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TW201907928A - 包含細菌品系之組成物 - Google Patents

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TW201907928A
TW201907928A TW107117436A TW107117436A TW201907928A TW 201907928 A TW201907928 A TW 201907928A TW 107117436 A TW107117436 A TW 107117436A TW 107117436 A TW107117436 A TW 107117436A TW 201907928 A TW201907928 A TW 201907928A
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stroke
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伊蓮娜 M 薩維尼亞克
映姆科 伊莉莎白 慕得
亞力山卓 詹姆斯 史蒂芬森
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英商4D製藥研究有限公司
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Abstract

本發明提供包含細菌品系之組成物，其用於治療及預防腦損傷。

Description

包含細菌品系之組成物
本發明處於包含自哺乳動物消化道單離之細菌品系的組成物及此類組成物在治療疾病中之用途的領域。
認為人類腸在子宮內為無菌的，但在出生後立即暴露於多種多樣的母體及環境微生物。此後，微生物移生及演替之動態期發生，其受諸如分娩方式、環境、飲食、及宿主基因型之因素影響，所有該等因素皆影響腸微生物區之組成，特別是在生命早期。隨後，微生物區穩定，且變得像成人一樣[1]。人類腸微生物區含有在豐度水準上由兩個主要細菌分類(門)即擬桿菌門及厚壁菌門佔主導地位的多於1500種不同的演化型[2-3]。由人類腸之細菌移生引起的成功共生關係已經產生廣泛多種代謝、結構、保護、及其他有益功能。經移生之腸之代謝活動增強確保否則難消化之膳食組分降解，同時伴有副產物之釋放，由此提供用於宿主之重要營養源及另外的健康益處。類似地，腸微生物區之免疫學重要性為公認的，且在免疫系統受損之無菌動物中例證，該免疫系統在引入共生細菌後在功能上復原[4-6]。
已在胃腸病症諸如炎性腸病(IBD)中記錄微生物區組成之顯著變化。例如，在IBD患者中，梭菌屬(Clostridium)群集XIVa細菌及梭菌屬群集XI(普拉梭菌(F.prausnitzii))之水準降低，而大腸桿菌(E.coli)之數目增加，提示腸內共生生物與致病生物(pathobiont)之平衡的偏移[7-11]。
鑒於某些細菌品系可對動物腸具有潛在的積極作用，已提出將各種品系用於治療各種疾病(參見例如[12-15])。已提出將許多品系(包括大多數乳桿 菌(Lactobacillus)及雙叉桿菌(Bifidobacterium)品系)用於治療各種腸病症(參見[16]之綜述)。亦已提出將布勞特氏菌(Blautia)屬之品系用於調節消化生態系之微生物平衡[17]，且已提出將具體物種用於治療與腸有一定距離的全身性疾病[18]。然而，不同細菌品系與不同疾病之間的關係，以及具體細菌品系對腸及在全身水準下及對任何具體類型疾病之確切作用尚未充分表徵。
需要對腸道細菌之潛在作用進行表徵，以便可開發使用腸道細菌之新療法。
本發明人已開發出新的用於治療腦損傷之療法。具體而言，本發明人已經鑒別，來自布勞特氏菌屬之細菌品系可有效治療腦損傷。如實例中所述，經口投與包含產氫營養型布勞特氏菌之組成物可治療腦損傷，在患者之腦損傷之小鼠閉塞模型中幫助恢復且改善神經功能、動作能力及社交辨認。因此，在第一實施例中，本發明提供一種包含布勞特氏菌屬之細菌品系之組成物，其用於治療腦損傷之方法。
在較佳實施例中，本發明提供一種包含布勞特氏菌屬之細菌品系之組成物，其用於治療或預防腦損傷之方法。在較佳實施例中，本發明之組成物係用於治療中風。在尤其較佳實施例中，該中風為大腦缺血。在一些實施例中，該大腦缺血為缺血性中風。在一些實施例中，該中風為出血性中風。
在本發明之較佳實施例中，組成物中之細菌品系屬於產氫營養型布勞特氏菌。亦可使用密切相關之品系，諸如具有與產氫營養型布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列之細菌品系。較佳的是，細菌品系具有與SEQ ID NO：5至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。最 佳的是，組成物中之細菌品系為以登錄號DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系。
在本發明之進一步實施例中，組成物中之細菌品系屬於糞便布勞特氏菌(Blautia stercoris)。亦可使用密切相關之品系，諸如具有與糞便布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列之細菌品系。較佳的是，細菌品系具有與SEQ ID NO：1或3至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性為相較於SEQ ID NO：3之序列一致性。較佳的是，用於本發明之細菌品系具有由SEQ ID NO：3表示之16s rRNA序列。
在本發明之進一步實施例中，組成物中之細菌品系屬於韋克斯勒布勞特氏菌(Blautia wexlerae)。亦可使用密切相關之品系，諸如具有與韋克斯勒布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列之細菌品系。較佳的是，細菌品系具有與SEQ ID NO：2或4至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性為相較於SEQ ID NO：4之序列一致性。較佳的是，用於本發明之細菌品系具有由SEQ ID NO：4表示之16s rRNA序列。
在某些實施例中，本發明之組成物係用於經口投與。經口投與本發明之品系可有效治療腦損傷。再者，口服投與對於患者及從業者較為便利，且允許遞送至及/或部分或完全移生於腸。
在某些實施例中，本發明之組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在某些實施例中，本發明之組成物包含已凍乾之細菌品系。凍乾為用於製備允許細菌遞送之穩定組成物的有效且便利的技術。
在某些實施例中，本發明提供一種包含如上所述之組成物的食物產品。
在某些實施例中，本發明提供一種包含如上所述之組成物的疫苗組成物。
另外，本發明提供一種治療腦損傷之方法，其包含投與包含布勞特氏菌屬之細菌品系之組成物。
圖1：在具有或不具有以產氫營養型布勞特氏菌之治療的小鼠中，使用反向篩檢測試在大腦缺血-再灌注I/R小鼠模型中之神經功能及動作能力之分析。
圖2：在具有或不具有以產氫營養型布勞特氏菌之治療的小鼠中，使用社交辨認測試在大腦缺血-再灌注I/R小鼠模型中之神經功能及社交辨認之分析。
圖3：產氫營養型布勞特氏菌(1010/天達14天)對健康HIM大鼠之盲腸內容物中短鏈脂肪酸產生(RMN 1H)之作用。
圖4：經或未經包含產氫營養型布勞特氏菌(BlautiX)之組成物治療28天之IBS-HMA大鼠之糞便樣本中產氫營養型布勞特氏菌群體之qPCR評估。
圖5：經或未經產氫營養型布勞特氏菌(Blautix)治療28天之IBS-HMA大鼠之糞便樣本中之短鏈脂肪酸(SCFA)濃度。圖5A顯示總SCFA濃度。圖5B顯示乙酸、丙酸、及丁酸濃度。
圖6：來自以包含產氫營養型布勞特氏菌(Blautix)之細菌組成物治療之小鼠之組織樣本之組織學評估。圖6A顯示組織學H&E染色之組織樣本之半定量凝縮分數。投與本發明之組成物(5M)之小鼠展示相較於陰性對照小鼠(2M)顯著減小之凝縮分數(p<0.0001)。圖6B顯示組織學H&E染色之組織樣本之半定 量空泡形成分數。投與本發明之組成物(5M)之小鼠展示相較於陰性對照(2M)顯著減小之空泡形成分數(p=0.098)。圖6C顯示H&E染色載玻片之代表性相片，深色凝縮神經元細胞核及一些受影響之神經元細胞質中之一些膨脹之淺色空泡。
細菌品系
本發明之組成物包含布勞特氏菌屬之細菌品系。實例說明，此屬之細菌實用於治療腦損傷。較佳細菌品系為產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌、及韋克斯勒布勞特氏菌種。用於本發明之其他較佳細菌品系為產生性布勞特氏菌(Blautia producta)、球狀布勞特氏菌(Blautia coccoides)、及漢氏布勞特氏菌(Blautia hansenii)。
用於本發明中之布勞特氏菌品系的實例包括產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌、糞布勞特氏菌(B.faecis)、球狀布勞特氏菌(B.coccoides)、B.glucerasea、漢氏布勞特氏菌(B.hansenii)、魯提布勞特氏菌(B.lutti)、產生性布勞特氏菌(B.producta)、B.schinkii及韋克斯勒布勞特氏菌(B.wexlerae)。布勞特氏菌種為革蘭氏反應陽性、非運動型細菌，其可為球菌狀或橢圓形的，且全部皆為產生乙酸作為葡萄糖發酵之主要終產物的專性厭氧菌[19]。布勞特氏菌可自人類腸中分離，但產生性布勞特氏菌(B.producta)係自敗血症樣本中單離。
產氫營養型布勞特氏菌(先前稱為產氫營養型瘤胃球菌(Ruminococcus hydrogenotrophicus))已自哺乳動物之腸中單離，為嚴格厭氧的，且將H2/CO2代謝為乙酸鹽，這對於人類營養可為重要的。產氫營養型布勞特氏菌之類型品系為S5a33=DSM 10507=JCM 14656。產氫營養型布勞特氏菌品系S5a36之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為X95624.1(在本文中揭示為SEQ ID NO：5)。此示範性產氫營養型布勞特氏菌品系係描述於[19]及[20]中。 S5a33品系及S5a36品系對應於自健康受試者之糞便樣本中單離的品系之兩個次純系。該兩個次純系顯示一致的形態學、生理學、及代謝，且具有一致的16S rRNA序列。因此，在一些實施例中，用於本發明之產氫營養型布勞特氏菌具有SEQ ID NO：5之16S rRNA序列。
