuroleplíkusan előidézett akut díszfön-a. neuroleotikusan előidézett akut akatlzia, neuroíeptikusan előidézett késleltetett mozgászavar és gyógys.zerezéssel előidézett poszturálrs remegés: anyaggal kapcsolatos rendellenességek alkohol, amfetaminak {vagy amleíamin típusú anyagok), koffein, kannabisz, kokain, hallucinogének. inhtiláloszerek es aerosol fethajtószerek. nikotin, ópióidok, fenil-gllcidinszármazékok. nyugtatok, hrpnotikumok és szorongásgátlók használatából származóan, az ilyen anyagokkal kapcsolatos rendellenességekhez tartozik a függőség ás az anyaggal való visszaélés, intmdkáiás, megvonás, intoxikációs dellnum. elvonási dsllrsum, kitartó démonéra, pszichotikus rendellenességek, hangulati rendellenességek, szorongásos rendellenességek, szexuális működési zavarok és alvászavarok; epilepszia. Dmvn szindróma, demieiinizacíós betegségek, pl feS és ALS, és más neuropatoiéglás rendellenességek, pl perifériás neuropátia. pl. diabéfeszes és kemoterápiával előidézett neuropátia és poszf-herpesz.es neuraigia. tdgemináiis neuraigia, szegmentálja vagy bordakőzi neuraigia és más neutalgiák; és agyérrendeííenességek akut vagy krónikus agyér károsodás, pl. agyi infarktus, szubarachnold vérzés vagy agyi ödéma következtében
A tachikínin, és különösen a P anyag aktivitása részt vesz a nocicepciöban (fájdalomérzet) és a fájdalomban. A találmány szerinti készítmények ezért olyan oetegségek és állapotok kezeiéséhél és megelőzésénél alkalmazhatók, ahol a fájdalom dominál, Ideértve a lágyszővet és perifériás károsodást, pt. akut traumát, oszteoadritiszí, reumatoid adhíiszt, izomvázas fájdalmat, különösen trauma után, geurtcfójdaSmat, rnlofaszoiéiis fájdalom szindrómát, fejfájást epszíotómíás fájdalmat és égéseket; mély és zsigeri fájdalmat, pl. sz.lv-, izom-, szemfájdalmát, orofaciális fájdalmat, pl. odontalgiáf, aíhas! fájdalmat, nőgyógyászati fájdalmat, pl. dysmenorrhoea-t és szülési fájdalmat; további ilyen betegségek az Idegi és gyökérkérosodással kapcsolatos fájdalom, pl. perifériás idegzavarokkal kapcsolatos fájdalom, pl. Idegbeoslpődés és karhoz tartozó idegkiszakadás. amputácré, perifériás neuropátia, tio douloureux, atipusos arcfájdalom, ideggyökér károsodás és araohnoidilisz: karcinömávai kapcsolatos fájdalom, amely gyakran rákos fájdalom; központi Idegrendszeri fájdalom, pl. gerincvelő vagy agytörzs károsodás következtében fennálló fájdalom; alsó hátfájdalom; isrász; izületi csígolyagytiiledás, köszvény ás sebhely fájdalom.
A taebikínm és különösért a P anyag antagomsték alkalmazhatók légúti betegségek, kezelésénél is, különösért a nyálkivéiasztás feleslegével kapcsolatos betegségeknél, pl. krónikus légúti eizárödásos betegségnél, brortchopneumoniánál, krónikus hörgőgyulladásnái, oiszfás iibrózisnái ás asztmánál, felnőtt légúti dlstress szindrómánál és hórgögörcsnél; gyulladásos betegségeknél. Ilyen pl a gyulladásos béibetogség, pikkelysömör, flbrozitlsz, oszteoartrilisz, reumátok! artutssz, pruntlsz és nap leégés, allergia, pl. ekcéma és nmtisz esetén: túlérzékenységi rendellenességek, pl mérges szőrnörce betegség esetén; szemészeti betegségeknél, ilyen pl a kötóhártya-gyulladás, tavaszi kőtőhértya-gyuíladás sib sejtburjánzással kapcsolatos szemészeti állapotoknál, mint amilyen a burjánzásos vítreoreflnopátia: kátén betegségeknél, pl kontakt börgyulladás, etéplás borgyulladás, csalánkiütés és más ekcémáé börgyuliadások esetén
A tachikinm és különösen a P anyag entagonisták alkalmazhatók neopiazmák, pl. emiötumorok. rreurogangiiobfaszfómék és kissejtü karcinórnák, pl kissajiü tüdőrák kezelésére és megelőzésére is.
A iachikinii': és különösen a P anyag antagomsták alkalmazhatók továbbá gyomorbélrendszeri rendellenességek. pl. gyulladásos betegségek és a gyomor-bál traktus betegségei, pl gasztribsz, gaszíroduodenáils fekély, gyomor karcinóma. gyomor limförna, a zsigerek neuronálís szabályzásával kapcsolatos rendellenességek, fekélyes kolitisz. Profin betegség, srritáb-lis béiszsndröme és hányás. ideértve az akuí, késleltetett vagy előzetes hányást, pl. kemoferájás, besugárzás, toxinak. vírus vagy baklerális fertőzés, terhesség, fültornád rendellenességek, pl. mozgási betegség, vertigo, szédülés és Meníer kór, sebészet, migrén, koponyán belüli nyomás változásai, gyomor-nyelőcső reflux betegség, sav emésztési zavar, táplálék és ital tüitengés. savanyú gyomor, gyomorégés vagy öklendezés, ni. epizodikus, éjszakát vagy táplálék által előidézett gyomorégés és diszpepszia által kiváltott hányást.
