TW201811808A

TW201811808A - 抗病毒核苷酸類似物的製備方法

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Publication number: TW201811808A
Application number: TW106145797A
Authority: TW
Inventors: 考畢丹尼斯; 馬汀安卓; 羅伯特班哲明; 史考特羅伯特; 懷特尼可
Original assignee: 美商基利科學股份有限公司
Priority date: 2011-10-07
Filing date: 2012-10-03
Publication date: 2018-04-01
Also published as: US20160311840A1; KR20190086576A; BR112014011340A2; CA2850466A1; EP3333173B1; CL2014000827A1; CA3042169A1; CN103842366B; HK1200834A1; CA3042169C; US20130090473A1; US9029534B2; UY34361A; PL3333173T3; CN107266498A; EP2764002A2; ES2746859T3; WO2013052094A3; PT3333173T; TWI689513B

Abstract

本發明關於一種分離出9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)之方法：

一種製備具有高非鏡像異構性純度的中間化合物13和15之方法：

及一種製備中間化合物12之方法：

Description

抗病毒核苷酸類似物的製備方法

本發明是有關抗病毒核苷酸類似物的製備方法。

相關技藝之說明美國專利號7,390,791和7,803,788(將各者的完整內容以引用方式併入本文)說明可用於治療的膦酸酯核苷酸類似物之特定前藥。一種此前藥為9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)：。此化合物亦由化學摘要名稱已知為L‑丙胺酸，N‑[(S)-[[(1R)‑2-(6-胺基-9H-嘌呤-9‑基)-1‑甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦基]-1‑甲基乙酯。美國專利號7,390,791和7,803,788亦揭示此化合物的單反丁烯二酸鹽形式及其製備方法(參見例如實例4)。化合物12、化合物13(其中X為鹵基)和化合物15：為可用於製備化合物16之合成中間物。化合物15經描述為磷中心上的非鏡像異構物之混合物。組成化合物15之混合物的兩種非鏡像異構物在此顯示為化合物15a和15b。異構物15a在結構上與化合物16相同。目前對用於製備化合物12、13、15和16之改良方法有需求。特別對用於製備具有高非鏡像異構性純度的化合物13、15和16之改良方法有需求。此等改良方法可比目前可行之方法提供更高的產量、更容易執行或使用更低成本或更低毒性的試劑。

本發明說明一種使用結晶誘發之動態析離（crystallization-induced dynamic resolution）而分離出9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)之改良方法；用於製備具有高非鏡像異構性純度的化合物13和15之改良方法；及用於製備化合物12之之改良方法。據此，在一個具體例中，其係提供一種包含使含有下列者之溶液接受供選擇性結晶出9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的條件之方法：a)適合的溶劑；b)適合的鹼；c)非鏡像異構性混合物9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤，及隨意的d)一或多個9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤晶種。在另一具體例中，其係提供一種製備非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13之方法，其係藉由將化合物12之甲苯溶液：以亞硫醯氯處理，以提供化合物13，其中X=Cl。在另一具體例中，其係提供一種製備9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)之方法，該化合物15為非鏡像異構性純度至少約90%的化合物16，該方法包含將非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13(其中X為鹵基)：，在提供化合物15之條件下以胺11處理：，該化合物15為非鏡像異構性純度至少約90%的化合物16(亦即異構物15a)。在另一具體例中，其係提供一種製備化合物12之方法：，該方法包含將PMPA：，在適合的鹼存在下以亞磷酸三苯酯處理，以提供化合物12。亦提供本文所揭示之新穎方法及中間物。