以登錄號DSM 10507寄存且亦以登錄號DSM 14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌細菌在實例中測試，且在本文中亦稱為品系BH及Blautix。品系BH係本發明之較佳品系。品系BH於1996年1月作為「Ruminococcus hydrogenotrophicus」以登錄號DSM 10507且亦於2001年5月10日作為「S5a33」以登錄號DSM 14294寄存在Deutsche Sammlung von Mikroorganismen[德國微生物保藏中心](Mascheroder Weg 1b,38124 Braunschweig,Germany)。寄存者為法國INRA Laboratoire de Microbiologie CR de Clermont-Ferrand/Theix 63122 Saint Genès Champanelle。保藏物之所有權已授權轉讓於4D Pharma Plc。4D Pharma Plc已同意委託4D Pharma Research Limited在申請案中提及寄存之生物材料，並且無保留且不可反悔地同意寄存之材料可供公共使用。該登錄號DSM 14294已於2000年5月11日公告於US 7749494 B2，且登錄號DSMZ 10507可自DSMZ保藏中心購得。此二寄存皆為公眾可易於獲得者。
糞便布勞特氏菌品系GAM6-1T之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為HM626177(在本文中揭示為SEQ ID NO：1)。示範性糞便布勞特氏菌品系係描述於[21]中。韋克斯勒布勞特氏菌之類型品系為WAL 14507=ATCC BAA-1564=DSM 19850[19]。韋克斯勒布勞特氏菌品系WAL 14507 T之16S rRNA基因序列之GenBank登錄號為EF036467(在本文中揭示為SEQ ID NO：2)。此示範性韋克斯勒布勞特氏菌品系係描述於[19]中。
較佳糞便布勞特氏菌品系為以登錄號NCIMB 42381寄存之品系，其在本文中亦稱為品系830。SEQ ID NO：3中提供830品系之16S rRNA序列。品系830於2015年3月12日作為「Blautia stercoris 830」由GT Biologics Ltd.(Life Sciences Innovation Building,Aberdeen,AB25 2ZS,Scotland)寄存於國際寄存機構 NCIMB,Ltd.(Ferguson Building,Aberdeen,AB21 9YA,Scotland)，且經分配登錄號NCIMB 42381。GT Biologics Ltd.隨後更名為4D Pharma Research Limited
較佳韋克斯勒布勞特氏菌品系為以登錄號NCIMB 42486寄存之品系，其在本文中亦稱為品系MRX008。SEQ ID NO：4中提供MRX008品系之16S rRNA序列。品系MRX008於2015年11月16日作為「Blaqutia/Ruminococcus MRx0008」由4D Pharma Research Ltd.(Life Sciences Innovation Building,Aberdeen,AB25 2ZS,Scotland)寄存於國際寄存機構NCIMB,Ltd.(Ferguson Building,Aberdeen,AB21 9YA,Scotland)，且經分配登錄號NCIMB 42486。
亦預期與實例中測試之品系密切相關之細菌品系有效治療腦損傷。在某些實施例中，用於本發明中之細菌品系具有與產氫營養型布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明中之細菌品系具有與SEQ ID NO：5至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。
在某些實施例中，用於本發明中之細菌品系具有與糞便布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明中之細菌品系具有與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：3至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性為相較於SEQ ID NO：3之序列一致性。較佳的是，用於本發明之細菌品系具有由SEQ ID NO：3表示之16s rRNA序列。在某些實施例中，用於本發明中之細菌品系具有與韋克斯勒布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。較佳的是，用於本發明中之細菌品系具有與SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：4至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的 16s rRNA序列。較佳的是，序列一致性為相較於SEQ ID NO：4之序列一致性。較佳的是，用於本發明之細菌品系具有由SEQ ID NO：4表示之16s rRNA序列。
亦預期作為以登錄號DSM 10507/14294寄存之細菌的生物型或以登錄號NCIMB 42381及NCIMB 42486寄存之細菌的生物型之細菌品系有效治療腦損傷。生物型為具有相同或非常相似的生理及生化特徵之緊密相關之品系。
作為以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌的生物型且適用於本發明中之品系可藉由對以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌的其他核苷酸序列進行定序來鑒別。例如，實質上可對全基因組進行定序，且用於本發明中之生物型品系可在其全基因組之至少80%內(例如，在至少85%、90%、95%、或99%內，或在其全基因組內)具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%序列一致性。例如，在一些實施例中，生物型品系在其基因組之至少98%內具有至少98%序列一致性，或在其基因組之99%內具有至少99%序列一致性。用於鑒別生物型品系之其他合適序列可包括hsp60或重複序列，諸如BOX、ERIC、(GTG)5或REP或[22]。生物型品系可具有與以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌之相應序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%序列一致性的序列。在一些實施例中，生物型品系具有與呈DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系之相應序列具有至少97%、98%、99%、99.5%、或99.9%序列一致性的序列，且包含與SEQ ID NO：5至少99%一致的(例如，至少99.5%或至少99.9%一致的)16S rRNA序列。在一些實施例中，生物型品系具有與呈DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系之相應序列具有至少97%、98%、99%、99.5%或99.9%序列一致性的序列，且具有SEQ ID NO：5之16S rRNA序列。
或者，作為以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌之生物型且適用於本發明中之品系可藉由使用以下來鑒別：登錄號DSM 10507/14294寄存物、登錄號NCIMB 42381寄存物或登錄號NCIMB 42486寄存物、以及限制片段分析及/或PCR分析，例如藉由使用螢光擴增片段長度多型性(FAFLP)及重複DNA元件(rep)-PCR指紋分析或蛋白質譜或部分16S或23s rDNA定序。在較佳實施例中，此類技術可用於鑒別其他產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌或韋克斯勒布勞特氏菌品系。
在某些實施例中，當藉由擴增之核糖體DNA限制分析(ARDRA)來分析時，例如當使用Sau3AI限制酶時(對於示範性方法及指導，參見例如[23])，作為以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌之生物型且適用於本發明中之品系為提供與以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌相同的模式之品系。或者，將生物型品系鑒別為與以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌具有相同碳水化合物發酵模式之品系。
實用於本發明之組合物及方法中之其他布勞特氏菌品系，諸如以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381或NCIMB 42486寄存之細菌之生物型可使用任何適當方法或策略(包括實例中所述之檢定)來鑒別。例如，用於本發明中之品系可藉由培養細菌且向小鼠投與以便在聚結檢定中測試來鑒別。具體而言，細菌品系與以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381、或NCIMB 42486寄存之細菌具有類似生長模式、代謝類型、及/或表面抗原之細菌品系可實用於本發明中。實用之品系將具有與DSM 10507/14294、NCIMB 42381、或NCIMB 42486品系相當的微生物區調節活性。具體而言，生物型品系將對腦損傷產生與實例中所示效果相當之效果，此可藉由使用實例中所述之培養及投與方案來鑒別。
本發明之一尤其較佳品系為以登錄號DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系。此為實例中測試之示範性BH品系且經顯示有效治療疾病。因此，本發明提供以登錄號DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系或其衍生物之細胞(諸如經單離之細胞)，以用於療法中，尤其是用於本文所述之疾病中。