A tachikinin és különösen a P anyag antagonisták alkalmazhatók különböző más betegségek kezelésére is, ideértve a stresszel kapcsolatos szomatikus rendellenességeket, reflex szirnpetetrkus diszfróiláf, pl. váilfkéz szindrómát, lordltott Immunológiát reakciókat, pl. az átültetett szövetek kilökődését és olyan rendellenességeket, amelyek az rmmunfokozódáshoz vagy szuppresszióhoz kapcsolhatók. pl szisz,lernikus lapos srythernsíusus; plazmaszivárgást a cilokin kemoterápiából eredően a hólyagmukódás rendellenességeit, pl. ciszhuszt, hólyag klnyomódásí blpsr-refíexiát. és inkonünenciát. rostos és kollagén betegségeket, pl. szklerodermát és az.
- 23 eostnophi! fascioítasís -t, a véráramlás randeiienességait, amelyeket értágitás és érgörcsös betegség, pl. angina, ér eredetű fejfájás, migrén és Reynaud betegség okoz, bármilyen fenti átlapolta! kápcsöiatos fájdalmat vagy fájdalomérzetet, különösen a fájdalom migrénné alakulását.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak továbbá a feni· állapotok kombinációjának, különösen a kornbináit poszt-operatív fájdalom és poszt-operátiv szédülés és hányás kezelésére;
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak hányás kezelésére, ideértve az akut, késleltetett vagy előzetes hányást, pl kemoterápia, besugárzás, távirtok, terhesség, füstomáe rendellenességek, mozgás, sebészet, migrén és a koponyán belüli nyomás változásaival kiváltott hányást. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösért anfioneopiásztíkus. azaz cítotoxikus szerek által előidézett hány és kezelésénél használhatók, ideértve azokat a szereket, amelyeket rendszeresen használnak a rák kemoterápiájánál, továbbá alkalmazhatók olyan hányas elten, amelyet más farmakológia; szerek, pl roüprám idéznek elő
Kemoterápiás szerként példaképpen említhetők az alkliezö szerek, pl. etiién-imin vegyuíelek, áikíiszdifonátök és más alkliezö hatású vegyüfelek, pl. nifrozo-karbamidök. ciszpiaíln ős dakarbazin. antimetabolfíok, pl. ióisav. parin vagy prnmidin antagonisták. mitotikus inhibitorok, pl. vinka alkaicidák és pcdofiliotoain-származékok, valamint olfotoxikus antibiotikumok. A szokásosan alkalmazott kemoterápiás szerek pl a következők ci&zpfatsn, dakarbazrn tiü TiC). daktinomlcrn, mekloretamin. sztraptozocin. oiidofoszformd, karmoszíln (BCNO). icmasztin (CCNU). doxorubioln tadriamiCÍrp, datmorubictn, prokarbazin, mitcmicln, cltarebln, efopozid, metotrexél f> fluor uraoil, vinbiasztin, vlnkrisztin, belomicin és kiorambuoil.
A. találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók sugárzás áltai előidézett hányás kezelésére ;s. idetartozik a sugárterápia, pl. rák kezelésénél, és az operáció utáni szédülés és hányás kezelése
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerint; vegyuíelek más gyógyszerkészítményekkel kombinált készítmény formájában Is alkalmazhatók egyidejű, külön-külön történő vagy egymást követő alkatmazásra hányás csillapítására vagy operáció utáni szédülés és hányás ellen.
A találmány további tárgya a találmány szenei; vegyuíeiekhöí b-ΗΤ-, aníagonístévai, pl, ondanszelronnsi, graniszetronnai vagy iröpiszeteonnai. vagy más hányás eíienl gyógyszerekkel, pl dópamin antagonistával, pl. metokiopramíddai vagy dompendonnal vagy GABASi receptor agonistókkal, pl baktefennei képezett kombinációk Ezenkívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, adagolhatok önmagukban vágy egy vagy több más hányás elleni gyógyszerrel együtt gyulládásgátló köríikosztemiddal, pi dexamétazönnal, betámetazonnai, tnamcinolonnai, friamcinofon-aceíoniridai, fiünizeííddai, öüdezontdda! vagy egyéb szerrel kombinálva. Különösén előnyös a dexametázon töecadron'*}. A. találmány szerinti gyógyszerkészítményt továbbá adagolhatjuk kombinálva kemoterápiás szerrel, pl alktfező szerrel, antimeiaboiittai, rnitotlkus inhibitorral vagy crtotoxikus antibiotikummal, lásd fent. Az isméd terápiás szerek jeienfeg hozzáférhető dózisformái általában alkalmasak az ilyen kombinációkban történd felhasználásra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen atkáimasak fájdalom és fájdalomérzet és/vagy gyulladás és ezzel kapcsolatos rendellenességek, pl. neuropátia, pi diabéfeszes és kemoterápiával előidézett neuropátia. poazi-herpeszes és más neuralgia asztma, oszteoarlntísz,
-raumatoid anriíísz és fejfájás, pi. migrén, akut vagy krónikus nyomásos ísífájás, ciuster fejfájás, állkapocs-halánték fej-dalom és felső állkapocs fájdalom kezelésére
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen alkalmasak depresszió kezelésére is. ideertve a depressziós rendellenességekét, pl. egyszeri epizódot vagy újra előforduló major depressziós rendellenességeket, dlsztimlás rendellenességeket, depressziós neurózist és neurotikus depressziói; melankóltkus depressziót, pl. anorexiát, fogyást, álmatlanságot és fsajnalt felébredést, és pszichomotoros reiardáítságok, atipikus depressziót (vagy reakcíóképes depressziót'}, ideértve a megnövekedőit étvágyat, luperszomniát, pszichorootoros ag-táosót vagy irritáthaíóségot. szorongás? és fóbiákat, szezonális afíektlv mndellenességet: vagy bipoláris rendellenességeket vagy mániás depressziót, pl. bipoláris i rendeüenessegst. bipoláris II rendellenességet és cikloíi'rniás rendellenességet.