相關申請案之交叉參考本發明案主張在2011年10月7日申請之美國臨時專利申請案號61/544,950之優先權利益，將其完整內容以引用方式併入本文。本發明的詳細說明在本文所列示用於基團、取代基及範圍之特定值僅以例證為目的；該等不排除在用於基團及取代基之限定範圍內的其他限定值或其他值。藉由結晶誘發之動態析離來製備化合物16 在一個具體例中，其係提供一種結晶誘發之動態析離9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)之方法：，以提供9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)。該方法包含在亦提供選擇性結晶出9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的條件下使含有下列者之溶液接受供磷中心差向異構化的條件：a)適合的溶劑；b)適合的鹼；c)9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤；及隨意的d)一或多個9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤晶種。結晶可在任何適合的溶劑中進行。例如，其可在非質子性有機溶劑中或其混合物中進行。例如，非質子性有機溶劑可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基第三丁基醚、甲苯、或乙腈、或其混合物。在一個具體例中，溶劑包含乙腈。析離(resolution)可在任何適合的鹼存在下進行。例如，析離可在選自下列者之鹼存在下進行：1,5‑二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8‑二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、7-甲基-1,5,7‑三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、四甲基胍、Verkade鹼(例如，2,8,9‑三異丙基-2,5,8,9‑四氮雜-1‑磷雙環[3.3.3]十一烷和2,8,9‑三異丁基-2,5,8,9‑四氮雜-1‑磷雙環[3.3.3]十一烷)、金屬碳酸鹽(例如，M_x CO₃ )、金屬苯氧化物(M⁺ ^‑ OPh)、及與氟離子來源(例如，R₄ N⁺ ^‑ F、TASF(二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶)或TBAT(三苯基二氟矽酸四丁基銨)組合之PhOTMS、及其混合物，其中各M為適合的金屬，諸如鹼金屬或鹼土金屬，及各R為例如(C₁ ‑C₆ )烷基。在一個特定的具體例中，鹼為DBU。析離可在任何適合的溫度下進行，例如從約0℃至約50℃之範圍內的溫度。在一個特定的具體例中，析離係在約20℃之溫度下進行。在一個特定的具體例中，析離係在酚存在下進行。化合物16在起始非鏡像異構性混合物中的百分比可在從約0%至約99%之範圍內之任何值。在本發明的一個具體例中，化合物16在起始非鏡像異構性混合物中的百分比可在從約0%至約20%之範圍內。在一個具體例中，化合物16在起始非鏡像異構性混合物中的百分比可在從約20%至約99%之範圍內。在一個具體例中，化合物16在起始非鏡像異構性混合物中的百分比可在從約50%至約99%之範圍內。在一個具體例中，最終化合物16具有至少約90%，約95%，約97%，或約99%非鏡像異構性純度。在一個具體例中，最終化合物16含有少於1%之任何非鏡像異構性雜質。在一個具體例中，最終化合物16不含有任何可檢測出之非鏡像異構性雜質。具有高非鏡像異構性純度的化合物13之製備非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13(其中X為鹵基)可藉由將化合物12以適合的鹵化劑處理而製得。例如，化合物13可藉由將化合物12以鹵化劑處理而製得，諸如亞硫醯氯(SOCl₂ )、草醯氯(C₂ O₂ Cl₂ )、三氯化磷(PCl₃ )、氯三苯基磷烷鹽、亞硫醯溴(SOBr₂ )、草醯溴(C₂ O₂ Br₂ )、三溴化磷(PBr₃ )或溴三苯基磷烷鹽。反應可在適合的有機溶劑中在適合的溫度下(例如，在從約-20℃至約100℃之範圍內的溫度)進行。適合的溶劑包括四氫呋喃、2‑甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2‑二氯乙烷、1,4‑二　烷、環丁碸、及三氯乙烯、及其混合物。在一個具體例中，將化合物12在從約22℃至約110℃之溫度下在甲苯中以亞硫醯氯處理，以提供非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13a：。在一個具體例中，最終化合物13a具有至少約90%，約95%，約97%，或約99%非鏡像異構性純度。在一個具體例中，最終化合物13a含有少於1%之任何非鏡像異構性雜質。在一個具體例中，最終化合物13a不含有任何可檢測出之非鏡像異構性雜質。具有高非鏡像異構性純度的化合物15之製備化合物15可藉由將非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13(其中X為鹵基)在提供化合物15的條件下以胺11處理而製得，該化合物15為非鏡像異構性純度至少約90%的特定異構物15a，在本文亦以化合物16代表。例如，化合物15可藉由將化合物13在適合的溫度下(例如，在從約-78℃至約25℃之範圍內的溫度)在適合的有機溶劑中以胺11處理而製得。適合的溶劑包括有機溶劑，諸如四氫呋喃、2‑甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、三氯乙烯、1,4‑二　烷、乙腈、甲苯、氯苯、環丁碸、及乙酸異丙酯、及其混合物。反應可便利地在適合的鹼存在下進行，諸如三乙胺((C₂ H₅ )₃ N)、N,N‑二異丙基乙胺([(CH₃ )₂ CH]₂ NC₂ H₅ )或1,8‑雙(二甲基胺基)-萘(質子海綿，C₁₄ H₁₈ N₂ )。在反應之後，可將所得材料以含有適合的清洗試劑之水溶液清洗，該清洗試劑諸如磷酸二氫鈉(NaH₂ PO₄ )、碳酸氫鉀(KHCO₃ )、檸檬酸(C₆ H₈ O₇ )或碳酸氫鈉(NaHCO₃ )。