以登錄號DSM 10507/14294、NCIMB 42381、或NCIMB 42486寄存之品系之衍生物可為子代品系(後代)或自原始品系培養(次選殖)之品系。本發明之品系之衍生物可例如在遺傳層面上進行修飾，而不消除生物活性。詳言之，本發明之衍生品系具有治療活性。衍生品系將與原始DSM 10507/14294、NCIMB 42381、或NCIMB 42486品系具有相當的微生物區調節活性。具體而言，衍生品系將對腦損傷產生與實例中所示效果相當之效果，此可藉由使用實例中所述之培養及投與方案來鑒別。DSM 10507/14294品系之衍生物通常將為DSM 10507/14294品系之生物型。NCIMB 42381品系之衍生物通常將為NCIMB 42381品系之生物型。NCIMB 42486品系之衍生物通常將為NCIMB 42486品系之生物型。
對以登錄號DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系之細胞的提及涵蓋與以登錄號DSM 10507/14294寄存之品系具有相同安全性及治療功效特徵的任何細胞，且此類細胞由本發明所涵蓋。對以登錄號NCIMB 42381寄存之糞便布勞特氏菌品系之細胞的提及涵蓋與以登錄號NCIMB 42381寄存之品系具有相同安全性及治療功效特徵的任何細胞，且此類細胞由本發明所涵蓋。對以登錄號NCIMB 42486寄存之韋克斯勒布勞特氏菌品系之細胞的提及涵蓋與以登錄號NCIMB 42486寄存之品系具有相同安全性及治療功效特徵的任何細胞，且此類細胞由本發明所涵蓋。
在較佳實施例中，本發明組合物中之細菌品系為有生活力的，且能夠部分或完全移生於腸。
治療用途
本發明之組成物係用於治療腦損傷。實例說明，本發明之組成物在腦損傷之小鼠閉塞模型中幫助恢復且改善神經功能、動作能力及社交辨認，所以其可實用於治療腦損傷。
在一些實施例中，腦損傷為創傷性腦損傷。在一些實施例中，腦損傷為後天性腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由創傷引起之腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由腫瘤引起之腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由中風引起之腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由腦出血引起之腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由腦炎引起之腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由大腦低氧症引起之腦損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由大腦缺氧引起之腦損傷。
在較佳實施例中，本發明之組成物係用於治療中風。實例中所示之效果係尤其與中風之治療相關。當至腦之至少一部分之血流中斷時，發生中風。在無足夠的血液供應以向腦組織提供氧及營養素並自腦組織移除廢物之情況下，腦細胞快速開始死亡。中風之症狀取決於受血流不足影響的腦之區域。症狀包括麻痹、肌肉麻木或虛弱、平衡損失、眩暈、突然嚴重的頭痛、語言障礙、記憶損失、推理能力損失、突然精神錯亂、視覺障礙、昏迷、或甚至死亡。中風亦稱為腦中風(brain attack)或腦血管意外(CVA)。若在短時期內恢復足夠的血流，則中風症狀可為短暫的。然而，若不足的血流繼續達很長時間，則症狀可為永久的。
在尤其較佳實施例中，本發明之組成物包含產氫營養型布勞特氏菌種之品系且用於治療中風。
在一些實施例中，中風為大腦缺血。當無足夠至腦組織之血流以滿足代謝需要時，發生大腦缺血。在一些實施例中，大腦缺血為局部性大腦缺血，亦即局限於腦部之特定區域。在一些實施例中，大腦缺血為全域性大腦缺血，亦即涵蓋大面積的腦組織。當大腦血管部分或完全阻斷，減少至腦部特定區域之血流時，發生局部性大腦缺血。在一些實施例中，該大腦缺血為局部性缺血性中風。在一些實施例中，缺血性中風為血栓性的，亦即由血栓或血凝塊引起，其在大腦血管中發展且限制或阻斷血流。在一些實施例中，缺血性中風為血栓性中風。在一些實施例中，缺血性中風為栓塞性的，亦即由栓塞或未附接團塊引起，該為附接團塊行進通過血流且在遠離血流之原始點的部位限制或阻斷血流。在一些實施例中，缺血性中風為栓塞性中風。當至腦之血流整體經阻斷或減少時，通常發生全域性大腦缺血。在一些實施例中，全域性大腦缺血係由灌流不足(hypoperfusion)引起，亦即歸因於休克。在一些實施例中，全域性大腦缺血係由於心跳停止。
在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患大腦缺血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患局部性大腦缺血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患缺血性中風。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患血栓性中風。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患栓塞性中風。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患全域性大腦缺血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患灌流不足。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患心跳停止。實例說明，本發明之組成物可尤其實用於在此類腦部損傷之後幫助恢復。在尤 其較佳實施例中，本發明之組成物包含產氫營養型布勞特氏菌種之品系且用於治療已罹患大腦缺血之患者。
在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療大腦缺血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療局部性大腦缺血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療缺血性中風。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療血栓性中風。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療栓塞性中風。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療全域性大腦缺血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療灌流不足。
在一些實施例中，該中風為出血性中風。出血性中風係由至腦部中或附近之出血，導致腦部之腫脹、壓力及對細胞與組織之損害所引起。出血性中風通常係由於弱化血管破裂並出血至周圍腦中。在一些實施例中，出血性中風係大腦內出血，亦即由在腦組織自身內之出血引起。在一些實施例中，大腦內出血係由實質內出血引起。在一些實施例中，大腦內出血係由室內出血引起。在一些實施例中，出血性中風係蜘蛛膜下出血，亦即發生在腦組織外部但仍在顱骨內的出血。在一些實施例中，出血性中風係由於大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，出血性中風係由於腦部動脈瘤。在一些實施例中，出血性中風係由於大腦動靜脈畸形(AVM)。
在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患出血性中風。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患大腦內出血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患實質內出血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患室內出血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患蜘蛛膜下出血。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已 罹患腦部動脈瘤。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患大腦AVM。
在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療出血性中風。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療大腦內出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療實質內出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療室內出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療蜘蛛膜下出血。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療大腦類澱粉血管病變。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療腦部動脈瘤。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療大腦AVM。
在中斷期之後恢復足夠的血流至腦部，儘管有效緩解中風相關症狀，但是可能矛盾地導致對腦部組織之進一步損害。在中斷期期間，受影響之組織罹患缺乏氧及營養素，且血流之突然恢復可透過氧化壓力之誘導導致發炎及氧化損害。這被稱為再灌注損傷，且不僅在中風之後，而且在缺血或缺氧期之後血液供應返回至組織時的心臟病發作或其他組織損害之後經充分證明。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患由中風引起之再灌注損傷。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療由中風引起之再灌注損傷。