A találmány tárgya továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása kronobiológial {24-órás ritmus fáziseifoiódás} hatás elérésére. és egy páciensnél a 24-örás ritmus rendellenesség csökkentésére A félen találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazására fény fáziseltolódást hatások gátlására egy páciensnél.
A jelen találmány tárgya továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása az alvás minőségének javítására vagy fokozására, különösen az alvás hatékonyságának növelésével és az alvással töltött idő meghosszabbításéval, valamint alvási rendellenességek és zavarok megelőzésére és kezelésére egy páciensnél
Egy előnyös változat szerint a jelen találmány tárgya továbbá eljárás egy egyénnél a 24-örás ritmus fázis előrelátására vagy fáziskésleltefésére oly módon, hogy a páciensnek megfeleld menynyiségü találmány szerinti gyógyszerkészítményt vagy gyógyászaíliag eíiogadható só-át adagoljuk.
A jelen találmány tárgya továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása az alvás minőségének fokozására vagy javítására, valamint alvási zavarok és rendellenességek megelőzésére és kezelésére egy páciensnél A találmány különösen Rtfened egy eljárásra az alvás minőségének tokozására vagy javítására az alvás hatékonyságának növelésével és ez alvás időtartamának maghosszabbításával. Ezenkívül a jelen találmány kiterjed egy eljárásra alvás; rendellenességek és zavarok kezelésére és megelőzésére oly módon, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményt vagy gyógyászat-lag elfogadható sóját adagoljuk. A jelen találmány alkalmas alvási rendellenességek kezelésére. Ideértve az alvás beindításénak és fenntartásénak rendellenességeit (DIMS) {álmatlanság), ahol az aívásbiárty jíszicrir.ííizioiógias eredeti; tehet, pszichiátriai rendellenességek, különösen szorongássá! kapcsolatos rendellenesség következményeképpen. vagy gyógyszer- vagy alkoholhasznáiattól és avval való visszaéléstől származhat, különösen á megvonási stádiumban, gyerekkori őímatfanságtó! eredből, vagy éjszakai rnyoclc-nus-fóí, nyugtalan lábaktól és nem specifikus RÉM zavaroktól, ahogy a korosodás sorén észlelhető, ideértve az álmatlanságot és az izomrost-fájdalmat ffthramiaigia}.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt pácienseknek, állatnak és embernek egyaránt adagolhatjuk olyan dózisban, amely optimális gyógyászati hatékonyságot eredményez. Nyilvánvaló, hogy az egyes alkalmazásoknál szükséges dózis páciensről páciensre változik, nem csak a használt gyógyszerkészítmény függvényében, ds az adagolás módjától, a kezelendő állapot ter mészetétől, a páciens korátót és állapotától, az egyidejű gyógyszerezsstő! vagy páciens speciális
- s diétájátd! függően, és más tényezőktől függően is, amelyek a szakember számára nyilvánvalóak, miközben a megfelelő dózis a kezelőorvos megítéléstől függ.
A tachikinihek feleslegével kapcsciates állapotok kezelésénél a megfelelő dőzisszin! kb. ö,GOl - 50 mg/kg/nap, különösen kis. 0,01 - 25 mg/kg, pl. kb 0,05 - 10 mg/kg/nap így például olyan állapotok kezelésénél, mint amilyenek a fájdalomérzet naüroiranszm-szszidja, egy megfelelő dozísszim a kb. 0,001 - 2S mg/kg/nap, előnyösen kb 0,000 - 10 mg/kg/nap, ás különösen kb 0,005 - 5 mg/kg/nap. A gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk naponta M ízben, előnyösen egyszer vagy kétezer naponta.
Hányas kezelésénél a megfelelő dózrsszínl kb 0.001 - 10 mg/kg/nap, előnyösen kb 0,005 5 mg/kg/nap. és különösen 0,01 - 5 mg/kg/nap. A gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk naponta 1-4-sz.er. előnyösen naponta 1-2-szer 25.40, S0, 100. 125, ISO, 100 és 250 mg dózisban.