可將所得有機溶液經適合的乾燥劑乾燥，例如硫酸鈉、硫酸鎂或氯化鈣，以提供化合物15，其為非鏡像異構性純度至少約90%的化合物16。在一個具體例中，將非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13(其中X為氯)在三乙胺的存在下在-25℃至25℃之溫度下在二氯甲烷中以胺11處理。接著將所得反應混合物以含有磷酸二氫鈉(NaH₂ PO₄ )和碳酸氫鉀(KHCO₃ )之水溶液清洗且經硫酸鈉乾燥，以提供化合物15，其為非鏡像異構性純度至少約90%的化合物16。在一個具體例中，起始化合物13及所得化合物15具有至少約95%或97%非鏡像異構性純度。在一個具體例中，最終化合物15含有至少約90%，約95%，約97%，或約99%非鏡像異構性純度的化合物16。在一個具體例中，最終化合物15含有少於1%之任何非鏡像異構性雜質。化合物12之製備化合物12可如例如美國專利號7,390,791中所述而製得或可如本文所述而製得。在一個具體例中，其係提供一種製備化合物12之方法，其包含將PMPA在適合的鹼存在下以亞磷酸三苯酯處理，以提供化合物12。反應可便利地在適合的溶劑中進行，諸如乙腈、N‑甲基吡咯啶酮(NMP)、二氯乙烷、吡啶、乙酸烷酯(例如，乙酸乙酯)、或二烷基醚(例如，二乙醚)、或其混合物。反應亦可便利地在適合的鹼存在下進行，諸如三烷基胺(例如，三乙胺)、2‑甲基咪唑、二甲基胺基吡啶(DMAP)、1,5‑二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8‑二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、或吡啶、或其混合物。反應亦可便利地在適合的溫度下進行，諸如從約20℃至約120℃之溫度(例如，從約20℃至約82℃)。在一個特定的具體例中，將PMPA在約80℃下在三乙胺和二甲胺基吡啶的存在下在乙腈中以亞磷酸三苯酯處理，以提供化合物12。以下為非限制性例證實例。實例1：非鏡像異構性混合物9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)之製備a.化合物11之製備。將L‑丙胺酸異丙酯鹽酸鹽(化合物10)(1公斤，5.97莫耳，1.0當量)及碳酸氫鉀(1.45公斤，14.5莫耳，2.43當量)在DCM(4公斤)中攪動10至14小時，以最大攪動維持罐溫度介於19℃與25℃之間。接著將混合物過濾且以DCM(2公斤)沖洗。將濾液經4埃分子篩床乾燥，直到溶液的水含量≤0.05%為止。接著將含有化合物11的所得貯存溶液冷卻至-20℃之罐溫度且保存以供進一步使用。 b.化合物13a之製備。將化合物12(1公斤，2.75莫耳，1.00當量)以10等份經2小時添加在60℃下在乙腈(5.5公斤)中的亞硫醯氯(0.72公斤，6.02莫耳，2.19當量)之溶液中。接著將罐溫度調整至70℃且攪拌1至3小時，直到認為反應完成為止。接著將罐溫度調整至40℃且施以真空。將混合物蒸餾至乾燥，維持40℃之最大夾套溫度。接著將乾燥之殘餘物溶解在二氯甲烷(30公斤)中且將罐溫度調整至19℃至25℃。保持含有化合物13a之所得漿液以供進一步使用。 c.化合物15之製備。將含有化合物13a(1.0當量)之漿液經最少2小時添加至-25℃下的L‑丙胺酸異丙酯11(4.82當量)之貯存溶液中，維持罐溫度≤‑10℃。接著將混合物保持在≤‑10℃之溫度下至少30分鐘，接著使用水濕性pH紙檢查pH。若pH＜4，則以三乙胺調整至pH 4-7。接著將罐溫度調整至室溫(19℃至25℃)。在單獨的容器中製備在水(16公斤)中的磷酸二氫鈉(2.2公斤，18莫耳，6.90當量)之溶液。將一半的磷酸二氫鈉溶液裝入膦醯胺酸鹽反應器中且劇烈攪拌。將層沉降且分溶。將有機層再以剩餘一半的磷酸二氫鈉溶液清洗。在單獨的容器中製備在水(5.5公斤)中的碳酸氫鉀(1.1公斤，11莫耳，4.22當量)之溶液。將一半的碳酸氫鉀溶液裝入有機相中且劇烈攪拌。將層沉降且分溶。將有機層再以剩餘一半的碳酸氫鉀溶液清洗，接著以最後的水(3.3公斤)洗液清洗。接著保留且蒸餾有機相至約6公升體積。分析所得溶液的水含量。若水含量＞1.0%，則可重複裝入DCM且蒸餾至約6公升。當溶液的水含量少於或約1.0%時，則在排出在DCM中的貯存溶液之前，將罐溫度調整至19℃至25℃，以提供非鏡像異構性混合物9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 1.20-1.33 (m, 12H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.86-4.22 (m, 5H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.83-5.10 (m, 1H), 6.02 (br s, 3H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H)；³¹ P NMR (162 MHz, CDCl₃ )：δ. 21.5, 22.9。實例2：非鏡像異構性混合物9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)的結晶誘發之動態析離，以提供9‑{(R)‑2‑[((S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)將乙腈中的22重量%之9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)溶液(2.3公斤溶液，0.51公斤化合物15，1.1莫耳，1當量)裝入配備有頂置攪拌器、蒸餾裝置及氮入口的容器中。將混合物在45℃至55℃之溫度範圍內在100至300毫巴下蒸餾而濃縮成30至35重量%之最終濃度。接著移除蒸餾裝置且將溶液冷卻至20℃。將溶液以2.0%之化合物16接種且容許在20℃下攪拌1小時。添加酚(9.9公克，0.11莫耳，0.1當量)及DBU(16公克，0.11莫耳，0.1當量)且將混合物再攪拌24小時，或直到剩餘在溶液中的化合物16之重量百分比少於12%為止。