短暫性缺血性發作(TIA)常稱為小中風，為更嚴重中風之公認的警示徵象。因此罹患一或多次TIA之受試者處於較大中風風險。在一些實施例中，診斷具有腦部損傷之受試者已罹患TIA。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療TIA。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療已罹患TIA之受試者之腦部損傷。
高血壓、高血膽固醇、中風家族病史、心臟病、糖尿病、腦部動脈瘤、動靜脈畸形、鐮形血球貧血症、血管炎、出血病症、使用非類固醇消炎藥(NSAID)、吸煙、大量飲酒、使用非法藥物、肥胖、缺乏體能活動、及不健康飲 食全部被視為中風之風險因素。具體而言，已確定地顯示降低血壓預防缺血性及出血性中風[24,25]。在一些實施例中，本發明之組成物係用於治療具有至少一個中風風險因素之受試者之腦部損傷。在一些實施例中，受試者具有兩個中風風險因素。在一些實施例中，受試者具有三個中風風險因素。在一些實施例中，受試者具有四個中風風險因素。在一些實施例中，受試者具有多於四個中風風險因素。在一些實施例中，受試者患有高血壓。在一些實施例中，受試者患有高血膽固醇。在一些實施例中，受試者患有中風家族病史。在一些實施例中，受試者患有心臟病。在一些實施例中，受試者患有糖尿病。在一些實施例中，受試者患有腦部動脈瘤。在一些實施例中，受試者患有動靜脈畸形。在一些實施例中，受試者患有血管炎。在一些實施例中，受試者患有鐮形血球貧血症。在一些實施例中，受試者患有出血病症。在一些實施例中，受試者具有使用非類固醇消炎藥(NSAID)之歷史。在一些實施例中，受試者吸煙。在一些實施例中，受試者大量飲酒。在一些實施例中，受試者使用非法藥物。在一些實施例中，受試者肥胖。在一些實施例中，受試者超重。在一些實施例中，受試者缺乏體能活動。在一些實施例中，受試者具有不健康飲食。
實例說明，本發明之組成物可實用於在發生損傷事件之前投與時治療腦部損傷及幫助恢復。因此，本發明之組成物可尤其實用於在向處於腦部損傷諸如中風風險之受試者投與時治療腦部損傷。在較佳實施例中，本發明之組成物包含產氫營養型布勞特氏菌種之品系且用於治療鑒別為處於患有中風之風險的患者。
在某些實施例中，本發明之組成物係用於減少由潛在腦部損傷較佳中風引起之損害。該等組成物可減少在發生潛在腦部損傷之前投與時，具體而言當向鑒別為處於腦部損傷風險之患者投與時引起之損害。
實例顯示，以本發明之組成物之治療減少中風之後的運動損害。在一些實施例中，本發明之組成物藉由減少運動損害來治療腦部損傷。實例顯示，以本發明之組成物之治療改善中風之後的動作功能。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善動作功能來治療腦部損傷。實例顯示，以本發明之組成物之治療改善中風之後的肌肉強度。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善肌肉強度來治療腦部損傷。實例顯示，以本發明之組成物之治療改善中風之後的記憶。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善記憶來治療腦部損傷。實例顯示，以本發明之組成物之治療改善中風之後的社交辨認。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善社交辨認來治療腦部損傷。實例說明，以本發明之組成物之治療改善中風之後的神經功能。在一些實施例中，本發明之組成物藉由改善神經功能來治療腦部損傷。
如實例中所說明，本發明之細菌組成物可有效治療腦部損傷。在某些實施例中，組成物可以細菌培養物之形式。在一些實施例中，組成物可較佳為凍乾物。
腦部損傷之治療可指例如症狀嚴重性之緩解。腦部損傷之治療可指減少中風之後的神經傷害。用於治療中風之本發明之組成物可先於中風發病提供於受試者，例如鑒別為處於中風風險之患者。用於治療中風之本發明之組成物可在發生中風之後，例如在恢復期間提供。用於治療中風之本發明之組成物可在恢復之急性期期間(亦即至多中風之後一周)提供。用於治療中風之本發明之組成物可在恢復之亞急性期期間(亦即中風之後一週至三個月)提供。用於治療中風之本發明之組成物可在恢復之慢性期期間(自中風之後三個月)提供。
在某些實施例中，本發明之組成物係與二級活性劑組合使用。在某些實施例中，本發明之組成物係與組織纖溶酶原致活劑(tPA)一起使用。其他二級藥劑包括其他抗血小板劑(諸如保栓通(clopidogrel))、抗凝血劑(諸如肝素、華 法林(warfarin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群(dabigatran)、依度沙班(edoxaban)、或利伐沙班(rivaroxaban))、降血壓劑(諸如利尿劑、ACE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、β-阻斷劑、或α-阻斷劑)、或斯他汀。本發明之組成物可改進患者對二級活性劑之反應。
儘管有許多與中風之發病機制相關之機制，但是許多研究已顯示氧化壓力、發炎、及細胞凋亡為其致病進展之關鍵因素[26,27]。應理解，就在中風之後的活性含氧物(ROS)之快速增加壓倒現有的抗氧化劑防禦，引起組織損害。此類ROS亦刺激增加血腦障壁滲透性及白血球運輸的炎性細胞介素及基質金屬蛋白酶之釋放。超氧化物歧化酶(SOD)為在預防氧化損傷中起作用的內源性抗氧化劑。因此，腦部中抗氧化劑活性(諸如SOD者)之增強有益於緩解神經損害。此外，炎性反應亦在中風期間及之後加重腦部損害。氧化壓力及發炎神經細胞凋亡，其可導致中風之後的神經細胞死亡。
丁酸鹽為短鏈脂肪酸(SCFA)，其經由結腸中細菌發酵其他不可消化纖維而合成。丁酸鹽已表明具有神經保護性，減小中風之後的血腦障壁滲透性，減少氧化壓力，具有抗炎性效應，抑制神經細胞凋亡，且促進中風之後的一般細胞存活、組織修復、及恢復[28,29,30,31,32]。
在某些實施例中，本發明之組成物改善組織之凝縮及/或空泡形成分數。在某些實施例中，本發明之組成物改善已經歷缺血之組織之凝縮及/或空泡形成分數。實例說明，本發明之組成物減少組織損害，如藉由凝縮及/或空泡形成所量測。在某些實施例中，本發明之組成物減小缺血對組織之作用。在某些實施例中，本發明之組成物減少由缺血引起之對組織之損害之量。在某些實施例中，受缺血損害之組織為大腦組織。在某些實施例中，本發明之組成物減少壞死或壞死細胞數。在某些實施例中，本發明之組成物減少細胞凋亡或細胞凋亡細胞數。在某些實施例中，本發明之組成物減少壞死細胞及細胞凋亡細胞數。 在某些實施例中，本發明之組成物預防因壞死及/或細胞凋亡之細胞死亡。在某些實施例中，本發明之組成物預防因由缺血引起之壞死及/或細胞凋亡之細胞死亡。在某些實施例中，本發明之組成物改善受缺血損害之組織之恢復。在某些實施例中，本發明之組成物改善壞死細胞及/或細胞凋亡細胞之清除速度。在某些實施例中，本發明之組成物改善壞死細胞及/或細胞凋亡細胞之清除功效。在某些實施例中，本發明之組成物改善組織內細胞之置換及/或再生。在某些實施例中，本發明之組成物改善組織內受缺血損害之細胞之置換及/或再生。在某些實施例中，本發明之組成物改善組織之總體組織學(例如在生檢時)。
投與方式
較佳的是，本發明之組成物欲向胃腸道投與以使得能夠用本發明之細菌品系遞送至及/或部分或完全移生於腸。通常，本發明之組成物係經口投與，但其亦可以直腸、鼻內或經頰或舌下途徑投與。
在某些實施例中，本發明之組成合物可作為泡沫劑、作為噴霧劑、或凝膠劑來投與。
在某些實施例中，本發明之組成物可作為栓劑(諸如直腸栓劑，例如呈可可油(可可脂)、合成硬脂肪(例如，suppocire、witepsol)、甘油-明膠、聚乙二醇或皂甘油組合物之形式)來投與。
在某些實施例中，本發明之組成物經由管(諸如鼻胃管、口胃管、胃管、空腸管(J管))、經皮內窺鏡胃造口術(PEG)或口(諸如提供胃、空腸之進入的胸壁口及其他合適進入口)來向胃腸道投與。
本發明之組成物可投與一次，或其可作為治療方案之一部分來依次投與。在某些實施例中，將每日投與本發明之組成物。實例說明，投與在治療腦部損傷中提供成功移生及臨床益處。
在某些實施例中，定期(諸如每日、每兩日或每週)投與本發明之組成物，達一段延長的時間，諸如至少一週、兩週、一個月、兩個月、六個月或一年。該等實例證實BH投與可能不會造成腸之長久移生，因此一段延長時間的定期投與可提供較大的治療性益處。
在一些實施例中，本發明之組成物係投與達7天、14天、16天、21天、或28天、或不多於7天、14天、16天、21天、或28天。例如，在一些實施例中，本發明之組成物係投與達16天。在一些實施例中，本發明之組成物係投與達1、2、3、4、5、或6個月，超過6個月，或超過1年。
在本發明之某些實施例中，根據本發明之治療伴隨著對患者腸道微生物區之評估。若未達成本發明之品系之遞送及/或用本發明之品系進行的部分或完全移生以致於未觀察到功效，則重複治療，或者若遞送及/或部分或完全移生成功且觀察到功效，則可停止治療。
在某些實施例中，可向懷孕動物(例如不如動物，諸如人類)投與本發明之組成物以治療在其子宮內的兒童中發展及/或在該兒童出生後發展之腦部損傷。
本發明之組成物可向已診斷具有腦部損傷或與腦部損傷相關之疾病或病況之患者或已鑒別為處於腦部損傷風險之患者。
本發明之組成物可向已鑒別為具有異常腸道微生物區之患者投與。例如，該患者可具有減少的或不存在布勞特氏菌之移生，且特別是產氫營養型布勞特氏菌、糞便布勞特氏菌、或韋克斯勒布勞特氏菌之移生。
本發明之組成物可作為食物產品諸如營養補充劑投與。
通常，本發明之組成物係用於治療人類，但其可用於治療包括單胃哺乳動物(諸如家禽、豬、貓、狗、馬或兔)之動物。本發明之組成物可實用於增強動物之生長及表現。若向動物投與，則可使用口服管飼法。
在一些實施例中，欲投與組成物之受試者為成年人類。在一些實施例中，欲投與組成物之受試者為人類嬰兒。
組成物
通常，本發明之組成物包含細菌。在本發明之較佳實施例中，組成物以冷凍乾燥形式調配。例如，本發明之組成物可包含有包含本發明之細菌品系的顆粒或明膠膠囊，例如硬明膠膠囊。
較佳的是，本發明之組成物包含凍乾細菌。細菌之凍乾為一種良好確立的程序，且相關指導可在例如參考文獻[33-35]中獲得。凍乾組成物可為尤其有效的。在較佳實施例中，本發明之組成物包含凍乾細菌且用於治療腦部損傷。