A pszichiátriai rendellenességek kezelésénél a megfelelő dőzlsszini kb. 0,001 - 10 m g/kg/nap, előnyösen kb. 0,005 - 5 mg/kg/nap. ás különösen 0,01 - 3 mg/kg/nap. A gyógyszerkészítmény adagolható naponta 1-4-szer, előnyösen egyezer vagy kétszer naponta. A gyógyszerkészítmények adagolhatők naponta ;-4-szer, előnyösen egyezer vagy kétezer. 2.5, 40, 80. 100. ;25, 150, 160, 250 rng stfc. dózisban
A jelen találmány tárgya továbbá a találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása a gyógyászatban Elgy további vagy egy alíémativ szempont szerint a jelen találmány kiterjed a találmány szerinti gyógyszerkészítményre gyógyszer előállítására olyan Irziolőgrar rendellenességek kezelésére, amelyek táchikrnrnek feleslegével, különösen P anyag feleslegével kapcsolatosak. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a íacbikinlnek feleslegével kapcsolatos fiziológiai rendellenességek. különösen a P anyag feleslegével kapcsolatos fiziológia? rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére oly módon, hogy á páciensnek. tachlkidin csökkentő mennyiségű találmány szerinlr gyógyszerkészítmény! adagolunk.
A találmány további vonatkozása, begy kívánatos tóbet a fenti állapotók kezelése a találmány szennb gyógyszer készítmény és egy vagy több egyéb farmakológia! hatóanyag kombinációjával, amely alkalmas a speciális állapot kezelésére. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt és az egyéb farmakológia! hatóanyagot vagy hatóanyagot egyidejűleg adagolhatjuk egy páciensnek, vagy az adagolás történhet egymást kővetően vagy kombinációban is. így pé-idátr! a találmány szerinti gyógyszerkészítményt alkalmazhatjuk közvetlenül kombinációban más hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal, vagy adagolható az egyé hatóanyag vagy hatóanyagok alkalmazása előtt, egyidejűleg vagy azt követőé?». Általában az ismert gyógyszerkészítmények jelenleg hozzáférhető dózistormái megfelelnek ez ilyen kombinációkban történő alkalmazásra
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt például adagolhatjuk egy másik terápiás szenei együtt kombinált készítmény formájában egyidejű, külön-külön vagy egymást követó alkalmazásra hányás csökkentésére. Az ilyen kombinál! készítmény lehel például egy iker-csomagolásban Egy előnyős kombináció a találmány szerinti gyógyszerkészítményből és egy kemoterápiás szerből, pí alkilezö szerből, antimetabcl-fbóí, rn-folikus irihibitorböi vagy cilötoxikus antibiotikumból áll. lásd lent
A hányás megelőzésére vagy kezelésére a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat még tovább· hányás elleni szereket, különösön 5H'l;, receptor aniagonístákat, pl
- 26 ondanszetrónt. graniszetroni, tropis-zetrofit, dskadront ás zteiszeírote. vagy GASAs receptor agoi'iistákai, pl bakiofent Hasoníókeppan, migrén megafozésére vagy kezelésére a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat még egyéb migrénellenes szereket, pl. ergotaminokat vagy SBT; agonistákat, különösen szumatriptánt.
Migrén kezelésére z találmány szerint; gyógyszerkészítmény tartalmazhat még egyéb mígrénelienes szereket, pl. ergotamínökat vagy öH'il·. agenistákat. különösen szumatnptánt, naretripíánt, zoimatnptánt vagy rizatriptenl.
Fájdalom vagy fájdalomérzet vagy gyulladásos betegségek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat továbbá gyijiíadásgátíó vagy enalgetrkus szert, pl. op;át agotesfát, irpoxíganaz inhibitort, pl 5-üpoxlgenáz Inhibitort, orkiooxigertez inhibitort, pl. cikloozlgenáz-2 inhibitort, intedeukin inhibitort,, pl interteukrn· í inhibitort, MMDA aniagonístái. nitrogén-okid inhibitort vagy nitrogén-ovid szintézis gátlöt, nem szteroid gyuitedásgátlőt vagy cilokin-elnyomó gyuitedáegátló szert, pl egy gyógyszerkészítménnyel együtt pl. acétaminoíennel. aszpirinnel, kárkénné;, feritarvilal, iPuprofórrnei, mdometacinnal keíorolakkai, morfinnal, naproxennel, fenacetinnei, piroxikámmal. sztaroíd fájdalomcsillapítóval, szufentatellal. szunhndakkaí, tenidappal stb.