接著將漿液冷卻至0℃且在0℃下再攪拌18小時。將漿液過濾且在0℃下以1：1之乙酸異丙酯：乙腈溶液(1.5公升)清洗。將固體在50℃之真空烘箱中乾燥，得到成為白色固體的0.40公斤化合物16(80%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 1.21 (m, 9H), 1.28 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.65 (dd, J=13.1, 10.7, 1H) 4.00 (m, 4H), 4.33 (dd, J=14.4, 3.1 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H) 6.00 (bs, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)。³¹ P NMR (162 MHz, CDCl₃ )：δ. 20.8。實例3：具有高非鏡像異構性純度的化合物13a之製備將亞硫醯氯(3.0毫升，41毫莫耳，1.5當量)添加至周圍溫度下在甲苯(60毫升)中的化合物12(10.0公克，27.5毫莫耳，1.00當量)之漿液中。將漿液加熱至70℃且攪動48至96小時，直到以HPLC認為完成反應及非鏡像異構性富集為止(目標：＞97.0%之轉化率，化合物12轉化成化合物13a，及＞90：10之非鏡像異構比的化合物13a)。將混合物以真空蒸餾而濃縮至乾燥且將乾燥之殘餘物溶解在甲苯(50毫升)中。保持含有化合物13a之所得漿液在周圍溫度下以供進一步使用。實例4：具有高非鏡像異構性純度的9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)之製備將在甲苯(50毫升)中含有非鏡像異構性純度至少90%的化合物13a(1.00當量)之漿液經最少45分鐘添加至-25℃下在DCM(80毫升)中的L‑丙胺酸異丙酯11(4.50當量)之溶液中，維持內部溫度≤‑20℃。接著將混合物保持在≤‑20℃之溫度下至少30分鐘且使用水濕性pH紙檢查pH。若pH＜4，則以三乙胺調整至pH 4至7。將罐溫度調整至室溫(19℃至25℃)。將混合物轉移至分液漏斗中且依序以10% w/v之磷酸二氫鈉水溶液(2 x 50毫升)、15% w/v之碳酸氫鉀水溶液(2 x 20毫升)及水(50毫升)清洗。將最終有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮成黏的琥珀色油。將油溶解在甲苯/乙腈(4：1)(50毫升)中，將溶液以9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(約1毫克，99：1之非鏡像異構比)接種且在周圍溫度下攪拌2小時。將所得漿液過濾，將濾餅以甲苯/乙腈(4：1)(15毫升)清洗且在40℃之真空烘箱中乾燥16小時，得到成為白色固體的產物9‑{(R)‑2‑[((R,S)‑{[(S)‑1-(異丙氧基羰基)乙基]胺基}苯氧基膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)(10.0公克，76.4%，有利於化合物16的97.5：2.5之非鏡像異構比)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )：δ 1.20-1.33 (m, 12H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.86-4.22 (m, 5H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.83-5.10 (m, 1H), 6.02 (br s, 3H), 7.18-7.34 (m, 5H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H)；³¹ P NMR (162 MHz, CDCl₃ )：δ. 21.5, 22.9。實例5：化合物12之製備將PMPA(100.0公克，0.35莫耳，1當量)裝入配備有頂置攪拌器、回流冷凝器及氮入口的容器中，接著裝入乙腈(800毫升)。將三乙胺(71.0公克，0.70莫耳，2當量)裝入容器中，接著裝入DMAP(42.6公克，0.35莫耳，1當量)及亞磷酸三苯酯(162.1公克，0.52莫耳，1.5當量)。將混合物加熱至80℃且在80℃下攪動≥48小時，或直到以³¹ P NMR認為反應完成為止(取得直接來自反應的樣品且添加含有在D₂ O中的10% H₃ PO₂ 之插入物。所形成之中間物為PMPA無水物且為7至8 ppm；產物為12.3至12.6 ppm。當少於5%之無水物存在時，則認為反應完成)。將反應混合物蒸餾至約1.5體積之乙腈且以乙酸乙酯(200毫升)和水(300毫升)稀釋。將水層分開且以乙酸乙酯(200毫升)清洗兩次。將水層再裝入容器中且將pH使用12.1M HCl(21.0毫升)調整至pH 3。接著將反應以0.05%化合物12接種且容許在25℃下攪拌。經20分鐘添加額外的12.1M HCl(7.0毫升)，直到達成pH 2為止。容許在周圍溫度下攪拌30分鐘而結晶且接著經2小時冷卻至10℃。一旦在10℃時，容許在10℃下攪拌2.5小時而結晶。將漿液過濾且以pH 1.5之水(200公克)清洗。在真空烘箱中乾燥之後，獲得成為白色固體的102.2公克化合物12(81%產率)。¹ H NMR (400 MHz, D₂ O)：δ 1.31 (d, J=6.1 Hz, 3H), 3.59 (dd, J=14.0, 9.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.5 (dd, J=15.0, 2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。³¹ P NMR (162 MHz, D₂ O)：δ. 14.8。將所有刊物、專利及專利文件以引用方式併入本文，如同個別以引用方式併入。本發明已參考各種特定且較佳的具體例和技術予以說明。然而，應瞭解可進行許多變化及修改，但是仍在本發明的精神和範圍內。