或者，本發明之組成物可包含活的、活性細菌培養物。在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系未經滅活，例如未經熱滅活。在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系未經殺滅，例如未經熱殺滅。在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系未經減毒，例如未經熱減毒。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系未經殺滅、滅活及/或減毒。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系為活的。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系為有生活力的。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系能夠部分或完全移生於腸。例如，在一些實施例中，本發明之組成物中之細菌品系為有生活力的，且能夠部分或完全移生於腸。
在一些實施例中，組成物包含活的細菌品系與已經殺滅之細菌品系的混合物。
在較佳實施例中，本發明之組成物經封裝以使細菌品系能夠遞送至腸。封裝保護組成物免受降解直至經由例如用化學或物理刺激(諸如壓力、酶活性或物理崩解(其可由pH值變化觸發))破裂來在目標位置處遞送。可使用任何適 當封裝方法。示範性封裝技術包括包埋在多孔基質內、附著或吸附在固體載劑表面上、藉由絮凝或用交聯劑進行自聚集、及機械容納在多微孔膜或微膠囊後面。關於可實用於製備本發明之組成物之封裝的指導可在例如參考文獻[36-37]中獲得。
組成物可經口投與且可為錠劑、膠囊、或散劑之形式。封裝產品為較佳的，因為布勞特氏菌為厭氧菌。可包括其他成分(例如，諸如維生素C)作為氧清除劑及益生元受質以改善活體內遞送及/或部分或完全移生及存活。或者，本發明之益生菌組成物可作為食物或營養產品(諸如基於乳或乳清之發酵乳產品)或作為醫藥產品經口投與。
組成物可經調配為益生菌。
本發明之組成物包括治療有效量的本發明之細菌品系。治療有效量的細菌品系足以對患者施加有益作用。治療有效量的細菌品系可足以造成遞送至及/或部分或完全移生於患者之腸。
例如，對於成人，合適的細菌日劑量可為約1×103至約1×1011個菌落形成單位(CFU)；例如約1×107至約1×1010CFU；在另一實例中為約1×106至約1×1010CFU；在另一實例中為約1×107至約1×1011CFU；在另一實例中為約1×108至約1×1010CFU；在另一實例中為約1×108至約1×1011CFU。
在某些實施例中，細菌之劑量為每日至少109個細胞，諸如每日至少1010個、至少1011個或至少1012個細胞。
在某些實施例中，相對於組成物之重量，組成物含有約1×106至約1×1011CFU/g之量的細菌品系；例如約1×108至約1×1010CFU/g。劑量可為例如1g、3g、5g、及10g。
通常，益生菌(諸如本發明之組成物)視情況與至少一種合適的益生元化合物組合。益生元化合物通常為不可消化之碳水化合物，諸如寡糖或多糖或 糖醇，其不會在上消化道中降解或吸收。已知益生元包括商業產品，諸如菊糖及反式半乳寡糖。
在某些實施例中，相對於總重量組成物，本發明之益生菌組成物包括約1重量%至約30重量%(例如，5重量%至20重量%)之量的益生元化合物。碳水化合物可選自由以下所組成之群：果寡糖(或FOS)、短鏈果寡糖、菊糖、異麥芽寡糖、果膠、木寡糖(或XOS)、幾丁聚糖-寡糖(或COS)、β-葡聚糖、阿拉伯膠、改質及耐受性澱粉、聚葡萄糖、D-塔格糖、阿拉伯膠纖維、角豆樹、燕麥、及柑橘纖維。在一個態樣中，益生元為短鏈果寡糖(為簡單起見，在下文中示為FOS-c.c)；該等FOS-c.c.為不可消化之碳水化合物，一般藉由甜菜糖之轉化獲得，且包括三個葡萄糖分子所鍵結之蔗糖分子。
本發明之組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。此等合適賦形劑之實例可見於參考文獻[38]。用於治療用途的可接受之載劑或稀釋劑為醫藥技術領域中熟知的，且描述於例如參考文獻[39]中。合適載劑之實例包括乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、及其類似物。合適稀釋劑之實例包括乙醇、甘油、及水。醫藥載劑、賦形劑、或稀釋劑之選擇可關於預期投與途徑及標準醫藥實踐來選擇。醫藥組成物可包含任何合適的一種(或多種)黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、增溶劑作為載劑、賦形劑或稀釋劑，或包含除了任何合適的一種(或多種)黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、增溶劑以外的載劑、賦形劑或稀釋劑。合適黏合劑之實例包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、及聚乙二醇。合適潤滑劑之實例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、及類似者。可在醫藥組成物中提供防腐劑、穩定劑、染料、及甚至調味劑。防腐劑之實例包括苯甲酸鈉、山梨酸、半胱胺酸、及對羥基苯甲酸酯，例如，在 一些實施例中，防腐劑係選自苯甲酸鈉、山梨酸、及對羥基苯甲酸酯。亦可使用抗氧化劑及懸浮劑。合適載劑之進一步實例為蔗糖。防腐劑之進一步實例為半胱胺酸。
本發明之組成物可經調配為食物產品。例如，除了本發明之治療作用外，食物產品亦可諸如在營養補充劑中提供營養益處。類似地，可調配食物產品以增強本發明組成物之味道，或藉由更加類似於普通食物而非醫藥組成物來使組成物更具消費吸引力。在某些實施例中，本發明之組成物經調配成乳基產品。術語「乳基產品」意指具有不同脂肪含量的基於任何液體或半固體乳或乳清之產品。乳基產品可為例如牛乳、山羊乳、綿羊乳、脫脂乳、全乳、不經任何處理而由乳粉及乳清重組之乳、或加工產品諸如酸奶、凝結乳(curdled milk)、凝乳、酸乳、酸全乳、黃油乳、及其他酸乳產品。另一重要群包括乳飲料，諸如乳清飲料、發酵乳、濃縮乳、嬰兒奶或幼兒乳；調味乳、冰淇淋；含乳食物，諸如糖果。
在一些實施例中，本發明之組成物包含布勞特氏菌屬之一或多個細菌品系，且不含有來自任何其他屬之細菌，或其僅包含微小量的或生物不相關量的來自另一個屬之細菌。
在某些實施例中，本發明之組成物含有單個細菌品系或種，且不含有任何其他細菌品系或種。此類組成物可僅包含微小量的或生物不相關量的其他細菌品系或種。此類組成物可為實質上不含其他種類有機體之培養物。在一些實施例中，此類組成物可為實質上不含其他種類有機體之凍乾物。
在某些實施例中，本發明之組成物包含布勞特氏菌屬之一或多個細菌品系(諸如產氫營養型布勞特氏菌)，且不含任何其他細菌屬，或僅包含微小量的或生物不相關量的另一個屬之細菌。在某些實施例中，本發明之組成物包含布勞特氏菌之單個種(例如產氫營養型布勞特氏菌)，且不含任何其他細菌種，或 僅包含微小量的或生物不相關量的另一個種之細菌。在某些實施例中，本發明之組成物包含布勞特氏菌(例如產氫營養型布勞特氏菌)之單個品系，且不含任何其他細菌品系或種，或僅包含微小量的或生物不相關量的另一個品系或種之細菌。
在一些實施例中，本發明之組成物包含多於一個細菌品系或種。例如，在一些實施例中，本發明之組成物包含來自同一種內之多於一個品系(例如，多於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、或45個品系)，且視情況不含來自任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含來自同一種內之小於50個品系(例如，小於45、40、35、30、25、20、15、12、10、9、8、7、6、5、4、或3個品系)，且視情況不含來自任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含來自同一種內之1-40、1-30、1-20、1-19、1-18、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-50、2-40、2-30、2-20、2-15、2-10、2-5、6-30、6-15、16-25、或31-50個品系，且視情況不含來自任何其他種之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含來自同一屬內之多於一個種(例如，多於1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、23、25、30、35、或40個種)，且視情況不含來自任何其他屬之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含來自同一屬內之少於50個種(例如，少於50、45、40、35、30、25、20、15、12、10、8、7、6、5、4、或3個種)，且視情況不含來自任何其他屬之細菌。在一些實施例中，本發明之組成物包含來自同一屬內之1-50、1-40、1-30、1-20、1-15、1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-50、2-40、2-30、2-20、2-15、2-10、2-5、6-30、6-15、16-25、或31-50個種，且視情況不含來自任何其他屬之細菌。本發明包含前述者之任何組合。
在一些實施例中，組成物包含微生物共同體。例如，在一些實施例中，組合物包含布勞特氏菌細菌品系作為微生物共同體之一部分。例如，在一些實施例中，布勞特氏菌細菌品系與一或多個(例如，至少2、3、4、5、10、15、或20個)來自可與其共生生活於活體內的其他屬之其他細菌品系組合存在於腸中。例如，在一些實施例中，組成物包含與來自不同屬之細菌品系組合的產氫營養型布勞特氏菌之細菌品系。在一些實施例中，微生物共同體包含自單個有機體(例如人類)之糞便樣本獲得之兩個或更多個細菌品系。在一些實施例中，微生物共同體未在自然界中一起發現。例如，在一些實施例中，微生物共同體包含自至少兩個不同有機體之糞便樣本獲得之細菌品系。在一些實施例中，兩個不同有機體來自同一物種，例如兩個不同的人。在一些實施例中，兩個不同的有機體為人類嬰兒及成年人類。在一些實施例中，兩個不同的有機體為人類及非人類哺乳動物。