Hasonlóképpen, a leien gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még fájdaíomcsökkemöt, potenciálod, pi koffeint. H2-antegonlstát. szirnetikont. alumínium- vagy magnézium-tedrc-Höcí: dekonguntánst. pi. fenliefrint, tetei-propanoi-amint. pszeudofedrfnt, oXimetezoíint. efineídnt, nafazolirtt, xiiometazoílnl. propsí-hexednnt vagy íevó-ríezoxi-efednnt; köhögéscsflispitól, pl kodeint, biorokortent. karamifent. karbetapentént vagy dexírameforfá-nf; vízhaiíói, és nyugtató vagy nem nyugtató antihisztemint
A találmány agy további vagy alternatív aspektusaként a találmány kiterjed a találmány szerinti gyógyszerkészítmény! és egy fájdalomcsillapítót kombinált készítmény formásában fortalmazó termékre egyidejű, külőn-külőn történő vagy egymást követe- alkalmazásra fájdalom vagy fájdalomérzet kezelésére vagy megelőzésére
Magától értetődik, hogy a depresszió vagy szorongás kezelésére a találmány szerinti gyógyezerkészitmány tartalmazhat még további sntrdepresszéns vagy szorongásgátíó anyagokét
Az antidepresszánsok csoportjába tartoznak a noreprneírin üjiafeivétei gátiOk. szelektív szerotonin üjrafeivétel inhibitorok, iSSRl-k).. monoamin-oxidéz inhibitorok. {MAOl-k}, monoamm-oxidáz reverzibilis inhibitorok (RIMA-kj. szeretőm! i és noradrenairn üjrafeivétel inhibitorok iSNRI-k), kortikotropin teiszabadltó faktor (CRF) «magon is* ék, n -adrenorecepfor antegomsíák és atipikus antfdepresz-szánsök. A norepinefnn ülrafeivátal Inhibitorok előnyösen tercier amin tdciklusos vegyulaiak és szekunder amin incikiusös vegyuletek A tercier amin íriciicasos vegyuietei közül péidaképpen említhető az amikiptilm, komipramin. tíoxepin, smiprarnin és írimipramin, és ezek gyógyászatríag elfogadható sói Megfelelő szekunder amse fboiklusos vegyuíetekhez tartoznak a következők· amoxapsn. dezípramrn, maprolilirr. cormpíriin. protriptríin és gyógyászatilag elfogadható sóik Megfelelő szelektív szerotonsn újra felvétel inhibitorok a következők, fiuoxalrn, fluvoxamln, paroxetrn és szertrairn, és gyógyászatiiag elfogadható sóik. Monoamin-oxrdáz inhibitorok közé tartozik az. izokarboxazrd, feneizsn, tranilcipromin, szelegilin és gyógyászatiig elfogadható sói A monoamrn-oxidáz reverzibilis inhibitora; közül előnyösek a mokiobernid és gyOgyészatilag elfogadható sói. Alkalmas szerofonin és noradrenalin újraíeívétel Inhibitorok a kővetkezők: venlafaxin és gyógyászatilag elfogadható sói. Atipikus antídepresszánsok a következők: bupropion. lítium, riefazodon, karodon és viioxazin, és gyógyászatilag elfogadható sói. A szorongósgátló szerek közöl előnyösek a benzodlazepinek és 6-HT,A agonisták vagy antagonisták. különösen az 5··ΗΤ<Α parciális agonisták, és kodikotropin felszabadító faktor (CRF) antagonisták. Alkalmas benzodlazepinek a kővetkezői·;: aíparroiam, kiórdiazepoxid, kionazeparn, klorazepát, tíiazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam és prazeparn, és gyögyászatllag elfogadható sói. S-HT1A receptor agonisták és antagonisták előnyösen a következők: az 5-HT,A receptor parciális agonista busplron, fezmoxan. gépírón és ipszspiron, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány további aspektusa gyógyászati készítmény, amely s találmány szerinti nanorészecskéjű készítményt és egy antidepresszánst vagy szorongás-gátló szert tartalmaz legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóvá! vagy segédanyaggal együtt.
A találmány további tárgya egy olyan termék, a találmány szerinti nanorészesskájö készítményből és antidepresszánshól vagy szorongásgátlö szerből áll, mint kombinált készítményből egyidejű, elkülönülő vagy egymást követő alkalmazásra depresszió és/vagy szorongás kezelésére vagy megelőzésére.
Nyilvánvaló, hogy az evés! rendellenességek, pl. elhízás, bulimia nervosa és kényszeres evési rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat még egyéb anorektikus (étvágycsökkentő) szereket is.
Nyilvánvaló, hogy bármilyen itt leírt kombinációt alkalmazunk, mind a találmány szerinti gyógyszerkészítményt, mind a másik hatóanyagot vagy hatóanyagokat megfelelő időn halál adagoljuk egy páciensnek A gyógyszerkészítmény ugyanabban a gyógyászatilag elfogadható hordozóban lehet, és ezért egyidejűleg alkalmazható. Lehetnek különálló hordozókban, pl a szokásos orális dóztsforma, melyeket egyidejűleg adagolunk. A kombináció arra az esetre is vonatkozik, amikora gyógyszerkészítményt kulönáiió dózisformákban állítjuk elő, és egymást követően adagoljuk. Ezért például az egyik hatóanyagot tablettaként adagolhatjuk,, majd ésszerű időn belül a második hatóanyagot adagolhatjuk vagy orális dózisforrnában, pl tabletta formájában, vagy gyorsan oidődó orális üózisíormában. Az elfogadható időn beiül olyan idöperiődust jelöl, amely nem halad meg kb 1 órát. Így például, ha az első hatóanyagot, tabletta formájában állítjuk elő, ekkor 1 órán beiül a másik hatóanyagot is adagolni keli, vagy ugyanolyan típusú dózisforrnában vagy egy másik doztsfofmában, amely a gyógyszer hatékony eljuttatását eredményezi.