Claims

一種製備非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13之方法：其中X為鹵基，該方法包含將化合物12：以適合的鹵化劑處理，直到認為完成化合物13之非鏡像異構性富集到至少約90%非鏡像異構性純度為止。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中該鹵化劑為亞硫醯氯(SOCl₂ )、草醯氯(C₂ O₂ Cl₂ )、三氯化磷(PCl₃ )、氯三苯基磷烷鹽、亞硫醯溴(SOBr₂ )、草醯溴(C₂ O₂ Br₂ )、三溴化磷(PBr₃ )或溴三苯基磷烷鹽。
根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中將該化合物12在溶劑中以該鹵化劑處理，該溶劑包含四氫呋喃、2‑甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2‑二氯乙烷、1,4‑二　烷、環丁碸、或三氯乙烯、或其混合物。
根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中將該化合物12在從約-20℃至約110℃之範圍溫度下以該鹵化劑處理。
根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中將該化合物12以該鹵化劑處理約48至約96小時。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中將該化合物12在從約22℃至約110℃之溫度下在甲苯中以亞硫醯氯處理，以提供非鏡像異構性純度至少約90%的化合物13a：。
一種製備化合物12之方法：，該方法包含將PMPA：在適合的鹼存在下以亞磷酸三苯酯處理，以提供化合物12。
根據申請專利範圍第7項之方法，其中將PMPA在三乙胺和二甲胺基吡啶的存在下在適合的溶劑中以亞磷酸三苯酯處理，以提供化合物12。
根據申請專利範圍第7或8項之方法，其中將PMPA在從約20℃至約82℃之範圍溫度下在乙腈中以亞磷酸三苯酯處理。