在一些實施例中，本發明之組成物另外包含與以登錄號DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系具有相同安全性及治療功效特徵但不為以登錄號DSM 10507/14294寄存之產氫營養型布勞特氏菌品系或不為產氫營養型布勞特氏菌或不為布勞特氏菌之細菌品系。
在本發明之組成物包含多於一個細菌品系、種、或屬之一些實施例中，各個細菌品系、種、或屬可用於分開的、同時的、或依序的投與。例如，組成物可包含多於一個細菌品系、種、或屬之全部，或細菌品系、種、或屬可分開儲存且可分開、同時、或依序投與。在一些實施例中，多於一個細菌品系、種、或屬分開儲存，但在使用前混合在一起。
在一些實施例中，用於本發明之細菌品系獲自人類成人糞便。在本發明之組成物包含多於一個細菌品系之一些實施例中，所有細菌品系皆獲自人 類成人糞便，或若存在其他細菌品系，則該等其他細菌品系僅以微小量存在。細菌可在自人類成人糞便中獲得之後培養，且在本發明之組成物中使用。
在一些實施例中，一或多個布勞特氏菌細菌品系為本發明組成物中唯一的一種(或多種)治療活性劑。在一些實施例中，組成物中之一個(或多個)細菌品系為本發明組成物中唯一的一種(或多種)治療活性劑。
根據本發明使用之組成物可需要或不需要行銷核可。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為凍乾的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為噴霧乾燥的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為凍乾或噴霧乾燥的，且其中其為活的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為凍乾或噴霧乾燥的，且其中其為有生活力的。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為凍乾或噴霧乾燥的，且其中其能夠部分或完全移生於腸。在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為凍乾或噴霧乾燥的，且其中其為有生活力的且能夠部分或完全移生於腸。
在一些情況下，經凍乾或噴霧乾燥的細菌品系在投與前經復原。在一些情況下，復原係藉由使用本文所述之稀釋劑來進行。
本發明之組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載劑。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含：本發明之細菌品系；及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、或稀釋劑；其中該細菌品系之量足以當向有需要之受試者投與時治療病症；且其中該病症係腦部損傷。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中相對於組合物之重量，細菌品系之量為每克約1×103至約1×1011個菌落形成單位。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成合物，其中組成物以1g、3g、5g、或10g之劑量投與。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中組成物藉由選自由以下所組成之群的方法來投與：經口、直腸、皮下、鼻、經頰及舌下。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下所組成之群的載劑：乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、及山梨醇。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下所組成之群的稀釋劑：乙醇、甘油、及水。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下所組成之群的賦形劑：澱粉、明膠、葡萄糖、無水乳糖、自由流動乳糖、β-乳糖、玉米甜味劑、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、及氯化鈉。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其進一步包含防腐劑、抗氧化劑、及穩定劑中之至少一者。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其包含選自由以下所組成之群的防腐劑：苯甲酸鈉、山梨酸、及對羥基苯甲酸酯。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中該細菌品系為凍乾的。
在某些實施例中，本發明提供以上醫藥組成物，其中當組合物在約4℃或約25℃下儲存在密封容器中且容器置於具有50%相對濕度之氣氛中時，如以菌落形成單位所量測，至少80%細菌品系在至少約1個月、3個月、6個月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年之時期後剩餘。
在一些實施例中，本發明之組成物在包含如本文所述之組成物的密封容器中提供。在一些實施例中，密封容器為小袋或瓶子。在一些實施例中，本發明之組成物在包含如本文所述之組成物的注射器中提供。
在一些實施方式中，本發明之組成物可作為醫藥調配物提供。例如，組成物可作為錠劑或膠囊提供。在一些實施例中，膠囊為明膠膠囊(「凝膠帽」)。
在一些實施例中，本發明之組成物係經口投與。經口投與可涉及吞咽以使化合物進入胃腸道及/或經頰、經舌或舌下投與以使化合物直接從口腔進入血流。
適用於經口投與之醫藥調配物包括固體栓、固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒之軟膠囊或硬膠囊、液體(例如水溶液)、乳劑或散劑；口含錠(包括液體填充的)；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；膜劑；卵形體；噴霧劑；及頰/黏膜黏附貼劑。
在一些實施例中，醫藥調配物為腸溶調配物，亦即適用於藉由經口投與來將本發明組成物遞送至腸的胃耐受性調配物(例如，耐受胃pH)。當組成物之細菌或其他組分為酸敏感性的(在胃條件下易於降解)時，腸溶調配物可尤其有用。
在一些實施例中，腸溶調配物包含腸溶塗層。在一些實施例中，調配物為腸溶塗佈之劑型。例如，調配物可為腸溶塗佈之錠劑或腸溶塗佈之膠囊或類似物。腸溶塗層可為習知腸溶塗層，例如用於錠劑、膠囊或類似物以進行經口傳遞之習知塗層。調配物可包含膜塗層，例如腸溶聚合物(例如酸不溶性聚合物)之薄膜層。
在一些實施例中，腸溶調配物為固有腸溶的，例如胃耐受性的，而無需腸溶塗層。因此，在一些實施例中，調配物為不包含腸溶塗層之腸溶調配物。在一些實施例中，調配物為由熱膠凝材料製成之膠囊。在一些實施例中， 熱膠凝材料為纖維質材料，諸如甲基纖維素、羥甲基纖維素、或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中，膠囊包含不含任何成膜聚合物之殼。在一些實施例中，膠囊包含殼，且該殼包含羥丙基甲基纖維素且不包含任何成膜聚合物(例如，參見[40])。在一些實施例中，調配物為固有腸溶膠囊(例如，來自Capsugel之Vcaps®)。
在一些實施例中，調配物為軟膠囊。軟膠囊為可由於添加軟化劑(諸如例如膠囊殼中存在之甘油、山梨醇、麥芽糖醇、及聚乙二醇)而具有一定彈性及柔軟度之膠囊。軟膠囊可例如在明膠或澱粉之基礎上生產。基於明膠之軟膠囊可由不同供應商購得。視投與方法(諸如，例如經口或直腸)而定，軟膠囊可具有各種形狀，可為例如圓形、橢圓形、長方形、或魚雷形。軟膠囊可藉由習知方法，諸如例如藉由Scherer方法、Accogel方法或微滴或吹製方法來生產。
培養方法
用於本發明之細菌品系可使用如在例如參考文獻[41-43]中所詳述之標準微生物學技術來培養。
用於培養之固體或液體培養基可為例如YCFA瓊脂或YCFA培養基。YCFA培養基可包括(每100ml，近似值)：酪腖(1.0g)、酵母提取物(0.25g)、NaHCO3(0.4g)、半胱胺酸(0.1g)、K2HPO4(0.045g)、KH2PO4(0.045g)、NaCl(0.09g)、(NH4)2SO4(0.09g)、MgSO4．7H2O(0.009g)、CaCl2(0.009g)、刃天青(0.1mg)、氯高鐵血紅素(1mg)、生物素(1μg)、鈷胺素(1μg)、對胺基苯甲酸(3μg)、葉酸(5μg)、及吡哆胺(15μg)。
總則
除非另外指示，否則本發明之實踐將採用此技術之技能範圍內之化學、生物化學、分子生物學、免疫學、及藥理學之習知方法。此類技術在文獻中得到充分說明。參見例如，參考文獻[44-51]等。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由組成」，例如「包含」X之組成物可僅由X組成，或可包括另外者，例如X+Y。
關於數值x之術語「約」為可選的，且意指例如x±10%。
詞「實質上」不排除「完全」，例如「實質上不含」Y之組合物可完全不含Y。必要時，詞「實質上」可從本發明之定義中省略。
對兩個核苷酸序列之間的序列一致性百分比之提及意指當比對時，核苷酸百分比在比較兩個序列方面為相同的。此比對及同源性或序列一致性百分比可使用此項技術中已知的軟體程式，例如參考文獻[52]之7.7.18節所述之彼等軟體程式來判定。較佳比對係藉由Smith-Waterman同源性搜索算法，使用空隙開放罰分為12且空隙延伸罰分為2、BLOSUM矩陣為62的仿射空隙搜索來判定。Smith-Waterman同源性搜索算法揭示於參考文獻[53]中。
除非特別說明，否則包含許多步驟之過程或方法可包含方法開始或結束時的另外步驟，或可包括另外的介入步驟。而且，若適當，則可將步驟組合、省略或以替代性順序執行。
本發明之各種實施例係描述於本文中。應當理解，各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供進一步的實施例。特別地，本文中強調為合適、一般或較佳的實施例可彼此組合(除了當該等實施例互相排斥時)。
進行本發明之方式 實例1-穩定性測試