A találmányt bizonyos speciális kiviteli formákban Ismertettük, a szakember számára nyí!?vánvaió, hogy különböző módosítások, helyettesítések és törlések vagy hozzáadások is elvégezhetők anélkül, hogy a találmány szellemétől es tartalmától eltérnénk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IÖÉNYAONITÖK
    IIMIM
    SZTNH<-1ÖO05638S
    1. Nanorészecskéjű készítmény, amely 2-{R}-(1 -{Ft)-{3,5-bíszttrifluor -metil)-fenilj-eioxi}-3~{Sj(4-fiuor)-fenil~4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,2,4triezoloj--n!etii-me!folint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, ahol a vegyület felületén legalább egy felületi stabilizátor van adszorbeálva, egy mennyiségben, amety elegendő ahhoz, begy fenntartsa a mintegy 1008 nmnéi kisebb hatékony átlagos részecskeméretet, ahol a „mintegy 1000 nm-nél kisebb hatékony átlagos részecskeméret azt jelenti, hegy a részecskék legalább 95 tömeg%-áriak részecskemérete kisebb, mint mintegy 1000 nm.
  2. 2 Az. 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanorészecskék hatékony átlagos részecskemérete kisebb, mint-400 nm.
  3. 3. A 2, igénypont szerinti készítmény, ahol a nanorészecskék hatékony átlagos részecskemérete kisebb, mint 2S0 nm.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahöl a felüíeti stabilizálor hidroxipropii-celiulóz, hferoxi-propil-rnetll-seítnióz, hidfOxbpropil· cellulóz-szuper alacsony viszkozitásé, tiidroxi-propii-cellulóz-alacsony viszkozitásé, pölíviníl-pkroiidon, etilén-oxk! és propilén-oxíd blokk kopöíimer jeí, diokti!-nátrium-szulloszukcinái vagy nátrium-iauril-szulfát,
  5. 5. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a feiuiefi stabilizátcr hidroxi-propii-cellulóz-szuper alacsony viszkozitású vagy nátrium-Saurü-szuifát.
  6. 6 Gyógyszerkészítmény, amely az 1-5 igénypontok bármelyike szerinti nanorészecskejű készítményt és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  7. 7,. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti nanorészacskéjü készítményt tartalmazza, amelyet permetezve szárítottak vagy permetezve vontak he egy szilárd hordozón.
  8. 8, A ?. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a szilárd hordozó mikrokristályos cellulóz. gomb, cukor-keményítő gömb vagy iaklöz gömb
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása szorongás vagy hányás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU0402596A 2001-12-10 2002-12-09 Tachikinin receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati nanorészecskéjű készítmény HU230736B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34004001P 2001-12-10 2001-12-10
US60/340,040 2001-12-10
PCT/US2002/041655 WO2003049718A1 (en) 2001-12-10 2002-12-09 Pharmaceutical nanoparticulate composition of a tachykinin receptor antagonist

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0402596A2 HUP0402596A2 (hu) 2005-03-29
HUP0402596A3 HUP0402596A3 (en) 2011-05-30
HU230736B1 true HU230736B1 (hu) 2018-01-29

Family

ID=23331619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402596A HU230736B1 (hu) 2001-12-10 2002-12-09 Tachikinin receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati nanorészecskéjű készítmény

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8258132B2 (hu)
EP (1) EP1455756B2 (hu)
JP (1) JP4532114B2 (hu)
KR (1) KR20040063991A (hu)
CN (1) CN100352443C (hu)
AR (1) AR037713A1 (hu)
AT (1) ATE400254T1 (hu)
AU (1) AU2002360824B8 (hu)
BR (1) BRPI0214786B8 (hu)
CA (1) CA2469315C (hu)
CO (1) CO5590887A2 (hu)
CY (1) CY1108354T1 (hu)
DE (1) DE60227556D1 (hu)
DK (1) DK1455756T4 (hu)
DO (1) DOP2002000542A (hu)
EA (1) EA007332B1 (hu)
EC (1) ECSP045144A (hu)
ES (1) ES2307820T5 (hu)
GE (1) GEP20063875B (hu)
HK (1) HK1078017A1 (hu)
HR (1) HRP20040532B1 (hu)
HU (1) HU230736B1 (hu)
IL (3) IL162296A0 (hu)
IS (1) IS2991B (hu)
JO (1) JO3060B1 (hu)
ME (1) ME00450B (hu)
MX (1) MXPA04005563A (hu)
MY (1) MY155911A (hu)
NO (1) NO336943B1 (hu)
NZ (1) NZ534009A (hu)
PE (1) PE20030641A1 (hu)
PL (1) PL211243B6 (hu)
PT (1) PT1455756E (hu)
RS (1) RS52280B (hu)
SI (1) SI1455756T2 (hu)
TW (1) TWI249403B (hu)
UA (1) UA76810C2 (hu)
WO (1) WO2003049718A1 (hu)
ZA (1) ZA200404012B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100356871C (zh) * 2002-02-22 2007-12-26 味之素株式会社 氨基酸粉末及其制备方法
AR045142A1 (es) * 2003-07-30 2005-10-19 Novartis Ag Composicion veterinaria masticable ductil de buen sabor
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EA013433B1 (ru) * 2005-02-15 2010-04-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Аэрозольные и впрыскиваемые рецептуры лекарственных препаратов бензодиазепина, состоящего из наночастиц
WO2007016582A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous aprepitant coprecipitates
CA2631233C (en) 2005-11-28 2011-11-08 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US9227958B2 (en) * 2006-02-03 2016-01-05 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof
US20090209541A1 (en) * 2006-06-16 2009-08-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aprepitant compositions
WO2008026216A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Hetero Drugs Limited Process for purification of aprepitant
CA2669815A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
EP2134327A1 (en) * 2007-03-13 2009-12-23 Sandoz AG Pharmaceutical compositions of poorly soluble drugs
EP1970057A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-17 Sandoz AG Process for the preparation of stable pharmaceutical compositions of 2-(R) - (1-(R)-(3, 5- bis (trifluoromethyl) phenyl) ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro) phenyl-4-(3-(5-oxo-1H, 4H-1, 2, 4-triazolo) methylmorpholine (aprepitant)
WO2009108828A2 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
WO2009116081A2 (en) * 2008-03-03 2009-09-24 Msn Laboratories Limited An improved process for the preparation of aprepitant
WO2010076596A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of olmesartan
JP5661748B2 (ja) * 2009-05-15 2015-01-28 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 製造プロセスを制御するための熱画像の利用
HUP1000325A2 (en) 2010-06-18 2012-01-30 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation
US9040091B2 (en) * 2012-03-22 2015-05-26 Nanotherapeutics, Inc. Compositions and methods for oral delivery of encapsulated diethylenetriaminepentaacetate particles
SG10201610869TA (en) 2012-06-26 2017-02-27 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalacti
JP2016522251A (ja) 2013-06-20 2016-07-28 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｒｐａ１アンタゴニストを含むナノ粒子製剤
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
CN104367551B (zh) * 2013-08-15 2017-06-13 上海星泰医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦复合物及其制备方法
ES2750246T3 (es) * 2013-10-08 2020-03-25 Innopharma Inc Formulaciones liquidas orales de aprepitant
EP2893919B1 (en) 2014-01-09 2017-07-12 Sanofi Formulation of aprepitant with enhanced solubility
DE102014004512A1 (de) * 2014-03-28 2015-10-01 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin Anorganisch-organische Hybridverbindung
SI3174535T1 (sl) 2014-08-01 2019-06-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Formulacija nanodelcev, obsegajoča MPGES-1 inhibitor
KR101492572B1 (ko) * 2015-01-14 2015-02-11 주식회사 대웅제약 신규 약학 조성물
US10780099B2 (en) 2015-10-16 2020-09-22 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
GR1009002B (el) * 2016-03-22 2017-03-31 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN119112906A (zh) 2016-08-11 2024-12-13 奥维德医疗公司 用于治疗癫痫性紊乱的方法和组合物
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
GR1009209B (el) * 2016-11-17 2018-02-05 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN106377517A (zh) * 2016-11-25 2017-02-08 遵义医学院 银杏内酯‑pvp纳米粒及其制备方法
CN107260705A (zh) * 2017-06-08 2017-10-20 武汉励合生物医药科技有限公司 一种阿瑞匹坦纳米胶囊的制备方法
EP3658123A4 (en) 2017-07-24 2021-04-28 Acryspharm LLC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH HIGH ACTIVE INGREDIENT LOAD
JP2019073445A (ja) * 2017-10-12 2019-05-16 日本化薬株式会社 アプレピタントを有効成分とする医薬組成物
CN108066745A (zh) * 2017-12-26 2018-05-25 兆科药业（广州）有限公司 一种环孢素眼凝胶的处理工艺
EP3735222A1 (en) 2018-02-20 2020-11-11 FTF Pharma Private Limited Liquid compositions of aprepitant
WO2019191391A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment and prevention of alpha herpes virus infection
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN110478316A (zh) * 2019-02-27 2019-11-22 江西中医药大学 一种阿瑞吡坦纳米结晶混悬剂及其制备方法和应用
JP2022543837A (ja) 2019-08-05 2022-10-14 マリナス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド てんかん重積状態の治療に使用するためのガナキソロン
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP3915546A1 (de) 2020-05-25 2021-12-01 Leon-Nanodrugs GmbH Verwendung von säure als lösungsmittel für präzipitationen
CN116077462A (zh) * 2022-12-01 2023-05-09 北京诺康达医药科技股份有限公司 阿瑞匹坦微丸及其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5096742A (en) 1990-01-09 1992-03-17 Hoechst Celanese Corporation High temperature, high humidity stabilization process for optical information storage media containing polycarbonate substrates
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5591456A (en) † 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5718919A (en) * 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
NZ333062A (en) * 1996-06-26 2000-06-23 Warner Lambert Co Use of [R,S]-[2-(1H-indol-3-yl)-1-methyl-1-(1-phenyl-ethylcarbamoyl)-ethyl]-carbamic acid benzofuran-2yl methyl ester in the treatment of emesis
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
ZA985765B (en) * 1997-07-02 1999-08-04 Merck & Co Inc Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist.