將本文所述之含有至少一種本文所述之細菌品系之組成物於密封容器中在25℃或4℃下儲存，且將容器放置於具有30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%、或95%相對濕度之氣氛中。1個月、2個月、3個月、6個月、1年、1.5年、2年、2.5年、或3年之後，應剩餘至少50%、60%、70%、80%、或90%細菌品系，如以藉由標準方案所確定之菌落形成單位所量測。
實例2-對小鼠之大腦缺血之保護作用
概述
測試了五組(1M、2M、3M、4M、及5M)15-20只小鼠。僅正常表現的動物被納入研究。第一給藥日為第14天。1M及2M組從第一給藥日起每天接受PBS對照溶液直至終止。4M組從第一給藥日起每天接受冷凍乾燥粉末對照直至終止。5M組從第一給藥日起每天接受冷凍乾燥細菌直至終止。所有治療均係在工作日之下午給予。該等組之治療次序在各研究日隨機改變。在第1天，將所有小鼠麻醉。在頸部之腹部側形成中線切口以暴露右側及左側總頸動脈。然後藉由使用血管鉗夾達15分鐘之兩側總頸動脈閉塞(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)在2M、3M、4M、及5M組中誘導大腦缺血-再灌注I/R模型。在各閉塞結束時，移除鉗夾。1M組(假操作之對照組)經歷相同手術科程序，但無頸動脈閉塞。3M在手術之後立即接受注射MK-801作為陽性對照。為了保持治療盡可能相似，1M、2M、4M、及5M組亦在手術之後立即注射無菌鹽水。在第15天終止各組之一半，且在第29天終止另一半。
品系
產氫營養型布勞特氏菌細菌以登錄號DSM 10507且亦以登錄號DSM 14294寄存。
投與排程
研究設計
第-14至14天：每天給藥PBS對照(1M及2M組)、冷凍乾燥粉末對照(4M組)、或冷凍乾燥細菌(5M組)。
第1天：藉由手術在2M、3M、4M、及5M組中誘導大腦缺血-再灌注I/R模型；對1M組(假操作對照)進行操作，但不進行頸動脈閉塞。就在手術之後，3M組接受MK-801，且1M、2M、3M、及5M組接受無菌鹽水。
第15天：終止各組中的一半小鼠。
第15至28天：對於各組中之其餘小鼠，每天給藥PBS對照(1M及2M組)、冷凍乾燥粉末對照(4M組)、或冷凍乾燥細菌(5M組)。
第29天：終止其餘小鼠。
其他研究變項
一天兩次檢查所有小鼠之死亡率及發病率。
一週兩次取得所有小鼠之體重量測值。
自治療之前至多第-14天，在各小鼠之鋰-肝素管中以隨機次序在2-3小時期間內收集血液樣本(各100μL)。在第15天，自所有小鼠取得150μL血液樣本，將一半量放入Li-肝素管中，並將另一半放入EDTA管中。出血之後，終止一半小鼠。在第29天，將相同出血程序應用於第二半小鼠。
亦收集三個時間點的糞便塊：第-14天、第15天、及第29天。各操作均在無菌環境(完全無菌=動物之間經清潔)中進行，其中每一小鼠自籠子去除並單獨放置於新的無菌箱中以供個別塊收穫。收集盡可能多的塊以達到每只小鼠最少80mg且較佳100mg材料。
反向篩檢測試
在第-2/-1天(基線)、第14天、及第28天進行反向篩檢測試。在示範性反向篩檢測試([54],[55])中，將未訓練小鼠個別地放置於絲網網篩之頂部上，該絲網網篩水平地安裝於襯墊表面上方之金屬棒上。然後將該棒旋轉180°，使得小鼠在網篩之底部。記錄小鼠自網篩底部落至襯墊表面上所花時間。
反向篩檢測試可量測以秒取得之時間，或其可使用神經性缺乏分數：在1-10sec之間落下=1；在11-25sec之間落下=2；在26-60sec之間落下=3；在61-90sec之間落下=4；在90sec之後落下=5。
社交辨認測試
在第-2/-1天(基線)、第14天、及第28天進行社交辨認測試。在示範性社會辨認測試(56)中，將各測試小鼠個別地放置於大小與其飼養籠(home cage)相似的籠子中並使其適應該籠子大約30分鐘。然後將第二隻目標小鼠放置於具有測試小鼠的籠子中。在超過2分鐘之時期記錄社交調查之總持續時間，社交調查定義為目標小鼠之嗅聞及密切跟隨(尾巴根部相隔<2cm)。將第一次測試中調查目標小鼠所花的時間表示為T1。然後一小時以後使用同一目標小鼠重複測試。將第二次測試中調查目標小鼠所花的時間表示為T2。具有小於其T1之T2的測試小鼠說明社交辨認(亦即重複測試中熟悉目標小鼠之辨認導致較少調查及低於T1之T2)。
結果
反向篩檢測試之結果顯示於圖1中。圖1之y軸表示以秒計之基線值減以秒計之後一值(第14或28天取決於x軸)。因此y軸表示相對於基線的落下之前的時間變化。因為y軸係自基線值減去後一值，所以正y軸值表示落下之前的時間減少(亦即測試中較不佳的表現)且負y軸值表示落下之前的時間增加(亦即測試中改善的表現)。治療組(5M)顯示相對於2M媒劑對照組之清楚改善， 說明本發明之組成物在誘導腦部損傷之後幫助恢復且改善神經功能及動作能力。
社交辨認測試之結果顯示於圖2中。圖2之y軸表示T1-T2。因此，T2值(其說明較大社交辨認)越低，y軸值越大。在第14天及第28天，治療組(5M)顯示最高社交辨認，說明本發明之組成物在誘導腦部損傷之後幫助恢復且改善神經功能及社交辨認。
實例3-細菌凍乾物對SCFA產生健康大鼠之作用
研究了在健康HIM大鼠中長期投與產氫營養型布勞特氏菌品系DSM 10507/14294之凍乾物對SCFA產生之作用，且結果報導於圖3中。關於實驗之進一步細節提供於上文圖之描述中。圖3顯示投與BH誘導乙酸鹽以及丁酸鹽產生之顯著增加。
實例4-人類微生物區相關大鼠(HMA大鼠)模型中研究之產氫營養型布勞特氏菌之功效
概述
將16只無菌大鼠之組(對照組中包含8只大鼠且治療組中包含8只大鼠)接種來自人類IBS受試者(IBS-HMA大鼠)之糞便微生物區。使用來自3名不同IBS患者之糞便樣本進行三次連續實驗。將另兩組大鼠(n=10)接種健康受試者之糞便樣本(n=2名受試者；2組健康HMA大鼠)作為內臟敏感性對照。因此，有24只IBS微生物區相關大鼠(對照)、24只以Blautix治療之IBS微生物區大鼠、及20只健康微生物區相關大鼠。然後將一半IBS-HMA大鼠投與根據本發明之包含產氫營養型布勞特氏菌之細菌品系之組成物達28天，同時另一半動物接受對照溶液。
品系
產氫營養型布勞特氏菌(BH)品系DSM 10507T/14294。
組成物及投與
將BH凍乾物懸浮於無菌礦物溶液中至濃度為1010個細菌每毫升。藉由經口管飼，將每只IBS-HMA大鼠每天投與2ml此懸浮液達28天時期。
對照溶液係無菌礦物溶液，藉由經口管飼，向對照組IBS-HMA大鼠每天投與此溶液(每只大鼠2ml)。
大鼠
將無菌雄性費雪大鼠(10週齡)接種來自IBS受試者(IBS-HMA大鼠)之人類糞便微生物區。將16只大鼠接種相同的人類糞便接種物。以來自三名不同IBS受試者之糞便樣本執行三次連續實驗。將另兩組十隻大鼠接種來自2名健康受試者之糞便樣本(正常敏感性對照組)。
研究設計
第-14天-以人類糞便微生物區接種無菌大鼠。
第0至28天-藉由經口管飼每天給藥BH凍乾物(檢定組)或對照溶液(對照組)
第14天與第22天之間-手術以將電極植入至腹部中(以供膨脹檢定)
第22-28天-使大鼠適應以避免與膨脹測試相關之壓力。
第28天-進行膨脹檢定並將動物安樂死以收集盲腸樣本以供硫化物及短鏈脂肪酸(SCFA)分析。
第0、14、及28天-收集糞便樣本以供微生物分析：qPCR以用於評估BH群體及其他共生微生物組及使用選擇性培養基及嚴格厭氧方法枚舉功能性微生物組。
結果
圖4呈現來自接受對照溶液或BH凍乾物之IBS-HMA大鼠之糞便樣本中產氫營養型布勞特氏菌群體之qPCR分析。在接受BH凍乾物之大鼠中在投與期結束時(D 28)觀察到BH群體之顯著增加，其確認BH成功遞送於結腸中。
圖5報導在IBS-HMA大鼠之盲腸樣本中投與BH對主要發酵代謝物(短鏈脂肪酸)之影響。BH之投與導致乙酸鹽濃度顯著增加以及丁酸鹽濃度顯著增加(圖5B)。
實例5-小鼠之大腦缺血-再灌注I/R模型中產氫營養型布勞特氏菌對大腦組織之作用之組織學評估
概述
使一些小鼠經歷如以上實例2中所概述之大腦缺血-再灌注I/R模型。在實驗終止時，在第15天或第29天，使小鼠大腦組織經歷組織病理學檢查。缺血模型造成至大腦組織之血液供應之限制，其造成細胞代謝且因此保持組織有活力所需的氧及葡萄糖不足。因此，此模型模擬中風之病理學。
為了確定本發明之組成物是否減少缺血-再灌注模型對大腦組織之作用，在缺血-再灌注模型終止時研究組織之組織學。研究組織之凝縮分數(其評估細胞壞死及死亡程度)及空泡形成(其評估與細胞凋亡相似之退化程度)。據此，這些為已進入細胞凋亡或壞死程序之細胞數(亦即即將死亡之細胞數)之關鍵標誌。這種情況在中風及實驗性中風之後，由於細胞損害，在缺乏血液/氧之後發生。這些參數升高越多，中風誘導之損害越多。這些參數下降越多，本發明之組成物在預防中風期間的損害或幫助中風恢復方面越好。
品系
產氫營養型布勞特氏菌細菌以登錄號DSM 10507且亦以登錄號DSM 14294寄存。
研究設計及方案
如實例2中進行缺血-再灌注模型。以下顯示各研究組中用於組織學檢查之動物數。
用於組織學分所之組織之製備
在終止時，藉由CO2窒息殺死動物。可能時，在第15天殺死一半動物，且在第29天殺死另一半動物。在僅以鹽水灌注之後，收穫各小鼠之迴腸、盲腸、及結腸，轉移至分開的有記號的無菌管並在-80℃下儲存。亦在鹽水灌注之後收穫腦。將各腦之右半球以2.5%多聚甲醛固定並在2-8℃下儲存。將各腦之左半球在-80℃下儲存。
將每組所有動物之右半球切片裝載至載玻片上，接著進行組織學檢查。使用標準化方案將組織修整，埋置於石蠟中，以大約5微米厚度切片，且以蘇木素及伊紅(H&E)(以及以TUNEL藥劑)染色。在光學顯微鏡下檢查載玻片。以放大率X10、X20、及X40使用顯微鏡(Olympus BX60)取得圖片。所使用之照相機為Olympus DP-73。
組織學評估方案
計數核凝縮(karyopy-knosis)及細胞凋亡細胞數，且計算平均值。在小鼠海馬體之右半球中手動進行神經元計數。如下評估凝縮及空泡形成之X20放大率之視場。
凝縮及空泡形成，半定量分數：
1. 0級=無受影響細胞
2. 1級=至多10個受影響細胞
3. 2級=>10且<20個受影響細胞
4. 3級=>20且<30個受影響細胞
5. 4級=>30且<40個受影響細胞
6. 5級=>40且<50個受影響細胞
7. 6級=>50個受影響細胞
確定給定樣本組中各小鼠之X20放大率之各視場之分數。然後將各樣本組之分數取平均以得到結果圖(圖6A及6B)中所展示之平均值。
結果
凝縮
圖6A展示組織學H&E染色之後的半定量凝縮分數。如所預期，經歷缺血-再灌注測試之PBS陰性對照(2M)小鼠顯示相較於假陰性對照(1M，亦即未經歷缺血-再灌注測試且顯示低於1級之分數的小鼠)之壞死及/或死亡細胞數之顯著增加。此外，投與陽性對照MK-801(3M)之小鼠顯示減小之凝縮分數，表示減小之壞死細胞數。驚人的是，投與本發明之組成物(5M)之小鼠顯示甚至進一步減小之凝縮分數，其亦相較於PBS陰性對照組(2M)為顯著減小的且相對於投與冷凍乾燥粉末(4M)之小鼠為減小的。據此，投與本發明之組成物之小鼠展示由缺血引起之減少的組織壞死之顯著趨勢。
空泡形成
圖6B說明組織學H&E染色之後的半定量空泡形成分數。同樣，如所預期，經歷缺血-再灌注測試之PBS陰性對照(2M)小鼠顯示相較於假陰性對照(1M，其顯示僅高於0級之分數)之壞死及/或死亡細胞數之顯著增加。與凝縮分數之觀察相反，投與陽性對照(3M)並不減小空泡形成分數，指示MK-801無法減少細胞凋亡引發之細胞死亡之量。然而，投與本發明之組成物(5M)之小鼠說 明空泡形成分數之顯著減小，其低於所有其他組。據此，本發明之組成物減少由缺血引起之細胞凋亡細胞死亡之量。
代表性組織學
圖6C提供各測試動物之H&E染色載玻片之代表性相片。這些影像用於準備以上所討論之板定量分數。5M組(投與本發明之組成物)展示相較於4M組(冷凍乾燥之粉末對照)之較大的細胞密度及數目以及減少的空泡形成，且更與MK-801陽性對照更相似。實際上，投與本發明之細菌組成物之小鼠顯示相較於缺血小鼠模型陰性對照(2M)之改善較大的組織組織學。
結論
本發明之產氫營養型布勞特氏菌品系相較於兩個陰性對照顯著改善經歷缺血-再灌注測試之小鼠之大腦組織組織學。與此相一致，細菌組成物減少壞死及死亡細胞數，以及減少經歷細胞凋亡(空泡形成)之細胞數。儘管冷凍乾燥粉末亦得到凝縮及空泡形成分數之略微減小，但是經觀察此實驗組中之減小之程度不同於投與本發明之細菌組成物之組。凍乾對照中組織學改善之可能的原因為冷凍乾燥粉末含有可對經歷減少水準之氧及代謝物(由於缺血-再灌注測試)之細胞之恢復起作用的糖。儘管如此，本發明之細菌品系顯示相較於冷凍乾燥粉末陰性對照之清楚改善的凝縮及空泡形成分數之組織學。據此，此細菌品系說明防止大腦組織中細胞死亡(藉由壞死或細胞凋亡)及/或在缺血誘導之損害之後幫助大腦組織恢復的能力。
序列
SEQ ID NO：1(糞便布勞特氏菌品系GAM6-1 16S核糖體RNA基因，部分序列-HM626177)
SEQ ID NO：2(韋克斯勒布勞特氏菌品系WAL 14507 16S核糖體RNA基因，部分序列-EF036467)
SEQ ID NO：3(糞便布勞特氏菌品系830之共同16S rRNA序列)
SEQ ID NO：4(韋克斯勒布勞特氏菌品系MRX008之共同16S rRNA序列)
SEQ ID NO：5(產氫營養型布勞特氏菌品系S5a36 16S核糖體RNA基因，部分序列-X95624.1)
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【生物材料寄存】
國外寄存
GB英國；National Collections of Industria,Food and Marine Bacteria(NCIMB)；2015/03/12；NCIMB 42381
GB英國；National Collections of Industria,Food and Marine Bacteria(NCIMB)；2015/11/16；NCIMB 42486
國內寄存
食品工業發展研究所；105年9月20日；BCRC 910744
食品工業發展研究所；105年9月20日；BCRC 910745
<110> 英商4D製藥研究有限公司
<120> 包含細菌品系之組成物
<140> 107117436
<141> 2018-05-22
<160> 5
<170> SeqWin2010,1.0版
<210> 1
<211> 1372
<212> DNA
<213> 糞便布勞特氏菌
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<212> DNA
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<221>
<222>
<223>
<400> 4
<210> 5
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<212> DNA
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<220>
<221> n
<222> 1416
<223> a、t、c、或g
<400> 5

Claims (31)

  1. 一種組成物，其包含布勞特氏菌屬之細菌品系，該組成物用於治療腦損傷之方法。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該腦損傷為中風。
  3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該中風為大腦缺血。
  4. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該中風為局部性大腦缺血。
  5. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該中風為缺血性中風。
  6. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該中風為出血性中風。
  7. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該組成物係用於治療診斷為處於中風風險值受試者之腦損傷。
  8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該受試者具有至少一個中風風險因素。
  9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該至少一個風險因素為高血壓。
  10. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該至少一個風險因素為糖尿病。
  11. 如申請專利範圍第7項至第10項中任一項之組成物，其中該受試者已遭受至少一次短暫性缺血性發作。
  12. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該細菌品系屬於產氫營養型布勞特氏菌。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之組成物，其中該細菌品系屬於糞便布勞特氏菌。
  14. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之組成物，其中該細菌品系屬於韋克斯勒布勞特氏菌。
  15. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之組成物，其中該細菌品系具有與產氫營養型布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。
  16. 如申請專利範圍第15項之組成物，其中該細菌品系具有與SEQ ID NO：5至少97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列或其具有SEQ ID NO：5之16s rRNA序列。
  17. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之組成物，其中該細菌品系具有與糞便布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。
  18. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之組成物，其中該細菌品系具有與韋克斯勒布勞特氏菌之細菌品系之16s rRNA序列至少95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、或99.9%一致的16s rRNA序列。
  19. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含產氫營養型布勞特氏菌種之細菌品系，該組成物用於治療腦損傷之方法。
  20. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含糞便布勞特氏菌種之細菌品系，該組成物用於治療腦損傷之方法。
  21. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含韋克斯勒布勞特氏菌種之細菌品系，該組成物用於治療腦損傷之方法。
  22. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該組成物用經口服投與。
  23. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該組成物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  24. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該細菌品系為凍乾的。
  25. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該細菌品系為有生活力的。
  26. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其中該組成物包含布勞特氏菌屬之單個品系。
  27. 如任何前述申請專利範圍之組成物，其包含布勞特氏菌細菌品系作為微生物共同體之一部分。
  28. 一種包含如任何前述申請專利範圍之組成物的食物產品，其係用於任何前述申請專利範圍之用途。
  29. 一種包含如任何前述申請專利範圍之組成物的疫苗組成物，其係用於任何前述申請專利範圍之用途。
  30. 一種治療腦損傷之方法，其包含向有需要之患者投與包含布勞特氏菌屬之細菌品系之組成物。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該布勞特氏菌為產氫營養型布勞特氏菌。
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