GB9813025D0 (en) 1998-06-16 1998-08-12 Merck Sharp & Dohme Chemical synthesis
WO2000010545A2 (en) † 1998-08-25 2000-03-02 Novartis Ag Use of substance p antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6267989B1 (en) † 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6255545B1 (en) 1999-06-11 2001-07-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)-bromobenzene
US6350915B1 (en) 1999-06-11 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-one
US20070179367A1 (en) * 2000-05-02 2007-08-02 Ruchti Timothy L Method and Apparatus for Noninvasively Estimating a Property of an Animal Body Analyte from Spectral Data
US7801591B1 (en) * 2000-05-30 2010-09-21 Vladimir Shusterman Digital healthcare information management
EP1292583A4 (en) 2000-06-08 2004-02-25 Merck & Co Inc METHOD FOR PRODUCING (2R, 2-ALPHA-R) -4-BENZYL-2- 1- (3,5-BIS (TRIFLUOROMETHYL) PHENYL) ETHOXY] -1,4-OXAZIN-3-ON
US7778680B2 (en) * 2003-08-01 2010-08-17 Dexcom, Inc. System and methods for processing analyte sensor data

Also Published As

Publication number Publication date
DE60227556D1 (de) 2008-08-21
AU2002360824A1 (en) 2003-06-23
IS2991B (is) 2017-12-15
JO3060B1 (ar) 2017-03-15
RS52280B (en) 2012-10-31
CN100352443C (zh) 2007-12-05
EA200400794A1 (ru) 2004-10-28
EP1455756B1 (en) 2008-07-09
US8258132B2 (en) 2012-09-04
HRP20040532A2 (en) 2004-10-31
DK1455756T3 (da) 2008-11-17
NO336943B1 (no) 2015-11-30
PL369887A1 (en) 2005-05-02
TWI249403B (en) 2006-02-21
IL201658A0 (en) 2011-08-01
CA2469315C (en) 2008-12-02
RS50404A (en) 2007-04-10
BRPI0214786B1 (pt) 2018-11-27
NO20042905L (no) 2004-09-10
BR0214786A (pt) 2004-11-09
BRPI0214786B8 (pt) 2021-05-25
MXPA04005563A (es) 2004-12-06
EA007332B1 (ru) 2006-08-25
PT1455756E (pt) 2008-10-16
KR20040063991A (ko) 2004-07-15
AR037713A1 (es) 2004-12-01
CN1617712A (zh) 2005-05-18
HRP20040532B1 (en) 2012-09-30
CO5590887A2 (es) 2005-12-30
DK1455756T4 (en) 2016-01-04
CY1108354T1 (el) 2012-05-23
HUP0402596A2 (hu) 2005-03-29
JP2005516003A (ja) 2005-06-02
TW200301125A (en) 2003-07-01
SI1455756T2 (sl) 2016-01-29
HK1078017A1 (en) 2006-03-03
CA2469315A1 (en) 2003-06-19
HUP0402596A3 (en) 2011-05-30
US20040214746A1 (en) 2004-10-28
PL211243B6 (pl) 2023-01-23
ES2307820T3 (es) 2008-12-01
ES2307820T5 (es) 2016-01-13
DOP2002000542A (es) 2003-07-15
ATE400254T1 (de) 2008-07-15
AU2002360824B2 (en) 2008-05-08
ME00450B (me) 2011-10-10
NZ534009A (en) 2006-03-31
SI1455756T1 (sl) 2008-12-31
EP1455756A1 (en) 2004-09-15
IL162296A (en) 2013-11-28
GEP20063875B (en) 2006-07-10
IS7276A (is) 2004-05-21
EP1455756B2 (en) 2015-09-23
ZA200404012B (en) 2005-10-26
WO2003049718A1 (en) 2003-06-19
ECSP045144A (es) 2004-07-23
IL162296A0 (en) 2005-11-20
MY155911A (en) 2015-12-15
AU2002360824B8 (en) 2008-05-22
PL211243B1 (pl) 2012-04-30
UA76810C2 (uk) 2006-09-15
JP4532114B2 (ja) 2010-08-25
PE20030641A1 (es) 2003-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230736B1 (hu) Tachikinin receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati nanorészecskéjű készítmény
KR100501034B1 (ko) 셀레코시브 조성물
OA12522A (en) Novel tiotropium-containing inhalation powder.
JP2003516394A (ja) セレコキシブの多型結晶形態
JP2009507921A (ja) ピペラジン化合物のグルクロン酸塩
CA2123232C (fr) Compositions pharmaceutiques a base d&#39;ebastine ou de ses analogues
BG65239B1 (bg) Полиморфни кристалинни форми на целекоксиб
CN101679390A (zh) 奥美沙坦酯的粉碎结晶
TW200800306A (en) Sustained-release formulation and uses thereof
TW202410894A (zh) Glp1醫藥組合物
ES2347633B1 (es) Formulacion farmaceutica que comprende un compuesto receptor cb1 en una solucion solida y/o dispersion solida.
JP2011246478A (ja) テルカゲパントカリウムの固形投与製剤
MX2008003125A (en) Glucuronate salt of a piperazine compound

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US; SCHERING CORPORATION, US

HC9A Change of name, address

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US; SCHERING CORPORATION, US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US; SCHERING CORPORATION, US